Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Нефробластома у взрослых: клиника, диагностика, лечение

На правах рукописи

Рощин Дмитрий Александрович

НЕФРОБЛАСТОМА У ВЗРОСЛЫХ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003165016

Работа выполнена в ГУ Российском онкологическом научном центре РАМН (директор - академик РАН и РАМН М.И Давыдов)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава Защита диссертации состоится 13 марта 2008 года

На заседании диссертационного совета (Д001 01701) при Российском онкологическом научном центре им Н Н Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н Н. Блохина РАМН

Автореферат разослан 13 февраля 2008 года

В Б Матвеев И. В. Глеков

О. Б Карякин Г Л. Менткевич

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

Ю В Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Нефробластома является типичной опухолью детей младше 5 лет, пик заболеваемости которой приходится на 2-4 года Несмотря на это, данное новообразование встречается и у пациентов старшего возраста, от 6 до 65 лет В связи с крайне низкой заболеваемостью нефробластомой в популяции старше 5 лет, данные, касающиеся особенностей течения, прогноза и лечения опухоли Вилмса в этой возрастной группе крайне скудны

По данным большинства авторов, нефробластома у больных старше 5 лет имеет тенденцию к быстрому, агрессивному росту, формированию опухолевых тромбов в просвете почечной и нижней полой вен и ранней диссе-минации процесса От 20% до 50% больных нефробластомой уже имеют регионарные и отдаленные метастазы на момент установления первичного диагноза

Клиническая картина нефробластомы у взрослых и детей 5-14 лет отражена, в основном в описаниях спорадических случаев данного заболевания Наиболее часто описывается триада симптомов, характерных для опухолей почки (боль, пальпируемая опухоль, гематурия) Специфичных для опухоли Вилмса жалоб не описано

Алгоритм обследования, а также радиологические критерии диагноза нефробластомы у детей младше 5 лет хорошо известны В связи с отсутствием больших серий наблюдений диагностика данного заболевания у пациентов старшего возраста представляет собой определенные трудности В литературе имеются лишь единичные упоминания о возможных радиологических признаках, позволяющих заподозрить нефробластому у больных старше 5 лет Неразрешенным остается вопрос о целесообразности и безопасности выполнения биопсии опухоли с целью верификации диагноза до начала лечения

В мировой практике накоплен огромный опыт лечения нефробластомы у детей Начиная с 1970-х гг исследовательские группы и БЮР провели

множество многоцентровых рандомизированных исследований, результаты которых, в основном, определили современную тактику лечения детей, страдающих нефробластомой Наилучших результатов позволяет добиться муль-тимодальный подход, включающий хирургическое вмешательство, химиотерапию и облучение В настоящее время все пациенты подвергаются нефрэк-томии и цитотоксической терапии Облучение проводится при большой степени распространенности опухолевого процесса, а также в случаях наличия неблагоприятных факторов прогноза прогрессирования заболевания

К сожалению, рекомендаций по ведению взрослых больных опухолью Вилмса, основанных на данных доказательной медицины, нет Большинство авторов полагает, что среди пациентов старше 5 лет так же, как и у детей до 5 лет, наилучших результатов позволяет добиться мультимодальный подход, включающий хирургическое вмешательство, химиотерапию и облучение До настоящего времени не существует единой точки зрения относительно оптимального объема хирургического вмешательства при нефробластоме у пациентов старшего возраста Не определены оптимальные режимы химиотерапии Рекомендации относительно оптимальной последовательности хирургического и консервативного этапов лечения отсутствуют

Цель исследования Улучшить результаты лечения больных нефробластомой старше пяти

лет

Задачи исследования

1 Оценить частоту нефробластомы у пациентов старше 5 лет Сравнить частоту нефробластомы у детей 5-14 лет и взрослых больных (старше 14 лет)

2 Выявить характерные особенности роста и метастазирования нефробластомы у пациентов старше 5 лет Сравнить закономерности развития данного заболевания у детей 5-14 лет и взрослых больных (старше 14 лет)

3 Выявить характерные клинические симптомы нефробластомы у пациентов старше 5 лет Сравнить клиническую картину данного заболевания у детей 5-14 лет и взрослых больных (старше 14 лет)

4 Выделить характерные диагностические признаки нефробластомы у пациентов старше 5 лет Сравнить радиологическую картину данного заболевания у детей 5-14 лет и взрослых больных (старше 14 лет)

5 Выявить оптимальный метод лечения нефробластомы у пациентов старше 5 лет

6 Оценить частоту рецидивов нефробластомы у пациентов старше 5 лет Сравнить частоту рецидивов данного заболевания у детей 5-14 лет и взрослых больных (старше 14 лет)

7 Оценить прогноз больных нефробластомой старше 5 лет и провести сравнительный анализ выживаемости детей 5-14 лет и взрослых больных (старше 14 лет)

8 Выявить факторы прогноза выживаемости данной группы пациентов

Научная новизна Впервые на репрезентативном клиническом материале произведена оценка частоты, особенностей роста и метастазирования, а также клинических проявлений нефробластомы у больных старше 5 лет Выделены характерные радиологические признаки опухоли Вилмса в данной возрастной группе Продемонстрировано отсутствие различий клинических, диагностических и морфологических признаков нефробластомы у детей 5-14 и больных старше 14 лет Доказано, что наиболее эффективным методом лечения нефробластомы у пациентов старше 5 лет является хирургический Продемонстрировано, что качество хирургического лечения достоверно влияет на прогноз заболевания Выявлено, что нефробластома у больных старше 5 лет чувствительна к химиотерапии и химио-лучевой терапии, при этом эффективность консервативного лечения не различается между пациентами 5-14 лет и больными старше 14 лет Показана высокая частота рецидивирования данной опухоли, достигающая 56,8% Выявлено, что прогноз больных нефробласто-

мой старше 5 лет неблагоприятный Выделены факторы прогноза выживаемости данной группы пациентов

Практическая значимость Впервые предложен диагностический алгоритм, направленный на выявление и адекватное стадирование нефробластомы у больных старше 5 лет Определены показания к пункционной биопсии опухоли почки у данной категории больных Сформулированы общие положения относительно тактики лечения пациентов старше 5 лет, страдающих нефробластомой

Апробация работы Работа апробирована 26 июня 2007 года на совместной научной конференции отделений урологического отделения, отделения диагностики опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического отделения опухолей торако-абдоминальной локализации №2, радиологического отделения НИИ ДО и Г, ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

Публикации По теме диссертации опубликовано 6 научных работ

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста Иллюстрирована 13 рисунками, 21 таблицей Состоит из введения, главы "Обзор литературы", главы "Материалы и методы", главы "Результаты", обобщающей главы "Дискуссия", выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В исследование ретроспективно отобрано 54 больных нефробластомой старше 5 лет, проходивших обследование и лечение в ГУ РОНЦ им НН Блохина РАМН с 1966 по 2005 гг Медиана возраста - 17,6±10,6 (8-65) лет Мужчин - 33 (61,1%), женщин - 21 (38,9%)

С целью облегчения дальнейшего анализа материала все 54 больных разделены на 2 группы В первую группу вошло 28 (51,9%) пациентов старше

14 лет (взрослые), во вторую - 26 (48,1%) больных моложе 14 лет (дети) Основные характеристики групп представлены в таблице 1 Таблица 1

Характеристика 54 больных нефробластомой

Характеристика Группы (п 54) Р

1 группа (п 28) 2 группа (п 26)

Возраст (медиана ±8), годы 20,5± 11,3 10,0±1,9 0,000

Пол мужской женский 17 (60,7%) 11 (39,2%) 16(61,5%) 10 (38,4%) 0,586

Сторона поражения правая левая подковообразная почка 17(60,7%) 11 (39,2%) 15 (57,6%) 10 (38,4%) 1 (3,8%) 0,557

Локализация опухоли почки верхний полюс средний сегмент нижний полюс тотально 5 (17,9%) 2 (7,1%) 8 (28,6%) 13 (46,4%) 2 (7,6%) 2 (7,6%) 7 (27,0%) 15 (57,6%) 0,700

Размер опухоли почки (медиана ±8), см 3-35 (17,4) 5-21 (14,23) 0,086

Опухолевый венозный тромбоз 2(7,1 %) 2 (7,7%) 0,135

Категория сТ сТ1 сТ2 сТх 2(7,1%) 20 (71,5%) 6(21,4%) 0 26 (100%) 0,205

Категория сИ сШ с№ 16(57,1%) 12 (42,9%) 19 (73,0%) 7 (27,0%) 0,174

Категория сМ сМО сМ1 21 (75,0%) 7 (25,0%) 13 (50,0%) 13 (50,0%) 0,052

Число метастазов солитарные множественные 4 (14,2%) 3 (10,7%) 1 (3,8%) 12 (46,1%) 0,031

Число пораженных органов один более одного 5 (17,9%) 2(7,1%) 9 (34,7%) 4 (15,3%) 0,664

Метастазы в легкие да нет 3 (10,7%) 25 (89,2%) 10 (38,5%) 16(61,5%) 0,019

Метастазы в печень да нет 1 (3,5%) 27 (96,4%) 4(15,4%) 22 (84,6%) 0,153

Метастазы других локализаций да нет 3 (10,7%) 25 (89,2%) 2 (7,6%) 24 (92,3%) 0,536

Все 54 больных получали специфическое лечение 2 (3,7%) - только хи-мио-лучевую терапию, 52 (96,3%) - нефрэктомию с или без дополнительного лечения (с регионарной лимфодиссекцией - 21 (40,4%)) Радикальное удале-

ние первичной опухоли удалось выполнить в 30 (57,7%) случаях У 21 (40,4%) пациента во время мобилизации почки отмечен разрыв псевдокапсулы нефробластомы В 2 (7,7%) случаях произведена тромбэктомия, резекция нижней полой вены, в 2 (7,7%) - симультанная резекция печени по поводу солитарных метастазов После хирургического лечения у 20 (37,0%) больных не имелось определяемых опухолевых очагов Таблица 2

Лечение 54 больных нефробластомой

Лечение Группы (п 54)

1 группа (п 28) 2 группа (п 26)

МО (п 21) М+ (п 7) МО (п 13) М+ (п 13)

Неоадъювантная терапия 5 (23,8%) 3 (42,9%) 12 (92,3%) 13 (100%)

химиотерапия 2 (9,5%) 0 (0%) 9 (69,2%) 11 (84,6%)

лучевая терапия 0 (0%) 1 (14,3%) 0 (0%) 0 (0%)

химио-лучевая терапия 3 (14,3%) 2 (28,6%) 3 (23,1%) 2 (15,4%)

Удаление первичной опухоли 20 (95,2%) 6 (85,8%) 13 (100%) 13 (100%)

радикальное 9 (42,9%) 3 (42,9%) 9 (69,3%) 9 (69,3%)

нерадикальное 11 (52,30%) 3 (42,9%) 4 (30,7%) 4 (30,7%)

Адъювантная терапия 5 (23,9%) 1 (4,8%) 9 (69,2%) 1 (7,7%)

химиотерапия 3 (14,3%) 1(4,8%) 1 (7,7%) -

лучевая терапия 1 (4,8%) - - -

химио-лучевая терапия 1 (4,8%) - 8(61,5%) 1 (7,7%)

Послеоперационное лечение 7 (33,3%) 5 (71,4%) 4 (30,8%) 12 (92,5%)

химиотерапия 4 (19,0%) 4(57,1%) - 3 (23,1%)

лучевая терапия 1 (4,8%) - - -

химио-лучевая терапия 2 (9,5%) 1 (14,3%) 4 (30,8%) 9 (69,4%)

Только консервативное лечение Химио-лучевая терапия 1 (4,8%) 1 (4,8%) 1 (14,3%) 1 (14,3%) - -

Предоперационное лечение проводилось в 33 (61,1%) наблюдениях (химиотерапия - 22 (40,7%), лучевая терапия - 1 (1,9%), химио-лучевая терапия - 10 (18,5%)) После операции консервативное лечение получали 44 (81,5%) пациента (химиотерапия - 16 (29,6%), лучевая терапия - 2 (3,7%), химио-лучевая терапия - 26 (48,2%)) Химиотерапия проводилась в режимах, основанных на дактиномицине и винкристине, а также адриамицине и циклофос-фане Облучение первичной опухоли или ложа удаленной опухоли проводилось до суммарной очаговой дозы (СОД) 40Гр фракциями по 2Гр, легких -до СОД 45-80Гр фракциями 6Гр Особенности лечения больных в группах представлены в таблице 2

Оценка эффекта проводимого лечения осуществлялась по критериям RECIST Продолжительность жизни оценивали с первого дня лечения местного рецидива рака почки до последнего дня наблюдения или смерти Для статистической обработки все данные о пациентах и результаты лечения были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока статистических программ "SPSS 13 0 for Windows" Общую и специфическую выживаемость оценивали по методу Kaplan-Meier (при расчетах специфической выживаемости учитывали больных, умерших только от рака почки) Различия выживаемости в группах определяли с помощью log-rank теста Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни Для сравнения качественных параметров применялся точный критерий Фишера и х2 с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона Различия признавали значимыми при р<0,05

Результаты

Медиана возраста заболевших составила 17,6 года, что может свидетельствовать о тенденции к развитию «детской» опухоли именно в юношеской возрастной группе взрослой популяции Нефробластома составила 0,8% всех опухолей почки у больных старше 14 лет, и 1,0% всех новообразований почечной паренхимы у пациентов от 5 до 14, наблюдавшихся в ГУ РОНЦ РАМН с 1966 по 2005 гг (р>0,05)

Большинство больных, включенных в исследование (98,1%), на момент выявления заболевания предъявляли жалобы Наиболее распространенными симптомами являлись наличие опухоли больших размеров, самостоятельно обнаруженной пациентом (81,5%), боль в животе (59,3%) или пояснице

(48,1%) и слабость (44,4%) Кроме того, несколько реже, больные предъявляли жалобы на повышение температуры тела (38,9%) и гематурию (16,7%) Как в группе пациентов старше 14 лет, так и среди больных детского возраста клиническая картина заболевания укладывалась в рамки наличия опухоли почки Симптомов, специфичных для нефробластомы, выделить не удалось Структура жалоб была сходной в обеих группах, хотя отмечается более низкая частота появления боли в пояснице и слабости у детей по сравнению с взрослыми (р<0,05) (таблица 3) Таблица 3

Симптомы нефробластомы у 54 больных

Симптом Все больные Частота в группах Р

1 группа 2 группа

N % N % N %

Нет 1 1,9 1 3,6 0 0,0 0,519

Боль в пояснице 26 48,1 19 67,9 7 26,9 0,003

Боль в животе 32 59,3 15 53,6 17 65,4 0,273

Гематурия 9 16,7 6 21,4 3 11,5 0,273

пальпируемая опухоль 44 81,5 21 75,0 23 88,5 0,179

Лихорадка 21 38,9 9 32,1 12 46,2 0,219

Слабость 24 44,4 16 57,1 8 30,8 0,046

Исследование носит ретроспективный характер В связи с этим ряд методов обследования, внедренных позже периода лечения некоторых пациентов, использовался не во всех случаях Ультразвуковая компьютерная томография (УЗКТ) выполнена 37 (68,5%) из 54 больных Во всех случаях УЗКТ позволила выявить опухоль почки Медиана размеров опухоли составила 10,1±3,8см х 13,8±5,0 см Нефробластома определялась как узловое образование солидно-кистозной структуры, как правило, имеющее выраженную капсулу В 4 (10,8%) УЗКТ позволила диагностировать наличие опухолевого венозного тромбоза почечной (2 наблюдения) и подпеченочного отдела нижней полой вен (2 наблюдения) У 14 (37,8%) пациентов использование данного метода дало возможность выявить увеличение забрюшинных лимфоузлов Диагноз нефробластомы при УЗКТ установлен 16 (47,1%) из 37 обследованных пациентов Диагностическая эффективность УЗКТ составила 47,1 %

Компьютерная томография (KT) с внутривенным болюсным контрастированием выполнена 31 (57,4%) из 54 больных Опухолевое образование выявлено при KT во всех случаях Медиана размеров нефробластомы, согласно результатам данного вида радиологического обследования, составила 11,1±3,6см х 15,1±4,4см В большинстве случаев нефробластома определялась как объемное образование почечной паренхимы, интенсивно накапливающее контрастный препарат, с обширными зонами пониженной плотности и выраженной псевдокапсулой В 4 (12,9%) случаях KT позволила выявить опухолевый венозный тромбоз (тромбоз почечной вены - 2, тромбоз почечной и подпеченочного отдела нижней полой вены - 2 наблюдения), в 11 (35,%%) - увеличение регионарных лимфоузлов Диагноз нефробластома установлен 15 (48,4%) из 31 больного Диагностическая эффективность KT составила 48,4%

Селективная почечная ангиография выполнена 29 (53,7%) из 54 больных Во всех случаях диагностировано опухолевое образование почечной паренхимы Медиана размеров нефробластомы, согласно результатам данного вида радиологического обследования, составила 13,0±4,0 см х 17,7±5,9 см У большинства пациентов в артериальной фазе опухоль почки являлась гипова-скулярной У 23 (79,3%) больных отмечена деформация сосудов II-III порядка В капиллярной фазе во всех наблюдениях отмечалась негомогенность контрастирования опухоли и нечеткость ее границ Диагноз нефробластома установлен у 18 (62,1%) из 29 Диагностическая эффективность ангиографии составила 62,1%

Радиологические симптомы, позволяющие заподозрить нефробластому, не различаются в детской и взрослой возрастных группах

Тонкоигольная аспирационная биопсия, выполненная 12 (22,2%) из 43 больных, позволила получить материал во всех случаях Диагноз нефробластомы установлен в 7 (58,3%) наблюдениях (диагностическая эффективность цитологического исследования - 58,3%)

Открытая биопсия, произведенная 5 (9,3%) пациентам позволила подтвердить наличие нефробластомы во всех случаях

Нефробластома правой почки выявляется несколько чаще (32 (59,3%)), чем левой 21 (38,9%) Данная опухоль у больных старше 5 лет характеризуется быстрым и агрессивным местно-инвазивным ростом, о чем свидетельствуют большие размеры первичной опухоли (медиана диаметра - 15,7±6,4 см) и формирование опухолевых венозных тромбов (4 (7,4%)) на момент обращения Отмечается тенденция к развитию опухоли почки больших размеров среди пациентов старшего (>14 лет) возраста Данной опухоли свойственно раннее появление регионарных (19 (35,2%)) и отдаленных (20 (37%)) метастазов Наиболее распространенной мишенью лимфогенного метастазирова-ния закономерно являются лимфатические ткани, окружающие магистральные сосуды, в дальнейшем возможно поражение других групп лимфатических узлов (брыжеечных, воротных, лимфоузлов ворот селезенки) и распространение опухоли выше, по большому грудному протоку с формированием надключичных метастазов слева Частота и характер лимфогенного метаста-зирования между группами не различаются Отдаленные метастазы нефробластомы чаще всего располагаются в легких и печени, однако возможно также поражение костей Данная опухоль склонна к развитию множественных отдаленных метастазов Частота категории М+ выше среди детей Локализация отдаленных метастазов между группами не различается

Патоморфологическая стадия нефробластомы, оцененная у 52 оперированных больных, представлена в таблице 4 В обеих группах преобладали категории рТ2-За Достоверных различий категории рТ между пациентами старше 14 лет и детьми не выявлено (р>0,05) Частота поражения лимфоузлов в группах не различалась Однако отмечается достоверное преобладание категории рЫ2 у взрослых больных (р=0,012) Частота отдаленных метастазов во 2 группе была выше, чем в 1 (р=0,052) Отмечено достоверное преобладание ГУа стадии заболевания среди пациентов детского возраста по сравнению с больными старше 14 лет

Таблица 4

Патоморфологическая стадия нефробластомы у 52 больных

Характеристика Все больные Группы (п 52) Р

(п52) 1 группа (п 26) 2 группа (п 26)

Категория рТ

рТ1 3 (5,8%) 2(7,1%) 1 (3,8%) >0,05

рТ2 28 (53,8%) 11 (39,3%) 17 (65,4%) >0,05

рТЗа 18(34,6%) 11 (39,3%) 7 (26,9%) >0,05

рТЗЪ 3 (5,8%) 2 (7,1%) 1 (3,8%) >0,05

Категория pN

pNO 33 (63,5%) 16(61,5%) 17 (65,4%) >0,05

pNl 9(17,3%) 2 (7,7%) 7 (26,9%) >0,05

pN2 10 (19,2%) 8Ц0,8%) 2 (7,7%) 0,041

Категория M

МО 33 (63,5%) 20 (76,9%) 13 (50,0%) 0,041

Ml 19(36,5%) 6(23,1%) 13 (50,0%)

Патоморфологическая стадия

I 2 (3,8%) 1 (3,8%) 1 (3,6%) >0,05

II 11 (21,2%) 6(23,1%) 5(19,2%) >0,05

III 20 (38,5%) 13 (50,0%) 7 (26,9%) >0,05

Iva 19 (36,5%) 6(23,1%) 13 (50,0%) 0,052

Как первичная опухоль, так и метастазы нефробластомы у больных старше 5 лет чувствительны к химиотерапии и лучевой терапии Проведение неоадъювантного системного цитотоксического или комбинированного хи-мио-лучевого лечения приводит к развитию лечебного патоморфоза опухоли вплоть до ее полного некроза (84,6%) Степень лечебного патоморфоза в группах не различалась (р=0,221) Однако неоадъювантная терапия не позволяет добиться полной клинической ремиссии В 27 (77,1%) случаях зарегистрирован частичный эффект, в 6 (17,1%) - стабилизация, в 2 (5,8%) - прогрессировать опухолевого процесса Достоверных различий частоты объективных ответов на консервативное лечение между пациентами детского возраста (60%) и больных старше 14 лет (75%) не зарегистрировано (р=0,456) Однако случаи прогрессирования заболевания на фоне химио-лучевой терапии зарегистрированы только в 1 группе Малое количество пациентов, включенных в исследование, не дает возможности выделить наиболее эффективный метод консервативного лечения

Применявшиеся режимы неоадъювантной химиотерапии переносились больными удовлетворительно Наиболее распространенным видом гематоло-

гической токсичности являлась лейкопения 1-П степени (20,6%), реже развивалась тромбоцитопения 1-П степени (5,9%) Негематологическая токсичность представлена тошнотой и рвотой (23,5%), алопецией (5,9%) и стоматитом (2,9%) Различий частоты и структуры осложнений неоадьювантного лечения между группами не выявлено

Агрессивный местно-деструирующий рост и большие размеры нефроб-ластомы является существенным фактором, затрудняющим радикальное удаление первичной опухоли и регионарных метастазов у больных старше 5 лет в 42,3% случаев Псевдокапсула нефробластомы хрупкая Травматичная мобилизация почки может привести к ее разрыву с последующим выделением опухолевых масс в операционную рану (40,4%), по определению повышающим патоморфологическую категорию Т Удаление солитарных метастазов нефробластомы технически выполнимо Операционные осложнения после нефрэктомии по поводу нефробластомы, даже у больных, подвергнутых не-оадъювантной химиотерапии или химио-лучевому лечению, развиваются редко (9 (17,3%)) и являются неспецифичными Интраоперационные осложнения включали травму селезенки (3 (5,8%)), что потребовало выполнения спленэктомии, и кровотечение из крупных сосудов (3 (5,8%)), послеоперационные - механическую (2 (3,8%)) и динамическую кишечную непроходимость (1 (1,9%)) Частота и структура интраоперационных и послеоперационных осложнений между группами достоверно не различались (р=0,334 и р=0,500 соответственно)

Послеоперационная терапия позволила добиться полного эффекта у 17 (60,7%), стабилизация - у 3 (10,7%), прогрессирование заболевания - у 8 (28,6%) из 28 больных с опухолевыми узлами, оставшимися хирургического вмешательства В связи с небольшим числом наблюдений провести сравнительный анализ эффективности методов лечения не представляется возможным Достоверных различий частоты объективных ответов между группами не выявлено

Использованные режимы послеоперационной терапии продемонстрировали умеренную токсичность и переносились больными удовлетворительно Наиболее распространенным проявлением гематологической токсичности являлась лейкопения Ш-ГУ степени (19,0%), реже развивались лейкопения III степени (9,5%) и тромбоцитопения (1-Й степени - 7,1%, Ш-1У степени -7,1%) Проявлениями негематологической токсичности являлись тошнота и рвота (23,8%), алопеция (4,8%) и нейропатия, обусловленная винкристином (2,4%) Достоверных различий частоты и структуры осложнений послеоперационного специфического лечения между группами не зарегистрировано

Полный эффект лечения зарегистрирован у 37 (68,5%), частичный - у 4 (7,4%), стабилизация - у 3 (5,6%), прогрессирование - у 10 (18,5%) из 54 больных, включенных в исследование Достоверных различий эффективности лечения между группами не выявлено, однако обращает на себя внимание недостоверно более высокая частота полных ремиссий среди детей и несколько большая частота прогрессирования на фоне лечения у взрослых пациентов (таблица 5) Это может быть обусловлено большим числом радикальных операций, выполненных в детской группе Таблица 5

Эффективность лечения 54 больных нефробластомой

Эффект Все больные (п 54) Группа Р

1 группа (п 28) 2 группа (п 26)

полный 37 (68,5%) 17 (60,7%) 20 (76,9%) 0,162

Частичный 4 (7,4%) 4 (14,3%) - 0,065

Стабилизация 3 (5,6%) - 3(11,5%) 0,105

прогрессирование 10(18,5%) 7 (25,0%) 3 (11,5%) 0,179

Рецидивы заболевания выявлены у 21 (56,8%) из 37 больных, достигших полной ремиссии, в среднем, через 7,7±7,4 (1-25) месяца после окончания лечения (локорегионарный - 2 (5,4%), отдаленные метастазы - 8 (21,6%), сочетание местного рецидива и отдаленных метастазов - 11 (29,7%))

Рецидивы заболевания у пациентов старше 14 лет развивались достоверно чаще, чем в детской группе (76,5% и 40,0% соответственно, р=0,028) Наиболее часто отмечается диссеминация опухолевого процесса, нередко - в

сочетании с местным рецидивом опухоли Во взрослой группе сочетанное развитие локорегионарного рецидива с отдаленными метастазами встречалось достоверно чаще, чем в детской (47,1% и 15,0% соответственно, р=0,017), что может являться косвенным свидетельством более высокого злокачественного потенциала заболевания в старшем возрасте (таблица 6) Факторов, влияющих на риск развития рецидивов нефроблатомы, не выявлено

Таблица 6

Рецидивы нефробластомы у 37 больных, достигших полной ремиссии

Группа Рецидив Вид рецидива

Локорегионарный Метастазы Локорегионарный и метастазы

1 (п 17) 13 (76,5%) 1 (5,9%) 4 (23,5%) 8(47,1%)

2 (п 20) 8 (40,0%) 1 (5,0%) 4 (20,0%) 3 (15,0%)

Р 0,028 0,336 0,563 0,017

При ограниченном количестве опухолевых очагов возможно их радикальное удаление, но в большинстве случаев в дальнейшем отмечается неуклонное прогрессирование нефробластомы (2 из 4 больных взрослой и 2 из 2 пациентов детской группы) Проведение химиотерапии или химио-лучевого лечения позволило добиться объективного ответа у 2 из 6 пациентов взрослой и у 3 из 6 больных детской групп, однако длительность ремиссий не превышала 1 месяца В некоторых случаях быстрая диссеминация опухоли, приводящая к резкому ухудшению соматического статуса, не позволила проводить специфическое лечение (3 больных взрослой группы)

Из 54 больных, включенных в исследование 17 (31,5%) живы без признаков болезни, 4 (7,4%) живы с метастазами, 32 (59,3%) умерли от прогрес-сирования заболевания, 1 (1,9%) - умер от других причин, без признаков болезни при медиане наблюдения 22,4 (0,3-121) месяца Одно-, 3- и 5-летняя общая выживаемость всех 54 пациентов составили 67,8%, 28,9% и 17,2% соответственно, медиана -16,9±4,7 месяца Одно-, 3- и 5-летняя специфическая выживаемость равна 67,8%, 31,0% и 18,4% соответственно, медиана -17,0±4,7 месяца Безрецидивная 1-, 3- и 5-летняя выживаемость 37 пациентов,

достигших полного лечебного эффекта, составила 47,6%, 8,9% и 0,0% соответственно; медиана - 11,9±2,2 месяца.

Не отмечено влияния на выживаемость пола пациентов (р=0,202). В од-нофакторном анализе выявлена тенденция к увеличению медианы специфической выживаемости больных с категорией рТ<рТЗ с 13,3±1,9 до 28,5±7,9 месяца (р=0,069) (рисунок 1). Рисунок 1

Специфическая выживаемость больных нефробластомой в зависимости от категории рТ.

Время (месяцы)

Категория pN не оказывала достоверного влияния на отдаленные результаты лечения, однако отмечается уменьшение медианы специфической выживаемости с 22,4±11,7 до 13,3±1,7 месяца при появлении регионарных метастазов (р=0,107) (рисунок 2).

»лмомоомм

Время (месяцы)

Рисунок 2

Специфическая выживаемость больных нефробластомой в зависимости от категории рЫ

Время (месяцы)

Рисунок 3

Специфическая выживаемость больных нефробластомой в зависимости от категории М

Наличие отдаленных метастазов являлось достоверным фактором неблагоприятного прогноза выживаемости (медиана выживаемости больных с категорией МО - 32,6±3,9 месяца, пациентов с категорией М+ - 13,9±4,1 месяца, р=0,003) (рисунок 3)

Удаление первичной опухоли ассоциировано с достоверным преимуществом медианы выживаемости по сравнению с только консервативным лечением (17,8±7,4 и 6,7 месяца соответственно, р=0,038) Несмотря на то, что разница результатов между группами радикально и нерадикально оперированных пациентов не достигла статистической значимости, отмечается некоторое преимущество медианы выживаемости при полном удалении опухоле-во-пораженной почки (31,3±11,4 и 14,2±0,9 месяца соответственно, р=0,143) (рисунок 4) Надо отметить, что разрыв псевдокапсулы опухоли во время нефрэктомии, выполненной, по мнению хирурга, радикально, приводил к достоверному уменьшению 3-летней специфической выживаемости с 78% до 0% (р<0,0001)

Время (месяцы)

Рисунок 4

Специфическая выживаемость больных нефробластомой в зависимости от радикальности удаления первичной опухоли

Таблица 7

Выживаемость больных нефробластомой в зависимости от распростра-

ненности опухолевого процесса и методов лечения

Группа больных Выживаемость Медиана выжи- Р

ваемости (месяцы)

1-летняя (%) 3-летняя (%)

Пол

Мужской Женский 70,5 62,5 23,4 42,2 15,1±2,3 28,5±14,0 0,202

Категория рТ рТ1-2 76,9 33,3 28,5±7,9 0,069

рТЗ 56,5 25,7 13,3±1,9

Категория N N0 71,0 40,3 22,4± 11,7 0,107

№ 56,8 22,7 13,3±1,7

Категория М МО 78,5 43,7 32,6±3,9 0,003

М+ 58,7 11,0 13,9±4,1

Неоадьювантное лечение

да 59,6 27,1 31,3±13,1 0,880

нет 73,7 28,1 15,3±2,1

Удаление первичной опухоли да 71,1 32,5 17,8±7,4 0,038

нет 0,0 0,0 6,7

Операция радикальная нерадикальная 72,0 64,4 36,7 26,9 31,3±11,4 14,2±0,9 0,143

Радикальная операция

с разрывом капсулы без разрыва капсулы 78,0 0,0 39,7 0,0 31,3±8,9 6,6 <0,0001

Адъювантная терапия да 72,8 28,9 22,5±9,3 0,248

нет 66,7 - -

Послеоперационная терапия да 68,4 27,4 13,9±0,7 0,833

нет 75,0 0,0 14,6±0,0

Вид консервативного лечения химиотерапия 62,5 23,3 13,3±0,9 0,542

лучевая терапия химио-лучевая терапия 50,0 76,5 0,0 34,1 9,2 16,9±1,7

Рецидив нефробластомы да 71,4 24,2 0,001

нет 100,0 100,0 -

Появление рецидива заболевания являлось значимым фактором неблагоприятного прогноза, резко выживаемости больных, достигших полного лечебного эффекта (р=0,001)

Неоднородность группы в отношении тактики лечения не позволяет провести адекватный анализ и сделать выводы относительно влияния консервативного лечения, его сроков и видов на выживаемость больных (таблица 7)

В многофакторном анализе подтверждена достоверная неблагоприятная прогностическая значимость только одного фактора - наличия отдаленных метастазов (р=0,015)

При сравнительном анализе выживаемости больных 1 и 2 групп достоверных различий не обнаружено (р=0,286) Также не выявлено значимых различий между соответствующими подгруппами пациентов в зависимости от пола (р=0,229), категории Т (р=0,614), категории N (р=0,158), радикальности хирургического вмешательства (р=0,767) и вида консервативного лечения (р=0,565) Однако среди пациентов с отдаленными метастазами отмечается достоверное преимущество 3-летней специфической выживаемости больных 2 группы по сравнению с 1 группой (17,5% и 0,0% соответственно, р=0,010) (рисунок 5) Вероятным объяснением этому факту может служить несколько большая частота объективных ответов на проведение консервативного лечения среди детей, страдающих диссеминированной формой неф-робластомы

Нефробластома М+

1 21-

О 10 20 30 40 50

Время (месяцы)

Рисунок 5

Специфическая выживаемость больных диссеминированной нефробластомой в зависимости от возраста

Выводы

1 Нефробластома составляет 1% опухолей почки у пациентов старше 5 лет Частота нефробластомы у пациентов 5-14 и больных старше 14 лет не отличается (0,8% и 1,0% соответственно, р>0,05)

2 Нефробластома у больных старше 5 лет характеризуется агрессивным местно-инвазивным ростом с формированием опухолевых венозных тромбов (7,4%), ранним появлением регионарных (35,2%) и отдаленных (37%) метастазов Частота диссеминации опухоли выше среди детей 5-14 лет, чем у пациентов старше 14 лет (50% и 25% соответственно, р=0,052)

3 Клиническая картина нефробластомы у больных старше 5 лет неспецифична Наиболее распространенными симптомами заболевания являются наличие опухоли больших размеров, самостоятельно обнаруженной пациентом (75,0%), боль в пояснице (67,9%) или животе (53,6%) и слабость (57,1%) Структура жалоб у детей 5-14 лет и пациентов старше 14 лет одинакова

4 Характерными радиологическими признаками нефробластомы у пациентов старше 5 лет являются солидно-кистозная структура опухоли, выраженная псевдокапсула и негомогенность контрастирования ткани новообразования при контрастном усилении изображения Радиологические симптомы нефробластомы не различаются у детей 5-14 лет и пациентов старше 14 лет

5 Наиболее эффективным методом лечения нефробластомы у пациентов старше 5 лет является хирургический Качество хирургического лечения (сохранение целостности капсулы) влияет на прогноз заболевания (р<0,0001)

6 Нефробластома у больных старше 5 лет чувствительна к химиотерапии и химио-лучевой терапии (частота объективных ответов - 77,1%, из них полных ремиссий - 0%) Различий частоты объективных ответов на кон-

сервативное лечение между пациентами 5-14 лет (60%) и больными старше 14 лет (75%) нет (р=0,456)

7 Нефробластома у больных старше 5 лет склонна к рецидивирова-нию (частота рецидивов опухоли - 56,8%) Рецидивы заболевания у пациентов старше 14 лет развивались достоверно чаще, чем у больных 5-14 лет (76,5% и 40,0% соответственно, р=0,028)

8 Прогноз больных нефробластомой старше 5 лет неблагоприятный Трехлетняя общая, специфическая и безрецидивная выживаемость составляет 28,9%, 31,0% и 8,9% соответственно Достоверным фактором неблагоприятного прогноза заболевания является наличие отдаленных метастазов (р=0,015) Различий выживаемости больных 5-14 и старше 14 лет не выявлено Среди пациентов с отдаленными метастазами отмечается достоверное преимущество 3-летней специфической выживаемости пациентов 5-14 лет по сравнению с больными старше 14 лет (17,5% и 0,0% соответственно, р=0,010)

Практические рекомендации

1 У пациентов старше 5 лет с подозрением на нефробластому диагностический алгоритм должен включать ультразвуковое исследование и компьютерную томографию (с внутривенным болюсным контрастированием) органов брюшной полости и забрюшинного пространства и рентгенографию легких

2 Больным старше 5 лет пункционная биопсия опухоли почки, подозрительной в отношении нефробластомы, с целью верификации диагноза необходима только в случаях планирования специфического консервативного (химиотерапии или облучения) лечения до нефрэктомии

3 Пациентам старше 5 лет с потенциально удалимой нефробласто-мой 1-Ш стадий показана немедленная нефрэктомия с последующей химиотерапией (I стадия) или химио-лучевой терапией (П-1У) стадия

4 Пациентам старше 5 лет с потенциально неудалимой местно-распространенной или диссеминированной нефробластомой показана химиотерапия с последующей нефрэктомией в случае получения объективного ответа на лечение

5 Радикальная нефрэктомия по поводу нефробластомы у пациентов старше 5 лет должна выполняться трансперитонеальным доступом и заключаться в удалении почки (с сохранением целостности опухолевой псевдокапсулы) и регионарных лимфоузлов

6 При нефробластоме у больных старше 5 лет эффективны режимы химиотерапии, основанные на винкристине, дактиномицине с или без доксо-рубицина

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Химиотерапия нефробластомы у взрослых // Материалы Пироговской студенческой конференции - Москва, 21 марта 2002г - С 61 (Соавторы В Б Матвеев, Т А Шароев)

2 Особенности клинической картины нефробластомы у взрослых // Материалы IX Российского Национального конгресса " Человек и лекарство" -Москва, 8-12 апреля 2002г - С 288 ( Соавторы В Б Матвеев, Т А Шароев)

3 Клинические проявления и ошибки в диагностике нефробластомы у взрослых // Детская онкология Материалы рабочего совещания главных детских онкологов регионов России симпозиумом по проблемам опухолей почек у детей - Москва, 17-18 октября 2002 г - С 31-32 (Соавторы В Б , Матвеев, ТА Шароев)

4 Клинические проявления нефробластомы у взрослых// Актуальные проблемы клинической онкологии, Материалы 50-й научно-практической конференции Таджикского государственного университета имени Абуали Ибни Сино с международным участием - Душанбе, 25 декабря 2002 - С 5355 (Соавторы В Б , Матвеев, Т А Шароев)

5 Нефробластома у взрослых // Детская онкология, №1 - 2005 г - С 26-32 (Соавторы В Б , Матвеев)

6 Нефробластома у взрослых//Онкоурология - 2005 г-,№3 -С 21-26 (Соавторы В Б , Матвеев, М И Волкова)

Подписано в печать 13 02 08 г Формат 60x84/16 Бумага офсетная

_Тираж 100 экз Заказ № 117_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш , 24

Актуальность проблемы

Нефробластома является типичной опухолью детей, пик заболеваемости которой приходится на 2-4 года [4]. Несмотря на это, данное новообразование встречается и у пациентов старшего возраста [13]. В связи с крайне низкой заболеваемостью нефробластомой во взрослой популяции данные, касающиеся особенностей течения, прогноза и лечения опухоли Вилмса в этой возрастной группе крайне скудны.

По данным большинства авторов, нефробластома у взрослых больных имеет тенденцию к быстрому, агрессивному росту, формированию опухолевых тромбов в просвете почечной и нижней полой вен и ранней диссеминации процесса. От 20% до 50% больных нефробластомой уже имеют регионарные и отдаленные метастазы на момент установления первичного диагноза [18].

Клиническая картина нефробластомы у взрослых отражена, в основном в описаниях спорадических случаев данного заболевания. Наиболее часто' описывается триада симптомов, характерных для опухолей почки (боль, пальпируемая опухоль, гематурия). Специфичных для опухоли Вилмса жалоб не описано [12,15].

Алгоритм обследования а также радиологические критерии диагноза нефробластомы у детей хорошо известны [9]. В связи с отсутствием больших серий наблюдений диагностика данного заболевания у пациентов старшего возраста представляет собой определенные трудности. В литературе имеются лишь единичные упоминания о возможных радиологических признаках, позволяющих заподозрить нефробластому у взрослых [10]. Неразрешенным остается вопрос о целесообразности и безопасности выполнения биопсии опухоли с целью верификации диагноза до начала лечения [29].

В мировой практике накоплен огромный опыт лечения нефробластомы у детей. Начиная с 1970-х гг. исследовательские группы NWTS и SIOP провели множество многоцентровых рандомизированных исследований, результаты которых, в основном, определили современную тактику лечения детей, страдающих нефробластомой. Наилучших результатов позволяет добиться мультимодальный подход, включающий хирургическое вмешательство, химиотерапию и облучение. В настоящее время все пациенты подвергаются нефрэктомии и цитотоксической терапии. Облучение проводится при большой степени распространенности опухолевого процесса, а таюке в случаях наличия неблагоприятных факторов прогноза прогрессирования заболевания [16,22,23,26].

К сожалению, рекомендаций по ведению взрослых больных опухолью Вилмса, основанных на данных доказательной медицины, нет. Большинство авторов полагает, что среди взрослых пациентов так же, как и у детей, наилучших результатов позволяет добиться мультимодальный подход, включающий хирургическое вмешательство, химиотерапию и облучение [6,35]. До настоящего времени не существует единой точки зрения относительно оптимального объема хирургического вмешательства при нефробластоме у пациентов старшего возраста [7,20]. Не определены оптимальные режимы химиотерапии [25]. Рекомендации относительно оптимальной последовательности хирургического и консервативного этапов лечения отсутствуют [32,49].

Факты, изложенные выше, позволяют считать данное исследование актуальным.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения взрослых больных нефробластомой.

Задачи исследования

1. Оценить частоту и характерные особенности клинического течения нефробластомы у взрослых пациентов.

2. Выявить характерные клинические симптомы нефробластомы у взрослых пациентов. Сравнить клиническую картину данного заболевания у детей и взрослых больных (старше 14 лет).

3. Выделить характерные диагностические признаки нефробластомы у взрослых пациентов. Сравнить радиологическую картину данного заболевания у детей и взрослых пациентов.

4. Оценить эффективность различных лечебных подходов при нефробластоме у взрослых пациентов.

5. Оценить частоту рецидивов нефробластомы у взрослых пациентов. Сравнить частоту рецидивов данного заболевания у детей и взрослых больных.

6. Оценить прогноз взрослых больных нефробластомой и провести сравнительный анализ выживаемости детей и взрослых пациентов.

7. Выявить факторы прогноза выживаемости взрослых больных нефробластомой.

Научная новизна

Впервые на репрезентативном клиническом материале произведена оценка частоты, особенностей роста и метастазирования, а также клинических проявлений нефробластомы у взрослых больных. Выделены характерные радиологические признаки опухоли Вилмса в данной возрастной группе. Продемонстрировано отсутствие различий клинических, диагностических и морфологических признаков нефробластомы у детей и больных старше 14 лет. Доказано, что хирургический метод является эффективным подходом к лечению локализованной и местнораспространенной нефробластомы у взрослых. Продемонстрировано, что качество хирургического лечения достоверно влияет на прогноз заболевания. Выявлено, что нефробластома у взрослых чувствительна к химиотерапии и химио-лучевой терапии, при этом эффективность консервативного лечения не различается между пациентами детского возраста и больными старше 14 лет. Показана высокая частота рецидивирования данной опухоли. Выявлено, что прогноз взрослых больных нефробластомой неблагоприятный. Выделены факторы прогноза выживаемости данной группы пациентов.

Практическая значимость

Впервые предложен диагностический алгоритм, направленный на выявление и адекватное стадирование нефробластомы у взрослых больных. Определены показания к пункционной биопсии опухоли почки у данной категории больных. Сформулированы общие положения относительно тактики лечения взрослых пациентов, страдающих нефробластомой.

11

Выводы

1. Нефробластома составляет 1,0% опухолей почки у взрослых и характеризуется агрессивным местно-инвазивным ростом с формированием опухолевых венозных тромбов (7,1%), ранним появлением регионарных (42,9%) и отдаленных (25%) метастазов.

2. Клиническая картина нефробластомы у взрослых больных неспецифична. Наиболее распространенными симптомами заболевания являются: наличие опухоли больших размеров, самостоятельно обнаруженной пациентом (75,0%), боль в пояснице (67,9%) или животе (53,6%) и слабость (57,1%). Структура жалоб у детей и пациентов старше 14 лет одинакова.

3. Характерными радиологическими признаками нефробластомы у взрослых пациентов являются солидно-кистозная структура опухоли, выраженная псевдокапсула и негомогенность контрастирования ткани новообразования при контрастном усилении изображения. Радиологические симптомы нефробластомы у детей и взрослых не различаются.

4. Хирургический метод является эффективным подходом к лечению нефробластомы у взрослых. Качество хирургического лечения (сохранение целостности опухолевой псевдокапсулы) влияет на прогноз заболевания (р<0,0001). Нефробластома у взрослых больных чувствительна к химиотерапии и химио-лучевой терапии (частота объективных ответов -60%, из них полных ремиссий - 0%).

5. Нефробластома у взрослых склонна к рецидивированию'(частота рецидивов опухоли - 76,5%). Рецидивы заболевания у пациентов< старше 14 лет развивались достоверно чаще, чем у детей (40,0%) (р=0,028).

6. Пятилетняя общая, специфическая и безрецидивная выживаемость пациентов старше 14 лет составляет 15,2%, 16,7% и 0% соответственно. Различий выживаемости детей и взрослых больных нефробластомой не выявлено. Среди пациентов с отдаленными метастазами отмечается достоверное преимущество специфической выживаемости в детской группе по сравнению со взрослыми больными (р=0,010).

7. Достоверными факторами неблагоприятного прогноза выживаемости взрослых больных нефробластомой являются регионарные (р=0,018) и отдаленные метастазы (р<0,001), разрыв опухолевой псевдокапсулы во время радикальной нефрэктомии (р=0,018) и появление рецидива опухоли (р=0,049).

Практические рекомендации

1. У взрослых пациентов с подозрением на нефробластому диагностический алгоритм должен включать ультразвуковое исследование и компьютерную томографию (с внутривенным болюсным контрастированием) органов брюшной полости и забрюшинного пространства и рентгенографию легких.

2. Взрослым больным пункционная биопсия опухоли почки, подозрительной в отношении нефробластомы, с целью верификации диагноза необходима только в случаях планирования специфического консервативного (химиотерапии или облучения) лечения до нефрэктомии.

3. Взрослым пациентам с потенциально удалимой нефробластомой I-III стадий показана немедленная нефрэктомия с последующей химиотерапией (I стадия) или химио-лучевой терапией (II-IY) стадия.

4. Взрослым пациентам с потенциально неудалимой' местно-распространенной или диссеминированной нефробластомой показана химиотерапия с последующей нефрэктомией в случае получения. объективного ответа на лечение.

5. Радикальная нефрэктомия по поводу нефробластомы у взрослых пациентов должна выполняться трансперитонеальным доступом и заключаться в удалении почки (с сохранением целостности опухолевой псевдокапсулы) и регионарных лимфоузлов.

6. При нефробластоме у взрослых больных эффективны режимы химиотерапии, основанные на винкристине, дактиномицине с или без доксорубицина.

116