Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ: ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ И ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

На правах рукописи

Кулакова Елена Николаевна 03461913

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ: ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ И ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

12 т

Воронеж - 2009

003461913

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Настаушева Татьяна Леонидовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Цыгин Алексей Николаевич доктор медицинских наук, профессор Логвинова Ия Ивановна Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение до-

полнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится <«^>> ^^2009 г. в'' часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава (394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Будневский A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Развитие профилактической направленности здравоохранения является приоритетной целью национального проекта «Здоровье» в России. Современной концепцией здравоохранения, отражающей новые тенденции вторичной профилактики, является комплексная система управления или «менеджмента» заболеваний, для реализации которой рекомендуется создание баз данных (регистров) больных и обучение пациентов методам самоконтроля (Баранов A.A. и др., 2006). В 2007 году впервые предложено создание Российского регистра больных с нефротиче-ским синдромом (НС) с целью получения адекватной информации об эпидемиологической ситуации по НС в России (Кондратьева Е.И. и др., 2007). Важной составляющей «менеджмента» НС в отдельных странах является организация самоконтроля, в структуру которого входит обучение пациентов и членов их семей умению самостоятельного определения протеинурии с помощью тестовых полосок (Сигел Н., 2006; Hogg R.J., 2000). Однако в России система самоконтроля не внедрена в программу ведения пациентов с НС. Принципы доказательной медицины, методы клинической эпидемиологии и фармакоэпидемиологии недостаточно реализованы в отечественной педиатрической, в том числе нефрологической, практике (Кельмансон И.А., 2004). Всемирная Организация Здравоохранения провозгласила первое десятилетие XXI века Декадой костей и суставов (Brundtland G.H., 2000). Многие вопросы остеопороза в детском возрасте, в том числе глюкокортикоидиндуцированного, до настоящего времени остаются неясными (Чумакова О.В., Картамышева H.H., 2003; Дедов И.И., Петеркова В.А., 2006; Brown J.J., Zachrin M.R., 2005). В результате исследований костной минеральной плотности у детей с НС в различных регионах мира получены противоречивые результаты (Gulati S., 2005; Leonard М.В., 2007), что требует дополнительных исследований и разработки дифференцированных методов профилактики. Вышеизложенное обуславливает актуальность настоящей работы, направленной на оптимизацию ведения пациентов с НС в соответствии с концепцией «менеджмента» хронической патологии, изучение эпидемиологических особенностей НС в Воронежском регионе, оптимизацию терапии НС и разработку программ, повышающих эффективность профилактических мероприятий.

Цель исследования

Разработка комплекса мер по оптимизации терапии и вторичной профилактики НС у детей.

Задачи исследования:

1. Создать регистр детей с дебютом НС с 1992 по 2006 гг., постоянно проживающих в г. Воронеже и районах Воронежской области.

2. Установить уровень, структуру и динамику заболеваемости НС у детей в Воронежском регионе за изучаемый 15-летний период. Определить распространенность НС у детей на 01.01.2007 г.

3.Выполнить аналитическое обсервационное исследование по типу «случай-контроль», по данным регистра больных, с целью установления связи между интенсивностью терапии обострения НС и последующим предотвращением рециди-вирования заболевания на протяжении 5 лет и более.

4. Разработать и внедрить самоконтроль пациентов с НС для обеспечения ранней диагностики рецидивов заболевания на амбулаторном этапе.

5. Осуществить поперечное аналитическое исследование по изучению костной минеральной плотности поясничного отдела позвоночника у пациентов с НС. Оптимизировать оценку эффективности профилактических мероприятий по предупреждению глюкокортикоидиндуцированного поражения костной ткани у детей.

Научная новизна работы

Усовершенствована программа ведения пациентов с НС в соответствии с концепцией «менеджмента» хронической патологии в регионе: создан регистр детей с НС, разработан и внедрен самоконтроль пациентов.

Установлена структура и динамика за 15-летний период заболеваемости НС у детей с учетом возраста, пола, места жительства, особенностей течения и характера ответа на глюкокортикоидную терапию.

Дополнены данные об эффективности терапии хлорамбуцилом у детей с НС. Определены оптимальные условия назначения цитостатического лечения.

Установлены особенности костной минеральной плотности поясничного отдела позвоночника у пациентов с НС. Определен уровень маркера костной резорбции - дезоксипиридинолина - на фоне терапии НС у детей. Оптимизирована оценка эффективности профилактических доз препаратов витамина D и кальция.

Практическая значимость

Создан регистр больных с НС, который является эффективной основой для комплексного анализа особенностей течения и эффективности терапии заболевания у пациентов в Воронежском регионе, и будет использован при создании Российского регистра больных с НС.

Разработан и внедрен самоконтроль пациентов с НС, способствующий повышению комплаентности пациентов, мониторированию эффективности терапии НС и ранней диагностике рецидивов заболевания на амбулаторном этапе.

Установлены оптимальные условия назначения хлорамбуцила, способствующие предотвращению рецидивирования НС на протяжении 5 лет и более.

Оптимизирована оценка эффективности профилактических мероприятий по предупреждение глюкокортикоидиндуцированного поражения костной ткани у детей с НС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Дпя анализа особенностей течения НС у детей и выполнения эпидемиологических исследований необходим региональный регистр больных.

2. Заболеваемость и распространенность НС у детей в Воронежском регионе соответствует средним показателям, установленным в ходе эпидемиологических исследований в странах Европы, США и отдельных регионах России.

3. Для повышения эффективности терапии хлорамбуцилом с целью купирования частого рецидивирования и гормонозависимости, а также предотвращения обострений НС на протяжении 5 лет и более необходимо учитывать условия максимальной эффективности цитостатического лечения.

4. Своевременная диагностика рецидивов НС на амбулаторном этапе требует организации системы самоконтроля пациентов.

5. Назначение препаратов витамина О и кальция на фоне глюкокортикоидной терапии у детей с НС требует регулярной комплексной оценки эффективности данного профилактического вмешательства.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу нефрологического отделения и педиатрического отделения для детей раннего возраста Воронежской областной детской клинической больницы №1, Межобластного нефрологического центра, в

учебный процесс кафедры госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава. Получено удостоверение на рационализаторское предложение № 743 от 22.11.2007 г.

Апробация работы Основные положения работы представлены на V Российском Конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006), на конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного Федерального Округа (Санкт-Петербург, 2006), на областной конференции «Нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Остеопороз» (Воронеж, 2008), на VII Российском Конгрессе педиатров-нефрологов (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 161 листах стандартной бумаги формата A4 и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 18 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 312 источников, из которых 101 - отечественных и 211 - иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор Настаушева T.JI.) ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава (ректор - доктор медицинских наук, профессор Есауленко И.Э.), на базе Воронежской областной детской клинической больницы №1 (главный врач - доктор медицинских наук Швырев А.П.). В структуру регистра включены все дети с НС, постоянно проживающие в г. Воронеже и районах Воронежской области, дебют заболевания у которых состоялся от периода новорожденности до 9 лет 11 мес. 30 дней (далее от 0 до 9 лет), с 01.01.1992 по 31.12.2006 года. Для получения полноценной информации о каждом пациенте проведено изучение архивных материалов Воронежской областной детской клинической больницы №1 за период 1992-2006 гг., в том числе

545 медицинских карт стационарного больного (форма № 003/у), и катамнестиче-ское обследование по вызову детей, подростков и взрослых пациентов с дебютом НС в детском возрасте. Сведения о численности постоянного населения Воронежской области по полу и возрастным группам с 1992 по 2007 гг. получены по запросу из Территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Воронежской области.

Проведены аналитическое обсервационное исследование по типу «случай-контроль», по данным регистра больных, и фармакоэпидемиологические исследования различного дизайна.

Для организации самоконтроля пациенты бесплатно обеспечивались диагностическими тест-полосками для определения белка в моче «Albuphan» (Pliva-Lachema Diagnostika s.r.o., Чехия) и изданными дневниками самоконтроля.

Оценка костной минеральной плотности поясничного отдела позвоночника (L2-L4) осуществлялась с использованием двухэнергетической рентгеновской аб-сорбциометрии на остеоденситометре Lunar Prodigy Advance (General Electric Healthcare, USA). Обследовано 30 пациентов с НС. Исследование проведено на базе рентгенологического отделения Областной клинической больницы №1 г. Воронежа. Определение маркера костной резорбции - дезоксипиридинолина - осуществлялось в утренней порции мочи на автоматическом иммунохемилюминес-центном анализаторе Immulite-2000 (Diagnostic Products Corporation, USA) с использованием набора Pyrilinks-D и последующей стандартизацией результата к креагинину мочи. Анализ проведен в лаборатории клинической иммунологии компании «Новые медицинские технологии» г. Воронеж. Дезоксипиридинолин исследован у 30 детей с НС.

Статистическая обработка материала выполнена в программе SPSS 13,0 for Windows. Количественные данные представлены в виде медианы (Me), размаха (min; max) и интерквартильного размаха (25%; 75%). Изучение различий в группах проводилось непараметрическими методами (критерий Манна-Уитни, Уил-коксона, Краскела-Уоллиса, хи-квадрат, двусторонний вариант точного критерия Фишера). Для изучения корреляционных взаимоотношений использован коэффициент корреляции Спирмена. При проверке статистических гипотез наличие статистической значимости определялось при р-значении < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Заболеваемость, распространенность и структура НС у детей Воронежской области в 1992-2006 гг., по данным регистра больных

Регистр НС представлен в виде комплекса персонифицированных регистрационных карт с информацией о 545 госпитализациях пациентов за период 19922006 гг. и в компьютерной базе данных программы Microsoft Office Access 2003, в которой содержится сводная информация об особенностях течения и эффективности терапии НС у каждого пациента. По данным созданного нами регистра, за изучаемый 15-летний период дебют НС диагностирован у 90 детей, постоянно проживающих в г. Воронеже и районах Воронежской области. Заболеваемость НС у детей в Воронежском регионе с 1992 по 2006 гг. составила 2,5 (1,8; 3,1) [Me (25%; 75%)] случая на 100000 детского населения. Однонаправленной динамики показателя за исследуемый 15-летний период не выявлено, но установлены два пика заболеваемости в 1997 и 2003 гг., которые превысили средний уровень в 1,5

Рис.1. Заболеваемость НС в Воронежской области на 100000 детского населения за период 1992-2006 гг.

Заболеваемость НС с учетом пола, возраста и места жительства пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Заболеваемость НС в Воронежской области за период 1992-2006 гг. на 100000

детского населения с учетом пола, возраста и места жительства пациентов

Год мальчики девочки 0-4 года 5-9 лет город Воронеж р-ны области

1992 1,80 1,90 2,70 1,10 4,30 0,50

1993 2,50 2,60 3,60 1,70 4,50 1,50

1994 3,20 1,30 2,30 2,20 2,90 2,00

1995 1,30 1,40 1,70 1,10 2,00 1,00

1996 4,20 1,50 6,30 0,60 4,30 2,10

1997 3,70 3,90 6,70 1,90 8,10 1,70

1998 3,20 1,70 4,00 1,40 3,80 1,80

1999 1,70 3,60 4,20 1,50 4,10 1,90

2000 2,70 0,00 3,30 0,00 1,50 1,40

2001 1,00 3,10 3,40 0,90 3,20 1,40

2002 4,10 2,10 4,60 1,90 1,70 3,80

2003 7,30 2,20 6,80 3,00 6,70 3,90

2004 3,10 ,00 2,20 1,10 1,60 1,60

2005 2,10 2,20 2,20 2,20 1,60 2,50

2006 3,20 3,40 5,30 1,10 1,60 4,10

Ме 3,1 2,1 3,6 1,4 3,2 1,8

Заболеваемость НС среди жителей районов Воронежской области имела уро-

вень ниже, чем среди жителей г. Воронежа (критерий Уилкоксона, р=0,038). Определение заболеваемости НС в отдельных районах Воронежской области потребовало использования кумулятивного инцидента, максимальный уровень которого установлен в Павловском районе (91,4 случая на 100000 детского населения за 15 лет). Максимальная заболеваемость в зависимости от пола и возраста установлена у лиц мужского пола возрастной группы 0-4 года, уровень которой составил 4,1 (2,6; 6,6) [Ме (25%; 75%)] случая на 100000 мальчиков в возрасте от 0 до 4 лет и достоверно превысил общую заболеваемость (критерий Уилкоксона, р=0,003), заболеваемость мальчиков и возрастной группе 5-9 лет (критерий Уилкоксона, р=0,003) и заболеваемость девочек от 0 до 9 лет (критерий Уилкоксона, р=0,006).

Длительность катамнестического наблюдения изучаемой когорты детей составила 8,1 (0,1; 15,7) [Ме (min; max)] лет. У 84 пациентов (93,3%) продолжительность катамнестического наблюдения превысила 2 года. Структура заболеваемости НС в зависимости от особенностей течения и характера ответа на глюкокор-тикоидную терапию представлена в таблице 2.

9

Таблица 2

Структура заболеваемости НС (на 100000 детского населения)

Варианты НС 1992 1993 | 1994 1995 1996 1 1997 1998 1999

гормоночувствительный 1,2 2,2 2,0 1,0 2,5 3,8 2,0 2,6

гормонорезистентный 0,3 0 0,3 0,3 0,4 0 0 0

нерецидивирующий 0 0,9 0,3 0 0,7 19 0,8 1,8

нечасторецидивирующий 0,6 0,9 0,3 0,3 1,4 0,8 0,8 0,4

часторецидивирующий и гормонозависимый 0,6 0,6 1,3 0,7 0,4 1Д 0,8 0

Таблица 2 (продолжение) Структура заболеваемости НС (на 100000 детского населения)

Варианты НС 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Ме

гормоночувствительный 0,9 0,5 1,6 4,3 1,6 0,5 3,3 2,0

гормонорезистентный 0,5 1,5 1,6 0,5 0 1,1 0 0,3

нерецидивирующий 0,5 0 0,5 0,5 0,5 1,1 1,1 0,5

нечасторецидивирующий 0 0 0,5 2,1 1,1 0 1,1 0,6

часторецидивирующий и гормонозависимый 0,5 0,5 0 1,6 0 0 1,1 0,6

Выявлено достоверное изменение структуры НС за два последовательных семилетних периода с увеличением доли гормонорезистентных форм в 2000-2006 гг. по сравнению с 1993-1999 гг. (критерий хи-квадрат, р=0,005). С учетом динамики заболеваемости, изменения возрастной структуры и миграции населения распространенность НС в Воронежском регионе на 01.01.2007 г. составила 17,9 случаев на 100000 детского населения. В результате анализа созданного регистра больных с НС нами предложено введение понятий - контролируемый и неконтролируемый вариант заболевания у пациентов с часторецидивирующим и гормо-нозависимым НС, что обеспечит дифференцированную разработку противореци-дивных мероприятий и оптимизирует учет эпидемиологических показателей.

Пути оптимизации терапии гормоночувствительного НС у детей

С целые сравнительного анализа особенностей терапии рецидивов НС, после которых следовала стойкая клинико-лабораторная ремиссия более 5 лет, проведено аналитическое обсервационное исследование по типу «случай-контроль», основанное на данных регистра больных. Сформированы две группы пациентов. Группу №1 («случай») составили 20 детей в периоде стойкой клинико-лабораторной ремиссии НС более 5 лет после лечения рецидива заболевания. Группа №2 («контроль») состояла из 20 детей, у которых установлена длительность ремиссии после изучаемого курса терапии менее 5 лет с последующим рецидивом НС. Все 40 пациентов имели идиопатический гормоночувствительный НС. Номер изучаемого рецидива в каждой группе был идентичным. Пациенты в группах статистически не отличались по возрасту в дебюте заболевания, возрасту к дате изучаемого рецидива, длительности болезни до анализируемого обострения, особенностям течения НС и длительности ремиссии перед исследуемым рецидивом. Результаты анализа особенностей терапии последнего/изучаемого реци-

дива в группах представлены в таблице 3.

Таблица 3

Особенности терапии последнего/изучаемого рецидива НС

Показатель Группа 1 Группа 2 # Р

Максимальная доза преднизолона / Ме (25%;75%) 56,3 мг/м2 (49,9; 62,9) 58,3 мг/м2 (54,8; 68,1) 0,163

Продолжительность приема преднизолона в максимальной дозе / Ме (25%;75%) 28,0 дней (15,2; 28,0) 26,5 дней (14,0; 29,0) 0,841

Доза преднизолона альтернирующего курса/ Ме(25%;75%) 41,8 мг/м2 (38,0; 46,3) 44,3 мг/м2 (37,4; 49,6) 0,264

Длительность альтернирующего курса преднизолонотерапии / Ме (25%;75%) 31,0 дней (28,0; 45,0) 42,0 дней (29,5; 45,5) 0,341

Общая длительность изучаемого курса преднизолонотерапии / Ме (25%;75%) 107,5 дней (78,5; 159,0) 107,5 дней (87,0; 148,5) 0,935

Кумулятивная доза преднизолона за изучаемый курс / Ме (25%;75%) 2832,1 мг/м1 (1820,3;3734,7) 3117,9 мг/м2 (2226,3;4177,0) 0,449

Курс хлорамбуцила в структуре терапии рецидива НС (%) 50% (10/20) 10% (2/20) 0,006

р - р-значение при использовании критерия Манна-Уитни, критерия хи-

квадрат или двустороннего варианта точного критерия Фишера.

По результатам исследования «случай-контроль» не выявлено достоверной связи между интенсивностью глюкокортикоидной терапии, с учетом разовых, кумулятивных доз и длительности терапии, и последующим предотвращением ре-цидивирования на протяжении 5 лет и более. Однако установлено, что среди пациентов с полной клинико-лабораторной ремиссией НС более 5 лет достоверно чаще при лечении последнего рецидива использовалась комбинированная терапия с включением цитостатического препарата - хлорамбуцила (критерий хи-квадрат, р=0,006). Клиническая значимость установленной связи подтверждена расчетом отношения шансов (ОШ) (табл.4).

Таблица 4

Четырехпольная таблица расчета ОШ в исследовании «случай-контроль»

Лечение Стойкая клинико-лабораторная ремиссия Всего

более 5 лет менее 5 лет

Хлорамбуцил (+) Ю (А) 2 (В) 12 (А+В)

Хлорамбуцил (-) Ю (С) 18(0) 28(С+Э)

Всего 20 (А+С) 20(В+Э) 40 (А+В+С+Б)

ОШ = (А/С)/(ВЯ)) = 9,0 при 95% доверительном интервале (ДИ) 1,64 - 49,44. Уровень полученного показателя с учетом 95% ДИ подтверждает, что курс терапии хлорамбуцилом в структуре лечения рецидива НС в среднем в 9 раз (диапазон от 1,64 до 49,44) повышает вероятность достижения стойкой клинико-лабораторной ремиссии НС более 5 лет по сравнению с монотерапией глюкокор-тикоидами.

За период 1992-2006 гг. в Воронежском регионе выполнено 24 курса хлорамбуцила у детей с идиопатическим гормоночувствительным НС. Установлены следующие исходы/особенности течения НС после указанного цитостатического лечения: в 41,7% случаев (10/24) установлена клинико-лабораторная ремиссия НС более 5 лет, средняя длительность которой к завершению настоящего исследования составила 8 лет, в 16,7% (4/24) - к окончанию катамнестического наблюдения сохраняется клинико-лабораторная ремиссия заболевания, продолжительность которой менее 5 лет, но более 1 года, в 20,8% (5/24) - длительность ремиссии составила более 12 месяцев, в среднем 22 месяца, с последующим рецидивом забо-

левания, в 20,8% (5/24) - последовал рецидив НС на фоне лечения цитостатиком или в течение 1 месяца после его отмены.

Для последующего фармакоэпидемиологического анализа курсы ХБ разделены на 2 группы в соответствии с установленной эффективностью. Группу №1А «случай» составили 5 курсов хлорамбуцила, которые не предотвратили частого рецидивирования и гормонозависимости, группу №2А «контроль» - 15 курсов изучаемого цитостатика (подобранные по 3 к каждому курсу 1А группы в соответствии с номером курса, возрастом дебюта заболевания, возрастом изучаемого рецидива и особенностями течения НС), после которых продолжительность полной клинико-лабораторная ремиссия без под держивающей преднизолонотерапии составила более 12 месяцев.

В ходе последующего сопоставления групп установлена зависимость эффективности хлорамбуцила по предотвращению частого рецидивирования и гормонозависимости от следующих показателей: длительности мочевой ремиссии при назначении цитостатика (критерий Манна-Уитни, р=0,030), наличия потребности в диуретической терапии в период лечения хлорамбуцилом (двусторонний вариант точного критерия Фишера, р=0,032), уровня скорости оседания эритроцитов (критерий Манна-Уитни, р=0,01б), холестерина (критерий Манна-Уитни, р=0,047) и ¡3-липопротеидов (критерий Манна-Уитни, р=0,013), длительности приема хлорамбуцила после достижения мочевой ремиссии НС (критерий Манна-Уитни, р=0,002), наличия клинико-лабораторной ремиссии НС при назначении цитостатика (двусторонний вариант точного критерий Фишера, р=0,038), продолжительности преднизолонотерапии до достижения мочевой ремиссии (критерий Манна-Уитни, р=0,008).

После трансформации количественных показателей в качественные, расчета ОШ и 95% ДИ установлены еле,дующие клинически значимые показатели, ассоциированные со снижением риска неэффективности хлорамбуцила по предотвращению частого рецидивирования и гормонозависимости: длительность мочевой ремиссии НС при назначении цитостатика не менее 7 дней (ОШ 0,036; 95% ДИ 0,002-0,784), отсутствие потребности в диуретической терапии в начале курса лечения хлорамбуцилом (ОШ 0,048; 95% ДИ 0,003-0,712), уровень холестерина менее 7 мМоль/л (ОШ 0,036; 95% ДИ 0,002-0,784), уровень р-липопротеидов менее

600 мг% (ОШ 0,025; 95% ДИ 0,001-0,581), скорость оседания эритроцитов менее 12 мм/час (ОШ 0,017; 95% ДИ 0,001-0,411) при назначении цитостатика, продолжительность преднизолонотерапии до достижения мочевой ремиссии не более 14 дней (ОШ 0,009; 95% ДИ 0,0003-0,267).

При анализе условий, способствующих достижению отдаленного эффекта хлорамбуцила по предотвращению рецидивирования НС на протяжении 5 лет и более, выявлена зависимость эффективности препарата от номера рецидива, в период которого проведен курс цитостатической терапии. Максимальная частота 5-летней клинико-лабораторной ремиссии НС установлена после курсов хлорамбуцила, проведенных в период 2-3-го рецидива заболевания при условии достижения ближайшего эффекта препарата, что подтверждено статистически (двусторонний вариант точного критерия Фишера, р=0,031).

Разработка и внедрение самоконтроля пациентов с НС с целью оптимизации вторичной профилактики заболевания

По данным регистра НС установлен низкий уровень приверженности к выполнению рекомендаций по регулярному контролю протеинурии в амбулаторных условиях. При изучении данных анамнеза 56 рецидивов у 27 больных установлено, что только в половине случаев (28/56) обострение диагностировано при плановом анализе мочи, исследованном для динамического контроля за состоянием больного (своевременная диагностика). В остальных случаях причиной обращения за медицинской помощью явился отечный синдром различной степени выраженности без предварительного мониторирования уровня протеинурии (поздняя диагностика). При сопоставлении биохимических показателей в сыворотке крови у пациентов в зависимости от своевременности диагностики рецидива НС установлены статистически значимые различия (при использовании критерия Манна-Уитни) уровня общего белка (р = 0,0001), альбумина (р =0,005), холестерина (р = 0,0001) и Р-липопротеидов (р = 0,0001). Следовательно, установлена зависимость тяжести клинико-лабораторного симптомокомплекса НС от своевременности диагностики рецидива заболевания, обусловленной регулярностью контроля протеинурии в амбулаторных условиях.

С целью оптимизации диагностики рецидивов разработана и внедрена программа самоконтроля детей с НС. Для организации самоконтроля пациенты бес-

платно обеспечивались диагностическими тест-полосками для определения белка в моче «Albuphan» и дневниками самоконтроля. Обучение детей и их родителей умению самостоятельного определения протеинурии осуществлялось в структуре индивидуального профилактического консультирования. Для оптимизации технологии обучения издано учебное пособие для детей и родителей «Что такое нефро-тический синдром». Диагностическими тест-полосками и дневниками самоконтроля обеспечены 40 пациентов. Пять детей, у которых регистрирован рецидив НС при регулярном самоконтроле протеинурии в структуре настоящего исследования, госпитализированы в ранней стадии обострения до развития отечного синдрома.

Оценка эффективности профилактических вмешательств по предупреждению глюкокортикоидиндуцированного поражения костной ткани при НС

Проведено поперечное аналитическое исследование костной минеральной плотности поясничного отдела позвоночника (L2-L4) методом двухэнергетиче-ской рентгеновской абсорбциометрии у 30 пациентов с НС. Возраст обследованных пациентов составил 13,5 (5,3; 22,4) [Me (min; max)] лет. Общая длительность глюкокортикоидной терапии - 503,0 (180,7; 923,7) [Me (25%; 75%)] дней. Кумулятивная дозапреднизолона - 11941,9 (3870,0; 18998,1) [Me (25%; 75%)] мг. Глюко-кортикоидную терапию при проведении денситометрии получали 16,7% (5/30) пациентов. Период после отмены преднизолонотерапии в остальных случаях составил 3,0 (0,6; 9,1) [Me (25%; 75%)] лет. По данным опроса регулярный профилактический прием препаратов витамина D и кальция на фоне глюкокортикоидной терапии осуществляли 16,7% пациентов (5/30). Остеопороз по результатам рентгенографии в анамнезе был диагностирован в 10% случаев (3/30). Двухэнер-гетическая рентгеновская абсорбциометрия у пациентов проведена впервые.

По данным денситометрии костный минеральный компонент и костная минеральная плотность сохраняли значительную положительную корреляционную связь с возрастом пациентов (коэффициент корреляции Спирмена = 0,916, р=0,0001; коэффициент корреляции Спирмена = 0,868, р=0,0001, соответственно).

Установлены следующие значения Z-критерия костной минеральной плотности - «-0,5» («-2,3; -1,05; 0,02; 1,3») [Me (min; 25%; 75%; шах)] SD. Снижение костной минеральной плотности в соответствии с хронологическим возрастом (Z-

критерий < «-2 ББ») установлено у двух подростков, обследованных в периоде стойкой (более 5 лет) клинико-лабораторной ремиссии НС, у которых на фоне курса глюкокортикоидной терапии рентгенологически более 5 лет назад диагностирован остеопороз. Группу риска по снижению костной минеральной плотности с пограничными значениями 2-критерия (< «-1БО», но > «-280») составили 26,7% пациентов (8/30). Пациенты с низкими и пограничными значениями костной минеральной плотности (г-критерий < «-150») отличались от пациентов со средними значениями показателя ^-критерий > «-180») наличием диагностированного в анамнезе остеопороза и преобладающей частотой гормонозависимости (двусторонний вариант точного критерия Фишера, р = 0,030, р = 0,026, соответственно).

Не установлено статистически значимой корреляционной связи г-критерия с длительностью преднизолонотерапии, кумулятивной дозой преднизолона, возрастом начала преднизолонотерапии и длительностью периода после отмены глюко-кортикоидов, что потребовало осуществления кластерного анализа, в результате

которого пациенты разделены на 4 группы (табл. 5).

Таблица 5

Результаты кластерного анализа пациентов с НС

Признак кластер 1 кластер 2 кластер 3 кластер 4

г-критерий 100% 100% 0% 0%

<«-180» (5/5) (5/5) (0/5) (0/15)

г-критерий / -1,2 SD -1,7 SD 0,2 SD -0,4 SD

Ме (25%; 75%) (-1,8;-1,0) (-2,0; -1,1) (-0,2; 0,7) (-0,5; 0)

Кумулятивная доза предни- 26340,5 мг 6752,5 мг 18797 мг 6972,5 мг

золона / Ме (25%; 75%) (17636,9; (3022,5; (12921,2; (2180,0;

49781,0) 11033,7) 22945,0) 12798,7)

Гормонозависимость 100% 0% 40% 0%

(5/5) (0/5) (2/5) (0/15)

Регулярный прием препа- 0% 0% 100% 0%

ратов витамина Б и кальция (0/5) (0/5) (5/5) (0/15)

Период после отмены 2,8 лет 6,3 лет 0,4 года 6,8 лет

преднизолона / Ме (25%; (0,6; 6,2) (1,5; 9,3) (0; 0,7) (1,4; 12,0)

75%)

В результате кластерного анализа установлено, что группа пациентов с низ-

кими и пограничными значениями Е-критерия (< «-180») являлась неоднородной, так как включала пациентов с высокими (кластер 1) и низкими (кластер 2) куму-

лятивными дозами глюкокортикоидов (рис. 2). Аналогичная тенденция отмечалась и в группе со средними значениями костной минеральной плотности (рис. 2).

12 3 4

Кластеры

Рис. 2. Уровень 7-критерия костной минеральной плотности у пациентов четырех кластеров в зависимости от кумулятивных доз преднизолона Пациенты 1 и 3 кластера достоверно не отличались по продолжительности стероидной терапии и кумулятивным дозам преднизолона, но имели статистически значимые различия г-критерия костной минеральной плотности (критерий Манна-Уитни, р = 0,009) и регулярности профилактического приема препаратов витамина Б и кальция на фоне глюкокортикоидной терапии (двусторонний вариант точного критерия Фишера, р = 0,008). Следовательно, при одинаковой интенсивности стероидной терапии больные с НС, регулярно осуществлявшие профилактический прием препаратов витамина О и кальция на фоне глюкокортикоидной терапии (кластер 3), не имели низких и пограничных значений костной минеральной плотности в отличие от пациентов с нерегулярным приемом указанных лекарственных средств (кластер 1), у которых установлено снижение 2-критерия от «-1 БО» до «-2,2 БЭ». Все пациенты, не осуществлявшие регулярной профилактики, вне зависимости от продолжительности стероидной терапии, кумулятивных доз глюкокортикоидов и периода после отмены гормональной терапии (кластер 1, кластер 2, кластер 4) имели более низкие значения г-критерия по сравнению с представителями 3 кластера (критерий Манна -Уитни, р = 0,012) (рис. 3).

Регулярная профилактика препаратами витамина О и кальция ■ Да Е Нет

12 3 4

Кластеры

Рис. 3. Значения Ъ-критерия костной минеральной плотности у пациентов четырех кластеров в зависимости от регулярности профилактического приема препаратов витамина О и кальция Пациенты 3 кластера, имеющие максимальные значения г-критерия, достоверно отличались от представителей остальных кластеров длительностью периода после отмены глюкокортикоидов (критерий Манна-Уитни, р=0,011) (рис. 4).

г-всоге >

130» г-ясоге 5

Кластеры

Рис. 4. Уровень г-критерия у пациентов четырех кластеров в зависимости от длительности периода после отмены глюкокортикоидов

18

Следовательно, пациенты с кратковременным периодом после отмены глюко-кортикоидной терапии (не более 1 года) или на фоне преднизолонотерапии при регулярном профилактическом приеме препаратов витамина D и кальция имели более высокие значения костной минеральной плотности, чем пациенты в отдаленном периоде после отмены глюкокортикоидов, не получавшие профилактических курсов указанных лекарственных средств.

При сопоставлении результатов двухэнергетической рентгеновской абсорб-циометрии с Российскими региональными нормативами, разработанными в Научном центре здоровья детей Российской академии медицинских наук, выявлены значительные различия индивидуальных показателей костного минерального компонента и костной минеральной плотности у детей с НС. В двух случаях при уровне костного минерального компонента ниже 3-го перцентиля установлены средние показатели костной минеральной плотности и Z-критерия. Учитывая алгоритм расчета показателей двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, низкое содержание костного минерального компонента на фоне средних значений костной минеральной плотности определяется при малой площади сканируемых позвонков, что может являться результатом глюкокортикоидиндуцированного нарушения остеогенеза и должно учитываться при оценке результатов двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у детей с НС.

Предупреждение глюкокортикоидиндуцированного поражения костной ткани у детей с НС при назначении препаратов витамина D и кальция преимущественно обусловлено ингибирующим влиянием указанных лекарственных средств на костную резорбцию. Одним из наиболее информативных маркеров костной резорбции является дезоксипиридинолин. Указанный маркер костного метаболизма исследован у 30 детей с НС в различные периоды заболевания: 10 пациентов получали стандартный курс преднизолонотерапии по поводу обострения НС (группа №1), 10 пациентов на фоне стероидной терапии осуществляли профилактический прием препаратов колекальциферола (200 МЕ) и карбоната кальция (500 мг) (группа №2), 10 детей находились в периоде стойкой клинико-лабораторной ремиссии НС и не требовали глюкокортикоидной терапии (группа №3). Установлены следующие уровни дезоксипиридинолина (нМоль/мМоль креатинина) у детей с НС: в группе №1 - 24,6 (23,6; 38,3) [Ме (25%;75%)], в группе №2 - 16,3 (10,7;

18,8) [Ме (25%;75%)], в группе №3 - 22,6 (19,3; 32,3) [Ме (25%; 75%)]. Определена достоверная зависимость значений маркера костной резорбции от получаемой фармакологической терапии (критерий Краскела-Уоллиса, р=0,001). Статистически значимые различия уровня дезоксипиридинолина выявлены между группой детей, получавших только глюкокортикоидную терапию и пациентами, которые на фоне преднизолонотерапии осуществляли профилактический прием колекаль-циферола и карбоната кальция (критерий Манна-Уитни, р = 0,001), что отражает ингибирующее влияние витамина О и кальция на костную резорбцию и определяет целесообразность исследования дезоксипиридинолина для динамической оценки эффективности данного профилактического вмешательства.

ВЫВОДЫ

1. Созданный регистр больных с нефротическим синдромом является эффективной основой для эпидемиологических исследований и комплексного анализа особенностей течения и эффективности терапии заболевания у каждого конкретного больного.

2. Заболеваемость нефротического синдрома у детей в Воронежском регионе с 1992 по 2006 гг. составила 2,5 случая на 100000 детского населения; распространенность на 01.01.2007 г. - 17,9 случаев на 100000 детского населения. Установлен уровень заболеваемости за изучаемый 15-летний период отдельных классификационных вариантов нефротического синдрома у детей: гормоночувствитель-ного, гормонорезистентного, нерецидивирующего, нечасторецидивирующего, часторецидивирующего и гормонозависимого.

3. По результатам исследования «случай-контроль», основанного на данных регистра больных, выявлена связь между курсом хлорамбуцила у пациентов с нефротическим синдромом и последующим предотвращением рецидивирования заболевания на протяжении 5 лет и более. Установлены условия максимальной эффективности цитостатического лечения.

4. Разработанная и апробированная система самоконтроля пациентов с нефротическим синдромом способствует оптимизации вторичной профилактики путем обеспечения ранней диагностики рецидивов заболевания на амбулаторном этапе.

5. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у пациентов с нефротическим синдромом снижение костной минеральной плотности выявлено в

6,7%. Определена группа риска по снижению костной минеральной плотности в 26,7%. Максимальный уровень г-критерия выявлен у пациентов с регулярным профилактическим приемом препаратов витамина О и кальция. Исследование де-зоксипиридинолина отражает ингибирующее влияние колекальциферола и карбоната кальция на костную резорбцию и оптимизирует оценку эффективности профилактических курсов указанных лекарственных средств у детей с нефротиче-ским синдромом.

Практические рекомендации

1. Создание регистра больных с НС способствует оптимизации ведения пациентов с НС, благодаря комплексному анализу эффективности терапии. Для дифференцированной разработки противорецидивных мероприятий и оптимизации учета эпидемиологических показателей у пациентов с часторецидивирующим и гор-монозависимым НС необходимо введение понятий - контролируемый и неконтролируемый вариант заболевания.

2. Назначение хлорамбуцила в период 2-3-го рецидива НС на фоне мочевой ремиссии заболевания длительностью не менее 7 дней, при отсутствии потребности в диуретической терапии, уровне холестерина менее 7 мМоль/л, Р-липопротеидов менее 600 мг% и скорости оседания эритроцитов менее 12 мм/час, при условии достижения мочевой ремиссии не позже 14 дня преднизолонотерапии обеспечивает максимальную эффективность цитостатика по снижению риска частых рецидивов и гормонозависимости и последующему предупреждению рецидивирова-ния на протяжении 5 лет и более.

3. Индивидуальное профилактическое консультирование с элементами обучения и самоконтроль пациентов с нефротическим синдромом являются необходимой составляющей менеджмента данного заболевания.

4. Определение костной минеральной плотности у пациентов с НС целесообразно осуществлять не только на фоне стероидной терапии, но и в отдаленном периоде после отмены глюкокортикоидов. При оценке результатов двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у детей с НС необходимо учитывать показатель костного минерального компонента. Исследование дезоксипиридинолина оптимизирует оценку эффективности профилактических курсов препаратов витамина Б и кальция у детей с НС на фоне глюкокортикоидной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кулакова E.H. Особенности дебюта гломерулонефрита у детей раннего возраста / E.H. Кулакова, М.А. Колтакова, В.П. Ситникова // Конференция педиатров-нефрологов Северо-Западного Федерального Округа : материалы конференции. -СПб, 2006. -С.54-55.

2. Случай спонтанной ремиссии нефротического синдрома у ребенка с отягощенной наследственностью по гломерулопатиям / E.H. Кулакова, В.П. Ситникова, JI.H, Луканкина, Ю.С, Кравцова, М.А. Колтакова // 5 Российский конгресс по детской нефрологии : сб. тезисов. - Воронеж, 2006. - С. 126-128.

3. Клинический случай врожденного нефротического синдрома / Т.Л. Настауше-ва, E.H. Кулакова, И.Б. Терентьева, Л.Н. Луканкина, М.В. Попова, С.А. Гусарова, С.Т. Андреева // 5 Российский конгресс по детской нефрологии : сб. тезисов. -Воронеж, 2006.-С. 159-161.

4. Нефрология детского возраста (диагностика и лечение): учебное пособие / сост.: В.П. Ситникова, Т.Л. Настаушева, О.В. Чумакова, А.П. Швырев, Е.В. Стеньшинская, И.В. Кондратьева, E.H. Кулакова, Л.И. Стахурлова. - Воронеж, 2006.- 101 с.

5. Нефротический синдром: управление (менеджмент) хронической патологией почек у детей / E.H. Кулакова, Т.Л. Настаушева, Л.И. Стахурлова, Т.Г. Звягина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т.7, №4. -С.1018-1027.

Рационализаторское предложение

Рац. предложение № 743. Способ мониторирования эффективности терапии нефротического синдрома у детей на амбулаторном этапе / E.H. Кулакова, Т.Л. Настаушева, В.П. Ситникова, Т.Г. Звягина; Воронежская государственная медицинская академия; опубл. 22.11.2007. Список сокращений ДИ доверительный интервал Ме медиана

НС нефротический синдром ОШ отношение шансов

Подписано в печать 20.01.2009 г. Формат 60 х 84/16 . Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 101

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минпромэнерго России

394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30

Актуальность проблемы

Согласно результатам эпидемиологических исследований, нефротический синдром (НС) отмечается не более чем у одного ребенка из 6000, однако именно этот пациент часто являет собой серьезную терапевтическую проблему [74]. По данным различных исследований доля пациентов с гормоночувствительным вариантом заболевания среди всех случаев НС составляет 78-98% [67, 279, 169, 283, 246, 311]. Несмотря на длительный период использования глюкокортикоидов (ГК) и алкилирующих агентов, а также постоянный поиск цитостатиков «нового поколения», большинство детей с гормоночувствительным НС (ГЧНС) продолжают рецидивировать, около половины из них имеют частые множественные обострения и гормонозависимость [18, 169, 150, 246, 311]. Следовательно, дети с НС являются угрожаемыми по развитию осложнений, связанных как с основным заболеванием, так и с побочными эффектами используемых лекарственных препаратов [74], что требует оптимизации терапии и вторичной профилактики.

Развитие профилактической направленности здравоохранения является приоритетной целью национального проекта «Здоровье» в России. Современной концепцией здравоохранения, отражающей новые тенденции вторичной профилактики, является комплексная система управления или «менеджмента» заболеваний, для реализации которой рекомендуется создание баз данных (регистров) больных и обучение пациентов методам самоконтроля [72].

Научной основой разработки технологий медицинской профилактики и терапевтических вмешательств являются результаты эпидемиологических и фармако-эпидемиологических исследований [80]. Наиболее эффективной основой эпидемиологического исследования является регистр больных [12, 245]. В большинстве стран Европы и Азии, а также в США созданы крупные базы данных нефрологи-ческих больных, в том числе с НС [262, 181, 186, 260, 274, 171, 173, 245, 172]. Однако в России только в 2007 году на VI Российском Конгрессе по детской нефрологии предложено создание регистра НС с целыо получения информации об эпидемиологической ситуации по НС в России [77].

Принципы доказательной медицины, методы клинической эпидемиологии и фармакоэпидемиологии недостаточно реализованы в отечественной педиатрической, в том числе нефрологической, практике [31]. Предотвращение рецидивиро-вания с достижением стойкой клинико-лабораторной ремиссии заболевания является главной целыо терапии НС у детей [97, 73, 74]. Доказано, что до 50% детей после курсов алкилирующих агентов не имеют последующих рецидивов [36, 74, 288]. Однако значительные различия частоты длительных ремиссий после идентичных курсов цитостатиков у однородных групп пациентов требуют поиска путей повышения их эффективности [290].

До настоящего времени основным методом вторичной профилактики НС в России являлось диспансерное наблюдение [52, 78, 23]. Учитывая, что полноценный контроль за заболеванием не может быть достигнут без сознательного участия больного ребенка и его родителей [72], важной составляющей менеджмента НС в отдельных странах является организация самоконтроля детей с НС, в структуру которого входит обучение пациентов и членов их семей умению самостоятельного определения протеинурии с помощью диагностических тестовых полосок [18, 174, 170, 167, 164]. Однако в России система самоконтроля не внедрена в программу ведения пациентов с НС.

Всемирная Организация Здравоохранения провозгласила первое десятилетие XXI века «Декадой костей и суставов» [89]. При стремлении к достижению и продлению ремиссии НС у детей важно полностью контролировать побочные эффекты ГК, наименее изученным из которых является ГК-индуцированное поражение костной ткани [19, 133]. Несмотря на то, что самым частым видом остеопо-роза у детей считается медикаментозный остеопороз, развившийся вследствие применения ГК, в ходе исследований костной минеральной плотности, а также маркеров костного ремоделирования у детей с НС получены противоречивые результаты, в том числе исключающие негативное влияние ГК на костную ткань

128, 124, 153, 221, 309, 214], что требует дополнительных исследований и разработки дифференцированных методов профилактики.

Вышеизложенное обуславливает актуальность настоящей работы, направленной на изучение эпидемиологических особенностей НС в Воронежском регионе, оптимизацию его терапии и разработку программ, повышающих эффективность профилактических мероприятий по ранней диагностике рецидивов, предотвращению осложнений, связанных как с особенностями течения заболевания, так и с нежелательными эффектами используемых лекарственных средств.

Цель работы

Целью данной работы является разработка комплекса мер по оптимизации терапии и вторичной профилактики НС у детей.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Создать регистр детей с дебютом НС с 1992 по 2006 гг., постоянно проживающих в г. Воронеже и районах Воронежской области.

2. Установить уровень, структуру и динамику заболеваемости НС у детей в Воронежском регионе за изучаемый 15-летний период. Определить распространенность НС у детей на 01.01.2007 г.

3. Выполнить аналитическое обсервационное исследование по типу «случай-контроль», по данным регистра больных, с целью установления связи между интенсивностью терапии обострения НС и последующим предотвращением рециди-вирования заболевания на протяжении 5 лет и более.

4. Разработать и внедрить самоконтроль пациентов с НС для обеспечения ранней диагностики рецидивов заболевания на амбулаторном этапе.

5. Осуществить поперечное аналитическое исследование по изучению костной минеральной плотности поясничного отдела позвоночника у пациентов с НС. Оптимизировать оценку эффективности профилактических мероприятий по предупреждению ГК-идиндуцированного поражения костной ткани у детей.

Научная новизна работы

Усовершенствована программа ведения пациентов с НС в соответствии с концепцией «менеджмента» хронической патологии в регионе: создан регистр детей с НС, разработан и внедрен самоконтроль пациентов.

Установлена структура и динамика за 15-летний период заболеваемости НС у детей с учетом возраста, пола, места жительства, особенностей течения и характера ответа на ГК-терапию.

Дополпены данные об эффективности терапии хлорамбуцилом у детей с НС. Определены оптимальные условия назначения цитостатического лечения.

Установлены особенности костной минеральной плотности поясничного отдела позвоночника у пациентов с НС. Определен уровень маркера костной резорбции — дезоксипиридинолина - на фоне терапии НС у детей. Оптимизирована оценка эффективности профилактических доз препаратов витамина D и кальция.

Практическая значимость

Создан регистр больных с НС, который является эффективной основой для комплексного анализа особенностей течения и эффективности терапии заболевания у пациентов в Воронежском регионе, и будет использован при создании Российского регистра больных с НС.

Разработан и внедрен самоконтроль пациентов с НС, способствующий повышению комплаентности пациентов, мониторированию эффективности терапии НС и ранней диагностике рецидивов заболевания на амбулаторном этапе.

Установлены оптимальные условия назначения хлорамбуцила, способствующие предотвращению рецидивирования НС на протяжении 5 лет и более.

Оптимизирована оценка эффективности профилактических мероприятий по предупреждение ГК-идиндуцированного поражения костной ткани у детей с НС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Для анализа особенностей течения НС у детей и выполнения эпидемиологических исследований необходим региональный регистр больных.

2. Заболеваемость и распространенность НС у детей в Воронежском регионе соответствует средним показателям, установленным в ходе эпидемиологических исследований в странах Европы, США и отдельных регионах России.

3. Для повышения эффективности терапии хлорамбуцилом с целью купирования частого рецидивирования и гормонозависимости, а также предотвращения обострений НС на протяжении 5 лет и более необходимо учитывать условия максимальной эффективности цитостатического лечения.

4. Своевременная диагностика рецидивов НС на амбулаторном этапе требует организации системы самоконтроля пациентов.

5. Назначение препаратов витамина D и кальция на фоне глюкокортикоидной терапии у детей с НС требует регулярной комплексной оценки эффективности данного профилактического вмешательства.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу нефрологического отделения и педиатрического отделения для детей раннего возраста Воронежской областной детской клинической больницы №1, Межобластного нефрологического центра, в учебный процесс кафедры госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава. Получено удостоверение на рационализаторское предложение № 743 от 22.11.2007 г.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на V Российском Конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006), на конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного Федерального Округа (Санкт-Петербург, 2006), на областной конференции «Нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Остеопороз» (Воронеж, 2008), на VII Российском Конгрессе педиатров-нефрологов (Москва, 2008), на межкафедральной конференции кафедры госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО, кафедры неонатологии, кафедры факультетской педиатрии, кафедры педиатрии ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им Н.Н. Бурденко Росздрава

Воронеж, 5 ноября 2008 г.). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 161 листе стандартной бумаги формата А4 и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 18 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 312 источников, из которых 101 - отечественных и 211 - иностранных.

выводы

1. Созданный регистр больных с нефротическим синдромом является эффективной основой для эпидемиологических исследований и комплексного анализа особенностей течения и эффективности терапии заболевания у каждого конкретного больного.

2. Заболеваемость пефротического синдрома у детей в Воронежском регионе с 1992 по 2006 гг. составила 2,5 случая на 100000 детского населения; распространенность на 01.01.2007 г. - 17,9 случаев на 100000 детского населения. Установлен уровень заболеваемости за изучаемый 15-летний период отдельных классификационных вариантов нефротического синдрома у детей: гормоно-чувствительного, гормонорезистентного, нерецидивирующего, нечасторециди-вирующего, часторецидивирующего и гормонозависимого.

3. По результатам исследования «случай-контроль», основанного на данных регистра больных, выявлена связь между курсом хлорамбуцила у пациентов с нефротическим синдромом и последующим предотвращением рецидивирования заболевания на протяжении 5 лет и более. Установлены условия максимальной эффективности цитостатического лечения.

4. Разработанная и апробированная система самоконтроля пациентов с нефротическим синдромом способствует оптимизации вторичной профилактики путем обеспечения ранней диагностики рецидивов заболевания на амбулаторном этапе.

5. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у пациентов с нефротическим синдромом снижение костной минеральной плотности выявлено в 6,7%. Определена группа риска по снижению костной минеральной плотности в 26,7%. Максимальный уровень Z-критерия выявлен у пациентов с регулярным профилактическим приемом препаратов витамина D и кальция. Исследование дезоксипиридинолина отражает ингибирующее влияние колекаль-циферола и карбоната кальция на костную резорбцию и оптимизирует оценку эффективности профилактических курсов указанных лекарственных средств у детей с нефротическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Создание регистра больных с НС способствует оптимизации ведения пациентов с НС, благодаря комплексному анализу эффективности терапии. Для дифференцированной разработки противорецидивных мероприятий и оптимизации учета эпидемиологических показателей у пациентов с часторецидивирую-щим и гормонозависимым НС необходимо введение понятий - контролируемый и неконтролируемый вариант заболевания.

2. Назначение хлорамбуцила в период 2-3-го рецидива НС на фоне мочевой ремиссии заболевания длительностью не менее 7 дней, при отсутствии потребности в диуретической терапии, уровне холестерина менее 7 мМоль/л, Р-липопротеидов менее 600 мг% и скорости оседания эритроцитов менее 12 мм/час, при условии достижения мочевой ремиссии не позже 14 дня преднизолонотерапии обеспечивает максимальную эффективность цитостатика по снижению риска частых рецидивов и гормонозависимости и последующему предупреждению рецидивирования на протяжении 5 лет и более.

3. Индивидуальное профилактическое консультирование с элементами обучения и самоконтроль пациентов с нефротическим синдромом являются необходимой составляющей менеджмента данного заболевания.

4. Определение костной минеральной плотности у пациентов с НС целесообразно осуществлять не только на фоне стероидной терапии, но и в отдаленном периоде после отмены глюкокортикоидов. При оценке результатов двухэнерге-тической рентгеновской абсорбциометрии у детей с НС необходимо учитывать показатель костного минерального компонента. Исследование дезоксипириди-нолина оптимизирует оценку эффективности профилактических курсов препаратов витамина D и кальция у детей с НС на фоне глюкокортикоидной терапии.