Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Некоторые аспекты метаболического статуса больных разными формами бронхиальной астмы

. го од - - ад та

На правах рукописи

СМОЛЬКОВА ЛЮДМИЛА ГЕННАДЬЕВНА

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ РАЗНЫМИ ФОРМАМИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.05- внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 1999

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Иркутского государственного медицинского университета (ректор - академик МТА и АН ВШ, профессор А. А. Майборода)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессо

Т.П. Сизы

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессо

Т.П. Маслаускен

доктор медицинских нау C.B. Смирнов

Ведущее учреждение: Красноярская государственная медицинская академи

Защита диссертации состоится «_»_1999г. в_часов ь

заседании диссертационного совета К 084.76.04 при Иркутском государс: венном институте усовершенствования врачей (664079, г. Иркутск, микрс район Юбилейный, 100).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан «_»_1999г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Д.Д. Молоке

¿Оя, -з, о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние десятилетия во всем мире отмечается устойчивый рост заболеваемости бронхиальной астмой (БА), прогрессирующее ее течение с увеличением инвалидности и смертности молодого трудоспособного населения (Ю.В. Бабийчук, 1997; Д.Ю. Кобзев и соавт., 1997; Сон Ен - Ай, 1997; Г.Б. Федосеев, 1998; А.Г. Чучалин, 1999; R.G. Oganov et al., 1999), на что указывалось неоднократно и в документах ВОЗ 1992-97 гг. Аналогичная ситуация складывается и в Иркутской области (Т. П. Сизых и соавт., 1995; Б. А. Черняк и соавт., 1997; А.Г. Чучалин и соавт. 1999).

В последние годы интенсивно изучаются самые разнообразные вопросы этиологии и патогенеза БА, используются новейшие достижения иммунологии, биологии, химии, физики и других смежных наук (К.Л. Малаян, 1995; И.В. Прицепа, 1995; Э.А. Доценко, 1996; H.A. Дидковский и соавт., 1998; А.Г. Евдокимова, 1998; Г.Б. Федосеев, и соавт., 1998; P.C. Фассахов, 1999; NIH Publicaction № 97 - 4051, 1997; А. Oehling, 1999).

Существенное значение в патогенезе иммунных и не иммунных форм заболеваний придается патохимическим сдвигам, реализация которых опосредует клиническую картину болезни. В настоящее время огромное внимание уделяется изучению роли различных биохимических систем, биологически активных веществ в развитии БА (Т.П. Сизых, 1994; Н. Ю. Ефимова, 1995; В.Н. Минеев и соавт., 1995; В.Л. Эмануэль, 1997; А.Д. Адо и соавт., 1999;). В связи с этим, изучение нарушений метаболического статуса у больных БА представляет собой актуальную для практической медицины задачу. Участие в патогенезе БА дисбаланса накопления биологически активных веществ, часть которых составляет пул веществ низкой и средней молекулярной массы, влияющих на степень выраженности интоксикации при БА, явилось предметом нашего исследования.

Работ, посвященных комплексным исследованиям метаболического статуса у больных БА с одновременным изучением веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в эритроцитах крови, плазме и моче и определением фаз эндогенной интоксикации, в доступной нам литературе не встретилось, Низкомолекулярные метаболиты мочи методом ЯМР спектроскопии на протонах при данной патологии не изучались.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Уточнение некоторых вопросов метаболического статуса больных разными формами БА на основе комплексного изучения содержания ВНСММ в крови и моче методом спектрофотометрии и уровней низкомолекулярных метаболитов, экскретируемых с мочой, методом ЯМР спектроскопии на протонах.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить спектрофотометрическл содержание ВНСММ в плазме, эритроцитах крови и моче при разных формах БА.

2. Определить зависимость содержания ВНСММ в крови и моче от фазы и степени тяжести БА.

3. Методом ЯМР спектроскопии на протонах исследовать содержание низкомолекулярных метаболитов в моче в зависимости от особенностей клинического течения БА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые комплексно изучено содержание ВНСММ в эритроцитах крови, плазме, моче методом спектрофотометрии и уровень низкомолекулярных метаболитов в моче методом протонной ЯМР спектроскопии у больных экзогенной и эндогенной формами БА в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания. Доказано, что выраженность эндогенной интоксикации (ЭИ) у больных БА зависит от формы, степени тяжести заболевания и наличия сопутствующей патологии. Предложен новый, защищенный патентом, не инвазивный метод дифференциальной диагностики экзогенной и эндогенной форм БА путем изучения 'Н ЯМР спектров мочи больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные результаты исследования имеют значение для оценки степени выраженности интоксикации у больных разными формами БА. Установленные нами изменения в содержании ВНСММ в крови и моче, в выведении низкомолекулярных метаболитов с мочой позволяют рекомендовать применение этих методов для совершенствования способов дифференциальной диагностики эндогенной и экзогенной форм БА уже на ранних стадиях ее развития, дают возможность прогнозировать течение БА у конкретного больного, дифференцированно подходить к назначаемой терапии. В практическое здравоохранение Иркутской облаете внедрен современный метод ЯМР спектроскопии на протонах.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектрофотометрический метод исследования показателей степени ЭИ внедрен в практику работы пульмо - аллергологического отделения ОКБ № 1 г. Иркутска, областного аллергологического центра ОКП г. Иркутска. Методика ЯМР спектроскопии на протонах внедрена в практику работы пульмо - аллергологического и нефрологического отделений ОКБ № 1 г. Иркутска. Результаты исследования используются в лечебной практике на кафедре госпитальной терапии Иркутского государственного медицинского университета. Получено положительное решение на выдачу патента на изобретение на способ дифференциальной диагностики экзогенной и эндогенной форм БА от 7/Х - 1997 г. (заявка № 97116545/14 (017695) с приоритетом от 7/Х- 1997 г.).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Средние значения содержания ВНСММ в плазме и эритроцитах крови зависят от формы БА.

2. Фаза ЭИ у больных БА зависит от формы, степени тяжести заболевания и наличия сопутствующей патологии.

3. Нарушение экскреции низкомолекулярных метаболитов с мочой, выявляемое методом ЯМР спектроскопии на протонах, может быть использовано для дифференциальной диагностики форм БА.

АПРОБАЦИЯ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на III ежегодном Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 1995 г.), на 5 и 6 Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1995 г.; Новосибирск, 1996 г.), на заседании ассоциации терапевтов Иркутской области (1996 г.), областной конференции терапевтов Иркутской области «Современные аспекты терапии БА» (1996 г.), на межкафедральном совещании кафедр госпитальной терапии ИГМУ, терапии, пульмонологии и аллергологии и фтизиатрии Иркутского ГИУВа (1999 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По результатам выполненных исследований опубликовано 12 работ, из них 9 в центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 165 страницах машинописи, состоит из введения, 4 глав (обзора литературы и 3 глав собственного материала), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 149 работ отечественных и 167 иностранных авторов, иллюстрирована 25 таблицами и 23 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленной цели нами было обследовано 136 человек (из них 114 больных разными формами БА в фазе обострения и неполной ремиссии и 22 здоровых добровольца)

При выделении групп и подгрупп исследуемых применялась классификация Б А, предложенная А. Д. Адо и П.К. Булатовым (1969 г.) в модификации Г.Б. Федосеева (1982 г.). Также использовались определение и классификация БА рекомендательного документа ВОЗ и Национального института Здоровья США «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия» (1993 г.), в соответствии с которым АБА выделена в отдельную (экзогенную) форму, наряду с эндогенной формой, к которой относятся ИЗБА и АсБА.

Частота приступов, наличие ночных симптомов БА, осложнений заболевания в виде нарушения физической активности и сна соответствовали

классификации степени тяжести БА, рекомендованной экспертами ВОЗ (1993, 1997 гг.).

Исследования проводились в фазах обострения и неполной ремиссии БА. Фаза неполной ремиссии характеризовалась урежением дневных и/или ночных приступов БА, улучшением физикальных данных, частичной положительной динамикой функциональных показателей ФВД.

Группа больных АБА персистирующего течения (п=32) в дальнейшем была подразделена на 2 подгруппы: а) АБА1 (n= 10) - с легкой степенью тяжести заболевания; б) АБА2 (п=22) - со средней степенью тяжести. Средний возраст в этой группе составил 31,09+3,9 год.

Группа больных ИЗБА персистирующего течения (п=25) состояла из 2 подгрупп: а) ИЗБА'ХпИЗ)- со средней степенью тяжести и б) ИЗБА2 (п=12) - тяжелой степенью. Средний возраст больных данной группы был 51,1±6,1 год.

Группа больных с АсБА (п=57) была разбита на 3 подгруппы: а)АсБА'- с легким интермиттирующим течением (п=2), б) АсБА2- с перси-стирующим течением средней степени тяжести (п=43) и в) АсБА3- с тяжелым персистирующим течением (п=12). Средний возраст составил 42,9±3,3 года.

Таким образом, основное количество больных во всех трех группах относилось к больным со средней степенью тяжести персистирующего течения Б А.

Всем исследуемым было проведено традиционное клинико-лабораторное обследование: опрос, осмотр, общий и биохимические анализы крови, анализ мочи, исследование мокроты (общий анализ с окраской на эо-зинофилы, бактериологическое исследование), рентгенологическое исследование органов грудной клетки, изучение ФВД (спирография, пикфлоумет-рия), ЭКГ, УЗС органов брюшной полости. По показаниям проводились у -сцинтиграфия печени, ЭхоКГ.

Аллергологическое обследование состояло из сбора анамнеза, кожных тестов с бытовыми, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами, данные которых подтверждались провокационными тестами, включая эндона-зальные и ингаляционные. Проводились пробы на переносимость аспирина (согласно рекомендациям А.Д. Адо, 1978).

Для оценки метаболического статуса у больных БА определялось содержание ВНСММ по методике М.Я. Малаховой (1995). Показатели ВНСММ исследовались в плазме, эритроцитах крови и моче на СФ - 46 М.

Регистрация спектров ЯМР ]Н мочи осуществлялась в лаборатории физических методов исследования ИГУ (руководитель - проф., докт хим. наук Г.А. Калабин) старшим научным сотрудником C.B. Зинченко. Спектры ЯМР 'Н регистрировались на спектрометре «Vanan VXR-500 S» при рабочей частоте для протонов 499.83 МГц. Для насыщения сигнала воды использовали стандартную методику подавления передатчиком PRESAT.

Расчеты полученных данных подвергались статистической обработке с помощью персонального компьютера класса IBM PC AT/XT. Достоверность одноименных показателей вычисляли по формулам параметрической вариационной статистики с использованием t - критерия Стьюдента, непараметрической статистики по Вилкоксону и методом дисперсионного анализа из пакета статистической обработки Exell - 97.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В подгруппах больных АБА персистирующего течения в обе фазы заболевания, как при легкой, так и при средней степени тяжести не отмечено изменений средних уровней ВНСММ ни в одной из исследуемых сред организма по сравнению с контрольной группой (табл. 1 - 3).

Таблица 1.

Показатели содержания ВНСММ в эритроцитах крови у больных БА

(усл. ед.)

Группа Фаза заболевания

обострения неполной ремиссии

\1 ±ш Р М ±ш Р

Контроль 21,26 1,07

АБА1 20,84 3,42 >0,2 19,75 3,58 >0,2

АБА2 21,32 1,62 >0,1 20,66 1,94 >0,1

ИЗБА1 27,73 3,66 <0,01 28,13 4,33 <0,01

ИЗБА2 26,63 5,82 <0,05 25,68 4,32 <0,05

ИЗБА2* 27,96 4,07 <0,005 27,29 4,92 <0,005

АвБА2 24,17 1,38 <0,05 22,88 1,28 <0,05

А5БА' 26,08 1,42 <0,001 26,20 1,56 <0,001

АьБЛ3* 30,85 8,53 <0,005 28,76 6,93 <0,05

Примечание: * - подгруппа глюкокортикоидозависимых больных.

В подгруппе АБА совместная оценка индивидуальных спектрограмм содержания ВНСММ в эритроцитах крови и плазме установила в 30,0% в фазу обострения БА повышение содержания ВНСММ только в эритроцитах крови, что соответствовало фазе I ЭИ (рис. 1). Однако, данные изменения сопровождались наличием у этой группы больных сопутствующей патологии, что и подтвердилось отсутствием положительной динамики в спектрограммах в фазу ремиссии БА.

Таблииа 2.

Показатели содержания ВНСММ в плазме крови у больных БА (усл. ед.)

Группа Фаза заболевания

обострения неполной ремиссии

М ±ш Р М ±ш Р

Контроль 9,15 1.55

АБА1 8,31 2,69 <0,2 6,64 4,9 <0,2

АБА2 11,85 2,63 >0,1 10,73 3,05 <0,2

ИЗБА1 16,61 3,62 <0,001 15,44 3,89 <0,05

ИЗБА2 13,56 3,63 <0,02 13,12 3,7 <0,02

ИЗБА2* 15,29 4,81 <0,05 14,43 4,36 <0,02

АвБА2 12,17 1,29 <0,01 10,36 2,55 <0,01

АвБА3 16,04 3,06 <0,02 16,0 2,78 <0,05

АэБА3* 17,82 3,56 <0,05 16,65 3,54 <0,05

Примечание: * - подгруппа глюкокортикоидозависимых больных.

Подгруппа больных АБА2 (рис. 1) включала 12 больных с различной степенью выраженности интоксикации: 6 -с фазой I ЭИ, что проявлялось повышением содержания ВНСММ только в эритроцитах, и 6 - с фазой II (повышение содержания ВНСММ регистрировалось одновременно и в эритроцитах и в плазме крови). Все указанное выше укладывается в общепринятое мнение о не тяжелом течении АБА, так как интоксикация в данной группе больных выявлялась только при сочетании БА с патологией внутренних органов в подгруппе АБА1 и у 3/4 из имевших ЭИ больных в подгруппе АБА2. Однако, появление в 25,0% случаев ЭИ (из имевших ЭИ) в группе больных со среднетяжелым течением АБА без сопутствующей патологии указывает на саму АБА, как причину нарушений метаболического статуса.

Необходимо отметить, что 70,0% больных АБА легкой степени тяжести даже в период обострения не имели проявлений интоксикации, что, вероятно, объясняется редкими, непродолжительными, часто самостоятельно купирующимися приступами удушья, благоприятным характером течения процесса. Количество больных АБА2 средней степени тяжести с аналогичными показателями снижается до 45,4%. В отличие от подгруппы АБА' с легкой степенью тяжести в АБА2 появляется в 27,3% случаев с фазой II ЭИ (рис. 1).

Группа больных с эндогенной формой БА была представлена больными ИЗБА и АсБА.

В эритроцитах крови в подгруппе больных средней степени тяжести ИЗБА1 в фазу обострения средние значения содержания ВНСММ достоверно отличались от показателей контрольной группы (р<0,01). В фазу неполной ремиссии данная закономерность сохранялась (р<0,01). Достоверных различий показателей содержания ВНСММ в эритроцитах крови между фазами обострения и неполной ремиссии не прослеживалось (р>0,1).

В плазме крови в подгруппе больных ИЗБА1 средней степени тяжести изучение средних значений содержания ВНСММ показало их достоверное увеличение по сравнению с контрольной группой в фазу обострения(р<0,001) и в фазу неполной ремиссии (р<0,05).

В эритроцитах крови в подгруппе больных ИЗБА2 тяжелой степени тяжести персистирующего течения и в фазу обострения, и в фазу неполной ремиссии средние значения содержания ВНСММ достоверно превышали показатели контрольной группы (р<0,05). В 75,0% случаев больные подгруппы ИЗБА2 тяжелой степени тяжести были глюкокортикоидозависимы. В данной подгруппе уровень содержания ВНСММ также превышал значения контрольной группы в обе фазы заболевания (р<0,05), не отличаясь достоверно от показателей всей группы (р>0,2).

В плазме крови больных подгруппы ИЗБА2 тяжелой степени тяжести изучение средних значений содержания ВНСММ показало их достоверное увеличение по сравнению с контрольной группой в фазу обострения (р<0,02) без значимого снижения в фазу неполной ремиссии (р<0,02). Полученные данные согласуются с клиническим пониманием тяжелого течения БА у данной группы больных, требующим многомесячного непрерывного лечения базисными препаратами, что часто сопровождается лишь частичным улучшением состояния больного.

Суммарная оценка данных индивидуальных спектрограмм содержания ВНСММ в эритроцитах крови и плазме позволила уточнить степень выраженности интоксикации (рис. 1).

В подгруппе больных ИЗБА1 только в 7,7% случаев интоксикация не зарегистрирована, в 15,4% - отмечалась фаза I ЭИ и в 76,9% - фаза II ЭИ. Следовательно, почти у всех больных (92,3%) в данной подгруппе выявлена ЭИ.

В подгруппе больных с тяжелым течением ИЗБА2 у всех больных обнаружена ЭИ. При этом в 83,3% случаев регистрировалась фаза II и в 16,7% -фаза I ЭИ.

Из приведенных выше данных очевидна связь фазы ЭИ со степенью тяжести ИЗБА. В подгруппе больных тяжелой персистирующей ИЗБА2 отсутствуют больные, не имеющие ЭИ, увеличивается количество больных с фазой I по сравнению с подгруппой ИЗБА1 средней степени тяжести. Основная же часть больных в обеих группах имела фазу II ЭИ.

Атоническая бронхиальная астма

Фазы интоксикации Инфекциоппо - зависимая бронхиальная астма

НО ^ 60

о о

40 20

О I

Фазы интоксикации

II

Аспириновая бронхиальная астма

Рис. I.

0 I

Фазы интоксикации

•■•.■.■.•.] легкая степень тяжести персистируюгцего течения

УУуУуУА средняя степень тяжести трестирующего течения тяжелая степень тяжести персистируюгцего течения

Зависимость фазы эндогенной интоксикации от формы и степени тяжести Б А при индивидуальном анализе спектрограмм.

0

В эритроцитах крови (табл. 1) в подгруппе больных АеБА2 со средней степенью тяжести персистирующим течением в фазу обострения средние значения содержания ВНСММ достоверно отличшшсь от контрольной группы (р<0,05). Превышение уровня ВНСММ сохранялось и в фазу неполной ремиссии (р<0,05). Достоверно выше были средние значения в обе фазы в сравнении с АБА2 средней степени тяжести (р<0,01) и достоверно ниже в сопоставлении с аналогичной по тяжести течения ИЗБА1 (р<0,005).

В эритроцитах крови в подгруппе больных АсБА3 с тяжелым персистирующим течением средние значения содержания ВНСММ достоверно превышали показатели конгрольной группы (р<0,001) в обе фазы заболевания. Данная закономерность сохранялась и в подгруппе АсБА3* глюкокорти-коидозависимых больных (р<0,005). Не отмечалось достоверного различия в показателях средних значений содержания ВНСММ в эритроцитах крови в сопоставлении с подгруппами ИЗБА тяжелого течения (р>0,1).

В плазме крови (табл. 2) в подгруппе больных АсБА2 средней степени тяжести средние значения содержания ВНСММ были существенно выше показателей группы здоровых лиц (р <0,01) и достоверно ниже показателей аналогичной по тяжести течения подгруппы ИЗБА1 (р<0,02).

В плазме крови подгруппы больных персистирующей АсБА3 тяжелого течения средние значения показателей содержания ВНСММ достоверно превышали средние значения контрольной группы (р<0,02), не отличаясь достоверно от средних значений подгруппы ИЗБА2 аналогичной степени тяжести (р>0,2). В подгруппе глюкокортикоидозависимых больных данная закономерность сохранялась: превышение показателей контрольной группы (р<0,05) при отсутствии достоверных отклонений от показателей подгруппы глюкокортикоидозависимых больных ИЗБА.

Суммарный анализ данных содержания ВНСММ в эритроцитах и плазме крови больных АсБА выявил различные фазы ЭИ у большинства больных (рис. 1).

Больные подгруппы АсБА1 страдали легкой интермитгирующен астмой, однако имели фазу II ЭИ. В подгруппе больных со средней степенью тяжести АсБА в 60,5 % зарегистрирована фаза II ЭИ, в 18,6% - фаза I и только 20,9% больных не имели ЭИ. В подгруппе больных с тяжелым течением все больные имели ЭИ, в большинстве случаев (75,0%) - фаза II и в 25,0% отмечалась фаза I.

Таким образом, у большинства больных эндогенной формой БА регистрировалась ЭИ с преобладанием фазы II.

В группе больных эндогенной формой БА интоксикация объяснялась нами наличием хронического инфекционного процесса (имевшегося у больных ИЗБА в 100%), выбросом эндогенных и экзогенных биологически активных веществ, нарушением их метаболизма, связанным со снижением функции монооксигеназной системы печени и дисбалансом ферментов системы глютатиона, наиболее выраженным у больных аспириновой астмой (Т.П.

Бардымова, 1992; Н.Ю. Ефимова, 1993; Т.П. Сизых, 1994). По нашим данным сопутствующая патология гепатобилиарной системы, проявлявшаяся хроническим холециститом с гипомоторной функцией желчного пузыря, встречалась в 85,1% случаев в подгруппе АсБА с персистирующим течением средней степени тяжести и в 91,6% у больных тяжелого течения. В подгруппе АсБА с персистирующим течением средней степени тяжести перенесли холецистэк-томию по поводу калькулезного холецистита 12,8% больных.

Таким образом, ЭИ выявлена при экзогенной и эндогенной формах БА при средней и тяжелой степени тяжести как в фазу обострения, так и в фазу неполной ремиссии.

Следует подчеркнуть, что во всех группах больных выраженность степени ЭИ нарастает при утяжелении заболевания, но наибольшие различия в соотношении фаз ЭИ отмечены между экзогенной и эндогенной формами БА (рис. 1).

Полученные нами результаты совпадают с данными Л.А. Хоровской и В.Л. Эмануэля, с соавт.(1997), которые отмечали методом лазерной корреля-циононой спектроскопии накопление в плазме больных АБА частиц, характеризующих аллергизацию организма, при ИЗБА - частиц, отражающих интоксикационные процессы, при смешанном варианте БА - частиц увеличивающихся в плазме больных, вероятно, в результате усиления процессов катаболизма.

Во всех группах больных были изучены уровни выведения ВНСММ с мочой (табл. 3), так как будучи продуктами жизнедеятельности организма и обладая относительно небольшой молекулярной массой, в норме эти вещества из организма удаляются почками благодаря клубочковой фильтрации. Таким образом удаляется 95 % ВНСММ, которые у здорового человека затем почти полностью реабсорбируются клетками проксимальной части канальца нефрона (Н.И. Габриэлян, 1985).

В нашем исследовании методом спектрофотометрии не отмечено достоверных различий от контрольной группы экскреции ВНСММ у всех больных экзогенной и эндогенной БА средней и тяжелой степени тяжести в обе фазы заболевания (табл. 3). Однако, глюкокортикоидная зависимость накладывала отпечаток на уровень выведения ВНСММ в группе больных АсБА, где имелось достоверное увеличение их экскреции в фазу обострения (р<0,05).

В связи с полученными данными нами были изучены концентрации низкомолекулярных метаболитов мочи методом протонной ЯМР спектроскопии у 82 из 114 больных Б А, у которых определялось содержание ВНСММ методом спектрофотометрии в эритроцитах крови, плазме и моче. Данный метод позволил идентифицировать низкомолекулярные метаболиты мочи.

В порциях мочи определялись продукты азотистого обмена - тримети-ламин - N - оксид, диметиламиноксид, аминокислоты (аланин, глицин, гисти-дин, валин); слабые органические кислоты - ацетат, цитрат, гиппурат, лактат,

ацетоацетат, а также глюкоза и спирты относительно сигнала креатинина (рис. 2).

Таблица 3

Показатели средних знамении экскреции с мочой ВНСММ в зависимости от формы и степени тяжести БА (усл. ед.)

3 с о. Степень тяжести Фазы заболевания

Обострения Неполной ремиссии

М ±П1 Р М ±гп Р

Контрольная 26,95 6,41

АБА легкая 25,28 8,1 >0,2 24,03 4,5 >0,2

средняя 28,21 4,96 >0,2 25,98 5,7 >0,2

ИЗБА средняя 34,56 7,3 >0,1 21,6 4,36 >0,2

тяжелая 22,05 8,08 >0,2 18,25 5,17 >0,2

тяж * 23,96 6,41 >0,2 21,29 6,18 >0,2

АсБА средняя 29,98 5,1 >0,2 23,20 4,5 >0,2

тяжелая 23,08 8,88 >0,1 24,32 6,57 >0,1

тяж.* 39,04 8,1 <0,05 34,62 7,22 >0,1

Примечание: * -подгруппа глюкокортикоидозависимых больных.

Данные исследования проведены у 17 больных АБА, 16 - ИЗБА и 49 АсБА. Все больные АБА имели астму средней степени тяжести персисти-рующего течения. Группа больных ИЗБА персистируюшего течения состояла из 2 подгрупп : а) средней степени тяжести - 10 и б) тяжелой степени тяжести - 6. В группу больных АсБА персистируюшего течения вошло 40 больных со средней степенью тяжести и 7 - тяжелой степени тяжести. Подгруппа АсБА с легкой степенью тяжести интермиттирующего течения состояла из 2 больных, их спектры мочи исследовались в связи с редкостью диагностики данного течения АсБА.

В группе больных АБА, независимо от фазы заболевания не отмечено достоверных изменений всего спектра низкомолекулярного состава мочи по сравнению с контрольной группой (р> 0,1).

Достоверные различия в экскреции низкомолекулярных метаболитов получены у больных разными формами БА только при анализе выведения триметиламин - N - оксида (табл. 4), а также экскреции глицина в подгруппе больных АсБА средней степени тяжести.

Рис. 2. Средние величины содержания низкомолекулярных метаболитов в моче у больных Б А средней степени тяжести в фазе обострения (усл. ед).

Сравнительный анализ относительных концентраций триметиламин -N - оксида внутри групп выявил достоверные различия между группами эндогенной и экзогенной форм БА (р<0,05), в то время, как между показателями ИЗБА и АсБА достоверных различий не определялось (р>0,2), что позволяет применить метод ЯМР спектроскопии на протонах для дифференциального диагноза форм БА.

Таблица 4.

Средние величины относительной концентрации триметиламин - N - оксида в моче больных разными формами БА (усл. ед.)

Группа Фаза заболевания

обострения неполной ремиссии

ТМАО Р ТМАО Р

Контрольная (п=15) 0,18+0,03

АБА2(п=17) 0,19± 0,05 >0,1 0,11+0,03 >0,5

ИЗБА! (П=10) 0,38+ 0,09 <0,05 0,19± 0,11 >0,5

АсБА2 (п=40) 0,52+ 0,13 <0,05 0,49± 0,18 <0,05

ИЗБА2 (п=6) 0,531 0,12 <0,05 0,53± 0,12 <0,05

АсБА3 (п=7) 0,59+ 0,12 <0,05 0,59+ 0,12 <0,05

Имеются единичные работы, в которых уровень повышения триметиламин - "N - оксида, определенный методом 'Н ЯМР спектроскопии в моче, расценивается как критерий патологии канальцевого аппарата почек (L.Moyec, 1993; Т. Hauet et al.,1996; P.J. Foxall et al.,1995; I. Messana et al.,1998).

Полученные нами данные, косвенно свидетельствуют о патологии нефрона при эндогенной форме БА, как следствии выраженности интоксикации. У больных АБА ЭИ выявлялась у меньшего количества больных, при этом более легкая ее фаза I, не отмечалось отклонений содержания и триметиламин - N - оксида в моче по сравнению с контрольной группой (р>0,1).

В норме значительная часть аминокислот возвращается канальцевыми клетками в кровяносное русло. Аначогичные данные получены в нашем исследовании у всех больных экзогенной БА в обе фазы заболевания. Не получено достоверных изменений в экскреции аминокислот и в группе ИЗБА вне зависимости от степени тяжести и фазы заболевания. В группе больных АсБА средней степени тяжести выявлено достоверное изолированное увеличение содержания в моче заменимой аминокислоты глицин.

В настоящее время трудно объяснить полученные изменения экскреции глицина при АсБА. Представляется вероятным избирательность повреждения транспорта именно этой аминокислоты в почечных канальцах при отсутствии повреждения переносчика, используемого для транспорта других, изучаемых нами аминокислот (аланина, гистидина, валина и лейцина) в условиях более выраженной ЭИ при данном варианте астмы. В литературе есть указания на возможность активнее реабсорбировать почкой незаменимые аминокислоты в ущерб заменимым при отсутствии тяжелых канальцевых поражений (Т.А. Лундина, 1990; С.И. Рябов, Ю.В. Наточин, 1997).

Отсутствие при всех формах отклонений в экскреции кетоновых тел и цитрата дают возможность предположить, что грубых нарушений цикла Кребса у наших больных не отмечалось.

Полученные нами данные, в сопоставлении с литературными, позволяют предположить вовлечение в патологический процесс почек у больных с персистирующим течением средней и тяжелой степени тяжести эндогенной формы БА, несмотря на отсутствие в традиционно применяемых клинико-лабораторных исследованиях отклонений от нормы.

Таким образом, изучение содержания ВНСММ в эритроцитах крови, плазме и моче методом спектрофотометрии и экскреции низкомолекулярных метаболитов с мочой методом ЯМР спектроскопии на протонах позволило уточнить некоторые аспекты метаболического статуса больных БА в зависимости от формы, степени тяжести, фазы заболевания и наличия сопутствующей патологии. Выявлены дифференциально - диагностические критерии нарушений низкомолекулярного состава мочи у больных разными формами БА.

ВЫВОДЫ

1. Изменение содержания ВНСММ в эритроцитах крови и плазме ведет к изменению соотношения низкомолекулярных метаболитов в моче в группе больных эндогенной формой БА.

2. Содержание ВНСММ в эритроцитах крови и плазме зависит от формы БА.

3. Показатели средних значений содержания ВНСММ в эритроцитах крови и плазме не находятся в тесной корреляционной связи со степенью тяжести БА: при экзогенной форме БА - нет достоверных различий с контрольной группой; при эндогенной форме - средние значения существеннс выше и при средней, и при тяжелой степени тяжести заболевания.

4. В группе больных экзогенной формой Б А степень выраженности ЭИ нарастает с утяжелением степени тяжести заболевания, что характеризуется увеличением содержания ВНСММ первоначально в эритроцитах, а затем и в плазме крови и не сопровождается нарушениями выведения ВНСММ с мочой.

5. В группе больных эндогенной формой БА степень выраженности ЭИ существенно выше (встречается у большего количества больных, более тяжелая фаза ЭИ, закономерность сохраняется и в фазу неполной ремиссии).

6. Глюкокоргикоидная зависимость в подгруппе больных АсБА тяжелой степени тяжести сопровождается увеличением экскреции ВНСММ с мочой, в то время как у остачьных больных эндогенной формой БА нарушений экскреции ВНСММ с мочой не выявлено.

7. Экскреция с мочой низкомолекулярных метаболитов зависит от формы БА: а) имеется повышение относительного содержания в моче больных эндогенной формой БА триметиламин - N - оксида, при отсутствии аналогичных изменений в группе больных экзогенной формой, б) повышение экскреции с мочой глицина отмечается только у больных АсБА средней степени тяжести персистирующего течения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изучение содержания ВНСММ в эритроцитах крови и плазме по методике М.Я Малаховой позволяет значительно повысить точность оценки ЭИ.

2. Для ранней диагностики почечных дисфункций у больных эндогенной формой БА необходимо в комплекс клинико - лабораторных методов исследования включать изучение образцов мочи методом ЯМР спектроскопии на протонах.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Использование спектроскопии ЯМР на 'Н для многокомпонентного анализа мочи // Материалы III- ежегодного Санкт-Петербургского нефрологиче-ского семинара. - С- Пб. - 1995. - С. 111-114 (соавт.: Т.П. Сизых).

2. Определение уровней экскреции низкомолекулярных метаболитов в моче методом спектроскопии ЯМР на протонах // Материалы III- ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. - С-Пб. - 1995. - С. 123-124 (соавт.: C.B. Зинченко, Т.П. Сизых, Г.А. Калабин).

3. Динамика степени эндогенной интоксикации у больных бронхиальной астмой при лечении препаратом Ингакорт // 5-наииональный конгресс по болезням органов дыхания. - М. - 1995. - С. 115 (соавт.: Т.П. Сизых, Н.Е. Кеда).

4. Некоторые особенности метаболического статуса больных аспириновой бронхиальной астмой // 7- национальный конгресс по болезням органов дыхания. - М. - 1997. - С. 36 (соавт.: Т.П. Сизых ).

5. Изучение концентрации молекул средней молекулярной массы у больных разными формами бронхиальной астмы // Всероссийская научно-практическая конференция «Проблемы терапевтической и хирургической пульмонологии». - С-Пб. - 1997. - С. 168 (соавт.: Т.П. Сизых ).

6. Изучение интоксикационного синдрома у больных разными формами бронхиальной астмы // 8 - национальный конгресс по болезням органов дыхания. - М. - 1998. - С. 46 (соавт.: Т.П. Сизых ).

7. Изучение экскреции веществ средней молекулярной массы у больных бронхиальной астмой в зависимости от формы и степени тяжести заболе-

вания // Научно - практическая конференция «Проблемы пульмонологии» посвященная 100 - летаю со дня рождения Н.С. Молчанова. - С-Пб. - 1998.

- С. 78.(соавт.: Т.П. Сизых ).

8. Особенности метаболического статуса больных разными формами бронхиальной астмы // Актуальные вопросы клинической медицины. - Иркутск.

- 1996. - С. 177-180 (соавт.: Т.П. Сизых ).

9. Состояние монооксигеназной системы у больных аспириновой бронхиальной астмой // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии», 28-3 Ш-1997 г., I национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. -М. - 1997. - С. 436 (соавт.: Т.П. Сизых, И.В. Киселев, Н.Ю.Ефимова).

10.Количественный анализ низкомолекулярных метаболитов мочи методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса при разных формах бронхиальной астмы // 6-национатьный конгресс по болезням органов дыхания. - Новосибирск. - 1996. - С. 259 (соавт.: C.B. Зинченко, Т.П. Сизых, Г.А. Калабин).

11.Распространенность и клинические варианты проявления побочных реакций на препараты пиразолонового ряда // Актуальные вопросы клинической медицины. - Иркутск. - 1996. - С. 104-110 (соавт.: Т.П. Сизых, М.А. Никонова, В.П. Лысов, С.С. Николаева, С.А. Баглушкин, Н.Ю. Ефимова, Т.П. Бардымова).

12.Положительное решение на выдачу патента на изобретение на способ дифференциальной диагностики экзогенной и эндогенной форм БА от 7/Х

- 1997 г. (заявка № 97116545/14 (017695) с приоритетом от 7/Х - 1997 г.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

Ба - бронхиальная астма

БАВ - биологически активные вещества

АБА - атопическая бронхиальная астма

ИЗБА - инфекционно - зависимая бронхиальная астма

АсБА - аспириновая бронхиальная астма

ЭИ - эндогенная интоксикация

ФВД - функция внешнего дыхания

ЯМР - ядерный магнитный резонанс •

'Н - протон