Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Некоторые аспекты патогенеза базально-клеточного рака кожи и его лечение с помощью радиохирургии и иммунокоррекции интерфероном

л-!

п ;;дп::>

На правах рукописи

Гармонов Андрей Александрович

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА БАЗАЛЫЮ-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ И ЕГО ЛЕЧЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ РАДИОХИРУРГИИ И ИММУНОКОРРЕКЦИИ ИНТЕРФЕРОНОМ

14.00.11. - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней ГУ «Тверская государственная медицинская академия» МЗ РФ

\

Научные руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Дубенский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.И. Кулагин доктор медицинских наук, профессор H.H. Слюсарь

Ведущее учреждение:

Российский университет Дружбы народов, г. Москва

Защита состоится «¡-¿-т » 2002 г. на заседании диссер-

тационного Совета Д. 208.115.01. в Государственном Учреждении «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт/' МЗ РФ по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, 3, к. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института МЗ РФ

Автореферат разослан » 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Н.К. Иванова

р <;ьс)>ьо рейс - ^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последнее десятилетие отмечается рост заболеваемости новообразованиями кожи; одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний является базально-клеточный рак, доля которого в структуре эпителиальных опухолей кожи составляет от 75 до 90% (Boring С.С., Squires T.S., 1991; Курдина М.И., Денисов Л.Е.; 1992; Preston D.S., Stern R.S., 1992; Fleming I.D. et al., 1995).

При изучении механизмов патогенеза большое внимание уделялось изучению нарушений клеточного и гуморального иммунитета при базально-клеточном раке кожи. Проведенные исследования указывают на угнетение Т-клеточного звена иммунитета, уменьшение количества нормальных киллеров, а также Ig A, M, G, что позволило использовать для коррекции выявленных нарушений иммуномодуля-торы - Т-активин, нуклеинат натрия, интрон А, лейкинферон (Кусов В.В., 1989; Писклакова Т.П., 1991; ЗакиаЯ., 1992; Молочков В.А. и соавт., 1998). Однако не исследовался при базально-клеточном раке обмен фосфолипидов в пораженной коже и периферической крови, а так же уровень эндогенных интерферонов, что может иметь патогенетическое значение в развитии опухолевого процесса.

Для лечения новообразований кожи используются различные методы: хирургическое иссечение, электрокоагуляция, криодеструк-ция, лучевая терапия, лазеротерапия, а так же введение проспидина с последующей криодеструкцией, внугриочаговое обкалывание нитроном А, использование спиробромина и лейкинферона (Чурило-ва Л.А., 1989; Кусов В.В., 1989; Писклакова Т.П., 1991; Preston D.S., Stern R.S., 1992; Маят B.C., Маят В.В., 1995). Имеются данные об использовании аргонового лазера и фотодинамической терапии (ЗакиаЯ., 1992; Wilson B.D. et al., 1992; Wennberg A.M. et al., 1996; Цыб А.Ф. и соавт., 2000).

Однако, наряду с достоинствами, этим методам свойственен и ряд недостатков, таких как частые рецидивы (2-46%) и осложнения в виде изъязвлений, отечности и очагов стойкого облысения в местах вмешательства, образования келоидных рубцов (Preston D.S., Stern R.S., 1992; Fleming I.D. et al., 1995). Кроме того, имеются огра-

ничения использования ряда методов из-за возможных косметических дефектов.

В последние годы в медицинской практике стала широко применяться радиоволновая хирургия. Возможность ее использования для проведения операций в косметически значимых зонах, несущественное латеральное повреждение окружающих тканей, быстрое заживление с минимальным образованием рубцовой ткани и простота выполнения - обуславливают применение радиохирургии в дерма-тоонкологии.

Цель исследования: изучение клинико-эиидемиологических особенностей и механизмов патогенеза базально-клеточного рака кожи и разработка эффективного метода лечения с применением радиоволновой хирургии и иммунокоррекции интерфероном.

Задачи исследования:

- изучить эпидемиологические и клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи в Тверской области;

- исследовать уровень эндогенных интерферонов у больных с базально-клеточным раком кожи;

- определить значимость изменений уровня фосфоинозитидов в пораженной коже и периферической крови при базально-клеточ-ном раке кожи;

- оценить эффективность лечения базально-клеточного рака кожи с помощью комплексного метода, включающего радиохирургию и иммунокоррекцию интерфероном-а,.

Научная новизна

Установлена распространенность и структура базально-клеточного рака кожи в одном из центральных регионов РФ (Тверская область), и дана количественная характеристика показателей заболеваемости в различных половозрастных группах.

Выявлено достоверное уменьшение содержания фосфатидили-нозитидов в цельной крови и увеличение их в пораженной коже (р < 0,05), что указывает на нарушение процессов фосфоршшрова-ния, нестабильности клеточных мембран, способствующих развитию опухолевого процесса. При базально-клеточном раке кожи отмечено уменьшение выработки эндогенных интерферонов-а и -у в 3,4 и 1,7 раза соответственно, что имеет важное патогенетическое

значение. Использование в комплексном лечении человеческого лейкоцитарного интерферона-а, приводило к коррекции уровня эндогенных интерферонов-а и -у и способствовало восстановлению процессов фосфорилирования, что возможно явилось мерой профилактики возникновения рецидивов заболевания в последующем. Радиохирургия оказалась эффективной в лечении базально-клеточно-го рака кожи, что позволяет использовать ее в косметически значимых зонах.

Практическая ценность работы

Получены данные о распространенности и структуре базально-клеточного рака кожи, имеющие значение для повышения эффективности организации лечебно-профилактической помощи больным с новообразованиями. Разработан комплексный, патогенетически обоснованный метод радиохирургического лечения базально-кле-точного рака кожи в сочетании с неивазивным введением интерферона, что дает возможность проводить лечение в амбулаторных условиях с высоким клиническим и косметическим эффектом. Материалы исследований дополняют и углубляют сложившиеся представления об эпидемиологии, клинических проявлениях, нато-морфологин и диагностике базально-клеточного рака, а также позволяет использовать их в учебном процессе и научно-исследовательской работе.

Внедрение работы

На способ лечения базально-клеточного рака кожи получен патент на изобретение (№ 2179000), изданы 1 методические рекомендации, опубликовано 12 научных работ.

Разработанный метод комплексного лечения внедрен в практику здравоохранения в Тверском областном онкологическом диспансере, клинике Тверской государственной медицинской академии, Тверском, Смоленском, Курском областных кожно-венерологических диспансерах. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий и элективов для студентов вуза и врачей факультета постдипломного образования Тверской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседаниях Тверского отделения Российского Общества дерматовенерологов (г. Тверь, 2000, 2001 гг.); на научно-практических конференциях, посвященных 75-летию ОКВД (г. Тверь, март, 2000) и 45-летию кафедры кожных и венерических болезней ТГМА (г. Тверь, май, 2001); 7-м междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, гинекологии: наука и практика» (г. Москва, март, 2002 г.).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 107 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 24 рисунками; состоит из введения, обзора литературы, главы содержащей материал и методы исследования и 3-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Указатель литературы - 141 источник (72 отечественных и 69 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Проведены клинико-эпидемиологические, морфологические, биохимические, иммунологические и статистические исследования у 107 больных различными формами базально-клеточного рака кожи и изучено 555 архивных историй болезни.

Для изучения механизмов развития базально-клеточного рака и разработки патогенетически обоснованного метода лечения, нами исследован уровень эндогенных интерферонов-а и -у, с помощью ин-терфероновой реакции лейкоцитов в тесте in vitro. Материалом для исследования служила цельная кровь больных, стерильно взятая из кубитальной вены. Постановка реакции проводилась по методике Соловьева В.Д. и Бектемирова Т.А. (1979).

С целью определения особенностей метаболизма при базально-клеточном раке кожи исследовали уровень фосфолипидов (фосфа-тидилинозитидов) в периферической крови и коже (для чего исполь-

зовали цельную кровь и биоптаты пораженной кожи), методом проточной жидкостной хромотографии; количественное содержание фосфатидилинозитидов определялось с помощью денситометрии и высчитывалось в мг/процентах от общего фосфора по методу Ма-цуль В.М. и Каргаполова A.B. (1990).

Для установления морфологических особенностей БКР проводили цитологические и гистологические исследования; при этом использовались соскобы и отпечатки с поверхности новообразования и кусочки удаленной опухолевой ткани.

Математическая обработка полученных данных проведена с применением методов вариационной и непараметрической статистики на компьютере «PENTIUM II 450 MHz» с помощью пакетов Excel и MedStat для научных исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эпидемиологическая характеристика заболеваемости и клинико-морфологические особенности БКР кожи в Тверской области с 1995 по 2001 годы

Нами был проведен анализ случаев заболеваемости БКР кожи в Тверской области с 1995 года по данным архивной медицинской документации областного онкологического диспансера - амбулаторные истории болезни, контрольные карты диспансерного наблюдения, протоколы операций, гистологического и цитологического исследования. В 1995 году по области зарегистрировано 66 случаев, в 1996 году - 58, в 1997 году - 60; в 1998 году - 73, в 1999 году -91, в 2000 году - 134, в 2001 году- 180 случаев БКР (рис. 1).

В анализируемой группе было 662 больных. Из них 428 (64,6%) женщин и 234 (35,4%) мужчины, средний возраст составил 64,23 ± 1,4 года. Очаги поражения локализовались на коже головы у 86,9% больных (в том числе в височных областях у 5,4%, в теменной - у 3,2%, на коже щек - у 10,6%, на коже ушных раковин - у 5,4%, в заушной области - у 4,2%, на крыльях и спинке носа - у 23,0%, в области носогубной складки - 8,2%, в периорбитальной области - у 11,6%, на коже шеи - у 3,8%, на коже лба - у 6,3%, на волосистой части головы - у 5,2%), на туловище - у 7,4%, на конечностях - у 5,7% (табл. 1).

Рис. 1. БКР кожи в Тверской области за период с 1995 по 2001 г.г.

Таблица 1

Топографические особенности очагов поражении при БКР кожи

Топографические особенности Количество больных

абс. %

Височная область 36 5,4

Теменная область 21 3,2

Кожа щек 70 10,6

Ушные раковины 36 5,4

Заушная область 28 4,2

Крылья и спинка носа 152 23,0

Носогубная складка 54 8,2

Периорбитальная область 77 11,6

Кожа шеи 25 3,8

Кожа лба 42 6,3

Волосистая часть головы 34 5,2

Кожа туловища 49 74

Кожа конечностей 38 5,7

Диагноз базально-клеточного рака кожи был подтвержден гистологическим и цитологическим методами у 456 больных, только цитологическим исследованием - у 206 больных.

Выявлены следующие клинические разновидности БКР: опухолевая форма - у 38,2% больных; язвенная - у 30,5%, поверхностная -у 22,0%, пигментная - у 9,3% больных.

При морфологическом исследовании препаратов были определены следующие гистологические типы опухоли: солидно-аденоидный - у 32,1% больных, солидный - у 30,5%, аденоидный - у 23,6%, поверхностный мультицентрический - у 13,8% больных.

Лечение проводилось в стационаре (39,4%) и амбулаторно (60,6%), чаще это была диатермоэлектрокоагуляция - в 44,7% случаев; лазеротерапия была проведена - у 22,5% больных; хирургическое иссечение - у 32,5%, отказались от всех видов помощи - 2 человека (0,3%). Рецидивы БКР возникли у 13,6% больных, причем при диатермоко-агуляции их число было самым значительным (до 53,2%).

Клинико-эпидемнологическая характеристика больных и морфологические особенности БКР кожи

Клинический материал охватывает исследования, проведенные в период с 1999 по 2001 г.г. Под нашим наблюдением находилось 107 больных с различными формами базально-клеточного рака, из них 42 (39,3%) мужчины и 65 (60,7%) женщин, в возрасте от 40 до 88 лет. Средний возраст составил 66 ± 1,1 года. Больные в возрасте от 7079 лет (39,2%), составили самую большую возрастную группу.

Длительность заболевания варьировала от 3 месяцев до 7 лет (среднее значение - 2,7 ± 0,4 года). Ранее у 13,1% больных проводилось лечение различными методами (рентгенотерапия - 1; хирургическое иссечение - 3; лазеротерапия - 4; электрокоагуляция - 6), после чего в сроки от 2 месяцев до 2 лет были отмечены рецидивы БКР на местах вмешательств.

Очаги поражения при БКР локализовались: на коже щек - у 27,1% больных; крыльях и спинке носа - у 23,4%; в периорбитальной области - у 16,8%; на коже шеи - у 1,9%; лба - у 5,6%; ушных раковину 3,7%, заушной области - у 4,7%, на волосистой части головы -у 1,9%, височной области - у 10,3%, носогубной складки - у 0,9%, множественные базалиомы (от 2-х до 4-х очагов) - у 3,7%.

По объему поражения у всех исследованных больных отмечалась I и II стадия БКР (I стадия, с размерами опухли от 0,5 до 2 см наблюдалась у 42,1% больных; II стадия с величиной опухоли от 2,5 до 5 см выявлена в 57,9% случаев).

Клинические проявления БКР отличались разнообразием: опухолевая форма - у 40,2%) больных, язвенная - у 25,2%, поверхностная - у 21,5%, пигментная - у 13,1% больных. Сочетание язвенной и поверхностной разновидностей выявлено у одного больного с множественной формой БКР, а у 3-х - множественные язвенные поражения.

Диагноз базально-клеточного рака, у всех больных был подтвержден с помощью гистологического и цитологического исследований. При этом выявлены следующие гистологические типы опухоли: солидный - у 31,8%о больных, аденоидный - у 21,5%, солидно-аденоидный - у 34,6%, поверхностный мультицентрический - у 12,1% больных.

Результаты биохимических и иммунологических исследовании

Уровень фосфатидилинозитидов в цельной крови больных с БКР составил 12,26 ± 1,25 мг/%, что было достоверно ниже (р < 0,05), чем у доноров и больных с доброкачественными новообразованиями кожи - 19,06 ± 1,72 мг/% и 18,89 ± 2,25 мг/% соответственно (табл. 2).

При исследовании фосфатидилинозитидов в пораженной коже, установлено, что их количество у больных БКР значительно (р < 0,05) превышает показатели у доноров и больных доброкачественными новообразованиями кожи (15,30 ± 2,92 мг/%, 7,11 ± 0,61 мг/% и 7,08 ± 0,51 соответственно) (табл. 2).

Таблица 2

Уровень ФИ в крови и коже больных с доброкачественными новообразованиями и БКР

№ п\п Показатели Больные ДНОК п= 10 Больные БКР ^ 10 Р

1 ФИ в периферической крови (мг%) 18,89 ±2,25 12,26 ± 1,25 <0,05

2 ФИ в коже (мг%) 7,11 ±0,61 15,30 ±2,92 <0,05

Приглашение

Приглашаем на защиту кандидатской диссертации Гармонова Андрея Александровича

на тему: "Некоторые аспекты патогенеза базально-

клеточного рака кожи и его лечение с помощью радиохирургии и иммунокоррекции интерфероном "

Защита состоится 22 мая 2002 года в 1200 в конференц-зале ГУ «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт» МЗ РФ по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, 3, корп.4. Автореферат разослан 19 апреля 2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, канд. мед. наук

Н.К. Иванова

ед/м 400

382,25+21,99

200

250

350

300

150

100

50

0

El Доноры ПДНОК ПБКР

Рис. 2. Показатели ИРЛ у больных БКР.

Показатели интерфероновой реакции лимфоцитов (ИРЛ) -а и -у jo лечения, указали на существенное уменьшение (р < 0,001) выработки Э1ЩОгенных интерферонов-а и -у в тесте in vitro при БКР: ИРЛ-а -113,80 ± 11,53 ед/мл и ИРЛ-у - 34,80 ± 5,18 ед/мл (у доноров - 382,25 ± >1,99 и 60,30 ± 4,01 ед/мл соответственно) (рис. 2).

Вероятно, эти изменения могут приводить к нарушению иммун-юго надзора и способствовать развитию опухолевого процесса.

Нами разработан метод лечения БКР, с использованием радио-сирургии и иммунокоррекции препаратом концентрированного че-ювеческого лейкоцитарного интерферона-а2 (ЧЛИ).

Цель данного метода лечения - удаление опухоли с минималь-1ым повреждением близлежащих тканей, достижение хорошего косметического эффекта, снижение послеоперационных осложнений и тела рецидивов заболевания, а так же коррекция иммунных и ме-~аболических нарушений.

Метод лечения и его обоснование

Лечение всех больных проводилось амбулаторно, иод местной инфильтрационной анестезией раствором «Ультракаина». Оперативное вмешательство проводили на аппарате «Сургитрон» («ЕИтап К.^») в четырех режимах (резекция, коагуляция, разрез-коагуляция, фульгурация), что способствовало более радикальному удалению пораженной ткани и снижению числа послеоперационных осложнений. Для удаления опухоли, в зависимости от ее размеров и локализации использовали петельные, ромбовидные, широкие игольчатые и шариковый электроды.

Дополнительно, после полного удаления опухоли, производилась обработка раны в режиме фульгурация широким игольчатым и шариковым электродом, чем достигалось прижигание здоровых близлежащих тканей без значительного косметического дефекта и обеспечивало полное соблюдение мер абластики.

В послеоперационном периоде рану тушировали раствором фу-корцина в течение 5 дней до момента образования полноценной корки.

В комплексном лечении больным проводили введение с помощью ультразвукового ингалятора «ОМКХЖ» (Япония) человеческого лейкоцитарного интерферона (ЧЛИ) в виде ингаляций - по 20000 ЕД, через день, на курс - 7 процедур.

Человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) - это смесь ин-терфсронов-а2, продуцируемых лейкоцитами клинически здоровых доноров; выпускается в ампулах по 100 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ и 1 млн. МЕ (НПФ «Интекор» г. Москва). ЧЛИ в высоких дозах обладает выраженным противовирусным действием, в том числе при вирусных гепатитах, но оказывает и антипролиферативное действие на костномозговые предшественники клеток крови, вызывая цитопению. ЧЛИ стимулирует естественные киллеры, интерферонопродуциру-ющую активность клеток крови, цитотоксические Т-лимфоциты, макрофаги.

Для выявления эффективности лечения комплексным методом (основная группа - 35 больных) нами было выделено 2 группы сравнения, где больные лечились с помощью только радиоволновой хирургии (45) или диатермокоагуляции (27 больных).

Результаты лечения

В качестве критериев оценки результатов лечения больных с БКР оценивались: наличие болевых ощущений в постманипуляционном периоде, реакция тканей на проводимую процедуру (кровотечение, некроз, инфильтрация), сроки эпителизации, косметический результат, рецидивы.

При комплексном методе лечения (основная группа - 35 больных) отсутствовали послеоперационный отек, инфильтрация, отторжение некротических масс и болезненность. Кровотечение было у 4 пациентов. Использование ЧЛИ способствовало более быстрой эпителизации послеоперационного дефекта и сокращало сроки заживления до 15 ± 0,64 суток.

В первой группе сравнения (хирургическое лечение на аппарате «Сургитрон») не наблюдалось послеоперационного огека и болезненности, инфильтрация была отмечена у 2-х пациентов, кровотечение - у 7. Заживление раны происходило с минимальным образованием рубцовой ткани и удовлетворительным косметическим эффектом на 16 ± 0,28 сутки.

Во второй группе сравнения (хирургическое лечение с помощью диатермокоагуляции) послеоперационный отек отмечался у 4 больных, послеоперационная боль - у 7, кровотечение - у 2, некроз - у 4, присоединение вторичной инфекции было отмечено - у 2 пациентов. Период заживления ран составил 22 ± 1,4 суток.

При дальнейшем наблюдении за больными в течение 3-х лет были отмечены рецидивы в основной группе у 1 больного, в I группе сравнения - у 2, во II - у 4-х пациентов.

Использование в комплексном лечении человеческого лейкоцитарного интерферона (ЧЛИ), приводило к восстановлению ИРЛ-а и -у (353,40-±3 6,48 ед/мл и 52,40 ± 4,30 ед/мл соответственно), что сопоставимо с показателями у доноров (382,25 ± 21,99 ед/мл и 60,30 ± 4,01 ед/мл соответственно) и указывает на возможность препаратов интерферона-а2, опосредованно стимулировать и продукцию эндогенных интерферонов-у (табл. 3).

Уровень выработки эндогенных интерферонов у больных 2 групп сравнения после лечения существенно не изменился. Так, показатели ИРЛ-а и -у в 1 группе сравнения (радиоволновая хирургия) после

лечения составили 111,8 ± 8,19 ед/мл и 34,5 ± 4,74 ед/мл соответственно, во 2 группе сравнения (диатермокоагуляция) - 109,8 ± 9,02 и 35,00 ± 5,85 ед/мл соответственно (табл. 3).

В группах сравнения, на фоне сохраняющегося угнетения интер-фероногенеза в дальнейшем произошли рецидивы БКР.

У больных группы наблюдения, уровень фосфатидилинозити-дов восстанавливался при использовании в комплексном лечении интерферона-а, до 18,91 ± 1,82 мг/% (у доноров - 19,06 ± 1,72 мг/%) (рис. 3, табл. 4).

Результаты исследования ФИ в цельной крови у больных групп сравнения, указывают лишь на тенденцию к восстановлению этих

Таблица 3

Показатели уровня ИРЛ-а и ИРЛ-у у больных БКР после лечения

Показатели ИРЛ у больных БКР после лечения Р

Радиохирургия -+ ЧЛИ Радиохирургия дэк

ИРЛ-а (ед/мл) 353,40 ±36,48 111,8 ±8,19 109,8 ±9,02 <0,001

ИРЛ-у (ед/мл) 52,40 ±4,30 34,5 ±4,74 35,00 ±5,85 <0,05

19 06±1-72 18,91+1,82

□ Доноры 13 До лечения Н После лечения

Рис. 3. Динамка ФИ в крови группы наблюдения.

Таблица 4

Показатели ФИ в крови у больных групп сравнения

Показатели Группы сравнения Р

Больные группы наблюдения после лечеиия п= 10 Больные 1-й группы после лечения >*-= 10 Больные 2-й группы после лечения п= 10

ФИ в цельной крови (мг%) 18,91 ± 1,82 12,14 ±0,43 12,55 ± 0,29 <0,05

показателей, как в 1 группе - 12,16 ± 1,15 мг/%, так и во 2 группе -12,55 ± 1,34 мг/%, при показателях у доноров - 19,06 ± 1,72 мг/% (р < 0,05) (табл. 4).

Отсутствие динамики ФИ в цельной крови установлено в 2-х группах сравнения, где в дальнейшем отмечены рецидивы БКР. Использование в комплексном лечении человеческого лейкоцитарного интерферона-^ (ЧЛИ) способствовало восстановлению обмена ФИ в цельной крови, что коррелировало с клиническим излечением.

Полученные результаты исследования динамики интерфероноге-неза позволяют обосновать сочетание радиоволнового удаления опухоли с иммунокоррекцией интерфероном как метода, эффективно влияющего на патогенетические процессы развития БКР и снижающего возможность развития рецидивов или появления новых очагов поражения.

ВЫВОДЫ

1. В Тверской области число случаев базально-клеточного рака кожи с 1995 года по 2001 год выросло в 2,7 раза. Наиболее часто болеют женщины (64,6%) в возрасте 50-79 лет (средний возраст 64,23 ± 1,4 года) с локализацией на коже лица (86,9%). В структуре БКР преобладают: опухолевая (38,2%), язвенная (30,5%), поверхностная (22,0%) и пигментная (9,3%) формы; из гистологи-

ческих типов - солидно-аденоидный (32,1%), солидный (30,5%) и аденоидный (23,6%).

2. При базально-клеточном раке кожи в периферической крови выявлено уменьшение выработки эндогенных интерферонов-а - в 3,5 раза и -у - в 1,7 раза (ИРЛ-а- 113 ±24,13 ед/мл; ИРЛ-у- 34,7 ± 1,46 ед/мл), однако эти показатели восстанавливаются до нормальных (р < 0,001) при клиническом излечении, что указывает на значимость данных нарушений в механизмах развития опухоли.

3. Существенные изменения уровня фосфатидилинозитидов в цельной крови и коже (уменьшение в 1,5 раза в крови и увеличение в 2 раза в пораженной коже) (р < 0,05) имеют патогенетическое значение в процессе малигнизации клеток и могут быть использованы в виде критерия эффективности лечения.

4. Разработан высокоэффективный метод комплексного лечения БКР с применением радиохирургии в сочетании с иммунокор-рекцией интерфероном, приводящий к излечению 97,3% больных и восстановлению уровня фосфоинозитидов крови и эндогенных интерферонов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Получены данные о распространенности и структуре базально-клеточного рака кожи, имеющие значение для повышения эффективности организации лечебно-профилактической помощи больным с новообразованиями.

Разработан комплексный, патогенетически обоснованный метод радиохирургического лечения базально-клеточного рака кожи в сочетании с неивазивным введением интерферона-а2, что дает возможность проводить лечение в амбулаторных условиях с высоким клиническим и косметическим эффектом.

Материалы исследований дополняют и углубляют сложившиеся представления об эпидемиологии, клинических проявлениях, морфологических особенностях и диагностике базально-клеточного рака, что позволяет использовать их в учебном процессе и научно-исследовательской работе.

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В ДИССЕРТАЦИИ

1. БКР - базально-клеточный рак

2. ДЭК - диатермокоагуляция

3. ДПОК - доброкачественные новообразования кожи

4. ИФН - интерферон

5. ИФН-а - интерферон-а

6. ИФН-у - интерферон-у

7. ИРЛ-а - интерфероновая реакция лсйкоцтов-а

8. ИРЛ-у - интерфероновая реакция лейкоцитов-у

9. ЧЛИ - человеческий лейкоцитарный интерферон

10. ФИ - фосфатидилинозитиды

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт радиоволновой хирургии доброкачественных образований кожи // В тезисах докладов конференции «Вопросы первичной и вторичной профилактики заболеваний в Тверской области», 1999. -С. 136-137 (Соавторы - В.В. Дубенский, A.B. Бобрик, И.Б. Давыдова).

2. Сравнительная характеристика некоторых методов оперативного удаления доброкачественных образований кожи и слизистых оболочек // Становление и перспектива развития факультета постдипломного образования на рубеже столетий, 1999. - С. 256-259 (Соавторы - В.В. Дубенский, A.B. Бобрик, И.Б. Давыдова).

3. К вопросу о механизмах патогенеза при лечении базалиом кожи // Тезисы докладов «Теория и практика региональной медицины». -Тверь, 2000.-С. 114-115.

4. Анализ заболеваемости базально-клеточным раком кожи в Тверской области // Тезисы докладов юбилейной конференции, посвященной 75-летию Тверского областного кожно-венерологичес-кого диспансера «Актуальные вопросы дерматовенерологии». -Тверь, 2000. - С. 44-45 (Соавторы - В.В. Дубенский, И.К. Румянцева).

5. Обоснование метода радиоволновой хирургии в лечении базалиом кожи // Сборник научных трудов «Отечественная дерматовенерология - 2000: проблемы, поиски, решения». - Нижний Новгород, 2000. - С. 36-37 (Соавторы - В.В. Дубенский, А.Б. Давыдов).

6. Радиоволновая хирургия в дерматоонкологии и дерматокос-метологии // Материалы научно-практической конференции, посвященной 45-летию кафедры кожных и венерических болезней ТГМА «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины». - Тверь, 2001. - С. 32-33.

7. Динамика уровня фосфатидилинозитидов крови у больных с базалиомами кожи под действием комплексного лечения // Сборник научных работ «Организационно-методические и лечебно-диагностические вопросы медицины». - Тверь, 2001. - С. 85-86 (Соавтор - В.В. Дубенский).

8. Радиоволновая хирургия доброкачественных образованиг кожи // Материалы научно-практической конференции, посвящен ной 30-летию КВКД № 23 «Клиника, диагностика и новые техноло гии терапии дерматзов и инфекций, передающихся половым путем». -

Москва, 2001. - С. 36 (Соавторы - В.В. Дубенский, Р.В. Редько).

9. Радиоволновая хирургия в лечение новообразований кожи // Тезисы научных работ VII съезда дерматовенерологов. - Москва, 2001.-С. 20.

10. Клинико-эпидемиологические особенности и иммунологические критерии диагностики базально-клеточного рака кожи // Журнал Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. - Минск, 2002. -№ 1. - С. 36-40 (Соавтор - В.В. Дубенский).

11. Современные представления об этиопатогенезе базально-клеточного рака кожи // Тезисы докладов межкафедральной конференции «Молодые ученые». - Тверь, 2002. - С. 15.

12. Биохимические критерии озлокачествления новообразований кожи // Тезисы докладов 7 междисциплинарного симпозиума «Новое в дерматовенерологии, гинекологии, андрологии: наука и практика». - Москва, 2.002. - № 1. - С. 12.

13. Новообразования кожи в практике дерматовенеролога / Методическое пособие. - Тверь, 2002. - 32 с. (Соавторы - В.В. Дубенский, Р.В. Редько).

14. Способ комплексного лечения базалиом кожи. Патент на изобретение № 2179000. - 2002 (Соавторы - В.В. Дубенский, Р.В. Редько).

В последнее десятилетие отмечается рост заболеваемости новообразованиями кожи; одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний является базально-клеточный рак, доля которого в структуре эпителиальных злокачественных опухолей кожи составляет от 75 до 90% (Boring С.С., Squires T.S., 1991; Курдина М.И., Денисов Л.Е., 1992; Preston D.S., Stern R.S., 1992; Fleming I.D. et al., 1995).

При изучении механизмов патогенеза большое внимание уделялось изучению нарушений клеточного и гуморального иммунитета при базально-клеточном раке кожи. Проведенные исследования указывают на угнетение Т-клеточного звена иммунитета, уменьшение количества нормальных киллеров, а так же Ig А, М, G, что позволило использовать для коррекции выявленных нарушений иммуномодуляторы - Т-активин, нуклеинат натрия, интрон А, лейкинферон (Кусов В. В., 1989; Писклакова Т. П. 1991; Закиа Я., 1^92; Молочков В.А. и соавт., 1998). Однако не исследовался при базально-клеточном раке обмен фосфолипидов в пораженной коже и периферической крови, а так же уровень эндогенных интерферонов, что можег иметь патогенетическое значение в развитии опухолевого процесса.

Для лечения новообразований кожи используются различные методы: хирургическое иссечение, электрокоагуляция, криодеструкция, лучевая терапия, лазеротерапия, а так же введение проспидина с последующей криодеструкцией, внутриочаговое обкалывание интроном А, использование спиробромина и лейкинферона (Чурилова Л.А., 1989; Кусов В.В., 1989; Писклакова Т.П., 1991; Preston D.S., Stern R.S., 1992; Маят B.C., Маят В.В., 1995). Имеются данные об использовании аргонового лазера и фотодинамической терапии (Закиа Я., 1992; Wilson В. D. at al., 1992; Wennberg А. М. et al., 1996; Цыб А.Ф. и соавт., 2000).

Однако, наряду с достоинствами, этим методам свойственен и ряд недостатков, таких как частые рецидивы (2-46%) и осложнения в виде изъязвлений, отечности и очагов стойкого облысения в местах вмешательства, образования келоидных рубцов (Preston D. S., Stern R. S., 1992; Fleming I.D. at al., 1995). Кроме того, имеются ограничения использования ряда методов из-за возможных косметических дефектов.

В последние годы в медицинской практике стала широко применяться радиоволновая хирургия. Возможность ее использования для проведения операций в косметически значимых зонах, несущественное латеральное повреждение окружающих тканей, быстрое заживление с минимальным образованием рубцовой ткани и простота выполнения - обуславливают применение радиохирургии в дерматоонкологии.

Цель исследования:

Изучение клинико-эпидемиологических особенностей и механизмов патогенеза базально-клеточного рака кожи и разработка эффективного метода лечения с применением радиоволновой хирургии и иммунокоррекции интерфероном.

Задачи исследования:

- Изучить эпидемиологические и клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи в Тверской области;

- исследовать уровень эндогенных интерферонов у больных с базально-клеточным раком кожи;

- определить значимость изменений уровня фосфоинозитидов в пораженной коже и периферической крови при базально-клеточном раке кожи;

- оценить эффективность лечения базально-клеточного рака кожи с помощью комплексного метода, включающего радиохирургию и иммунокоррекцию интерфероном-а?.

Научная новизна

Установлена распространенность и структура базально-клеточного рака кожи в одном из центральных регионов РФ (Тверская область) и дана количественная характеристика показателей заболеваемости в различных половозрастных группах.

Выявлено достоверное уменьшение содержания фосфатидилинозитидов в цельной крови и увеличение их в пораженной коже (р<0,05), что указывает на нарушение процессов фосфорилирования, нестабильности клеточных мембран, способствующих развитию опухолевого процесса. При базально-клеточном раке кожи отмечено уменьшение выработки эндогенных интерферонов-а и -у в 3,4 и 1,7 раза соответственно, что имеет важное патогенетическое значение. Использование в комплексном лечении человеческого лейкоцитарного интерферона-оь приводило к коррекции уровня эндогенных интерферонов-а и -у и способствовало восстановлению процессов фосфорилирования, что возможно явилось мерой профилактики возникновения рецидивов и базально-клеточного рака в последующем. Радиохирургия оказалась эффективной в лечении базально-клеточного рака кожи, что позволяет использовать ее в косметически значимых зонах.

Практическая ценность работы

Получены данные о распространенности и структуре базально-клеточного рака кожи, имеющие шачение для повышения эффективности организации лечебно-профилактической помощи больным с новообразованиями. Разработан комплексный, патогенетически обоснованный метод радиохирургического лечения базально-клеточного рака кожи и сочетании с неивазивным введением интерферона, что дает возможность проводить лечение в амбулаторных условиях с высоким клиническим и косметическим эффектом. Материалы исследований дополняют и углубляют сложившиеся представления об эпидемиологии, клинических проявлениях, патоморфологии и диагностике базально-клеточного рака, что позволяет использовать их в учебном процессе и научно-исследовательской работе.

Внедрение работы

На способ лечения базально-клеточного рак кожи получен патент на изобретение (№ 2179000), изданы 1 методические рекомендации, опубликовано 12 научных работ.

Разработанный метод комплексного лечения внедрен в практику здравоохранения в Тверском областном онкологическом диспансере, клинике Тверской государственной медицинской академии, Тверском, Смоленском, Курском областных кожно-венерологических диспансерах. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий и элективов для студентов ВУЗа и врачей факультета постдипломного образования Тверской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседаниях Тверского отделения Российского Общества дерматовенерологов (г. Тверь, 2000, 2001 гг.); на научно-практических конференциях, посвященных 75-летию ОКВД (г. Тверь, март, 2000) и 45-летию кафедры кожных и венерических болезней ТГМА (г. Гверь, май, 2001); 7-ом междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, гинекологии: наука и практика» (г. Москва, март, 2002 г.).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 107 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 24 рисунками; состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей материал и методы исследования и 3-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Выводы

1. В Тверской области число случаев базально-клеточного рака кожи с 1995 года по 2001 год выросло в 2,7 раза. Наиболее часто болеют женщины (64,6%) в возрасте 50-79 лет (средний возраст 64,23 ±1,4 года) с локализацией на коже лица (86,9%). В структуре БКР преобладают: опухолевая (38,2%), язвенная (30,5%), поверхностная (22,0%) и пигментная (9,3%) формы; из гистологических типов - солидно-аденоидный (32,1%), солидный (30,5%) и аденоидный (23,6%).

2. При базально-клеточном раке кожи в периферической крови выявлено угнетение выработки эндогенных интерферонов-а в 3,5 раза и -у - в 1,7 раза (ИРЛ-а - 113 ± 24,13 ед/мл; ИРЛ-у - 34,7 ± 1,46 ед/мл), однако эти показатели восстанавливаются до нормальных (р<0,001) при клиническом излечении, что указывает на значимость данных нарушений в механизмах развития опухоли.

3. Существенные изменения уровня фосфатидилинозитидов в цельной крови и коже (уменьшение в 1,5 раза в крови и повышение в 2 раза в пораженной коже) (р<0,05) имеют патогенетическое знамение в процессе малигнизации клеток и могут быть использованы в виде критерия эффективности лечения.

4. Разработан высокоэффективный метод комплексного лечения базально-клеточного рака кожи с применением радиохирургии в сочетании с иммунокоррекцией интерфероном, приводящий к излечению 97,3% больных и восстановлению уровня фосфоинозитидов крови и эндогенных интерферонов.

Практические рекомендации

Получены данные о распространенности и структуре базально-клеточного рака кожи, имеющие значение для повышения эффективности организации лечебно-профилактической помощи больным с новообразованиями.

Разработан комплексный, патогенетически обоснованный метод радиохирургического лечения базально-клеточного рака кожи в сочетании с неивазивным введением интерферона-аг, что дает возможность проводить лечение в амбулаторных условиях с высоким клиническим и косметическим эффектом.

Материалы исследований дополняют и углубляют сложившиеся представления об эпидемиологии, клинических проявлениях, морфологических особенностях и диагностике базально-клеточного рака кожи, что позволяет испольювать их в учебном процессе и научно-исследовательской работе.