Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Изменения тромбоцитарного гемостаза на фоне гормональной контрацепции и их коррекция антиоксидантами

На правах рукописи

ФОМИНА Инна Владимировна

ИЗМЕНЕНИЯ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА НА ФОНЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ АНТИОКСИДАНТАМИ

14.01.01 Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

гЪФЕВ ¿013

Омск-2013

005050130

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Полякова Валентина Анатольевна ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет»

Минздрава России Фадеева Наталья Ильинична

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия»

Минздрава России Высокогорский Валерий Евгеньевич

Ведущее учреждение: ФГБУ «Уральский НИИ Охраны Материнства и Младенчества» Минздрава РФ

диссертационного совета Д208.065.01 при ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения России по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии по адресу 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12.

Автореферат разослан « 2013г.

Защита состоится

2013 г. в

Ученый секретарь диссертационного совета ✓—уГ

доктор медицинских наук, профессор ( (¿Х^т/! Клинышкова Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Период запланированного деторождения в России постепенно приближается к позднему репродуктивному возрасту, а при наступлении нежеланной беременности, женщины нередко прерывают ее путем медицинского аборта, вред которого известен [В.Е. Радзинский, 2010, 2011; Д.В. Лизнева, 2011; И.С. Савельева, 2011]. Лучшим способом борьбы с абортами и их демографическими последствиями является использование современных и, естественно, безопасных методов контрацепции, которые позволяют сохранить репродуктивное здоровье женщины к моменту планируемого деторождения. Все это привело к более широкому применению препаратов гормональной контрацепции [A.A. Куземин, 1998; В.А. Полякова 1999, 2005, 2012; A.A. Олина, 2008; Л. Сперофф, 2009; И.С. Савельева, 2011; Е.Е. Аринина, 2010; N. Kapp, 2010] и определило потребность в изучении их побочных эффектов [А.Д. Макацария, 2004, 2007; В. Dusterberg, К. Brill, 1998; J. Dinger, 2009; L.M. Lopez, 2010]. Применение ГК вызывает ряд осложнений [М.А. Демидова, 2011; E.R. Pomp, 2008; R.L. Reid, 2010]. Среди них самыми грозными являются нарушения гемостаза [И.А. Пузырькова, 1999; А.Д. Макацария, 2004, 2007; В.А. Полякова, 2012; V.A. Hylckama, 2009; Q. Lidegaard, 2009] и связанные с ними тромбозы и тромбоэмболии сосудов различной локализации, которые приводят к инсультам головного мозга, нарушениям коронарного кровотока, субарахноидальным кровоизлияниям, тромбофлебитам вен конечностей и др. [Л.П. Папаян, 1999; В.А. Полякова, 1999; С.И. Капустин, 2003; Т.С. Сигильетова, 2012; Y. Nakano е.а., 1998; J.P. Baillargeon, 2005; ЕМЕА, 2010]. В специальной литературе последних лет описаны изменения, возникающие в коагуляционном звене системы гемостаза на фоне применения ГК [Е.А. Межеветинова, 2005; Е.Ф. Котовщикова, 2009; М.Б. Хамошина, 2012; U.H. Winkler, 1998; V.A. Hylckama, 2009; Q. Lidegaard, 2009], однако, недостаточно освещены сдвиги в тромбоцитарном звене системы, хотя именно это звено первым реагирует на все изменения в гемостазе, и потенцирует активацию каскада гемостатических реакций. Установлена связь системы гемостаза и ЛПО [С.Л. Галян, 1993; Е.А. Винокурова, 1999; В.П. Мищенко, 2005; C.B. Миневцев, 2006; Е.М. Шаповалова, 2009; А.Ш. Бышевский и др., 2010, 2011; М.Г. Галушко, 2012; В.Г. Соловьев, 2012]. Но лишь немногие работы, касаются изменений ЛПО при использовании гормональной контрацепции.

Степень разработанности темы. Сведения о сдвигах в тромбоцитарном звене гемостаза при использовании ГК ограничены, мало изучена ЛПО при их применении [М.А. Самойлов, 2011;К. Vehr, 1997; D.J. Gordon, 1998], что определило необходимость продолжить исследование связи между влиянием гормональных контрацептивов на систему гемостаза (прежде всего, на его тромбоцитарное звено) и состояние липидпероксидации. Результаты таких исследований важны для практики, поскольку позволят выяснить целесообразность применения антиоксидантов для снижения степени изменений гемокоагуляции при назначении гормональных контрацептивов.

Цель исследования - оценить целесообразность и эффективность применения комплекса витаминов-антиоксидантов для коррекции изменений в системе гемостаза и профилактики гемостазиологических сдвигов на фоне гормональной контрацепции.

Задачи исследования: ¡.Изучить клинико-анамнестическую характеристику, изменения в системе гемостаза и состояние липидпероксидации у женщин, принимающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона.

2. Изучить клинико-анамнестическую характеристику, изменения гемостаза и состояние липидпероксидации у женщин, принимающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела.

3. Изучить изменения гемостаза и состояние липидпероксидации у женщин, принимающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в сочетании с Селмевитом.

4. Изучить изменения гемостаза и состояние липидпероксидации у женщин, принимающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела в сочетании с Селмевитом.

Научная новизна. Показано, что тромбоцитарное звено раньше других реагирует на сдвиги в системе гемостаза при использовании гормональных контрацептивов исследуемой группы, что проявляется ростом агрегационной активности тромбоцитов и высвобождения факторов Рз, Р4; подтверждена зависимость их влияния на гемостаз от состояния липидпероксидации, что указало и на роль тромбоцитов в изменениях гемостаза при активации перекисного окисления липидов. Установлено, что у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, активируется тромбоцитарное звено гемостаза уже после 1-го цикла, а гемостатический потенциал повышается после трёх и более циклов, и показано, что это сопровождается прогрессирующим повышением общей свертываемости и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Установлена способность комплексного антиоксиданта Селмевит ограничивать у женщин, принимающих данные препараты, липидпероксидацию и темпы непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Подтверждено наличие положительной и тесной связи между скоростью непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и липидпероксидацией.

Практическая значимость. Установлено, что комплексный антиоксидант Селмевит ограничивает гемостатические сдвиги при назначении женщинам КОК, в состав которых входит ЭЭ (30 мкг) и дроспиренон (3 мг) или 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ. Это обосновывает необходимость контроля за состоянием гемостаза и, прежде всего, его тромбоцитарного компонента при использовании гормональных контрацептивов.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. На фоне гормональной контрацепции сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза активируется, что проявляется ростом агрегационной активности и усилением реакции высвобождения тромбоцитарных факторов Р3 и Р4 , начиная уже с 1-го цикла приема, и сохраняется к 12-му циклу. Активация коагуляционного звена гемостаза (повышение общей свертывающей активности и ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови) наступает позже.

2. Комбинированные оральные контрацептивы активируют и систему гемостаза, и липидпероксидацию, оцениваемую по росту уровня первичных и вторичных липидпероксидов, комплексный антиоксидант Селмевит при одновременном назначении с ними существенно ограничивает эти изменения.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу Многопрофильной клиники ГОУ ВПО «ТюмГМА» Минздрава России; женской консультации ММАУ «Городская поликлиника №6» (г. Тюмень), ГБУЗ ТО «Областная больница №23» (г. Ялуторовск Тюменской области), МБУЗ «Центральная городская больница» (г. Радужный, ХМАО-Югра), ГБУЗ ЯНАО «Тарко-Салинская ЦРБ»; в вариативную часть учебного процесса кафедры акушерства и гинекологии для студентов 4, 5 и 6 курсов лечебного и педиатрического факультетов.

Апробация. Основные положения диссертации доложены на VIII, XI и XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006, 2011; Екатеринбург, 2010); на 59-ой студенческой научной конференции и 35-ой конференции молодых ученых (Смоленск, 2007); на 41 и 46 ежегодной Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной медицины и фармации» (Тюмень, 2007, 2012); на конгрессе терапевтов Урал-2009 «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2009); на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2010» (Тюмень, 2010); на Терапевтическом форуме, посвященном 90-летию со дня рождения видного деятеля здравоохранения Тюменской области Ю.Н. Семовских (Тюмень, 2011); 14 итоговой конференции научно-медицинского общества молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2012); Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-клиническая практика в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012); 2-й научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике» (г. Шарджа, ОАЭ, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 журнальных статей, 7 тезисов и 2 главы в монографии «Гемостаз и перекисное окисление липидов в некоторых экспериментальных и клинических ситуациях» (Тюмень, ООО Печатник, 2012).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 45 таблиц и 12 рисунков, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследований, результаты, их обсуждение,

выводы и практические рекомендации, а также библиографический указатель (156 отечественных и 125 иностранных источников).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Выполнена на базе акушерско-гинекологического отделения (зав. отделением профессор, д.м.н. В.А. Полякова), в клинико-диагностической лаборатории (зав. к.м.н. Н.Ю. Южакова) многопрофильной клиники и в проблемной биохимической лаборатории ЦНИЛ (зав. к.м.н., доцент В.А. Платицин) ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России. Научный консультант профессор кафедры биохимии, д.м.н. I БышевскиЙ А Т^ В дизайне открытого динамического когортного проспективного исследования (рис.1) обследовали 280 женщин репродуктивного возраста (18-35 лет), принимающих монофазный OK Ярина (30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона) или Мерсилон (20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ). Критерии включения в группу сравнения (контрольная группа): репродуктивный возраст (18-35 лет), планируемая гормональная контрацепция, отсутствие противопоказаний к ее применению и информированное согласие на обследование; в основных группах (рис.1) критерии включения те же, плюс прием препарата Ярина или Мерсилон (группы 2 и 4) по схеме 1 табл. в день в течение 21 дня с 7-дневным перерывом, затем следующий 21-дневный цикл и 7-дневный перерыв и т.д. -всего 1, 3, 6, 12 и более циклов; в группах 3 и 5 применение указанных препаратов по схеме сочеталось с 1-го дня приема контрацептива с Селмевитом (1 таблетка 1 раз в день курсами по 30 дней, повторяя курсы каждые 3 месяца приема КОК).

I

ПРОСПЕКТИВНОЕ ДИНАМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: ФОРМИРОВАНИЕ КОГОРТЫ ПАЦИЕНТОК, В СООТВЕСТВИИ С КРИТЕРИЯМИ ВКЛЮЧЕНИЯ И ИСКЛЮЧЕНИЯ

с ..........•

ГРУППА I

кишуиль

L.

ГРУППА 2 ПРИНИМАЮЩИЕ КОК ЯП [НА

ГРУППА 3 ПРИНИМАЮЩИЕ КОК ЯРИНА С СЕЛМЕВИТОМ

ГРУППА« ПРИНИМАЮЩИЕ КОК МЕРСИЛОН

ГРУППА 5 ПРИНИМАЮЩИЕ КОК МЕРСИЛОН С СЕЛМЕВИТОМ

!

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

г- 1 Г • > г г - » г ' -

1-Й цикл 3-Й цикл 6-Й ЦИКЛ 12-ЙЦПКЛ БОЛЕЕ! 2 -ТП

ЧРНКМА ПРИЕМА ПРИЕМА ПРИЕМА ЦИКЛОВ

КОК КОК КОК КОК ПРИЕМА КОК

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ФОРМИРОВАНИЕ ВЫВОДОВ И ПРАКТИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Рис. 1. Дизайн исследования Критерии исключения: возраст моложе 18 или старше 35 лет, наличие каких-либо противопоказаний к применению КОК, наличие в анамнезе

тромбозов любой локализации, носительство тромбогенных полиморфизмов, отказ от участия в предлагаемом исследовании.

Группу сравнения составили 127 здоровых женщин во второй фазе менструального цикла, которые планировали в дальнейшем использовать ГК и не имели противопоказаний к ее назначению. Материал исследования - кровь из локтевой вены натощак (на 19-21 дни менструального цикла в контрольной группе, на 19-21 у женщин, принимающих КОК), взятая в вакуумные одноразовые пробирки, содержащие стабилизаторы, рекомендуемые методиками анализа, соблюдая требования преаналитического этапа в гемо-стазиологии [З.С. Баркаган и др., 1999; А.А. Козлов и др., 2007].

Методы исследования. Клинико-анамнестическое обследование включало пункты, отражающие возраст, социальное и семейное положение, а также общие клинические приемы: жалобы, анамнез перенесенных соматических заболеваний, семейный (особенно связанный с тромбозами в молодом возрасте у ближайших родственников) и акушерско-гинекологический, объективное общее и гинекологическое обследование по стандартной методике, с измерением АД, определением индекса массы тела (ИМТ), УЗИ органов малого таза и молочных желез; ранее применявшиеся методы контрацепции, наличие вредных привычек. Все данные вносили в разработанную индивидуальная карту обследования. Приемлемость используемого ГК оценивали по динамике ИМТ, АД, побочным эффектам, субъективную оценку переносимости приема КОК женщины выражали как хорошую, удовлетворительную или плохую. Женщин с отягощенным по тромботическим осложнениям анамнезом обследовали на носительство тромбогенных генетических полиморфизмов, при выявлении которых их исключали из выборки.

Молекулярно-генетическое тестирование выполнено методом ПЦР с выявлением точечных мутаций в геноме человека. Определение ДНК-полиморфизмов проводилось по генам, кодирующим компоненты системы гемостаза: в тромбоцитарном звене - ITGA2 (GP 1а) 807 СТ, ITGB3 (GP Illa) 156 ТС; в плазменном звене - 2756 AG, система протромбин (F2) 20210 GA, ф.Лейден (F5) 1691 GA, фибриноген (FGB) 455 GA, ф. VII (F7) 10976 GA, ф. XIII (F 13Al) GA и система фибринолиза SERPINE (PAI-1) 675 5 G4G; в фолатном цикле метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677 СТ, MTHFR 1298 АС, MTR 2756 AG, MTRR 66 AG (материал - геномная ДНК человека из периферической крови) на базе КДЛ ОАО МСЧ «Нефтяник» (К.А. Осипенко).

Методы оценки тромбоцитарного гемостаза. 1. Количественные показатели ТЦ оценивали с помощью автоматического гематологического анализатора МЕК (6.400 J-K, Япония). Определяли: общее количество ТЦ; их средний объем (MPV), тромбокрит (РСТ), ширину распределения по объему (PDW). 2. Агрегацию ТЦ контролировали с помощью двухканального лазерного анализатора AJIAT2 «Биола» (Россия), оценивая по динамике сдвигов светопропускания плазмы [Вот, 1962; О' Brien, 1962], и по изменению размеров образующихся агрегатов [З.А. Габбасов и др.,1989]. Как индуктор использовали АДФ в конечной концентрации 5 мкмоль/л, согласно

инструкции фирмы-производителя. В агрегатограмме определяли: тип агрегационной кривой, обратимость агрегации, степень агрегации CA, время достижения максимального размера агрегатов tMPA, скорость достижения максимального размера агрегатов МРА, время достижения максимальной скорости образования максимального размера агрегатов tMCMPA, степень агрегации CA, время достижения максимальной агрегации tMA, максимальная скорость агрегации МСА, время её достижения tMCA. 3. Агрегацию ТЦ определяли экспресс-методом визуальной оценки агрегации ТЦ [A.C. Шитикова, 1984]. 4. Ф. Р3 в плазме определяли по разнице показателей АВР плазмы до и после удаления ТЦ [В.П. Балуда и др. 1980]. 5. Ф. Р4 плазмы определяли методом ИФА, используя набор для определения тромбоцитарного ф. IV ELISA (иммуноферментный тест), результат в нг/мл. 6. Ф. Виллебранда оценивали методом ИФА с помощью набора, для определения его антигена ELISA, в Ед/мл; эндотелии, в фмоль/мл и гомоцистеин определяли методом ИФА в мкмоль/л.

Для оценки коагулогемостаза определяли: 1. АВР; 2. АЧТВ; 3. ПВ по Квику, ПО, ПТИ. 4. MHO - возводили ПО в степень МИЧ, указанную на маркировке (коагулометр Ольвекс, Россия); 5. ТВ - на гемокоагулометре «TROMB-4» (Россия); 6. Уровень ФГ определяли по Клаусу на коагулометре Ольвекс; 7. РФМК - фенантролиновым тестом; 8. Противосвертывающий потенциал крови - по активности антитромбина III. Все методики выполнены по описанию [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1999]; 9. Индекс резерва плазминогена (ИРП) - сопоставлением активированного стрептокиназой времени лизиса сгустка в эуглобулиновой фракции плазмы с временем лизиса в контрольных её образцах; 10. D-димеры определяли иммунометрически с помощью набора реактивов «D-dimer», Axis-Shield на анализаторе NycoCard-reader, результат выражали количественно в мкг/мл на базе МК ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (к.м.н. Н.Ю. Южакова).

Интенсивность ЛПО оценивали, получая липидпероксиды рекомендуемым приемом [И.А. Волчегорский, 1989; А.И. Карпищенко и др., 2002]. Антиоксидантный потенциал оценивали по активности: Г-S-T плазмы крови (спектрофотометрический метод); СОД - в реакции восстановления нитросинего тетразолия [В .П. Чумаков 1978] и по уровню в плазме витаминов А и Е, определяемых флюорометрически [Р.Ч. Черняускене и др., 1984] на базе ЦНИЛ ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (к.м.н., доцент В.А. Платицин; к.б.н., с.н.с. Журавлева Т.Д).

Статистичекий анализ проводился с применением пакета MS Excel 2007 и программы STATISTICA 8 [О.Ю. Реброва, 2003]. С помощью теста Колмогорова-Смирнова проверяли нормальность распределения исследуемых величин. Вычисляли их основные характеристики, используемые в непараметрической статистике: медиану и её стандартное отклонение (Me±SD). О достоверности различий судили по критерию (U) Манна-Уитни (р<0,05). Статистические взаимосвязи изучали с определением коэффициента корреляции Спирмена. Графический анализ данных проводили в системе Microsoft Graf.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По всем клинико-анамнестическим признакам группы женщин были однородны и статистически достоверно не отличались между собой (табл. 1).

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин, _принимающих 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, п (%)_

Показатели Контрольная группа, п=127 Без Селмевита, п=81 С Селмевитом, п=29

Возраст: - средний, М±80, (лет) -18-25 лет -26-35 лет 23,0±5,0 89 (70,0) 38 (30,0) 24,4±4,2 77 (70,0) 33 (30,0) 23,0±4,8 59 (70,2) 25 (29,8)

Социальное положение: - служащие - студентки 77 (55,1) 50 (44,9) 61 (55,5) 20 (44,5) 16 (55,2) 13 (44,8)

Место жительства: - город - село 125 (98,4) 2(1,6) 80 (98,8) 1 (1,2) 28 (96,6) 1 (3,4)

- ВСД по гипертоническому типу - ВСД по гипотоническому типу - варикозная болезнь 4(3,1) 9 (7,1) 4(3,1) 3 (3,7) 6(7,4) 3 (3,7) 1 (3,4) 2(6,9) 1 (3,4)

Хронический холецистит 3 (2,4) 2 (2,5) 3 (10,3)

Хронический гастрит 14(11,0) 9(ПД) 3 (10,3)

Хронический: - бронхит - гайморит - тонзиллит 5 (3,9) 5 (3,9) 13 (10,2) 3 (3,7) 3 (3,7) 8 (9,9) 1 (3,4) 1 (3,4) 3(10,3)

Анемия 15 (11,8) 10(12,3) 4(13,8)

Эндокринные заболевания: гипотиреоз 4(3,1) 3 (3,7) 1 (3,4)

Хронический пиелонефрит 5 (3,9) 3 (3,7) 1 (3,4)

Миопия различной степени 9(7,1) 6(7,4) 2 (6,9)

Хронический: - сальпингоофорит - метроэндометрит 25(19,7) 4(3,1) 16(19,8) 3 (3,7) 6 (20,7) 1 (3,4)

Эктопия шейки матки 51 (41) 33 (40,7) 12(41,4)

Кисты яичников в анамнезе 4(3,1) 3 (3,7) 1 (3,4)

Эндометриоз 4(3,1) 3 (3,7) 1 (3,4)

Бактериальный вагиноз 13 (10,2) 8 (9,9) 3(10,3)

Нарушение менструального цикла 25 (19,7) 17(20,9) 6(20,7)

Адрено-генитальный синдром 9(7,1) 6 (7,4) 2 (6,8)

Возраст начала половой жизни: <18 лет - 18-20 лет -21-25 лет 22(17,3) 96 (75,6) 9(7,1) 14(17,3) 61 (75,3) 6 (7,4) 5 (17,2) 22 (75,9) 2 (6,9)

Половая жизнь: - регулярная - нерегулярная 108 (85,0) 19(15,0) 69 (85,2) 12(14,8) 25 (86,2) 4(13,8)

Имели в анамнезе беременности: -1 -2 16(12,6) 11(8,7) 10(12,3) 7(8,6) 4(13,8) 2(6,9)

Беременности завершились: - родами - медицинским абортом - фарм. абортом Ю (7,9) 13 (10,2) 4(3,1) 6 (7,4) 8 (9,9) 3 (3,7) 2 (6,9) 3 (10,3) 1 (3,4)

Соматически здоровые и не имеющие каких либо экстрагенитальных

заболеваний составляли 70% во всех группах. Среди гинекологической патологии чаще других встречалась эктопия шейки матки, гораздо реже другие заболевания. Половую жизнь ведут 100% обследованных женщин, причем большинство из них ведут ее регулярно. Средний возраст начала половой жизни - 18,0±1,9 лет. Менее трети женщин имели в анамнезе беременности, еще у меньшего числа были роды (7,9% женщин в контрольной группе, 7,4% в группе, принимающих 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона и 6,9% в группе, принимающих КОК в сочетании с Селмевитом). У 13,3% женщин в контрольной и 13,6% и 13,7% в группах принимающих 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона без Селмевита или в сочетании с ним соответственно, в анамнезе были искусственные прерывания беременности.

При анализе переносимости применения 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона обращает на себя внимание тот факт, что подавляющее большинство женщин (от 92,7% после первого цикла приема КОК до 100% к 12-му циклу приема) отмечали хорошую субъективную переносимость в течение всего периода наблюдения. Подавляющее большинство женщин отмечает стабилизацию менструальной функции на фоне приема 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, цикл становится регулярным, достигается хороший его контроль - невелико число наблюдаемых межменструальных кровянистых выделений из половых путей (2,9% в первом цикле приема КОК и далее 0%), отмечается регулярное кровотечение отмены, которое становится субъективно не таким обильным, статистически достоверно уменьшается и продолжительность дней кровотечения отмены уже с 3-го цикла приема КОК. Наблюдаются и другие позитивные эффекты - купирование дисменореи (статистически достоверно), отсутствие которой отмечают большинство женщин (84,4%) уже к 3 циклу приема КОК, а к 6-му 91,1%. На фоне приема 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона в сочетании с Селмевитом описанные выше показатели были сходными с таковыми без Селмевита. Анализируя побочные эффекты видно, что отмечается очень низкий процент осложнений, связанных с задержкой жидкости. Напротив, симптомы предменструального синдрома, связанные с ней купируются. При этом, чем больше продолжительность, тем меньше симптомов наблюдается. Отмечены и другие лечебные преимущества данного препарата. Так, акне отмечали 25% женщин в контрольной группе, на фоне приема КОК они все отмечали улучшение состояния кожи уже с третьего цикла. Применение КОК в сочетании с Селмевитом улучшает субъективную переносимость приема препарата. Побочные эффекты, отмечаемые женщинами можно считать единичными. Достоверного изменения величин АД (и систолического, и диастолического) не отмечено, изменения индекса массы тела в течение всего наблюдения не было. Достоверного увеличения массы тела не отмечено, а при длительном приеме 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона появилась отчетливая тенденция к увеличению ИМТ. Уровень же гемоглобина достоверно повысился, начиная с шестого цикла приема 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, а при сочетании с Селмевитом достоверно повысился, начиная уже с третьего, и остался таким в более поздние сроки наблюдения.

При изучении клинико-анамнестической характеристики женщин, принимающих 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела (табл. 2) видно, что по всем показателям группы также однородны.

Таблица 2

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин,

Показатели Контрольная группа, п=127 Без Селмевита, п=60 С Селмевитом, п=24

Возраст: - средний, М±8Э, (лет) -18-25 лет -26-35 лет 23,0±5,0 89 (70,0) 38 (30,0) 23,7±4,2 42 (70,0) 18(30,0) 23,0±4,8 17 (70,8) 7 (29,2)

Социальное положениехлужащие - студентки 77 (55,1) 50 (44,9) 33 (55,0) 27 (45,0) 13(54,2) 11 (45,8)

Место жительства: - город - село 125 (98,4) 2(1,6) 59 (98,3) 1 (1,7) 37 (95,8) 1 (4,2)

- ВСД по гипертоническому типу - ВСД по гипотоническому типу - варикозная болезнь 4(3,1) 9(7,1) 4(3,1) 2 (3,3) 4 (6,7) 2 (3,3) 1 (4,2) 2 (8,3) 1 (4,2)

Хронический холецистит 3 (2,4) 2 (3,3) 1 (4,2)

Хронический гастрит 14(11,0) 6 (10,0) 2(8,3)

Хронический: - бронхит - гайморит - тонзиллит 5 (3,9) 5 (3,9) 13 (10,2) 2 (3,3) 2 (3,3) 6(10,0) 1 (4,2) 1 (4,2) 2 (8,3)

Анемия 15(11,8) 8(13,3) 3(12,5)

Эндокринные заболевания: гипотиреоз 4(3,1) 2 (3,3) 1 (4,2)

Хронический пиелонефрит 5 (3,9) 2,0 (4,0) 1 (4,2)

Миопия различной степени 9(7,1) 4 (6,7) 2 (8,3)

Хронический: - сальпингоофорит - метроэндометрит 25 (19,7) 4(3,1) 12(20,0) 2 (3,3) 2 (8,3) 1 (4,2)

Эктопия шейки матки 51(41) 24 (40,0) 10(41,7)

Кисты яичников в анамнезе 4(3,1) 2 (3,3) 1 (4,2)

Эндометриоз 4(3,1) 2 (3,3) 1 (4,2)

Бактериальный вагиноз 13(10,2) 6 (10,0) 2 (8,3)

Нарушение менструального цикла 25 (19,7) 12 (20,0) 5 (20,8)

Адрено-генитальный синдром 9(7,1) 2 (3,3) 1 (4,2)

Возраст начала половой жизни: <18 лет - 18-20 лет -21-25 лет 22 (17,3) 96 (75,6) 9(7,1) 10(16,7) 45 (75,0) 5 (8,3) 4(16,7) 18 (75,0) 2 (8,3)

Половая жизнь: - регулярная - нерегулярная 108 (85,0) 19(15,0) 51 (85,0) 9(15,0) 20 (83,3) 4(16,7)

Имели в анамнезе беременности: -1 -2 16(12,6) 11 (8,7) 8(13,3) 5 (8,3) 3 (12,5) 2 (8,3)

Беременности завершились: - родами - медицинским абортом - фарм. абортом 10(7,9) 13 (10,2) 4(3,1) 5 (8,3) 6 (10,0) 2 (3,3) 2 (8,3) 2 (8,3) 1 (4,2)

Число женщин соматически здоровых и не имеющих какой-либо

соматической патологии составляло 70% во всех группах. Чаще других среди гинекологических заболеваний встречалась эктопия шейки матки - 41% в контрольной группе, 40% и 41,7% соответственно при приеме КОК с Селмевитом и без него, гораздо реже другая патология. Ведут половую жизнь все 100% обследованных женщин, причем большинство из них регулярно. Средний возраст начала половой жизни - 18,0±1,9 лет. Около 21% женщин во всех группах имели в анамнезе беременности, еще у меньшего числа были роды (7,9% женщин в контрольной и по 7,3% в группах принимающих 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела в сочетании с Селмевитом или без него). Имели в анамнезе прерывания беременности 13,3% женщин в контрольной, 13,3% и 12,5% в группах, принимающих указанный КОК и его в сочетании с Селмевитом, причем все из них искусственные.

Статистически достоверно субъективная оценка женщинами переносимости 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела с Селмевитом и без него не отличалась, так можно отметить равенство частоты хорошей переносимости в обоих случаях на протяжении всех циклов приема этого препарата.

Анализ данных о влиянии данного КОК на менструальную функцию обнаруживает: а) частота и обильного, и умеренного, и скудного кровотечения отмены одинакова как без Селмевита, так и на его фоне, причем частота обильного кровотечения отмены резко снижается с 3-го цикла приема КОК; б) у женщин, получающих и неполучающих Селмевит отсутствует и нерегулярность кровотечений; в) у женщин обеих групп не обнаруживались и межменструальные выделения; г) продолжительность кровотечения отмены достоверно уменьшалась (в сравнении с контрольной группой) уже с 6-го цикла приема КОК; д) число женщин, отмечающих болезненность менструаций, достоверно ниже (20%), чем в контрольной группе (41,7%), начиная с 1-го цикла приема контрацептива, как на фоне Селмевита и без него, снижаясь с увеличением циклов приема практически до единичных случаев при использовании КОК в течение 12 циклов и более.

Нагрубание молочных желез, мастодиния, беспокоившие женщин до начала приема КОК, на фоне его приема стали заметно менее выраженными. Кроме того, большинство женщин отмечали уменьшение раздражительности, лабильности настроения. Статистически достоверных изменений АД, даже при длительном использовании 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела не наблюдалось. С 12-го цикла приема появилось достоверное, по сравнению с контролем, увеличение ИМТ, сохранявшееся таковым при длительном применении препарата (то же отмечено и при сочетании приема КОК с Селмевитом). Уровень гемоглобина достоверно выше, по сравнению с контрольной группой начиная с 6-го цикла приема КОК, а при сочетании с Селмевитом - начиная с третьего цикла.

Функциональные показатели тромбоцитарного звена гемостаза и некоторые эндотелиальные факторы на фоне приема 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона меняются достоверно в первом же цикле, а при сочетании приема КОК с Селмевитом изменения ограничиваются (рис. 2). Значительно вырос уровень в плазме тромбоцитарных факторов Р3 и Р4. Колебания уровня

ф. Р3 невелики, но его содержание примерно одинаково повышено в течение всего периода приема КОК. Еще в большей мере повышен уровень в плазме фактора Р4.

Изменилась и сосудистая составляющая гемостаза - уровень ф. Виллебранда (увеличился уже после 1-го цикла на 52%) и сохранялся таким же весь период наблюдений, и лишь после 12-го цикла прирост составил 200%), уровень гомоцистеина (повысился после 6 и более двенадцати

циклов), уровень же эндотелина оставался постоянным в течение всего срока

исследований.

352с, 320 288 256 224 192 160 128 96 64 32 0 -32

■ СА.%

ОМСА.% в мин

■ РЗ

*

^ ■ ф. Виллебранда

*п*

Рис.

Без Селмевита с Селмевитом

2. Отклонения показателей (в % от контроля) тромбоцитарного гемостаза и эндотелиальных факторов у женщин, получающих 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона в первом цикле без Селмевита и с ним. Знак * в этом рисунке и далее достоверные отличия от контроля. Знак ' в этом рисунке и далее достоверное отличие КОК с Селмевитом от КОК без Селмевита в одинаковых циклах приема препарата (р<0,05).

Оценивая состояние тромбоцитарного гемостаза с увеличением циклов приема КОК (рис.3) видно что степень сдвигов достоверно нарастает, а при сочетании КОК с Селмевитом, в 1 и 3 циклах изменения значительно ограничены и показатели достоверно не отличаются от контрольной группы. Лишь после 6-го цикла показатели приобретают ту же тенденцию, что и без Селмевита, но при этом достоверно отличаются друг от друга.

бОС^,.......------------------- ?

500 400 300 200 юо н о

-100 -1

■сл,% .............

□ МСА, % в мин ■ РЗ_____________

□ Р4

Г*

Л

Еф. Виллебранда

1 цикл

3 „6 12 >12 Без Селмевита

1 цикл 3 ........6.............12

с Селмевитом

Рис. 3. Отклонения показателей (в % от контроля) коагулоактивности тромбоцитов у женщин, получающих 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона без Селмевита и с ним.

С увеличением количества циклов приема КОК, принимающих 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона нарастают и процессы ЛПО. Сочетание приема женщинами, Селмевита с КОК ограничивает липидпероксидацию. Сдвиги

ЛПО в плазме женщин, получающих КОК без Селмевита и с ним, таковы: 1. Уровень МДА в группе без Селмевита заметно увеличился, начиная с 1-го цикла, таким же оставался после 3-го и 6-го циклов, начав снижаться после 12-го цикла и при большем числе циклов. У получающих Селмевит, изменения той же направленности выражены менее заметно. 2. Уровень ДК повышен весьма существенно при введении КОК без Селмевита, и остается повышенным, но в меньшей степени при его сочетании с Селмевитом.

Введение 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона сопровождается накоплением в плазме крови липидпероксидов, что свидетельствует об ускорении процессов ЛПО. Процессы ЛПО в эритроцитах также ускорены: 1. отношение содержания липидпероксидов гептановой и изопропанольной фаз к содержанию соединений с ИДС, и степень ненасыщенности остатков жирных кислот (СНОЖК), входящих в состав липидных молекул (т.е. отношение содержания липидов изопропанольной фазы к липидам гептановой фазы при соответствующих длинах волн) возросло; 2. уровень МДА в эритроцитах повысился против контрольного уже после 1-го цикла приема КОК, оставаясь таким же и после очередных циклов; 3. заметно увеличилось содержание ДК в гептановой и изопропанольной фазах (после 3-го и 6-го циклов, и ещё заметнее после 12-го цикла); 4. вырос уровень СТ+КД (вторичные продукты ЛПО), а также шиффовых оснований (ШО); 5. в гептановой фазе вырос и индекс окисленности липидов (ИОЛ): их прирост для молекул ДК стал достоверно выше, чем в контроле после 6-го цикла, сохраняясь таким весь последующий период наблюдений; 6. величина СНОЖК в молекулах ДК увеличилась после 12-го цикла, также как и в молекулах СТ+КД. Сопоставление данных показало, что получение 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона с Селмевитом ослабляет выраженность сдвигов, которые указывают на активацию ЛПО в эритроцитах.

Изменения ЛПО, вызываемые приемом 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, подтверждаются ещё и снижением антиоксидантной активности плазмы, в то время на фоне Селмевита эти сдвиги ограничены. Так, при приеме КОК без Селмевита существенно снижается активность Г-8-Т уже после 1-го цикла, оставаясь сниженной на протяжении всего периода наблюдений. Применение Селмевита заметно ограничило вызываемые КОК негативные сдвиги. Так, на фоне сочетания приема 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона с Селмевитом степень повышения МДА существенно уменьшается и его уровень уже после 3-го цикла равен контролю, а после 12-го весьма заметно ниже контроля. Достоверно ограничен и подъем в плазме уровня ДК в гептановом экстракте.

Ранее продемонстрированный рост уровня в плазме тромбоцитарных факторов Рз и Р4 также служит свидетельством напряжения в системе гемостаза, как явления, отражающего усиление реакции высвобождения тромбоцитов. Говорить, однако, о том, что напряжение в гемостазе приближается к декомпенсированному, не представляется возможным по следующим соображениям: тромбиновое время (ТВ) не изменялось; антитромбиновая активность плазмы (представлена главным образом антитромбином III), также не изменялась, хотя после 1-го цикла наблюдалось

незначительное её повышение (~ на 4%) и снижение (на 10,4 %) после 3-го цикла, что также подверждает наличие напряжения в системе гемостаза. Важным аргументом за отсутствие признаков декомпенсации гемостаза является то, что свойственное выраженной гиперкоагулемии ускоренное потребление фибриногена нами не обнаруживалось, а, напротив, наблюдался некоторый прирост его уровня в плазме (после 1-го, 3-го, 6-го, 12-го и последующих циклов, превышающих число 12 - соответственно на 6,0, 12,0, 3,1, 15,0 и 12,1%).

Рис. 4. Отклонения показателей (в % от контроля) коагуляционного гемостаза у женщин, получающих 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона без Селмевита и с ним.

В коагуляционном звене гемостаза признаки его. активации возникают, как и в сосудисто-тромбоцитарном, но позже, как видно из рис. 4. Так, уже после 1-го цикла приема КОК удлинилось АВР, оставаясь таким же и после 3 цикла. После 6-го и 12 циклов величина АВР приблизилась к контрольному значению, а при дальнейших циклах вновь удлинилась. Обнаруживается рост уровня РФМК, являющегося одним из важных маркеров ускорения НВСК. Таким образом появляются слабо выраженные признаками гиперкоагулемии, носящей компенсированный характер.

При графической оценке данных, характеризующих коагуляционный гемостаз (рис. 4), видно, что сдвиги в этом компоненте системы, выявленные при приеме 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона без Селмевита, на фоне его сочетания с Селмевитом не возникали, а если и появлялись, то были однонаправлены и отличались меньшей степенью выраженности. Так, степень удлинения АВР ниже на фоне Селмевита, чем без него, следовательно, имевшее место снижение общей свертывающей активности плазмы по тесту АВР в случае без Селмевита не определялось на его фоне; АЧТВ укорачивалось при введении Ярина без Селмевита, и это было менее заметно на фоне Селмевита; фибриногенемия увеличивалась без Селмевита, и нормализовалась на фоне приема Селмевита. Главное же заключается в том, что уровень РФМК примерно в 2 раза значительнее увеличивался у женщин, не получающих Селмевит, чем у получающих его.

Изучено состояние гемостаза при использовании 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела. При этом оказалось, что применение 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона и 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела однонаправленно влияет на

>1 ♦ ■ ТМРА,С ■ СА,%

■ МСА,%вмин

■ РЗ ШР4

■ ф. Виллебранда

■ лщлелин

ш *Й *1 ■ >|

Без Селмевита с Селмевитом

Рис. 5. Отклонения показателей (в % от контроля) тромбоцитарного гемостаза и эндотелиальных факторов у женщин, получающих 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ в первом цикле без Селмевита и с ним.

характер изменений в гемостазе. Так, при приеме 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела также с первого же цикла выявлены признаки активации тромбоцитарного звена гемостаза и эндотелиальных факторов (рис.5).

В первом же цикле достоверно и значительно меняются основные показатели агрегатограммы в сторону роста агрегационной активности, растет уровень ф. Р3 и Р 4, ф. Виллебранда и эндотелина; при сочетании приема КОК с Селмевитом все изменения значительно

ограничиваются. С увеличением циклов приема КОК степень сдвигов, выявленных в первом цикле достоверно нарастает, а при сочетании с Селмевитом в 1 и 3 циклах изменения ограничены. После 6-го цикла показатели приобретают ту же тенденцию, что и без Селмевита, но достоверно отличаются друг от друга. На фоне приема 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ изменения в коагуляционном звене наступают позже, чем в тромбоцитарном (рис.6).

Гемостатический потенциал повышается после трёх и более циклов, это сопровождается прогрессирующим повышением общей

свертываемости и

интенсивности НВСК. При сочетании же КОК с Селмевитом изменения

ограничиваются. Более того, весьма заметно снижается уровень РФМК и АТ-Ш, что подтверждает позитивный эффект приема антиоксиданта в качестве фона при использовании 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ. Обращает на себя внимание следующее:

- сдвиги АВР идентичны по направлению и степени у обоих препаратов;

- сдвиги АЧТВ на первый взгляд имеют место в группе, использующей 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ, однако величина их достоверно не отличается от контрольной;

- сдвиги комплекса величин, обязательно предусмотренных стандартом

135 115 95 75 55 35 15 -5 -25 -45

НАВР ИФГ ИРФМК

эш

3 6 12 >12

ьез Селмевита

6 12

с селмевитом

Рис. 6. Отклонения показателей (в % от контроля) коагуляционного гемостаза у женщин, получающих 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ без Селмевита и с ним.

показателей наличия или отсутствия отклонений от нормокоагулемии (ПО, ПТИ, МНО и ПТВ) также недостоверны и лишь отражают тенденцию к гиперкоагулемии при использовании 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, что в совокупности с тенденцией к изменению АВР в противоположном направлении говорит о наличии тенденции к десинхронизации при использовании 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, и менее выраженной при использовании 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ;

- тромбиновое время у обеих наблюдаемых групп отражает слабо и практически одинаково выраженный гиперкоагулемический сдвиг;

- повышение активности (или содержания) АТ-Ш также несущественно отличается в сравниваемых группах;

- то же относится и к степени изменения индекса резерва плазминогена, (ИРП) несколько более заметной при использовании 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ. Сдвиги процессов ЛПО, вызываемые приемом 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона или 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ одинаковы по направленности и близки по степени выраженности, ограничиваются в примерно равной степени комплексным антиоксидантом Селмевитом.

Оценка корреляции между всеми возможными парами таких величин, как степень изменения АВР, АЧТВ, ПТВ, уровня РФМК, уровня Б-димеров и ИРП при длительном (от 1-го до 12 циклов) использовании 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона или 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ выявила слабую корреляцию между АВР и ПТВ (гз<0,25), умеренную отрицательную корреляцию между АВР и АЧТВ, между АВР и уровнем РФМК, между уровнем РФМК и Б-димеров (гз<0,75). Выявлена прямая умеренная положительная корреляция между уровнями Ф. Р3 и липидпероксидами гептановой фазы (г8<0,75; р<0,05); Ф. Р4 и СТ+КД (г3<0,75; р<0,05); Ф. Р4 и ИОЛ ДК гептановой фазы (г8<0,75; р<0,05).

Анализируя графически связь между сдвигами одного из наиболее представительных маркеров интенсивности ЛПО - МДА, определявшегося нами в эритроцитах, и уровнем РФМК, как маркера НВСК обнаружена достаточно выраженная прямая линейная зависимость (значения коэффициента аппроксимации не превышает удаление от 1 на 15 и 31% соответственно для МДА и РФМК).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при использовании 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона или 20 мкг ЭЭ и 0,15 мг ДЗГ в качестве КОК выявляется напряжение в системе гемостаза, протекающее с ускорением внутрисосудистого свертывания, что сопровождается активацией ЛПО. Выявлено, что тромбоцитарный компонент раньше других (уже после 1-го цикла приема) реагирует на изменения, происходящие в системе гемостаза при использовании исследуемых ГК, а гемостатический потенциал повышается после 3-го и последующих циклов, что проявляется повышением общей свертывающей активности крови и ускорением НВСК. Подтверждена зависимость влияния гормональной контрацепции на гемостаз от состояния липидпероксидации. Обнаружено, что прием Селмевита сглаживает и степень напряжения в гемостазе, и интенсивность ЛПО, возникающие на фоне приема КОК.

ВЫВОДЫ

1. Прием гормональных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела обеспечивает достаточный контроль менструального цикла, его регулярность, достоверное снижение болезненности, продолжительности кровотечения отмены, лечение предменструального синдрома, улучшение состояния кожи.

2. На фоне применения гормональных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела из компонентов системы гемостаза раньше других реагирует сосудисто-тромбоцитарное звено, что проявляется ростом агрегационной активности и усилением реакции высвобождения факторов Рз и Р4.

3. Активность коагуляционного компонента гемостаза возрастает позднее, сопровождается сдвигами гиперкоагулемического характера, интенсивность которых сохраняется в разные циклы приема препаратов, проявляясь, преимущественно, повышением плазматического уровня растворимых фибрин мономерных комплексов, являющихся маркерами непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

4. Выраженность гиперкоагулемии, развивающейся на фоне применения 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и

0.15.мг дезогестрела зависит от интенсивности перекисного окисления липидов, оцениваемой по росту уровня первичных и вторичных липидпероксидов в плазме и эритроцитах.

5. Применение комплексного антиоксиданта Селмевита снижает вызываемое приемом 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела у женщин ускорение липидпероксидации, ограничивает степень развития гиперкоагулемии и появление признаков интенсификации непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении комбинированных оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона или 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, целесообразно контролировать состояние не только коагуляционного, но и прежде всего тромбоцитарного гемостаза после первого же цикла приема, определяя агрегационную функцию тромбоцитов с помощью современного метода ее исследования на агрегометре, факторы Рз и Р4 тромбоцитов, уровень которых изменяется рано и в заметной степени. В коагулограмме наиболее показательны изменения АВР, фибриногенемни и уровня РФМК.

2. Для ограничения гемостатических сдвигов на фоне гормональной контрацепции препаратами Ярина и Мерсилон рекомендуется назначать одновременно с контрацептивом комплексный антиоксидант Селмевит (по 1 таблетке в день) с первого дня начала приема на 30 дней и повторять эту же схему приема Селмевита каждые 3 месяца приема.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Полякова, В.А. Неспецифическая коррекция изменений гемостаза при заболеваниях, сопровождающихся активацией перекисного окисления липидов / В.А.Полякова, И.А.Карпова, И.Е.Городничева, М.А. Недоризанюк, И.В.Третьякова-Фомина, С.В.Миневцев, Н.Н.Зороастрова // Медицинская наука и образование Урала. - 2005. -Ы 5. - С.56.

2. Карпова, И.А. Состояние гемостаза, как показатель безопасности современных гормональных методов контрацепции, используемых для сохранения репродуктивного здоровья / И.А.Карпова, А.М.Полякова, В.В.Елисеева, И.В.Третьякова-Фомина, О.С.Королева, О.А.Арабаджи // Медицинская наука и образование Урала. - 2007. -Ы 4. - С.36-40.

3. Винокурова, Е.А. Эффективность коррекции Селмевитом изменений гемостаза на фоне гормональной контрацепции / Е.А.Винокурова, Т.Н.Хвощина, И.А.Карпова, О.А.Арабаджи, И.В.Фомина // Материалы конгресса терапевтов «Урал - 2009» - Тюмень. - 2009. - С.37-38.

4. Полякова, В.А. Гемостатические сдвиги на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов, прогестагенный компонент которых обладает антиандрогенной активностью / В.А.Полякова, И.А.Карпова, О.А.Арабаджи, И.В.Фомина, Т.Н.Хвощина, М.Г.Галушко // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и Дитя» - Москва. -

2010.-С.235.

5. Фомина, И.В. Современные методы исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза / И.В.Фомина, В.А.Полякова // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - И 2. - С.235-237.

6. Полякова, В.А. Изменения гемостаза у женщин на фоне гормональной контрацепции в зависимости от состава, пути и длительности введения / В.А.Полякова, А.Ш.Бышевский, И.А.Карпова, И.В.Фомина, Т.Н.Хвощина, О.А.Арабаджи, А.Н.Дронь, А.М.Чернова, М.Г.Галушко // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. -Ы 3. - С.18-21.

7. Фомина, И.В. Изменения агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов / И.В.Фомина, В.А.Полякова, И.А.Карпова, О.А.Арабаджи, А.Н.Дронь, Т.Н.Хвощина // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» - Москва. -

2011.-С.436.

8. Бышевский, А.Ш. Изменения гемостаза у женщин на фоне гормональной контрацепции в зависимости от состава, пути и длительности введения / А.Ш.Бышевский, В.А.Полякова, И.А.Карпова, Т.Н.Хвощина, О.А.Арабаджи, И.В.Фомина, А.М.Полякова, П.Я.Шаповалов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. -N3(47). - С.35-40.

9. Бышевский, А.Ш. Тромбоцитарное звено гемостаза у женщин на фоне приема препаратов, содержащих этинилэстрадиол и прогестаген / А.Ш.Бышевский, В.А.Полякова, И.А.Карпова, И.В.Фомина, Т.Н.Хвощина, Т.С.Сигильетова, А.М.Чернова // Материалы И' научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике». - Академический журнал Западной Сибири. - 2012.

-Nl.-C.4-

10. Винокурова, Е.А. Субъективная переносимость комбинированных оральных контрацептивов / Е.А.Винокурова, Т.Н.Хвощина, И.В.Фомина, А.Н.Дронь, Т.С.Сигильетова // Материалы 46-й Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» - Тюмень. - 2012. - С.86-87.

11. Фомина, И.В. Влияние современных микродозированных комбинированных оральных контрацептивов на гемостаз / И.В.Фомина // Материалы 46-й Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» - Тюмень. - 2012. -С.100.

12. Фомина, И.В. Безопасность современных гормональных контрацептивов в аспекте изменений системы гемостаза / И.В.Фомина // Материалы Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика в эпицентре женского здоровья» -Москва. - 2012. - С.369-370.

13. Фомина, И.В. Изменения системы гемостаза на фоне применения микродозированных комбинированных оральных контрацептивов / И.В.Фомина, О.А.Арабаджи // Материалы XIV итоговой конференции студенческого научного общества и совета молодых ученых и специалистов Ханты-Мансийской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» -Ханты-Мансийск. - 2012. - С. 128-129.

14. Бышевский, А.Ш. Гемокоагуляция и липидпероксидация у женщин, принимающих половые стероиды с этинилэстрадиолом и прогестагеном дроспиреноном / А.Ш.Бышевский, И.А.Карпова, И.В.Фомина, Т.Н.Хвощина, А.Н.Дронь, А.М.Чернова, Н.С.Киянюк, Д.Б.Тарасов // Вестник ЮжноУральского государственного университета. - 2012. — N 28(287). - С.52-57.

15. Фомина, И.В. Изменения системы гемостаза на фоне применения микродозированных комбинированных оральных контрацептивов / И.В.Фомина // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. — N 3. -С.56-57.

16. Бышевский, А.Ш. Послеоперационные тромботические осложнения и их профилактика / А.Ш.Бышевский, О.А.Арабаджи, А.Н.Дронь, И.А.Карпова, Т.С.Сигильетова, Д.М.Тарасов, И.В.Фомина, Т.Н.Хвощина, А.М.Чернова // Гемостаз и перекисное окисление липидов в некоторых экспериментальных и клинических ситуациях. - Тюмень: Печатник, 2012. - С.180-189.

17. Бышевский, А.Ш. Антиоксиданты и антиагреганты в коррекции нарушений гемостаза / А.Ш.Бышевский, О.А.Арабаджи, А.Н.Дронь, И.А.Карпова, В.А.Полякова, Т.С.Сигильетова, Д.Б.Тарасов, И.В.Фомина, Т.Н.Хвощина, А.М.Чернова // Гемостаз и перекисное окисление липидов в некоторых экспериментальных и клинических ситуациях. - Тюмень: Печатник, 2012. - С.190-199.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВР Активированное время рекальцификации

АДФ Аденозин-5-дифосфорная кислота

АТ III Антитромбин III

АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время

Г-8-Т Глутатион-Б-трансфераза

ГК Гормональный контрацептив

ДЗГ Дезогестрел

ДК Диеновые конъюгаты

ИДС Вещества с изолированными двойными связями

ИОЛ Индекс окисленности липидных компонентов

ИРП Индекс резерва плазминогена

кок Комбинированные оральные контрацептивы

лпо Липидпероксидация

МСА Максимальная скорость агрегации

МДА Малоновый диальдегид

мно Международное нормализованное отношение

МРА Скорость достижения максимального размера агрегатов

РФМК Растворимые фибрин-мономерные комплексы

НВСК Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови

по Протромбиновое отношение

ПТИ Протромбиновый индекс

птв Протромбиновое время

СА Степень агрегации

сножк Степень ненасыщенности остатков жирных кислот

СТ+КД Сумма сопряженных триенов и кетодиенов

СОД Супероксиддисмутаза

ТВ Тромбиновое время

тц Тромбоцит

ээ Этинилэстрадиол

ф. (фф.) Фактор (факторы)

ФГ Фибриноген

ШО Шиффовы основания

1МА Время достижения максимальной агрегации

1МСА Время достижения максимальной скорости агрегации

1МСМРА Время достижения максимальной скорости образова

ния максимального размера агрегатов

1МРА Время достижения максимального размера агрегатов

fW Ф. Виллебранда

Рз иР4 Тромбоцитарные факторы 3 и 4 - соответственно

На правах рукописи

ФОМИНА Инна Владимировна

ИЗМЕНЕНИЯ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА НА ФОНЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ АНТИОКСИДАНТАМИ

14.01.01 Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2013

Подписано в печать 0б.02.2013г. Тираж 100 экз. Заказ № 251. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г. Тюмень, ул. Одесская, 52А.