Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нефротический синдром (этиология, патогенез, клинико-морфологические особенности, течение, прогноз, лечение)

Г б 0« 3 МОП «95

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П.ПАВЛОВА

На правах рукописи

ШИШКИН АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

(ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ШШНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1995

Работа выполнена в Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова

Научный консультант — Доктор медицинских наук,

профессор Б.И. Шулутко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.А. Крылов Доктор медицинских наук, профессор Ц.Г. Масевнч Доктор медицинских наук, профессор В.В. Ставская

Ведущее учреждение:

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится""_'_1995 года

на заседании диссертационного Совета Д-074.37.01 Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 197089, ул. Льва Толстого, 6/8) в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПбГМУ

Автореферат разослан""

Ученый секретарь диссертационного совета Д-074.37.01 профессор

1995 года

Г.Д. Шостка

Актуальность проблемы

Проблема нефротического синдрома (ПС) п настоящее время остается достаточно актуальной, п связи с частым развитием этого состоянии практически при любых заболеваниях почек иммуновоспалнтельной, аутоиммунной, метаболической и наследственной природы.

Вместе с тем, однотипные клинические проявления при раз-ггичных патогенетических механизмах не нашли до сих нор убедительного объяснения. Структура НС, его нозологическая принадлежность остается предметом дискуссий до последнего времени [Тареева И.Е. и др., 1993; 1994; Рябов С.И., 1992; Шулутко Б.И., 1992; Cameron J.S., 1992; Simon Р. et al., 1994].

Значительный интерес представляет вопрос о возможной :пязи НС различной этиологии с антигенами системы HLA [Rees I.A., 1994], клиническое значение тигшровапиядля определения риска возникновения НС, тяжести его проявлений, прогноза, пе получившее достаточное отражение в литературе. Поданным ряда авторов [Корпеела В А., 1991; O'Regan D.,1981; Rees IA., 1994] отмечена определенная ассоциативная связь гормопочувствнтелыюго НС с антигенами системы HLA, также наличие определенных генетических маркеров при так называемом атоническом НС у детей [Игнатова М.С. и др., 1989].

Традиционное представление о гломерулонефрите как по-стстрсптококковом заболевании подверглось определенной ревизии и признается и основном за острым нефритом, встречающимся в последние годы крайне редко [lida Н. et al., 1987]. В то же время ряд исследователей не исключают патогенетической роли стрептококковой инфекции при НС, ассоциированном с гломерулонефритом [Нанчикеева МЛ. и др., 1992; Richmond D.E. et al., 1990], при этом остается неисследованным состояние нротивоинфекционного иммунитета при других заболеваниях, лежащих в основе НС и определенно не связанных с вирусной и стрептококковой инфекцией. Патогенетическая роль вирусной инфекции, прежде псего обусловленной вирусом гепатита В, также в последнее время широко обсуждается [Кос-минкова E.H., Козловская Л.В., 1992; Серов 13.B,, Анросина В.Г., 1992; Johnson R.I. et al., 1994'J.

До настоящего времени остаются дискуссионными многие патогенетические механизмы развития НС и их связи с особенностями почечных заболевании [Мухин НА., Тареева И.Е., 1991; Ставская В.В., 1992; Шулутко Б.И., 1993; Hebert LA. et al., 1994]. В последние годы обсуждаются аспекты нефритической гииерлииидемии, роль последней в развитии токсического поражения эндотелиальных клеток, стимуляции пролиферации, возможности ускорения прогрессировать НС, возможная

связь с ранним развитием атеросклероза [Неверов H.H. и др., 1992; Смирнов A.B. и др., 1992; Keane W.F., 1994]. Недостаточно изученным остается вопрос о специфике процессов липоперок-сидации при различных вариантах НС [Тугушева ФА. и др., 1992], а также об изменении окислительно-восстановительного метаболизма при НС, несвязанном непосредственно с процессами. перекисного окисления липидов. Недостаточно изучена эволюция НС при различных заболеваниях, его конкретная для отдельных форм прогностическая значимость.

Требуют уточнения ряд "частных" вопросов: соотношение с синдромом артериальной гииертеизии, гормональные, иммунологические, клинические особенности при различных этиологических вариантах НС [Кутырииа И.М. и др., 19S8; Gumming A.D. et al., 1989; Harris H.W. et al., 1986; Ritz E. et al., 1994].

Остаются недостаточно изученными, как особенности, так и некоторые общие закономерности морфологических повреждении при НС, в том числе и на ультраструктурпом уровне [Bohle А. et al., 1989]. В литературе отсутствуют работы по изучению ультраструктуры лимфатических капилляров почек у больных НС, хотя можно предполагать важную роль лимфатической системы ночки в условиях повышенной проницаемости гломе-рулярного фильтра для белков. Остаются малоизученными и вызывающими дискуссии вопросы морфометрического исследования структур нефроиа при НС и возможность прогнозирования течения заболевания с учетом морфомстрнческнх данных [Bohle А., et al., 1990; Remmuzzi G. 1994].

Несмотря на многолетнюю историю изучения НС, до сих пор остаются нерешенными проблемы лечения этого состояния, тесно связанного с патогенетическими механизмами развития повреждения клубочка [Мухин H.A. и др., 1991; Рябов С.И. и др., 1994; Ponticelli С., Passerini Р., 1994], а имеющиеся в настоящее время методы иммуиосуирессии часто вызывают достаточно тяжелые осложнения, не оказывая существенного влияния на предотвращение неснецифичсскпх повреждении почки.

Изложенное выше, позволяет считать, что комплексное изучение иммуногенетических маркеров, противоппфекцпонпого иммунитета, состояния липидного обмена и уровня лнпоперок-сидации, клинико-морфологических особенностей, включая ультраструктурпые изменения лимфатического русла почки, прогностических факторов может расширить наши представления об этиологии, отдельных патогенетических механизмах, особенностях течения, подходах к лечению НС.

Цель исследования

На основании комплексного изучения иммуногенегических факторов, противоипфекциошшго иммунитета, отдельных патогенетических механизмов, клииико-морфологических осо-эенностей течения нефротического синдрома определить факторы риска его развития, уточнить его роль в течении некоторых заболеваний почек, выделить критерии диагностики структурных повреждений и разработать новый способ лечения п профилактики, направленной на снижение заболеваемости и пнвалидизации.

Задачи исследования

1. Выяснить распределение антигенов НЬА у больных НС п зависимости от этиологии, морфологических и клинических вариантов. Определить наиболее важные с диагностической точки зрения иммуногенетические маркеры.

2. Выявить вероятные этиологические факторы, включая роль аллергических реакций немедленного типа, и состояние противоинфекциоииого иммунитета, влияющие на развитие НС.

3. Исследовать характер липидных, иммунных и гормональных нарушений, а также окислительно-восстановительного метаболизма при различных вариантах НС.

4. Изучить клинико-морфологические особенности НС различного гепеза, включая морфометрическое исследование изменений пефрона.

5. Исследовать ультраструктурные изменения лимфатических капилляров почки человека и определить возможные связи эгих повреждений с развитием НС.

6. Оценить прогноз и выживаемость при НС различной этнологии.

7. Провести апробацию и внедрение в клиническую практику нового способа лечении больных НС.

Положения, пыкосимме на защиту

1. Концепция связи системы Н1А с риском развития отдельных вариантов НС и обоснование роли инфекционных антигенов в развитии НС у Сольных гломерулопефритом.

2. Оценка роли некоторых показателей линидного обмена, окислительно-восстановительного состояния, иммунного и гормонального статуса, морфологических нарушений в патоге-

нсзе и прогнозе НС на этапах компенсации » формирования почечной недостаточности.

3. Концепция снязи нротеинурии с процессами внутриклеточной регенерации и деструкции лимфатических капиллярог почки.

4. Способ лечения больных НС препаратом "рсафероп".

Научная новизна

В работе на достаточном материале проведено комплексное изучение НС, включая исследование системы I1LA, истин,зо-вание клинических, биохимических, иммунологических, морфологических методов исследования.

Впервые проведено вирусологическое исследование почечных биоптагов и шжазапо значение инфекционных антигенов г патогенезе развития НС, ассоциированного с гломерулонефрп-том. Выявлена ассоциативная связь антигенов системы HLA с повышенной чувствительностью больных НС к инфекционным агентам.

Получены новые данные о роли иммуногепетпческих факторов в патогенезе НС. Представлены материалы о роли атонических реакций в патогенезе некоторых вариантов НС. Изучены ультраструктурныс особенности лимфатической системы почек в условиях повышенной проницаемости гломерулярного фильтра для белков. Выявлена взаимосвязь сугочноп нротеинурии с процессами внутриклеточной регенерации и деструкции лимфатических капилляров почки. На основании этих фактов с новых позиций рассматриваются механизмы нрогрессирова-шш гломерулярного поражения различной этиологии.

Изучены особенности течения НС при различных морфологических вариантах гломерулонефрита, линоидном нефрозе, амилоидозе, диабетической пефропатни. Обобщены и представлены данные о роли ряда гуморальных систем в развитии НС, темпах его прогрессировать, патоморфозе; прослежена связь с формированием почечной недостаточности и артериальной ги-пертепзии, их влияние на течение и прогноз НС. Разработан новый способ лечения больных НС путем использовании а-2ин-терферопа (реаферона), полученного генно-инженерным методом.

Практическая значимость работы

Проведение настоящей работы дает возможность выработки критериев для оценки прогноза и темпов прогрессировать! НС различного происхождения, что позволяет целенаправленно решать вопрос динамического диспансерного наблюдения и контроля за эффективностью терапии. Использование

комплексного метода серологической диагностики позволяет дифференцировать НС при гломерулонефрите от НС, обусловленного дисметаболическими заболеваниями, не прибегая в ряде случаев к иппазипным методам исследования. Выявленные повреждения лнмфо-гемомикроциркуляторпого русла почки в условиях массивной протеинурии предполагает применение препаратов, улучшающих лимфатический дренаж и микроцир-куляцшо. Использование исследования Ь2-МГ, состояния уровня гипопероксидации, показателен окислительно—восстановительного метаболизма позволяет оценивать характер структурных повреждений при НС.

Практическое использование нового способа лечения больных с НС стабилизирует течение хронического процесса, повышает иммунную реактивпость пациентов, значительно снижает частоту рецидивов болезни за счет уменьшения заболеваемости острыми респираторными инфекциями и, тем самым, уменьшает выход больных на шшалидность. Внедрение результатов исследования позволит сократить длительность пребывания больных в стационаре и избежать ряда осложнений и побочных эффектов, свойственных традиционной терашш.

Апробация п реализация работы

Материалы диссертации доложены па 2-ом Международном иммунологическом конгрессе "Реабилитация иммунной системы" (Цхалтубо, 1990); саттелитиом симпозиуме 11-го Международного нефрологического конгресса (Иркутск, 1990); 7-ом Международном симпозиуме по стрептококку и стрептококковым заболеваниям (Санкт-Петербург, 1993); 1-ом Всероссийском съезде нефрологов (Казань, 1994); 1-ом Всесоюзном сьезде иммунологов (Сочи, 1989); 5-ом Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Тбилиси, 1988); Всесоюзных конференциях: "Физиология почек и водно-солевой обмен" (Чернигов, 1985), "Актуальные проблемы клинической лимфоло'гии" (Андижан, 1991, 1993, Москва, 1993), "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 1991); Всероссийском съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (Нижний Новгород, .1991); Республиканских научных конференциях: "Фармакология почек" (Барнаул, 1990, Чебоксары, 1993), "Гломерулонефрит" (Донецк, 1990), а также пленумах правления Всесоюзного научного общества терапевтов (Фруизе, 1989, Махачкала, 199.1); 5-ом пленуме правления союзной проблемной комиссии "Нефрология" (Фрунзе, 1990); 3-ей конференции нефрологов Северо-Запада России (Новгород, 1991), 4-ой конференции нефрологов Северо-Запада России с участием ведущих специалистов Западно-Европейских

стран (Иматра, Финляндия, 1995); региональной научно-практической конференции по нефрологии (Курск, 1991); межобластном съезде терапевтов (Воронеж, 1991); 1-ой и 2-ой научно-практических конференциях "Клиническая морфология в нефрологии" (Санкт-Петербург, 1993,1994); 3-ем ежегодном Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (1995); заседаниях Санкт-Петербургского научного общества нефрологов и терапевтов.

Материалы диссертации отражены в 78 печатных работах. Результаты исследования используются в лекционных курсах для студентов Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии, а также пошли в виде отдельных глав в учебниках но внутренним болезням под ред. проф. Б.И. Шулутко (1993; 1994). Предложены:

1. Способ диагностики гломерулопефрита (Авторское свидетельство 1767432, опубл. 07.10.92. Бюль. № 37).

2. Способ лечения гломерулопефрита с нефротическим синдромом (Авторское свидетельство 1801493, опубл. 15. 03. 93. Бюль. 10, С.29).

3. Способ определения степени поражения почек при пефро-тическом синдроме (заявка 5020105/14, положительное решение о выдаче патента па изобретение от 20.03.95). Способы диагностики и лечения используются в клиниках Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И Мечникова, Вологодской городской больнице № 3.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 392 страницах машинописи, состоит из введения, 9 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 957 источников, в том числе: 222 отечественных и 735 иностранных. Работа содержит 35 таблиц и 34 рисунка.

МАТЕРИАЛ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для осуществления поставленных задач исследовано 505 больных с нефротическим синдромом в возрасте от 15 до 76 лет, среди которых было 279 мужчин и 226 женщин.

Критериями выделения НС у взрослых явилась протеинурия свыше 3,5 г в сутки, уровень общего белка ниже 60 г/л, альбумина сыворотки крови менее 40 г/л, диспротеинемия, отеки, гиперлипидемия. [Тареева И.Е., 1985; 1993; Рябов С.И., 1992; Шулутко Б.И., 1983; 1992; Cameron J.S., 1988].

Состав больных по нозологическим формам был следующим:

б

1. Больные с липоидным нефрозом (нефритом с минимальными изменениями) — 19 человек.

2. Больные с мезангиально-пролиферативным гломеруло-нефритом — 80 человек.

3. Больные с мембраиозным гломерулонефритом — 34 человека

4. Больные с мембранозио-пролиферативным гломерулонефритом — 206 человек.

5. Больные с амилоидозом — 67 человек.

6. Больные с диабетической нефропатией — 35 человек.

7. Больные с гломерулонефритом с неуточнеиной морфологической формой — 64 человека.

У 118 (23,4%) пациентов было выявлено нарушение функции почек, которое определялось по классификации С.И.Рябова ( 1975). Артериальная гипертепзия была у 250 больных (49,5%). Из основной группы в работе была прослежена судьба 2 SO пациентов, в среднем в течение 7,8 лет.

Всем больным проводилось общеклиническое и специальное для пефрологических больных обследование, включающее в том числе комплексное функциональное исследование почек.

Генетический метод кроме генеалогического'анализа, включал в себя изучение антигенного состава тканей по системе HLA, который выявляли в мнкролимфоцитотокснческой реакции (NIII) с помощью набора сывороток иммуногематологической лаборатории СПбЫИИ гематологии и переливания крови. Для анализа результатов определения антигенов сис темы HLA среди практически здоровых индивидов и больных НС рассчитывали частоту встречаемости антигенов (отдельно по локусам А, В, С, DR). Полученш ie данные сопоставлялись с результатами контрольных популяционных исследований 619 здоровых жителей Санкт-Петербурга. Оценка различий параметров производилась с помощью критерия Х2. Показатель "относительного риска" (RR) определялся как риск развития заболевания у носителей данного антигена по сравнению с индивидами, не носящими данный антиген.

Микробиологические методы исследования включали в себя определение HBs-аптигеиа, антител к стрептолизину-О, вирусам гриппа групп А и В, аденовирусам, вирусам Коксаки В, микоплазме. HBs-антнген в биоптатах почек и сыворотке крови определяли и реакции непрямой гемагглютииацин (РНГА). Биоптаты почек подвергали вирусологическому исследованию с помощью культуры клеток. Наличие вирусной инфекции оценивалось по цитопатическому эффекту. Для изучения бакгери-урии использовали метод секторальных посевов с определением степени бактериурии с помощью стандартных таблиц. Микро-

флору идентифицировали iio типичным биохимическим и серологическим тестам.

Уровень сывороточного интерферона (ИФ) определяли в сыворотках крови по общепринятой методике — ипгнбицни цито-патического действия вируса везикулярного стоматита. Титрование сывороток крови осуществляли на культуре перевиваемых лимфоидных клеток человека (Л—41).

Иммунологические методы исследования включали изучение гуморального и клеточного иммунитета по стандартным методикам. Иммунологическое исследование материала почечных бноптатов проводилось методом прямой иммупофлюорес-цащии по Кунсу. Уровень IgE определяли радиоиммупным методом стандартными КИТ-паборами фирмы "Pharmacia Diagnostics" (Швеция). Определение концентрации альдостеро-на(КАП), кортпзола(ККП), ренина (АРП) плазмы, пролактииа (П), адрепокортпкотронного гормона (АКТГ) проводилось ра-дпоиммунным методом с помощью соответствующих наборов реактивов по инструкциям, прилагаемым к этим наборам. Концентрацию ^2-микроглобулина в сыворотке крови и моче определяли радиоиммунным методом с помощью коммерческих наборов фирмы "Pharmacia Diagnostics" Швеция), позволяющих определить концентрацию этого белка с точностью до 2 мкг/л.

Уровень липидов исследовали при помощи анализатора ФП-901, холестерина и триглицеридов — энзимным методом (набор фирмы "Лахема"). Содержание холестерина липонротеидоп высокой плотности (ЛПВП) определяли после осаждения липонротеидоп низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) гепарином при наличии ионов магния и осаждения их центрифугированием. ЛПНП и ЛПОНП исследовали турбидиметрическим методом. У части больных проводили разгонку липопротеидов в полиакриламидпом геле. Полученные данные оценивали визуально. Для определения агерогенности плазмы рассчитывали показатель индекса атеро-генности (ИА). О состоянии перекиспого окисления липидов судили по содержанию диеновых копъюгат (ДК) в крови. Количественное определение их проводили спектрофотометриче-ским методом по характерным максимумам поглощения в ультрафиолетовом спектре. Состояние антиоксидантиой системы определяли по устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу (ПУЭ).

Исследование нарушений окислительно-восстановительного равновесия (ОВР) проводилось путем определения носстано-вительной емкости (Be) крови- и ее фракций потенциометрическим методом [Доброхотова Е.Г. и др., 1988].

Нефробиопсия проводилась закрытым чрезкожным методом, иглой ВНИИХАИ в специально оборудованной онераци-

онной при клинике. Пункционная биопсия выполнялась совместно с проф. 13.11. Шулутко. В 35 случаях проводилось динамическое морфологическое исследование (повторные нефробиопсии). Для световой микроскопии биоптаты фиксировали в 10% растворе формалина, срезы окрашивали гематоксилином и эозином по ван Гизоп, перйодной кислотой, по Шиффу, проводили PAS реакцию, затем выполняли описательный (обзорный) гистологический анализ срезов, па основании которого устанавливали морфологическую форму (тип) нефро-пагии. Анализ морфологических изменений в нефробиоптатах осуществлялся соответственно принятому А.И. Струковым и В.В. Серовым разделению заболеваний почек. Для электронной микроскопии кусочки почек фиксировали в 2,5% растворе глу-таральдепща на 0,1 M фосфатном буфере с рН 7,4 и последующей дофиксацией в 1% растворе четырехокиси осмия на том же буфере, дальнейшую обработку проводили по общепринятой методике с заливкой в аралдит. Ультратонкие срезь! получали на ультрамикротоме LKB-III, контрастировали цитратом свинца и уранилацетатом. Использовали электронный микроскоп JEM-7A. Морфометрия гистологических структур (клубочки, капсулы клубочков, срезы артерии и артериол) осуществлялось с помощью телевизионного анализатора, проецирующего изображение с объектива микроскопа на телевизионный экран, совмещенный с компьютером. Измерение площади проецируемого изображения осуществлялось после обведения его контуров с помощью светового пера. Морфометрия морфологических элементов с неочерченными контурами (мезангиальный мат-рикс, интерстициальиая ткань) была выполнена методом подсчета точек с помощью токулярной морфометрической сетки с числом узлов (тест-точек) 121, (100 квадратных полей) [Автан-дилов Г.Г., 1990].

Для статистической обработки данных, построения графикой использовали программу "Staigrafics" версия 3 и табличный процессор "Supercalk — 4". Для сравнения средних величин, в каждой из выборок, в которых тип распределения оказался нормальным, использовался критерий Стыодента, там где имело место отклонение от нормального распределения использован неиара-метрический критерий Вилкоксона (Манна-Уитни), для попарно независимых выборок. Был также использован метод ранговой корреляции Сиирмена. был выполнен многовариантный регрессионный анализ ирошосгической значимости различных клинико-лаборагорных и морфологических показателей но методике D.R. Сох [1972].

Анализ выживаемости был выполнен согласно методу SJ. Culler et F. Ederer [1958). Термин "почечная смерть", предложенный W, Werniann et al. |1989|, был применен к пациентам,

которые умерли в результате заболевания почек или имели почечную недостаточность, требующую лечения гемодиализом или трансплантацию почек. По классификации С.Н. Рябова и Ь.Б. Бондаренко [1975] в эту г руппу были отнесены пациенты достигшие стадии ХПН IIB. Для обозначения пациентов с нормальной функцией ночек на конец наблюдения, или с компенсированной почечной недостаточностью, не требующей лечения гемодиализом, был лепользован термин "выжившие". Для сравнения выживаемости в группах использовали тест Вилкоксона. В каждой из приведенных методик критический уровень значимости определен, исходя из значения р ве более 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное определение HLA-аптигепов у больных НС позволило выделить определенный спектр антигенов, имеющих достоверно повышенную: А-10, В-13, В-35, В-41, DR-2, DR-7 или пониженную А-2 (р<0,01) частоту встречаемости. С наличием антигенов HLA В-35 (RR = 4,29) и DR-2 (RR = 8,8) связывают прогностически менее благоприятное течение заболевания [Egido J. et al., 1987]. При этом пациенты имели более низкую резистентность к патологическим факторам ,и в частности к стрептококку, обусловленную высоким уровнем гомозиготио-сти (RR = 9,5). Полученные данные о наличии ассоциативных связей между антигенами HLA А-10, В-40 и высокими титрами антистрептолизипа-0 подтверждают точку зрения о возможном наличии у стрептококка сходных с антигеном тканевой совместимости структур или сцепления этого антигена с геном иммунной регуляции, определяющим слабый ответ па стрептококк [Cameron J.S. el al.,1988]. Выявленная зависимость между антигенами HI А и морфологическими вариантами заболевания указывает па определенную иммунологическую неоднородность гломерулонефрита, протекающего с НС [Караганова Л.К.,1994; Cameron J.S. el al.,1988; Rees A. J., 1994]. Отмечалось достоверное повышение частоты антигенов А-10, А-28, В-13, В-35, В-41, DR-2 у больных МПГН. Наличие HLA-антигена В-35 у больных МПГН коррелировало с ранним снижением почечных функций, гормонорезистентностыо, в целом — худшим прогнозом. При МзПГН с НС чаще выявлялись антигены В-13 (RR=7,38) и достоверно реже А-2 (RR = 7,38). В группе больных МзПГН без НС чаще встречались антигены А-10, В-17 и В-40, что может указывает па иммунологическую гетерогенность МзПГН и совпадает с литературными данными [Монтаг Т.С. и др., 1988].

Типирование у больных НС в сочетании с АГ выявило определенный спектр антигенов (В-35, В-40, В-17), имеющих досто-

верно повышенную частоту встречаемости по сравнению с контролем и группой с НС без АГ, а также HLA-аптигены А-10 и All, которые не выявлялись у больных без АГ. Это позволяет выделять прогностически неблагоприятную группу больных НС и АГ на ранних этапах.

Среди причин, предшествующих развитию НС, можно было выделить инфекционные факторы (острые респираторные вирусные инфекции, вирусный гепатит, стрептококковая инфекция, корь и т. д.), химические агенты (соли тяжелых металлов, кислоты, щелочи, растворители), лекарства, суррогаты алкоголя, опухоли, а также охлаждение, вибрапия, длительное вертикальное положение, агонические реакции. Вирусная инфекция предшествовала НС при ЛН в 31,6%, при МзПГН — в 45,5%, при МГН - в 23,5%, при МПГН - в 24,8%, при ДН - в 5,7%. Ангина, наличие хронического тонзиллита было у 28,5% пациентов при МзПГН, у 20,5% — при МГН, в 22,2% случаев при МПГН, при ДН у 8,6% больных. Хронические заболевания предшествовали развитию НС при МПГН в 1,5%, при амилои-дозе — в 61,1%, ДН — и 14,3%. Атопическне реакции наблюдались чаще при Л Н — в 31,6% случаев, при МзПГН — в 11,2%, при МГН — в 14,7%, при МПГН — в 13,1%, при амилондозе — в 2,9%. Ппием лекарств, аллергические реакции на лекарственные препараты предшествовали развитию НС у 11,8% больных МГН и у 14,3% больных ДН. Указания в анамнезе на предшествующий НС прием суррогатов алкоголя были у 6,3% пациентов с МзПГН и у 6,8% при МПГН. Параисопластический характер развития НС имел место в 5,8% случаев при МГН, в 3,0% при МПГН и в 9,0% при амилоидозс. Контакт с химическими веществами был в 12,0% при МГН и в 13,1% при МПГН. Фактор охлаждения наблюдался в 3,3% случаев при Л Н, в 23,5% — при МГН и и 3,7% — при ДН. Беременность предшествовала развитию заболевания у 5,3% больных ЛН, у 7,5% МзПГН и у 1,5% больных МПГН. В" 26,2% случаев при ЛН, в 14,0% случаев при МПГН, в 28,0% при амилондозе и у 51,4% при ДН причины, непосредственно предшествовавшие развитию НС, ие были выявлены.

Исследование нротивострептококкового иммунитета у больных НС выявило в группе больных гломерулонефритом значительное повышение титра АСЛ-О до 563,0 + 28,2 ед., против 183,0 ± 12,4 ед. в группе больных нефритом без НС, и еще более отличался от контроля (34,0+6,5 ед). У пациентов с НС другой этиологии (амнлоидоз, ДН) уровень АСЛ-0 мало отличался от контроля (соответственно 46,0 ±3,8 ед и 58,0+8,4 ед). Не было отмечено какой-либо корреляции между уровнем АСЛ -0 и морфологическими формами гломерулонефрита. Полученные данные указывают на активизацию нротивострептококкового

иммунитета у больных с гломерулонефритом и НС, что в целом, соответствует современным представлениям о данном вопросе [Серов В.В. и др., 1992; Kirnmel P.L. et al., 1993]. У пациентов НС при ГН с давностью заболевания до 1 года средний уровень противострептококковых антител был выше, чем при более длительном анамнезе заболевания (соответственно 685,5+32,4 и 46б,2±28,8).У 22 бшн ных с выявленными высокими титрами ACJ1-0 была отмечена наследственная предрасположенность к заболеваниям ночек у родственников по материнской линии. Относительно часто (32,0 %) встречались заболевания аллергического характера: кранилница, экзема, вазомоторный ршшт, бронхиальная астма, анафилактический шок. В контрольной группе эти заболевания наблюдались лишь у 2,0 % больных, а у пациентов ДН и амилоидозом в 8,0%. Полученные нами данные заставляют думать о возможной триггерной роли стрептококка, активирующего вирусную инфекцию, длительно находящуюся в ночках, а также сенсибилизации организма не только под воздействием атонических факторов, по и инфекции [Игнатова М.С. и др., 1989; Lin C.V. L990J (см. рис. 1).

При серологическом исследовании больных с гломерулонефритом в 42,8% случаев сыворотки были положительными к изученным вирусным антигенам. В случаях развития I1C при гломерулонсфрите частота выявления противовирусных антител возрастала до 69,1 %. У больных гломерулонефритом с НС значительно чаще выявлялись антитела к вирусам гриппа А и В, аденовирусам, вирусам Коксаки В, миконлазме, чем у пациентов с другими заболеваниями почек (амилоидозом, диабетической нефропатии) и у лиц контрольной группы, частота выявления антител к вирусным антигенам составила: к гриппу А, —10,0 %, гриппу В — 18,2 %, аденовирусам — 25,0 %, вирусам Коксаки В — 52,5 '/о, миконлазме — 30,0 %. При лоы антитела к вирусным антигенам обнаруживались в достаточно высоких титрах (1:160) и выше, что, возможно, обуславливало затяжное течение заболевания и его рецидивы. В контрольной группе антитела к вирусным антигенам в диагностических титрах не выявлялись. Они определялись, преимущественно, в пороговых титрах и их присутствие объяснялось ранее перенесенными инфекциями и возможным кратковременным вирусоноситель-ством. Обратные среднегеометрические титры антител составили к вирусам гриппа А 10,6 ¿1,3 (в контроле 5,7 + 0,42), к вирусам гриппа В 8,0±1,1 (4,9±1,0), к аденовирусам 8,0+1,1 (3,9+1,0), миконлазме 8,6 ±1,9 (5,7 + 1,3)..

В ряде случаев определялся титр антител к различным вирусам, а также обнаруживались антитела одновременно к О-ci реп-толизину. При изучении 127 бионтатов почечной ткани у больных НС при гломерулонефрите, из которых после первого

Pue. 1

АНТ HCTPfclirOKOKKOBUU ИННиНИТЕТ U БОДЫШМ С Н&ФРОГМЧЕСКИИ СИИДЮНОН

Гагр ASL О(вд)

I II III IY V

I. (ImucHTtl и г*ои«|ру лон«Фри aro» ♦ НС 11. П»ии*нт»| 6*a НС III. IIациtHTti с «пилоидоэои ' НС IV. Пацоеитм с диабетич**ок»т глом«ру/юсм>»«ро8ом * НС U. Контрольна* группе

Fuo. 2 Аксури«лпн*« имжиа&«маагю у больным и»фротич^омим оиндроно«, • CDOUUupoaaHHkiH о рюличимни а*в»л*а»ни<нц понж

ЛН липоиддимй И»ф)>ДОЭ <и«*рит о нинин«чпнмми UOHIHIHUIMU) Н»ПП1 - *НГ U» Л t,HO-r*po/»U р 41 U WM МО f ЛЧН»ру лвн**рит

НГН ~ Р«И0ЛН*<«1 Г/19И»руЛ6И*«р1*Г

ИПГМ - и*кбранопно-про ли*«р»ти»м>»1й гпон»гдлон»*ри г

АГI - амалоидав почгм

ДНГ - ди»б»тич«е*«в мг + ролатия

пассажа был выделе» 21, а после второго и третьего пассажей — 7 цитопатических агентов вирусной природы. Исследование 217 биоптатов почек на наличие HBsAg методом РИГА дало положительный результат в 2,2 % случаев. Примерно та же частота обнаружения HBsAg в биоптатах (2,3 %) была отмечена при окраске орсеином по методу Шиката в выборке из 720 пефро-биопсий. Исследование HBsAg (РИГА) в сыворотке крови 217 пациентов с ГН выявило его у 16 (7,3). Клинически у 2/3 больных с выявленным HBsAg наблюдались признаки обострения заболевания с формированием НС. У 12 человек выявлялось хроническое заболевание печень — хронический персистирующий вирусный гепатит. В трех наблюдениях структура нечени была не изменена, и реакция на HBsAg — отрицательная. Одному больному биопсия печени не производилась. В анамнезе 10 пациентов имелись указания на перенесенный острый гепатит со сроком данности от четырех до 12 лет, у остальных указания на перенесенные ранее заболевания печени отсутствовали. Нарушение функциональной способности ночек со снижением клубочковой фильтрации до 30 мл/мин было выявлено в 2-х случаях. Наиболее частой морфологической формой нефрита при НВ-вирусной инфекции был МПГН, что соответствовало литературным данным [Косминкова E.H. и др., J 992; Lai K.N. et al., 1988]. В наших исследованиях, у трех пациентов HBsAg был определен после применения больными иммуподенрессивной терапии, в том числе у пациентки при повторной биопсии почки на фоне прогрессировать! МПГН. По-видимому, HBs-аптигены могут являться и своеобразными маркерами иммунологической недостаточности [Багдасарока И.В. и др., 1991]. Выявленное нами снижение образования эндогенного интерферона, нарушение нротивоинфекционного иммунитета могут привести к замедлению элиминации вирусных антигенов и возникновению более длительной нсрсистен-ции вирусов у больных HC [Rees AJ., 1994].

У 242 больных были проведены бактериологические исследования, выявившие бактериурию в количестве свыше 500 тыс. в 1 мл мочи у пациентов с НС в 42 % случаев. Отмечалось более частое развитие бактериурии (58%) у лиц с большой давностью процесса (более 5 лет), чем у больных с развитием НС до б месяцев — 26 %. Наиболее часто бактериурия наблюдалась при диабетической нефропагии — 82 %, наиболее редко — при МзПГН. При изучении качественной характеристики бактериурии в посевах были отмечены: кишечная палочка, протей, стрептококки, дифтсроидлая палочка, стафилококки — как самостоятельно, так и в составе микробных ассоциаций. У больных с гломерулонефритом, получавших патогенетическую терапию (стероиды, цитостатики), отмечено более частое нали-

чиебактериурни, чем у тех, кто имел другие виды лечения (62,0 % против 34,0 %).

Из изученных нами 505 больных с НС у 52 (10,3%) в анамнезе были выявлены аллергические реакции типа полино-за, крапивницы, непереносимости тех или иных лекарственных препаратов, пищевой аллергии, отек Квинке, b 43,4 % случаях у этой группы больных был выявлен отягощенный семейный аллергологический анамнез. Морфологически у 15 пациентов был лнпоидиый нефроз, у 28 — МПГН и у 9 — МзПГН.

Наиболее высокие уровни IgE были выявлены при JIH (640,0±85,2 кИ/л (контроль 64.4 + 12,5 кИ/л; р<0,001), что может указывать на преимущественную роль этого патогенетического механизма [Shu К. et al., 1988].

Наименее значительное повышение IgE наблюдалось у лиц с МзПГН (110,0 ± 24,6 кИ/л). Активация нротивострептококко-вого иммунитета у больных с высокой концентрацией IgE (386,0±22,6 ед против 34,0±6,5 ед) позволяет рассматривать роль этого иммуноглобулина более широко, в том числе и в плане участия в гуморальной и клеточной защите от инфекций.

Изучение лшшдного обмена в зависимости от нозологических форм показало более высокий уровень липндных фракций плазмы, чем в контрольной группе. Наиболее выраженные изменения липидного состава плазмы отмечались у больных МПГН и диабетической нефропатией (ХС — 7,86±0,67 ммоль/л и 6,20 ±0,57 против 4,12+0,12 в контроле; ХСЛПВП - 2,84+0,36 и 2,18±0,59 против 1,64±0,03 в контроле; ЛПНП и ЛПОНП 68,54+9,39 и 76,67 + 21,13 против 42,11 + 0,74 в контроле; ТГ — 3,40±0,57 и 3,65 + 0,91 против 1,66 + 0,04 в контроле.

При всех формах НС присоединение артериальной гииер-тензии вело к снижению уровня холестерина Л ПВП, что, в спою очередь, указывает на повышении индекса атсрогенпости плазмы. Так у больных МПГН и, и сочетании НС и АГ ХСЛПВП составил .1,48 + 0,25 ммоль/л против 1,6 '±0,08 ммоль/л в контроле.

Нарушение азотовыделигелыюй функции почек сопровождалось снижением общего холестерина плазмы при сохраняющемся высоком уровне триглицеридов, а также тенденцией к снижению суммарного содержания J1 ПИП и ЛПОНП. Содержание триглицеридов, суммарною содержания ЛПОНП и ЛПНП в плазме было повышено у всех больных с НС. Присое динение артериальной пнтертензии существенно не влияло на эти показатели. Проведенное нами исследование показало, что вероятность развития атеросклероза среди больных с начальными нарушениями функции почек невелика [ICeane F.W., 1994]. Исходя из наших исследований, можно считать, что развитие

атеросклероза более вероятно у лиц с НС при наличии сипдрог. артериальной гипертеизии [Diamond J., 1991]. У 16 из J8 бол! ных МПГН с НС и ДГ индекс атерогенности был выше 4. CaN по себе гиперлшшдемия не является причиной раннего разт тия атеросклероза у больных с НС. Второй причиной ускореш; развития ишемической болезни сердца у больных с НС являете нарушение уровня ЛГЦЩ и изменение их фракционного сост; ва.

При изучении процессов липопероксидации были получен следующие данные. Диен вые коиыогаты (ДК) были новынк ны по сравнению с контролем у всех больных с НС (4,6 + 0,5 нмоль/л против 1,76 ± 0,36 нмоль/л). Причем у больных с ХП1 ДК были особенно велики (5,9+0,72 ммоль/л). В связи с эти мы проанализировали зависимость между уровнем ДК и ypoi нем мочевины сыворотки. Отмечалась положительная коррел; ция между этими показателями. Коэффициент рапговы корреляций составил +0,725 (р<0,05). Значимой корреляци между уровнем ДК, ХС, ТГ не выявлено.

При анализе данных зависимости между нарушениями Л1 пидного обмена и морфологическими вариантами хроническс го тломерулонефрита не получено. Не было отмечен каких-либо различий в уровнях ХС, ТГ и ДК и при другн нозологических вариантах НС. Обращал на себя внимание тс факт, что во всех случаях НС уровень ДК был выше при налнчи ХПН-Н-Ш (5,9+0,72 нмоль/мг), чем у больных с НС без ХП1 (4,6+0,54 нмоль/мг) и, тем более, у больных без НС (3,9+ 0,31 Такая зависимость указывает на роль нарушений линидно! обмена в повреждении мембран как клубочков, так и, возможш канальцев. Более высокая активность липопероксидации у бол1 ных с НС но сравнению с другими группами может свидете/п ствовать о большей степени мембранодеструктивиых процессе в первом случае, связанных как с воздействием медиаторе иммунного воспаления, так и с нсиммучными механизмам [NathA.K. et al., 1994]. Активации ПОЛ может также способа вовать истощение антиоксидангной системы.

При изучении устойчивости эритроцитов к перекиснс му гемолизу (ПУЭ) нами были выявлены достоверные ра: личия между уровнями ПУЭ при НС и у пациентов без НС, также от контрольной группы (соответственно 2,3 + 0,Г 3,6+0,37; 8,6+0,48%). Выявлена положительная корреляци между процессами липопероксидации и уровнем /32-М Г, чт указывает на значительный деструктивный процесс как в кл> бочковых, так и в канальцевых мембранах у больных с Н( Отсутствие зависимости между уровнем свободно-радикальнс го окисления и нозологической принадлежностью НС свидс

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных с нефротическим синдромом

Показатели ЛН (п=19) МэПГН (п=ао) мгн (п=34) МПГН (п=206) АП (п=67) ДН (п=35)

Средний возраст 33,5 32,7 38,3 36,1 47,1 45,9

Средн. продолж. б-ни 7,3 5,2 2,8 3,44 3,4 ' 10,2

Острое абс. 14 63 10 52 6 -

начало % 73,6 78,7 ' 29,3 25,1 8,9 -

Отеки абс. 19 60 23 72 50 30

% 100 75 67,5 39,8 74,7 85,7

Селект-тъ селект-я 100 74,0 34,0 6.0 45,5 8,0

лроте"н-и ср. селекг. - 16,0 26,0 36,0 18,2 25,6

% неселект. - 10,0 40,0 58,0 36,3 66,4

Гематурия абс. 4 34 7 190 19 6

% 21,0 42,5 20,5 92,2 28,3 17,1

Ср.уров. альбуминов 24±5,7 36±2,0 32+7,5 38±4,4 28+6,0 30±2,5

Артер. абс. 2 18 16 140 22 12

гиперт-я % 10,5 22,5 47,0 67,9 32,8' 91,4

КФ<60 абс 1 8 3 68 26 12 1

мл/мин % 5,2 10,0 8,8 33,0 38,6 34,2

тельствует о неспецифичности изменений липидного обмена при НС [Stenvinkel P. et al., 1994],

Проведенное нами исследование 68 больных с НС, ассоциированным с различными заболеваниями с использованием по-тенцио.метрического метода, с одной стороны указывает на достаточно четкие нарушения окислительно-восстановительного метаболизма у больных'НС [Kaysen GA., 1991; Shah S.V., 1991]. Во всех группах больных с НС выявлены изменения восстановительной емкости крови (BE) и ее фракций, отличающиеся от контроля. Так, в группе больных с НС в стадии функциональной декомпенсации выявлено увеличение значений BE цельной крови (72±0,4 мв против 71 ±0,4 мв), плазмы (46±0,5 мв против 40 + 0,9 мв), эригроцнтарной массы (84±1,3 мв против 81±0,9) и уменьшение аналогичных показателей по сравнению с контролем (42+0,5 мв против 44+0,7). Данные показатели коррелировали с высоким уровнем липопероксида-ции. У этих больных отмечалась прогрессирующая почечная недостаточность.

Данные наших исследований по изучению различных нозологических форм НС, указывают на определенные особенности в их течении, клинико-морфологических корреляциях, прогнозе, отдельных патогенетических механизмах (см. табл. 1 и рис. 2).

НС при липоидном нефрозе у взрослых носил полный, развернутый характер, отличался выраженными изменениями белкового и липидного обмена, редким развитием гипертонии, гематурии и сохранной функцией почек. Он наблюдался у больных в возрасте от 15 до 71 года (средний возраст — 35,7 года). Развитию НС при ЛН наиболее часто предшествовали вирусные инфекции и атонические реакции. Роль аллергических реакций немедленного типа в развитии НС при ЛН подтверждалось высокими уровнями IgE [Игнатова М.С. и др., 1989; Shu К. et al., 1988]. Морфологически отмечалось отсутствие изменений гломерулярных структур при светоонтичсской микроскопии и дистрофическими изменениями эпителия клубочковых капилляров при электронно-микроскопическом исследовании. Депозиты в гломерулярных структурах мы не обнаружили, что подтверждалось и литературными данными [Наловичко И. С., 1993; Плоткин В. Я., 1992; Серов В.В. и др., 1992; Cameron J.S., 1988; Lin C.Y, 1990].

НС при МзПГН выявлялся в возрасте от 16 до 56 лет (средний возраст — 32,7 лет), у большинства больных (78,7%) развивался остро, сопровождался отеками, гиперхолестеринемней, гниоальбуминемией, массивной нротеинурией и чаще был де-' бютом заболевания.

1S

По-видимому, основным морфологическим субстратом НС при развитии МзПГН является прежде всего деструкция малых отростков подоцитов. Этим объясняется хороший эффект лечения кортикостероидами и сравнительно благоприятный прогноз. По мере прогрессировать процесса, формирования генерализованной мезангиальной пролиферации, сегментарного гиалиноза, склероза петель, выраженных изменений в интер-стиции и сосудах, генез НС становится более сложным. В ряде случаев торпидпого к лечению НС мы находили при электронно-микроскопическом исследовании локальные утолщения стенки капилляров в местах усиленной мезангиальной экспансии. Подобные изменения могут указывать на вовлечение в патологический процесс на определенном этапе гломерулярной базальной мембраны, чем можно объяснить более тяжелое течение НС.

Более частый, чем при гломерулонефрите, полный, распространенный характер НС при амилоидозе, сохранение и даже нарастание его проявлений по мере развития почечной недостаточности, может указывать не только на тотальный характер поражения почечных структур, но и частое поражение печени, сводящее к минимуму возможности компенсации обменных нарушений. Отмечалось наличие отягощенного но некоторым заболеваниям анамнеза, возраст старше 40 лет, значительный процент селективного характера иротеинурии (45,5%), отсутствие корреляций между характером и степенью отложения амилоида и полнотой развития НС.

Пациенты с НС при МГН чаще были в возрасте от 41 до 60 лет (51,9%). В 44,1% случаев НС был до 1 года. Al наблюдалась у 47,0% больных. При светооитическом исследовании у всех больных мы обнаружили утолщение ГБМ. При иммунопатологическом исследовании, выполненном у 18 пациентов были выявлены гранулярные отложения IgG, IgM, IGA, а также третья фракция комплемента. Электронно-микроскопическое исследование (21 чел.) показало субэпител яальные депозиты с разными стадиями мембранозной трансформации, деструкцию малых отростков подоцитов. НС у больных МГН чаще являлся признаком его прогрессирования, особенно если он сочетался с артериальной гипертензией. Неблагоприятным прогностическим фактором являлось нерсистирование НС с ранним присоединением АГ, что совпадало с данными литературы [Шулутко Б.И. и др., 1984; Donadío J.V. et al., 1988].

Большинство пациентов с НС при МПГН были в возрасте до 40 лет (57,3%), средняя продолжительность заболевания составила 3,44 года, средняя продолжительность НС составила 1,59 года. У 78,2% больных НС был до 5 лет. В 22,0% случаев развитию НС предшествовали острые респираторные вирусные

инфекции,у 2,8%выявлялся вирусный гепатит. В 13, \% случаен работа больных была связана с профессиональными вредностями. У большинства пациентов (74,9%) НС развивался постепенно, с нарастающей протеинурией неселективного характера, белковыми и лшшдными нарушениями, формированием отеков, наличием гематурии. В 25,8% наблюдений НС сочетался с острым нефритическим синдромом. В 33,0 % случаев уже на момент биопсии была снижена клубочковая фильтрация.

Морфологически при светооптической микроскопии наиболее часто обнаруживалась диффузная, глобальная пролиферация мезангиал ьных клеток (82,0%), увеличение мезангиалыюго матрикса (75,0%), диффузное раздвоение и утолщение капиллярных петель клубочков (94,6%). Значительно чаще, чем при других морфологических формах, при МПГН встречались очаговые и диффузные клеточные и фиброзные полулупия(18,6%), обуславливая более тяжелое течение заболевания. У 82, 4% (зольных при электронной микроскопии отмечались депозиты иммунных комплексов в мезангиальном матриксе и субэндотелиально на ГБМ.В повторных бионгатах (28) у 75,0% больных выявлено увеличение процента пораженных клубочков, усиление степени пролиферативных и фибрашшсгическнх изменений.

НС при МПГН чаще соответствовал выраженным морфологическим деструктивным изменениям, носившим диффузный и глобальный характер, значительными тубуло-шп ерстнциаль-ными изменениями.

Развитие НС при диабетической нефропатии носило, & целом, еще более неблагоприятный характер, чем при МПГН. В 85,2% случаев в основе поражения почек был сахарный диабет I типа, инсулинзависимыи. У 25,0% больных выявлена наследственная предрасположенность. Давность диабета у 51,4% больных превышала 10 лет. Средняя продолжительность НС составила 1,61 года. У всех пациентов наблюдалась ретинопатия и в 91,4% случаев — АГ. В 34,2% случаев на момент биопсии отмечалось снижение клубочковой фильтрации. У 66,4% обследуемых нротеинурия носила неселективный характер. Морфологически отмечалась картина диабетическое микроангионатии в виде диабетического гломерулосклероза.

Исследование ультраструктуры лимфогемомикроциркуля-торного русла почки у больных НС выявило высокую пластичность лимфатических капилляров в условиях патологии Повреждение клубочкового фильтра уже на ранних стадиях (пр1 небольшой иротеинурнн) приводит к напряженной работе лимфатической системы почки, как второго звена реабсорбции белка, о чем говорит выявленная повышенная функциональна) активность эндотелиоцитов и постоянно идущие процессъ

го

внутриклеточном регенерации. При развитии НС, перегрузке канальцевого аппарата белком, кроме процессов повышенной синтетической активности, регенераторных изменений появляются сегментарные некрозы клеток, усиление коллагеиизации. При значительной данности ИС, присоединении артериальной гипертонии, начинают преобладать деструктивные процессы — разрушение стенки капилляров, карнопикноз, коагуляция цитоплазмы, а регенераторная реакция выражена слабо. У этих же пациентов наблюдались достаточно выраженные изменения кровеносных капилляров (вплоть до их разрывов). Указанные микроциркуляторные нарушения приводят к изменению нормального метаболизма почечной ткани, усилению склеротических процессов в интерстиции. Последние уменьшают кровоснабжение канальцев и нарушают функции клубочков. Нарушенный лимфоотток в спою очередь является дополнительным патогенетическим фактором в развитии отеков при НС [Bead) R.li. et al., 1989] и замыкает порочный круг.

Проведенные морфометрические исследования показали, что размеры клубочков, оцениваемые по площади их срезов, были увеличены во всех клинических группах, причем максимальных значений размеры клубочков достигали в группах больных с НС и НС в сочетании с Л Г, а минимальных — при изолированном моченом синдроме. Показано, что увеличение размеров клубочков сопровождалось увеличением размеров капсулы клубочков и ипутриклубочковых структур, что подтверждалось корреляционным анализом, который выявил статистически значимую зависимость между параметрами, характеризующими изменения перечисленных структур. Полученные данные согласуются с современными представлениями о гипертрофии клубочков (Fine L., 1986]. Проведенное исследование выявило зависимость между размерами клубочков н относительным объемом ннтерстиция (р< 0,05), а также выраженностью суточной протеипурии (р< 0,001), что согласуется с данными исследований при других нефропатиях [Е1-Khalib М.Т. et al., 1987] и экспериментальными данными [Yoslrioka Т. et al., 1986]. Отмечалась корреляция между процентом глобально склерозироваиных клубочков и параметрами, отражающими тяжесть тубуло-интерстициальных и сосудистых изменений,что согласуется с представлениями о структурно-функциональном единстве различных отделов нефрона.

Анализ результатов комплексного обследования больных НС, ассоциированным с различными нефропатиями, показал, что иммунологические расстройства, определяемые как при исследовании крови, так и при иммуноморфологическом исследовании не отражают иммунного сверхнапряжения", как это считалось еще недавно. При анализе количества Т-лимфоцитов

Таблица 2

Данные радиоиммунного анализа у больных НС различного происхождения (М±т)

Группы больных Число наблюден. АРП нг/мл/ч КАП пг/мл ККП нмоль/мл ВП пг/мл АКТГ пмоль/л П ml U/ml

ЛН . ю 5,2±2,1" 201+37,9* 411,2+88,9 2,9+0,6* 24,7±12,3 -

МзПГН 45 2,7±0,8* 306+52,0* G71±53,2** 5,1+0,9 - -

МГН 15 12,0±3,9*** 483+26,4** - 13,3±4,3* - -

МПГН 112 7,3±1,3*** 288+26,4* 594+28,7* 6,0±2,1 29±6,5*** 330±50;5*

А 26 8,9±4,2** 339+94,1* 454,7±64,б 7,3±2,2 33±7,1** 445±123*

ДН 18 1,6±0,3 310+81,5* 611 ±58** 17,2±10,4 13,0±2,1 -

К 20 1,5±0,3 142125,3 373±Г 1,5 5,2±1,7 8,4±4,4 204,0+25,0

N>

м

ЛН - липоидный нефроз (нефрит с минимальными изменениями) * р < 0,05 МзПГН - мезангиально-пролиферативный нефрит ** р < 0,01

МГН - мембранозный нефрит *** р < 0,001

МПГН - мембранозно-пролиферативный нефрит

А - амилоидоз

ДН - диабетическая нефропатая

К - контрольная группа

не выявлено достоверных различий но сравнению с их содержанием у здоровых. Уровень ЦИК был достоверно повышен (р<0,05) у больных МПГН, МГН и ДН. У больных МзПГН найдено снижение уровня ^О в сыворотке крови, а у больных амилоидозом — снижение и Антитела к гломеруляр-ным и тубуляриым базалъным мембранам выявлялись в небольшом разведении сыворотки, скорее всего, им был присущ вторичный характер [Ракитянская ИА., 1992; Бако Н,.е1 а1. 1987], и вырабатываются они в ответ на повреждение антигенных структур самих базалыгых мембран.

Результаты радиоиммунных исследований представлены в таблице 2. Выявлена активация РААС при различных нозологических формах НС. При изучении зависимости АРП от функционального состояния почек отмечена тенденция к увеличению показателей АРП по мере прогрессировать почечной недостаточности. Уровень КАП был также повышен при всех вариантах НС, что возможно ука ываег па стереотипность и компенсаторную направленность активации РААС [Сеегэ А.В. а а1., 1983]. Изучение уровня ВП не показало его достоверного увеличения. Концентрация кортизола у всех пациентов, независимо от принадлежности НС была повышена по сравнению с контролем, что может быть объяснено значительным напряжением ппококортикоидной функции коры надпочечников, носящим компенсаторный характер, и отсутствием у больных функциональных нарушений [Данн М. Дж., .1987]. Отсутствие корреляции между уровнем кортизола и АКТГ может говорить о нарушении механизма обратной связи в гинофизарно-падпо-чечниковой системе. Некоторое повышение уровня пролактина при МПГН и амилоидозе носило однотипный характер что, возможно, было связано с наличием у значительного числа этих пациентов нарушений клубочковой фильтрации [Кухтевич А.В. и др., 1983; ТЗ¡аки> 1п 8. с1 а1.? 1988].

При сравнительной оценке морфологических данных отмечено преобладание диффузных изменений в биоптатах над очаговыми (76,7% и 19,7% соответственно) при всех вариантах, кроме ЛН. Фнбропласгические поражения выявлялись в 59,1% с достаточно большим процентом сморщенных клубочков (43,6%); сосудистые — в 74,6%; тубуло-интерстициальный компонент — в 88,0%. Только при ЛН отмечались незначительные изменения канальцевого аппарата и в 10,6% случаев слабо выраженные сосудистые изменения при полном отсутствии у них процессов сморщивания в клубочках. Все это заставляет рассматривать ЛН, как заболевание, стрящее особняком от остальных рассматриваемых нефронатий. Наибольшая частота и выраженность фибронластичсских изменений наблюдались у лиц с МПГН и ДН, В этих же группах, наблюдались наиболее

выраженные тубуло-пнтерстициальные изменения (52,9%; 31,4% соответственно). Полученные данные морфологического исследования согласовывались с уровнем экскреции ß2-MГ, который превышал контрольные значения при всех вариантах 11С, во особенно был высок при МПГН (14,95± 1,13 мг/л и ДН (lí,47±2,19 мг/л) против показателей контрольной группы (2,3 ±0,63 г/л). Повышение уровня /52-МГ в крови при всех вариантах НС, особенно при МПГН и ДН, может указывать на значительное поражение клубочкового аппарата, что согласуется с выраженностью фибронластических изменений при этих нозологических формах, наибольшая частота тяжелых сосудистых поражений в биоптагах, связанных в основном с фиброэ-ластозом и гиалинозом, были у больных ДН (31,4%). Данные морфологии коррелировали с высоким процентом развития у этих больных АГ, ХПН и низкой выживаемостью.

Для изучения прогностической значимости рассматриваемых параметров был использован многовариантный регрессионный анализ. Последний показал, что наибольшее прогностическое значение имели следующие параметры: процент глобально склерозированных клубочков, гиалнноз артери-ол, а также параметры, отражающие тяжесть тубуло-интерстициальных изменений (атрофия канальцев, инфильтрация лейкоцитами интерстиция, корковый интерстици-альный-склероз (р<001) [Плоткин В.Я., 1992; Bohle A. et al., 1989J. Из клинических признаков наибольшее прогностическое значение имели концентрация креатинина плазмы крови и клиренс креагшшна (р<0,001), а также — АГ (р<0,0036). У больных JIH 10 летняя выживаемость была 100 %, а у больных НС при амилоидозе и ДН 197 0%. Значительно ухудшался прогноз у больных с НС и АГ, что соответствует литературным данным (Ставская В. В., 1992; Donadío J. V. et al., 19S8; Klar S„ 1990]. Лишь при МзПГН 5 летняя выживаемость у пациентов с НС превышала 50%.

Существенное влияние на прогноз оказывал процент глобально склерозированных клубочков: при ГСК > 15 % 5 летняя выживаемость составила 15%, а 10 летняя — 0%.

Изучение эффективности клинического использования препарата реаферон (a-2-интерферон) проводилось у 64 больных ХГН с развитием НС (38 с МПГН, 14 с МзПГН, 6 - МГН и у 4 — ЛН). У 42 пациентов в анамнезе отмечена связь развития обострения заболевания с перенесенной ОРВП или ангиной, у 8-ми — указания на перенесенный ранее вирусный гепатит В. Серологически у 6 пациентов был выявлен HIlsAg и у 4-х огло-xceimeHßsAg в почке. У остальных пациентов отмечалось диагностически значимое повышение титров антител к вирусам

гриппа Л и В, Коксаки В, аденовирусам, микоплазме, стрепто-лиэину-О.

В результате лечения отмечалось достоверное снижение уровня суточной протеинурни (с 6,8±0,7 до 2,4±0,9; холестерина (с 11,6 ±1,4 ммоль/л до 6,4 ±.0,8 ммоль/л), повышение количества сывороточного альбумина с 32,0 ±6,0% до 54,0 + 3,0%; увеличение клубочковой фильтрации. У всех пациентов гематурия к концу курса лечения исчезала. Наилучший эффект наблюдался при небольшой давности процесса и сохранной функции почек. При сравнении с группой пациентов, получавших традиционное лечение, была отмечена большая эффективность терапии. Реаферон оказывал положительное влияние на клеточные факторы иммунитета. Отмечались нормализация общего содержания Т-супрессоров и соотношения хелперы/супрессоры. Среднее геометрическое титров циркулирующего ИФ в сыворотках крови до лечения составило 25 ЕД/мл, через 7 дней — 37,5 ЕД/мл, через две недели ~ 68,7 ЕД/мл, а максимум продукции ИФ (87,5 ЕД/мл) зарегистрирован лосле окончания курса. Отмечались отрицательные результаты исследования на снижение титров антистрептолизина-0 и противовирусных антител. Использование реаферона позволяет не только расширить спектр медикаментозного воздействия при НС, по и и ряде случаев проводить альтернативное стероидам и цитоста-тнкам лечение. Препарат хорошо переносится больными, его действие легко контролировать.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное исследование больных с пефротическим синдромом с использованием клинических, светооптических, электрон но-микроскопических, иммунпо-гистологических, радиоиммунных, вирусологических, иммунологических, биохимических методов показало общность компенсаторных и патологических сдвигов в системе гомеостаза и стандартность ответа почки в условиях повышенной проницаемости клубоч-кового фильтра для белка независимо от этиологической принадлежности.

2. Наиболее высокий риск развития пефротического синдрома был у гомозиготных пациентов с наличием антигенов HLA А10, В13, В35, В41, DR2, DR7. Выявленная зависимость между антигенами HLA и морфологическими вариантами заболевания указывает па определенную иммупогепегическую неоднородность гломерулонефрпта. Достоверное повышение частоты встречаемости аншгеноп А10 н В40 у больных с высокими

диагностическими титрами аитистрептолизина-0 свидетельствует об ассоциативной связи ме>вду генетическими и этиологическими факторами.

3. Наличие у больных с нефротическим синдромом, ассоциированным с гломерулонефрнтом, активизации противостреп-тококкового иммунитета, выявление в диагностических титрах противовирусных антител, вирусных антигенов (в том числе HBsAg) в крови и в биоптатах почек, низкого уровня интерферона, является следствием участия стрептококковой и вирусной инфекции в развитии заболевания.

4. Повышение 1§Е у лиц с отягощенным аллергологическим анамнезом, клинические наблюдения подтверждают роль ато-пических реакций в патогенезе некоторых вариантов нефроти-ческого синдрома, прежде всего при лнпоидпом нефрозе, где уровень 1§Е был наиболее высоким.

5. Изучение ультраструктурн гемолимфомикроцнркулятор-ного русла почки в условиях развития нефротического синдрома выявило мпогоэтапность изменений в лимфатических капиллярах почки от признаков повышенной функциональной активности эндотелиоцитов и внутриклеточной регенерации до деструктивных процессов (разрушение стенки капилляров, ка-риопикпоз, коагуляция цитоплазмы), и развития коллагениза-щш. Отмечена синхронность в реагировании иа повышенное поступление белка, как кровеносного, так и лимфатического микроциркуляторного русла.

6. Исследование липидов сыворотки крови выявило повышение их уровня но сравнению с контролем независимо от нозологической принадлежности нефротического синдрома. Повышенная атерогенность плазмы была обусловлена изменениями в количественном и качественном составе липонрогеи-дов высокой плотности. Риск развития атеросклероза был наиболее высок при присоединении артериальной гипертеизии.

7. Выявленные сдвиги окислительно-восстановительного метаболизма, высокая интенсивность липопероксидации, коррелировали прежде всего с состоянием почечных функций, что позволяет использовать эти показатели, а также /32-МГ, как маркеры ранних функциональных нарушений и судить о выраженности повреждений клеточных мембран.

8. Данные исследования по изучению различных нозологических форм нефротического синдрома, указывают иа определенные особенности в их течении, клииико-морфологнческих проявлениях, прогнозе, отдельных патогенетических механизмах:

а), кефротический синдром при линоидиом нефрозе взрослых характеризовался отсутствием изменений гломерулярных структур на светооптическом уровне и дистрофическими изме-

пениями эпителия клубочковых капилляров при электронно-микроскопическом исследовании, носил полный, развернутый характер отличался редким развитием гипертонии, гематурии, сохранной функцией почек и высокой 10-летней выживаемостью — 100%;

б), при мезангиальпо-пролиферативном нефрите (средний возраст 32,7 лет) у большинства больных (79%) он формировался остро, в основном носил полный, развернутый характер, часто отмечалась клшшко-морфологическая ремиссия п отпет на стероидную терапию и характеризовался достаточно высокой 10-летней выживаемостью (78%). В 62,5% выявлялись тубуло-иптерст щиалыше изменения, преимущественно незначительной степени выраженности. Был выделен (у 10%) вариант прогрессирующего течения, стероидорезистентного с иеселек-тивной протеипурией, снижением уровня клубочковой фильтрации, диффузным морфологическим поражением с развитием склероза и выраженных сосудистых изменений;

в), при мембранозпом нефрите п 85,7 % случаев он был связан с диффузным поражением базальных мембран клубочков, характерной стадийностью их повреждения и развитием у 94,1% шггерстициальных изменений, частым развитием артериальной гипертензии (у 62). 10-летняя выживаемость составила 69 %;

г), нефротический синдром при мембранозио-пролифера-тивиом нефрите развивался постепенно, с нарастающей протеипурией неселектлБного характера, белковыми и липндными нарушениями, формированием отеков, наличием гематурии, в 23,3 % сочетался с острым нефритическим синдромом, снижением функции почек (в 23,3%); в 22,0% случаев морфологически определялись деструктивные изменения в мезангии и капиллярных петлях клубочков, носившие диффузный и глобальный характер, значительные фибропластичсские (73,8%), сосудистые (87,8%) и выраженные тубуло-иитсрстициалыше поражения (52,9%). Морфометрические исследования выявили зависимость между размерами клубочков и выраженностью суточной протеинурии; 10-летняя выживаемость составила 32%. При сочетании с гипертонией — 5-детняя выживаемость была 22%;

д). при амилоидозс ночек он чаще наблюдался у лиц старше 40 лет (средний возраст 45,56 лет) с отягощенным по некоторым хроническим заболеваниям анамнезом, сохранением и нарастанием проявлений по мере развития почечной недостаточности, отсутствием корреляций между степенью отложения амилоида и полнотой развития нефротического синдрома, частым развитием умеренных л выраженных тубуло-интерстнци-

альных (64,2 %) измеиений, низким уровнем 5-летней выживаемости — 42,0 %.

е). нефротический синдром при диабетической нефропатии носил неблагоприятный характер, в 85,2 % был связан с сахарным диабетом I типа, инсулинзависимым, с давностью более 10 лет у 51,4 % больных. У всех пациентов наблюдалась ретинопатия, в 90,8% артериальная гипертензия, снижение клубочковой фильтрации (22,8 %), нсселективньш характер протеинурин (66,4 %), морфологическая картина диабетической микроанги-опатии в виде диабетического гломерулосклероза, самым низким уровнем 5-летней выживаемости — 36 %.

9. Сравнительная оценка уровней гормональной активности в группах больных нефротическнм синдромом указывает на активизацию ренин-ангиотензии-альдостероновой системы независимо от этиологической принадлежности.

10. Иммунологические расстройства, определяемые как при исследовании крови, так и при иммуноморфологическом исследовании, показали, что они не отражают "иммунного сверхнапряжения" и не могут быть использованы для определения нозологической принадлежности и тяжести нефротнчсского синдрома.

11. Сравнительная оценка морфологических изменений выявила высокую частоту диффузных изменений клубочков (76,7 %), фибропластических (58,7 %), сосудистых (74,6 %) и тубу-ло-интерстициальных (88,0 %) поражений. Единым морфологическим субстратом, определяющим массивную протеинуршо при всех случаях нефротического синдрома, являлась деструкция малых отростков подоцитов.

12. Наиболее важными признаками, имеющими прогностическое значение были следующие: процент глобально склерози-рованных клубочков, гиалиноз артериол, атрофия канальцев, корковый интерстнциальный склероз, концентрация креатшш-на плазмы, клиренс креатшшна, повышение артериального давления.

13. Использование у больных с нефротическим синдромом, ассоциированным с гломерулонефригом, а2-интерферона (ре-аферопа) показывает высокую терапевтическую эффективность препарата, хорошую переносимость, отсутствие осложнений. Применение реаферона у больных с доказанной внрусиои и бактериальной инфекцией может явиться определенной альтернативой традиционным методам лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование антигенов системы Н1А у больных нефротическим синдромом может быть использовано для выявления

руин риска, прогнозирования индивидуальных особенностей ечелия заболевания на ранних его этапах и обеспечения целе-1аправленнои профилактики.

2. Полученные данные но выявлению антистрептококковых, дикоплазменных, противовирусных антител в диагностических нтрах, а также вирусных антигенов у больных нефротическим чшдромом, ассоциированным с гломерулонефритом, позволя-:т использовать эти метод!>1 для дифференциальной диагносги-<н с нефротическим синдромом, обусловленным щсмстаболическими заболеваниями.

3. Определение IgE может служить прогностическим признаком в отношении эффективности лечения стероидами нефро-гического синдрома.

4. Полученные данные изучения восстановительной емкости крови и се фракций потенцпометрнчсским методом позволяет использовать это исследование для дифференциальной диагпо-:тики степени поражения почек при нефротичсском синдроме, как маркер структурных повреждении.

5. Выявленная у больных нефротическим синдромом мор-[юфункциональпая нестабильность биомембран диктует применение в составе комплексной терапии аитиоксидантных и мсмбраностабплизирующих препаратов.

6. Проведенное исследование лимфогемомпкроциркулятор-пого русла почки и выявленные повреждения п условиях массивной прогеинурпи предполагает использование как препаратов, улучшающих лимфатический дренаж, так и средств, способствующих усилению и улучшению микроцнрку-ияции в кровеносных капиллярах.

7. Учитывая разные показатели выживаемости при различных нозологических формах, а также важность для прогноза морфометрическнх исследований, показана верификация пе-фротнчсского синдрома путем проведения прижизненного морфологического исследования.

8. Предложен способ лечения гломерулонефрита с нефритическим синдромом путем введения реаферона в суточной дозе 3 млн. ME/мл с интервалом в один день в течение 10 дней.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАКОГ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Актуальные вопросы к проблеме "Нефротический синдром". Сообщение 1. Общие вопросы [( Тер. арх. — 1983.— № б. — С.19—22. / Соавт.: Б.И. Шулутко, Э.С. Пушкова, Г.З. Баренб-лат, Т.В. Евдокимова, A.C. Певзнер.

2. Актуальные вопросы к проблеме "Нефротический синдром". Сообщение 2: Некоторые частные вопросы // Тер. арх. —

2S

1983.- № 10. СЛ02—105./ Соавт.: Б.И.Шулугко,Э.С. Пушкова, Г.З. Баренблат, Т.В. Евдокимова, A.C. Певзнер.

3. Мембраиозный гломерулонефрит // Клин. мед. — 1984. — № 10. - С.110—114. / Соавт.: Б.И. Шулутко, БА. Зусь, A.B. Вальденберг, А.М. Ратнер.

4. Нефротический синдром при мезангиально-пролифера-тивном гломерулопефрите // Тер. арх. — 1988. — № 6. — С.28-32. / Соавт.: Б.И. Шулутко, H.H. Кулаева.

5. Нефропатия с отложением HBsAg в почке // Клин. мед. —

1989. — N°. 2. — С.70—73. / Соавт.: Т.И. Яковлева, ТА. Шулутко.

6. Нефротический синдром у больных пожилого возраста // Врачебное дело. — 1989. — № 11. - С.79-81. / Соавт.: Б.И. Шулугко, О.П. Комова, ХА. Галларага.

7. Клиническая, иммунологическая и морфологическая оценка нефротического синдрома J / Клин. мед. — 1990. — № 6. — С.58—61. /Соавт.: Б.И. Шулугко, О.П. Будай, Е.В. Колмакова.

8. Роль лимфатических капилляров почки в патогенезе нефротического синдрома // Тер. арх. — 1990. — № 6. — С.53—55. /Соавт. Т.Н. Варясина, Б.И. Шулутко.

9. Нефротический синдром при мембранозно-нролифера-тнвном гломерулопефрите // Критерии активности гломеруло-нефрита: Тез. докл. V Пленума правления Союзной проблемной комиссии "Нефрология". Фрунзе, .1990. — С.13.

10. Структурные и функциональные особенности поражения интерспщия при нефротическом синдроме // Тубуло-интер-стицнальные растройства: Тез. докл. сателлитного симпозиума XI Международного нефрологического конгресса. Иркутск,

1990. - С.102.

11. Противоинфекциопный иммунитет и бактериурия у больных с нефротическим синдромом // Клин. мед. — 1992. — № 1. - С.101-103. /Соавт.: A.B. Сосунов, В.И. Романова.

12. Липкдемия при нефротическом синдроме и атероген-ность плазмы // Врачебное дело. — 1992. — № 6. — С.91—94. /Соавт.: Е.В. Колмаког-а, Б.И. Шулугко.

13. Клинико-лабораторная динамика при лечении реаферо-ном больных гломерулонефритом с нефротическим синдромом // Тер. арх. -1992. - № 6. - С.22-24.

14. Роль инфекционных антигенов в этиологии гломеруло-иефрита // Тер. арх. - 1992. - № 11. - С.38-41. /Соавт.: Б.И. Шулутко, A.B. Сосунов, В.И. Романова.

15. Оценка нарушений окислительно-восстановительного метаболизма при нефротическом синдроме //В кн.: Актуальные вопросы клинической диагностики. — СПб. — 1993. — С.198—199. /Соавт.: Е.Г. Доброхотова.

16. Streptococcal Infection as a Possible Rise Factor in the Development of the Nephrotic Syndrome // XII Lanceficld

International Syposium on Streptococci and streptococcal Diseases. St. Pclerburg, 1993. — P.131 (abstracts).

17. Особенности нефротического синдрома у больных ами-лоидозом почек // Врачебное дело. — 1993. — № 5—6. — С.80-83. /Соант. ТА. Шулутко.

1S. Иммуногенетическне факторы риска при нефротическом синдроме // Тер. арх. — 1994, — С.32—35. /Соаиг.: К.В. Аширо-ва, М.Ф. Баллюзск, ВА. Воловиикопа.

19. Особенности нефротического синдрома у больных диабетическим гломерулосклерозом // Клиническая морфология в нефрологии: Материалы первой и второй научно-практических конференций, Санкт-Петербург. — 1994. — С.144.

20. Клипико-морфологическая оценка и морфометрические критерии прогноза у больных с нефротическим синдромом и артериальной гипертеизией // Первый съезд нефрологов России: Тезисы докладов, Казань. — 1994. — С.28. /Соавт.: В.И. Морозов.

21. Нсфротическнй синдром и состояние противоинфекци-онного иммунитета. Возможность коррекции // Первый съезд нефрологов России: Тезисы докладов. Казань, 1994, — С.60.

22. Основные нсфрологичсскис синдромы // В кн.: Внутренние болезни: Лекции для студснтон и врачей в 2 томах /Под ред. Б.И. Шулутко. — Изд. 2-ое, искр, и дополи. — Т.2. — СПб., 1994. С.5.35- 60 L.

23. Амплопдоз ночек //В кн.: Внутренние болезни: Лекции для студентов и врачей н 2 томах /Под ред. Б.И. Шулутко. — Изд. 2-ое, испр. и дополи. — Т. 2. — СПб., 1994. — С.703-713.

24. Нарушения лшшдпого обмена и перекиспое окисление лпиидов у больных с нефротическим синдромом // Урол. и нефрол. - 1994. — № 3. — С.39—42. /Соавт.: Е.В. Колмакова, K.D. Аширова.