Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Научное обоснование профилактики бронхообструктивных состояний у детей, инвазированных токсокарами

На правах рукописи

МИРОПОЯЬСКАЯ НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ БРОНХООБСТР УКТИВНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТЕЙ, ИНВАЗИРОВАННЫХ ТОКСОКАРАМИ

14.00.09-ПЕДИАТРИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой сгепени кандидата медицинских наук

□□3454588

Хабаровск - 2008

003454588

Работа выполнена на базе Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинский наук, профессор Молочный Владимир Петрович

Научный консультант: Доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Воронкова Галннл Марковна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Рзянкина Марина Федоронна Доктор медицинских наук Соловьева Анна Степановна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 200 <? в № часов на

заседании диссертационного совета при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию'» по адресу: 630000 г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета. Автореферат диссертации разослан ¿¿¿у^Я 200<Р с.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор Добрых Вячеслав Анатольевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Проблема бронхообструктивного синдрома (БОС) по-прежнему является одной из актуальных проблем в педиатрии (А.Ф.Богатырев, Г.А.Новик, 2001; О.В.Зайцева, 2007). БОС у детей, возникающий при бронхитах, бронхиолитах, бронхиальной астме, встречается часто: на 1000 детей первых 3 лет жизни приходится 200-250 случаев (В.К.Таточенко, 1991).

Много лет считалось, что причиной бронхообструкции является бактериальная или вирусная инфекция респираторного тракта, а патогенез связывали с сенсибилизацией бронхиального дерева патогененными и непатогенными возбудителями, населяющими дыхательные пути (И.С.Гущин, А.Г. Чу-чалин, 1997, GINA, 2006, Национальная программа, 2008).

В последние годы признано, что в патогенезе бронхиальной астмы ведущее значение имеет аллергическое воспаление, формирующиеся по реаги-новому (1 типу) типу (И.С.Гущин, О.В.Зайцева, 2007). В ответ на попадание в организм аллергенов образуются реагины (Ig Е), которые фиксируются клетками и создают состояние сенсибилизации (Д.К.Новиков, 2005; Н.А.Геппе, В.А.Ревякина, Е.Г.Кондюрина, 2008).

В настоящее время установлено (Д.К.Новиков, 2005; О.В.Зайцева, 2007), что к классическому пути развития аллергической реакции немедленного (1 типа) типа может подключаться еще один. Он состоит в том, что целый ряд других клеток - моноциты, эозинофилы и тромбоциты, имеющих на своей поверхности рецепторы для фиксирования реагинов, при контакте с антигеном высвобождают различные медиаторы (гистамин, брадикинин, серото-нин), оказывающие как противо-, так и провоспалительный эффект (Г.Б.Федосеева, 1996; И.С.Гущин, 1997; О.В.Зайцева, 2007). Сенсибилизирующими агентами могут выступать не только бактерии и вирусы, но грибы и различные паразиты, в том числе, токсокары (М.В.Мазманян, Н.И.Тумольская, 1998).

Проблема взаимосвязи паразитарных инвазий и аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы, до настоящего времени остается дискуссионной (Н.А.Геппе, В.А.Ревякина, Е.Г.Кондюрина, 2008). В большинстве случаев личинки и юные формы гельминтов, и особенно личинки гельминтов животных, паразитирующие в организме человека, более иммуногенны, чем половозрелые особи. Поэтому особый интерес представляет обнаружение возможной взаимосвязи паразитирования личинок Т. сатэ с особенностями формирования и течения бронхиальной астмы, рецидивирующего обструк-тивного бронхита, а также влияния паразитов на проявления бронхообструк-тивного синдрома (БОС) у детей, больных ОРВИ.

Общее число инвазированных токсокарами (Тохасага саше) детей в России составляет от 2 до 37% (С.Ю.Конаныхина, 2005). Подмечено, что в группе больных бронхиальной астмой число инвазированных токсокарами существенно превышает аналогичный показатель в детской популяции (М.В.Лавдовская, 1993; А.Я.Лысенко, Т.Н.Константинова, 2002). Синдром поражения легких встречается у 65% больных висцеральным токсокарозом (А.Я.Лысенко, Т.Н.Константинова, Т.Н. Авдюхина 2002, 2004). Предполагается, что у больных с наследственной предрасположенностью к атопии часто формируется синдром бронхиальной астмы, как отдаленный результат перенесенного токсокароза (М.В.Мазманян, Н.И.Тумольская, 1998).

Вместе с тем, остается недостаточно изученной влияние токсокарозной сенсибилизации детей в клинических проявлениях и патогенезе БОС у больных бронхиальной астмой (БА) и острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ).

Цель исследования: определение влияния токсокарозной инвазии на патогенез, клинические проявления и характер течения бронхообструктивно-го синдрома у детей, больных ОРВИ и БА в период обострения.

Задачи исследования: 1. Установить некоторые эпидемиологические и клинические особенности токсокароза у детей, проживающих в г. Хабаровске.

2. Определить частоту и особенности клинических проявлений бронхообст-руктивного синдрома у детей, больных ОРВИ и бронхиальной астмой, ин-вазированных токсокарами.

3. Разработать критерии дифференциальной диагностики и прогноза течения БОС у детей на основе изучения отдельных звеньев патогенеза бронхооб-структивного синдрома у больных ОРВИ, БА с фоновым токсокарозом.

4. Оценить эффективность проведения направленной противотоксокарозной терапии детям с целью профилактики бронхообструктивных состояний.

Научная новизна исследования: Впервые определена роль цитокинов при ОРВИ и бронхиальной астме с бронхообструктивным синдромом, возникающих на фоне инвазии токсокарами. Впервые изучены и определены уровни Ig Е и подклассов Ig G в крови у детей с бронхообструктивным синдромом и инвазией токсокарами в динамике болезни. Впервые обоснована анти-гельминтная терапия как эффективная мера профилактики БОС у данной категории больных.

Практическая значимость: Разработаны критерии диагностики БОС у детей, инвазированных токсокарами.

Подготовлено учебное пособие для врачей по диагностике и лечению гельминтозов у детей, в том числе токсокароза, ведению больных бронхиальной астмой, ОРВИ с бронхообструктивным синдромом, развивающихся на фоне инвазии детей токсокарами.

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертации были представлены на V конгрессе детских инфекционистов (2006), на VI конгрессе детских инфекционистов (2007), на VI международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (2007), на III региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке» (2008), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Современные фак-

торы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (2008).

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей, больных ОРВИ и БА с наличием фоновой токсокарозной инвазии, наблюдаются преимущественно среднетяжелые и тяжелые формы БОС, выявляется увеличение длительности БОС, а также рост числа случаев его рецидивирования при ОРВИ и БА.

2. Развитие бронхообструктивных состояний на фоне инвазии токсока-рами сопряжено с нарушением цитокинового баланса и 5-15 кратным ростом содержания IgE. Эти сдвиги существенно отличаются от показателей, полученных у больных ОРВИ и БА с БОС, свободных от инвазии токсокарами.

3. Выявленные изменения уровня подклассов IgG в крови у детей могут служить дополнительными дифференциально-диагностическими критериями наличия или отсутствия токсокарозной инвазии у детей с ОРВИ и БА.

4. Установлено, что проведение специфической антигельминтной терапии у детей, инвазированных токсокарами, приводит к уменьшению частоты и длительности БОС при ОРВИ и числа приступов бронхо-обструкции при БА.

Структура и объем диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 140 листах машинописного текста, проиллюстрирована 27 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 209 источников, их которых российских - 150 и иностранных - 59 работ.

Материалы и методы исследования.

Наши исследования проводились на базе МУЗ «Детской инфекционной больницы им. А.К.Пиотровича» (гл. врач - П.А.Пиотрович), паразитологиче-

ской лаборатории ФГУН ХНИЭМ (зав. отд. природно-очаговых инфекций -д.м.н. Г.М.Воронкова), Центральной научно-исследовательской лаборатории ДВГМУ (зав.- проф. С.С.Тимошин) в течение 2006-2008 годов. Больные БА находились под наблюдением врача-аллерголога МУЗ Детская городская больница № 2 (гл. врач - Н.П. Мосунова).

Для решения поставленных задач нами было обследовано 106 детей с заболеваниями легких (ОРВИ и БА): 1 группа - больные ОРВИ с развитием БОС без токсокарозной инвазии (30 детей), 2 группа представлена больными ОРВИ с явлениями БОС на фоне выявленной нами токсокарозной инвазии (30 детей). Наряду с этим, было обследовано 46 детей, больных Б А, у которых приступ был спровоцирован ОРВИ, из них у 25 детей (3-я группа), у которых Б А протекала без токсокарозной инвазии и у 21 ребенка (4-я группа) -на фоне БА нами была выявлена токсокарозная инвазия.

В сравнительном аспекте обследовано 60 детей, больных токсокарозом, протекающим без клинико-лабораторных признаков бронхолегочной патологии (5-я группа).

В 6-ю группу вошли 24 ребенка без признаков токсокарозной инвазии и без патологии со стороны бронхолегочной системы (относительно здоровые дети).

Группы больных детей изучались нами в сопоставлении, так как при всем отличии этиологических факторов и клинических проявлений, их объединяло наличие у детей бронхообструктивного синдрома.

Основные показатели у детей различных возрастных групп статистически не отличались между собой (Р > 0,5), что позволило нам объединить детей в группы без учета возрастных отличий.

Количественное определение концентрации в крови цитокинов: фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкинов - 4,8 (ИЛ-4,8), интерферо-нов а, у (ЙН- а, у); 1§Е; подклассов антител к антигенам токсокары проводили с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа, для которого использовали наборы реагентов «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Функцию внешнего дыхания (ФВД) исследовали с помощью пикфло-уметра «Ferraris» со стандартной шкалой, градуированной от 90 до 710 л/минуту и спирографа «Sanyo» (Япония) с анализом кривой «поток-объем». В качестве нормативных показателей были использованы центильные таблицы ПСВ по шкале Стюарт в зависимости от диапазона роста и возраста детей.

Для статистической обработки полученных цифровых материалов использовались следующие статистические методы: вычисление средней арифметической (М), стандартного отклонения (5), средней ошибки средней арифметической (ш), оценка достоверности показателей (р), вычисление коэффициента парной корреляции Пирсона (г). Сравнение показателей между опытными и сравнительными группами осуществляли с использованием t -критерия Стьюдента и непараметрического критерия Уайта, дисперсионного анализа (С.Гланц, 1998). Принимали, что статистически достоверные изменения имеются при р<0,05. Вычисления проводились на ПЭВМ в операционной среде Windows ХР с использованием пакета программ Microsoft Office (Exsel.Word) и с применением пакета прикладных программ « STATISTICA» (версия 5,0).

Результаты собственных исследований.

Токсокароз является широко распространенным паразитологическим заболеванием, регистрирующимся на территории Хабаровского края: в 2007 году показатель инвазии составил 8,3 на 100 тыс. населения, в том числе в г.Хабаровске данный показатель составил 4,6 на 100 тыс.населения. Он характеризуется многообразием клинических форм - от бессимптомно протекающих до тяжелых вариантов.

При анализе ряда эпидемиологических факторов нами установлено, что ОРВИ с БОС и БА, а также токсокароз регистрировались в течение всего года. БОС при ОРВИ и БА, протекавший на фоне инвазии токсокарами преимущественно наблюдались у детей дошкольного и младшего школьного возрастов (83,3%).

Изучение клинических особенностей ОРВИ с БОС у детей показало, что и на современном этапе они протекают, в основном типично. При этом, у большинства детей клинические проявления ОРВИ с БОС характеризовались свойственными данному заболеванию признаками умеренной общей интоксикации, катаральными симптомами, полилимфоденией, лихорадкой. Важными начальными признаками, свидетельствующими о нарушении бронхиальной проходимости у детей, явились кашель и одышка по экспираторному типу.

Течение болезни у детей с ОРВИ и БОС, свободных от инвазии токсо-карами, в 13,3% случаев было тяжелым, в 76,7% - средней тяжести, в 10% -легкой степени тяжести. При наличии фоновой токсокарозной инвазии заболевание протекало в 23,3% случаев в тяжелой форме, в 60% - в среднетяже-лой и в 16,7% - в легкой форме. При БА, протекавшей без токсокароза, в 8% случаев развился тяжелый приступ, в 40% - среднетяжелый и в 52% легкий БОС. У детей, больных БА с наличием токсокарозной инвазии, БОС был преимущественно в среднетяжелой и тяжелой степени тяжести (76,2%).

В результате изучения периферической крови больных детей мы подтвердили важное диагностическое значение эозинофилии для диагностики фонового токсокароза. Этот показатель у всех детей с фоновым токсокарозом превышал 10%.

При проведении инструментального исследования ФВД у детей с ОРВИ и БОС, свободных от токсокарозной инвазии, наиболее часто (62,5%) отмечалось снижение показателей ПСВ на 10-25% по сравнению с нормальным показателем. Снижение ПСВ на 25-50% от нормы чаще в 72,2% отмечались у детей, больных ОРВИ с БОС, возникших на фоне токсокароза, У большинства детей (69,2%) в период обострения БА отмечалось снижение показателей ПСВ на 10-25%. У больных БА, протекавшей на фоне токсокароза, почти в 2 раза чаще, чем у больных, свободных от данной инвазии, отмечалось снижение ПСВ на 25-50%. При проведении спирографии отмечается снижение показателей на всех уровнях бронхиального дерева, но преимущественно

на уровне средних и мелких бронхов, что указывает на формирование брон-хообструктивного синдрома за счет как воспалительного процесса, так и процессов бронхоспазма.

Известно, что в формировании патогенеза аллергических, инфекционных, паразитарных и других заболеваний определенную роль играет нарушение баланса цитокинов про- и противовоспалительного ряда (Е.В. Маркело-ва, 2000; F.Balkwill, 2001). К группе провоспалительных цитокинов были отнесены ФНО-а, ИЛ-8, ИН-а, ИН-у, противовоспалительных - ИЛ-4 (Н.В.Медуницын, 1993; Е.В.Маркелова, 2000; С.А.Кетлинский, 2002; S.Romagnani, 1994; A.Rabson, 2006).

Результаты наших исследований показывают, что у детей с бронхообст-руктивными состояниями при ОРВИ и БА, независимо от наличия или отсутствия токсокарозной инвазии, в крови отмечается повышение уровня провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-8, ИН-а и ИН-у) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в крови, в острый период заболевания. При этом в группах детей, свободных от инвазии токсокар, наблюдается максимально высокий уровень ИН-у, который совместно с ИЛ-8 играет важную роль в защите против вирусов, привлекая в очаг моноциты и макрофаги (В.Т. Ивашкин, 2003; Ф.И. Ершов, 2004). Они, в свою очередь, активируют продукцию ФНО-а в неинфицированных клетках, делая их устойчивыми к вирусной инфекции. Также ИН-у повышает неспецифическую цитотоксическую активность НК-клеток в отношении инфицированных клеток (J. Hamerman, 2005).

Анализируя спектр цитокинов при бронхообструктивных состояниях на фоне инвазии токсокарами мы обнаружили, что уровень ИН-у у них был в 1,7 раза ниже, чем при отсутствии инвазии, а уровень ИЛ-4 на фоне инвазии токсокарами в 1,4 раза был выше данного показателя, полученного у больных без инвазии.

В периоде реконвалесценции статистически достоверно происходило снижение содержания цитокинов в крови детей всех исследуемых групп, независимо от наличия или отсутствия токсокарозной инвазии. Вместе с тем, у

детей, больных ОРВИ с БОС на фоне инвазии токсокарами, в период ранней реконвалесценции, уровни провоспалительных цитокинов оставались существенно выше аналогичных показателей, обнаруженных нами у детей без токсокарозной инвазии.

В результате проведенной работы мы установили, что у детей всех обследуемых нами групп отмечалось статистически достоверное увеличение уровня ^Е в сыворотке крови при сравнении с аналогичным показателем, полученным в группе относительно здоровых детей. При этом у больных БА, у которых приступ был спровоцирован ОРВИ и имелась фоновая токсока-розная инвазия, уровень иммуноглобулина Е в крови был максимально увеличен по сравнению с другими группами обследованных детей. При фоновой токсокарозной инвазии уровень ^Е в крови в несколько раз превышал данный показатель по сравнению с его значениями, выявленными у детей, свободных от инвазии. Учитывая, что повышение уровня иммуноглобулина Е в крови характерно для инвазии тканевыми гельминтами, в частности токсокарами (Н.В.Медуницын, 1993; Т.Н.Константинова, А.М.Филиппов, 1998; А.В.Москалёв, В.Б.Сбойчаков, 2006), и для аллергических болезней, протекающих с реакцией гиперчувствительности немедленного типа, в том числе БА (Н.Н.Озерецковская, 2000), мы предполагаем, что сочетание данных патологий усиливает продукцию 1§Е, а значит и аллергическое воспаление.

В группе детей с БА, независимо от наличия или отсутствия инвазии токсокарами, уровень 1§Е в 5-15 раз превышал условную норму, что возможно может служить в качестве одного из тестов для включения в алгоритм дифференциальной диагностики этого заболевания.

При сравнительной характеристике уровней подклассов в крови у детей всех обследуемых групп отмечается повышение 1§01. Причем максимально - у больных токсокарозом без бронхолегочной патологии. Присоединение ОРВИ сопровождается уменьшением содержания 1§02, и более выраженным - при наличии токсокароза.

Более наглядно изменение уровня подклассов представлены на рис.1, где: а) норма условно представлена в виде нулевой линии абсцисс; б) по линии ординат графиков представлено кратное увеличение или уменьшение основных показателей (число раз). Как следует из данных, представленных на рис.1, можно сделать определенные умозаключения.

Отрицательные величины уровня ^вЗ в крови по сравнению с нормой могут служить тестом для направленного уточнения диагноза токсокароза. С большей долей вероятности (г = -0,8±0,16; р<0,001) снижение уровня позволяет исключить у данных больных наличие фонового токсокароза и БА.

Динамику уровней подклассов мы посчитали возможным выразить в виде формул: у больных ОРВИ с БОС, свободных от токсокароза, динамика подклассов иммуноглобулина в убывает в ряду: ^вЗ > > > при ОРВИ с БОС на фоне токсокарозной инвазии - 1§С1 > ^04 > 1цОЗ > 1§02, при БА, приступ которой спровоцирован ОРВИ, без фонового токсокароза - > 1§03 > ^02 > ^01, при Б А на фоне инвазии токсокарами -

> 1£01 > ^вЗ > 1§02 и у больных токсокарозом без бронхолегочной патологии - ^01 > ^4 > > ^3.

На основании полученных нами данных, было установлено, что наличие у детей фоновой токсокарозной инвазии существенно влияет на клинические проявления БОС у больных ОРВИ и БА, обеспечивает своеобразные изменения в иммунных ответах. Учитывая эти обстоятельства, мы посчитали необходимым проведение направленной антигельминтной терапии детей с целью улучшения прогноза развития БОС при ОРВИ и уменьшения частоты и тяжести обострений БА.

Специфическую терапию проводили через 1-3 месяца после последнего случая БОС, в период ремиссии БА и отсутствие ОРВИ. Обычно применяли один 14-дневный курс мебендазола в возрастных дозах. В 28% случаев был применен альбендазол. Основанием для его назначения был младший возраст детей, у которых использовалась лекарственная форма этого препарата в виде сиропа.

Группа № 1

Группа № 2

Ьз

№

т •

------- —

—

4

3 2 I

Норма -I

-2

-3 --4

,<34

тез »Н1

Подклассы иммуноглобулина в

Подклассы иммуноглобулина в

Группа № 3

С4 " 1 Л н «е 0 1 _

Норма

Подклассы иммуноглобулина С

Группа № 4

---- ---- ----- 04 ш -

У-г

гетч вз

Подклассы иммуноглобулина Э

Группа № 5

— .<31' —

Ш

С2 ■■ ■

л-оя

Подклассы иммуноглобулина Б

Рис. 1 Изменения содержания подклассов в крови у обследуем детей

Контроль состояния здоровья детей, получавших курс антигельминтной терапии, оценивался в течение 12 месяцев после специфического лечения. Сравнивались клинические и лабораторные показатели, использовавшиеся в нашей работе. Оценивались число эпизодов БОС, их тяжесть и продолжительность, длительность лихорадки, астеновегетативный и катаральный синдромы. Обследованные дети были разделены на 2 группы: группа 1 включала больных ОРВИ с БОС, группа 2 - больных БА (табл.1).

Таблица 1

Продолжительность клинических синдромов БОС при ОРВИ или БА у детей, возникавших до и после проведения специфической анти-

гельминтной терапии

Клинические синдромы Группа 1 N=14 Группа 2 N=12

До лечения токсокароза После лечения токсокароза До лечения токсокароза После лечения токсокароза

Астеновегетативный синдром (дни) 10,2±1,25 6,8±0,12 9,6±1,45 5,2±0,15

Катаральный синдром (дни) 6,9±1,04 4,5±1,02 5,8±2,13 4,3±1,32

Длительность лихорадки (дни) 7,8±2,14 4,б±1,22 7,4±0,25 3,8±1,41

Бронхообструктивный синдром (дни) 6,5±2,14 3,1 ±0,45 6,4±2,01 4,2±0,42

Частота БОС (число приступов в год) 6,8±1,13 1,б±0,15 5,2±2,12 1,2±1,21

Примечание: N - число обследованных детей.

Таблица 2

Динамика эозинофилии и титров антител к антигену Т.сагш при ОРВИ с БОС и БА у детей до и после проведения специфической анти-

гельминтной терапии

Лабораторные Группа 1 Группа 2 Условно

показатели № =14 12 здоровые

До лечения После ле- До лечения После ле- дети

чения чения N=24

Эозинофилия

- 3-5% - 14(100%) - 6 (50%) 24(100%)

- 11-20% 9 (64,3%) - 6 (50%) 4 (33,3%) -

-21-30% 2 (14,3%) - 4 (33,3%) 2(16,7%) -

-31-40% 3 (21,4%) - 2(16,7%) - -

1вМ - - - - -

1йО 1:100 - 5 (35,7%) - 2(16,7%) -

1:200 - 2(14,3%) - 2 (16,7%) -

1:400 6 (42,9%) - 7 (58,3%) - -

1: 800 4 (28,6%) - 3 (25,0%) - -

1: 1600 3 (21,4%) - - - -

1:3200 1 (7,1%) - 2(16,7%) - -

Отрицательно - 7 (50%) - 8 (66,6%) 24(100%)

N - число обследованных детей.

При лабораторном обследовании у этих же детей после проведения ан-тигельминтной терапии отмечалось значительное снижение уровня эозинофилии.

При серологическом исследовании с антигеном Т.сатБ у 7 (50%) детей группы 1 и у 8 (66,6%) детей группы 2, отмечалось полное исчезновение титра антител к токсокарозному антигену. При этом у 7 (50%) детей 1-й группы и у 4 (33,4%) детей группы 2- титр антител сохранялся в разведении 1:1001:200, при этом снижение титра отмечалось в 2-4 раза (табл.2).

Уровни всех изучаемых провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-8, ИН- а, ИН-у) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в сыворотке крови детей с бронхообструктивным синдромом на фоне инвазии токсокарами, находившихся в периоде поздней реконвалесценции, оказались значительно ниже аналогичных показателей, полученных у этих же детей в остром периоде бо-

лезни. При этом, после проведенного антигельминтного лечения уровни про-воспалительных цитокинов (ФНО-а, ИН-а и ИН-у), полученные в периоде поздней реконвалесценции, максимально приблизились к показателям условной нормы как в группе 1, так и в группе 2. Уровни ИЛ-8 у детей группы 2 остаются в 2,5 раза выше условной нормы, уровень противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) во 2 группе детей также остается выше условной нормы более чем в 2 раза (табл.3).

Уровень ^Е, полученный у детей 1-й группы в период поздней реконвалесценции после проведения специфической антигельминтной терапии приблизился к аналогичному показателю условной нормы. Во 2-й группе обследованных детей отмечалось уменьшение уровня ^Е в 2 раза, что характерно для аллергических болезней, протекающих с реакцией гиперчувствительности немедленного типа, в том числе БА. Мы обнаружили также, что в 1-й группе детей отмечалось снижение подклассов 1§С1, ^вЗ, 1§04 и увеличение 1§02. Во 2-й группе больных отмечается снижение уровней подклассов 1§01 и ^04, и увеличение уровней и ^вЗ, что характерно для детей больных БА, свободных от токсокароза.

Таким образом, мы посчитали возможным заключить, что проведение антигельминтного лечения является способом профилактики бронхообструк-тивного синдрома при ОРВИ и БА у детей с фоновой токсокарозной инвазией.

Таблица 3

Содержание цнтокмнов в крови у детей с бронхообструктнвным синдромам в периоде поздней реконвалесценции

(пг/мл) (М±ш)

Наимено- Группа 1 N=14 Группа 2 N=12 Условно здоровые дети N=24

вание цитокинов До После До После

лечения лечения лечения лечения

токсокароза токсокароза токсокароза токсокароза

ФНО-а 23,27±0,53 8,91±0,05*,** 50,48±1,34 10,15±0,12*,** 6,98±0,53

ИЛ-8 127,20±3,86 12,92±0,23*,** 181,25+1,31 27,16±0,18*,** 10,88±0,69

ИЛ-4 24,90±0,63 8,15±0,06*,** 45,72±0,6б 25,28±0,21 *,** 30,88±0,56

ИИ-а 27,01±0,70 12,82±0,32*,** 26,51±0,66 11,04±0,13*,** 10,34±0,71

ИН-у 104,85±2,80 23,12±0,71*,** 126Д5±3,57 27,08±0,13*,** 21,19±0,01

М- количество обследованных детей.

51 - р<0,05 при сравнении показателей с нормой.

* * - р<0,05 при сравнении показателей до и после лечения.

Выводы.

1. В г. Хабаровске токсокароз выявляется преимущественно (83,3%) у детей дошкольного и младшего школьного возраста и реже (16,7%) у детей первых лет жизни. Длительность токсокарозной инвазии превышает 6 месяцев у всех наблюдавшихся детей. Доминируют клинически стертые варианты токсокароза.

2. У детей с БА и ОРВИ, протекающей на фоне токсокарозной инвазии, приступы бронхиальной обструкции проявляются в виде среднетяжелых (60,9%) и тяжелых (18,8%) форм, что подтверждается инструментальными методами диагностики - пикфлоуметрией и спирографией. У детей, больных БА, при наличии фоновой токсокарозной инвазии период обострения увеличивается по продолжительности почти в 2 раза, а приступы удушья возникают чаще, несмотря на применение базис-терапии.

3. Развитие бронхообструктивного синдрома у детей, независимо от наличия или отсутствия фоновой токсокарозной инвазии, сопряжено с усиленной продукцией провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-8, ИН-а, ИН-у) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов. При этом у больных с БОС, возникшим на фоне токсокарозной инвазии, доминируют высокие показатели ФНО-а, ИЛ-8 и ИЛ-4. В то же время у детей с БОС при отсутствии токсокароза выявлено преобладание интерферонов а и у, что представляется с патогенетической позиции целесообразным сдвигом в иммунном ответе, так как сопровождается относительно более быстрым выздоровлением больных.

4. Содержание 1§Е в крови детей с бронхолегочной патологией в присутствии фоновой токсокарозной инвазии в 5-15 раз превышает показатели здоровых детей. У больных ОРВИ и БА, свободных от инвазии токсока-рами, увеличение уровня ^Е в крови находится в пределах 2-5 раз выше нормы.

5. Определение уровня подклассов в крови позволяет дополнить дифференциальную диагностику между заболеваниями, протекающими на

фоне токсокарозной инвазии и без нее. Отрицательные величины 1§03 в крови по сравнению с нормой могут служить тестом для уточнения диагноза токсокароза у детей. С большей долей вероятности (г = -0,8±0,16; р<0,001) снижение уровня 1цС4 ниже нормы позволяет исключить у данных больных наличие фонового токсокароза и БА, особенно, если это сочетается с относительно небольшим увеличением концентрации ^Е в крови (в 2-3 раза выше нормы) во время приступа БОС.

6. Проведение специфической антигельминтной терапии у больных БА и ОРВИ с бронхообструктивными синдромами, возникающими на фоне токсокарозной инвазии, позволяет уменьшить число приступов и длительности БОС. После лечения у этих детей отмечается снижение уровня эозинофилии, восстановление бронхиальной проходимости и уменьшение остаточных явлений бронхоспазма при БА (по данным спирографии).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня провоспалительных и противоспалительного цито-кинов в крови у детей, больных ОРВИ с БОС и БА в периоде обострения, может использоваться в качестве дополнительного критерия дифференциальной диагностики наличия или отсутствия фоновой токсокарозной инвазии.

2. Установлена практическая целесообразность определения уровня подклассов иммуноглобулина в в крови у детей, больных ОРВИ с явлениями БОС и БА в качестве дополнительного лабораторного критерия наличия или отсутствия у больного как токсокароза, так и БА.

3. Полученные данные об особенностях течения бронхообструктивного синдрома у детей, на фоне токсокарозной инвазии, рекомендуется применять в учебном процессе при изложении материала: «Бронхообструктивный синдром у детей» студентам 5, 6 курсов педиатрического факультета, врачам-интернам, клиническим ординаторам, аспирантам, врачам, обучающимся на циклах повышения квалификации.

Выражаем искреннюю благодарность Обуховой Галине Григорьевне (с.н.с., к.м.н. ЦНИЛ ДВГМУ), Мжельской Тамаре Владимировне (в.н.с., к.м.н. ФГУН ХНИИЭМ) за помощь в проведении иммунологических исследований при выполнении диссертационной работы, а также Андри-енко Яне Сергеевне (врач-аллерголог МУЗ детской больницы № 2) и Солоденко Наталье Владимировне (врачу отделения функциональной диагностики ДККБ) при обследовании больных с бронхообструктивны-ми синдромами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Иванова, И.Б. Гельминтозы: статистика и реальность / И.Б.Иванова, Н.Ю.Миропольская // Дальневосточный журнал инфекционной патологии*. - 2008-№ 13. - С.152 -156.

2. Макарова, Т.Е. Проблема токсокароза у детей / Т.Е.Макарова, E.H. Двоенко, Н.Ю.Миропольская II Дальневосточный журнал инфекционной патологии*. - 2007 - № 10. - С. 109-112.

3. Миропольская, Н.Ю. Клинико-эпидемиологические аспекты токсокароза у детей г.Хабаровска / Н.Ю.Миропольская, Г.М.Воронкова, Т.В.Мжельская [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии*. -2007.-№ 10. - С. 105-109.

4. Миропольская, Н.Ю. Случаи токсокарозной инвазии в Хабаровском крае / Н.Ю.Миропольская, Т.Г.Миропольская // Детские инфекции. IV Российский конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей»: материалы конгресса. -2005.-С. 124-125.

5. Миропольская, Н.Ю. Алопеция как проявление токсокарозной инвазии / Н.Ю.Миропольская, Т.Г.Миропольская // Детские инфекции. V Российский конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей»: материалы конгресса. -2006. - С. 200.

6. Миропольская, Н.Ю. Токсокароз как причина эозинофилии у детей / Н.Ю.Миропольская, В.П.Молочный, Г.М.Воронкова // Дальневосточный медицинский журнал*. - 2007,- № 3 - С. 24-26.

7. Миропольская, Н.Ю. Клиническая характеристика бронхообструк-тивного синдрома у детей, больных токсокарозом / Н.Ю.Миропольская // Детские инфекции. VI Российский конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей»: материалы конгресса. -2007. - С. 108.

8. Миропольская, Н.Ю. Цитокиновый баланс крови у детей с бронхооб-структивным синдромом на фоне токсокароза / Н.Ю.Миропольская, Г.Г.Обухова // Детские инфекции. VI Российский конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей»: материалы конгресса. -2007. - С. 109.

9. Миропольская, Н.Ю. Уровень иммуноглобулина Е и подклассов иммуноглобулина G в крови у детей с бронхообструктивным синдромом на фоне токсокароза / Н.Ю.Миропольская, В.П.Молочный, Г.Г.Обухова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии*. - 2008 - № 12.-С. 123-126.

Примечание: * - издания, рекомендованное ВАК для публикации материалов диссертаций.

Перечень сокращений

БА - бронхиальная астма

БОС - бронхообструктивный синдром

ИЛ-1 -интерлейкин-1

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИН-а - интерферон-а

ИН-у - интерферон-у

ИФА — иммуноферментный анализ

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ФВД - функция внешнего дыхания

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХНИЭМ - Хабаровский научно-исследовательский институт

эпидемиолологии и микробиологии ЦНИЛ - Центральная научная исследовательская лаборатория ^Е - иммуноглобулин Е 1§С — иммуноглобулин в 1§М - иммуноглобулин М

Формат 60x84/16. Бумага писчая. Тираж 100 экз. Заказ № 952. Издательство Дальневосточного государственного медицинского университета. Издательский центр ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

Проблема бронхообструктивного синдрома (БОС) по-прежнему является одной из актуальных проблем в педиатрии [8, 10, 36, 37, 39]. БОС у детей, возникающий при бронхитах, бронхиолитах, бронхиальной астме, встречается часто: на 1000 детей первых 3 лет жизни приходится 200-250 случаев [12, 115].

Много лет считалось, что причиной бронхообструкции является бактериальная или вирусная инфекция респираторного аппарата, а патогенез связывали с сенсибилизацией бронхиального дерева патогененными и непатогенными возбудителями, населяющими дыхательные пути [14, 27, 139].

В последние годы признано, что в патогенезе бронхиальной астмы ведущее значение имеет аллергическое воспаление, формирующееся по реагиновому (1 типу) типу [38, 140, 176]. В ответ на попадание в организм аллергенов образуются реагины (Ig Е), которые фиксируются клетками и создают состояние сенсибилизации [14, 77, 125].

В настоящее время установлено, что к классическому пути развития аллергической реакции немедленного (1 типа) типа может подключаться еще один. Он состоит в том, что целый ряд других клеток - моноциты, эозинофилы и тромбоциты, имеющих на своей поверхности рецепторы для фиксирования реагинов, при контакте с антигеном высвобождают различные медиаторы (гистамин, брадикинин, серотонин), оказывающие как противо- так и провоспалительный эффект [5, 6, 16, 77, 104, 126, 188]. Сенсибилизирующими агентами могут выступать не только бактерии и вирусы, но грибы и различные паразиты, в том числе, токсокары [20, 43, 56, 66, 67, 99, 122, 124].

Общее число инвазированных токсокарами (Toxacara canis) детей в России составляет от 2 до 37% [1, 47, 52, 61]. Подмечено, что в группе больных бронхиальной астмой число инвазированных токсокарами существенно превышает аналогичный показатель в детской популяции в целом [59, 64, 119]. Синдром поражения легких встречается у 65% больных висцеральным токсокарозом [65, 118, 186]. У больных наблюдаются рецидивирующие катары, бронхиты, бронхопневмонии [181, 194, 200]. Предполагается, что у больных с наследственной предрасположенностью часто формируется синдром бронхиальной астмы, как отдаленный результат перенесенного токсокароза [43,56, 66, 161].

Верификация токсокароза сложна, поскольку прижизненную паразитологическую диагностику осуществить практически невозможно из-за сложности обнаружения мигрирующих личинок в тканях человека [53, 62]. В связи с этим, важное место в диагностике принадлежит косвенным лабораторным показателям: стойкой длительной эозинофилии крови, лейкоцитозу, увеличению концентрации IgE в крови [63, 74, 79, 81, 134, 165]. Однако наиболее распространен метод ИФА на основе использования в тест-системе экскреторно-секреторного антигена Toxocara canis, что позволяет количественно определять повышение специфических иммуноглобулинов различных подклассов у больных токсокарозом [87, 108, 111, 209]. Рядом авторов показано [79, 96, 185], что у пациентов с висцеральными формами заболевания содержание в крови антител отдельных подклассов IgG может значительно изменяться. Установлено, что концентрация антител к T.canis у больных убывает в ряду: IgGl > IgG2 > IgG4 > IgG3 [87, 179, 180].

Следовательно, можно предположить, что токсокароз, достаточно распространенный среди детей, может иметь патогенетическое значение у детей с проявлениями бронхиальной астмы и бронхообструктивным синдромом иной этиологии. Обоснование необходимости проведения направленного противотоксокарозного лечения может оказаться полезным при лечении рецидивирующего бронхообструктивного синдрома у детей.

ЦЕЛЬ исследования: определение влияния токсокарозной инвазии на патогенез, клинические проявления и характер течения бронхообструктивного синдрома у детей, больных ОРВИ и БА в период обострения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить некоторые эпидемиологические и клинические особенности токсокароза у детей, проживающих в г. Хабаровске.

2. Определить частоту и особенности клинических проявлений бронхообструктивного синдрома у детей, больных ОРВИ и бронхиальной астмой, инвазированных токсокарами.

3. Разработать критерии дифференциальной диагностики и прогноза течения БОС у детей на основе изучения отдельных звеньев патогенеза бронхообструктивного синдрома у больных ОРВИ, БА с фоновым токсокарозом.

4. Оценить эффективность проведения направленной противотоксокарозной терапии детям с целью профилактики бронхообструктивных состояний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Впервые определена роль цитокинов при ОРВИ и бронхиальной астме с бронхообструктивным синдромом, возникающих на фоне инвазии токсокарами.

2. Впервые изучены и определены уровни Ig Е и подклассов Ig G у детей с бронхообструктивным синдромом и инвазией токсокарами в динамике болезни.

3. Впервые обоснована антигельминтная терапия как эффективная мера профилактики БОС у данной категории больных. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Разработаны критерии диагностики БОС у детей, инвазированных токсокарами.

Подготовлено учебное пособие для врачей по диагностике и лечению гельминтозов у детей, в том числе токсокароза, ведению больных бронхиальной астмой, ОРВИ с бронхообструктивным синдромом, развивающихся на фоне инвазии детей токсокарами.

ФОРМЫ ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ:

1. Результаты исследования используются в практической работе врачей лечебно-диагностических учреждений г. Хабаровска, МУЗ «Детская инфекционная больница имени А.К.Пиотровича» г. Хабаровска.

2. Полученные данные используются в учебном процессе Дальневосточного государственного медицинского университета для студентов 6 курса педиатрического факультета, клинических ординаторов, аспирантов и врачам, обучающихся на циклах повышения квалификации.

3. По результатам диссертации опубликовано 9 печатных статей.

4. Разработано учебное пособие для врачей педиатрического факультета . по диагностике и лечению гельминтозов у детей.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ: Материалы диссертации были представлены на V конгрессе детских инфекционистов (2006), на VI конгрессе детских инфекционистов (2007), на VI международном конгрессе «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (2007), на III региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке» (2008), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (2008). СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 140 листах машинописного текста, проиллюстрирована 27 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 209 источников, их которых российских — 150 и иностранных - 59 работ.

выводы

1. Вг. Хабаровске токсокароз выявляется преимущественно (83,3%) У детей f дошкольного и младшего школьного возраста и реже (16,7%) у детей первых лет жизни. Длительность токсокарозной инвазии превышает 6 месяцев у всех наблюдавшихся детей. Доминируют клинически стертые варианты токсокароза.

2. У детей с БА и ОРВИ, протекающей на фоне токсокарозной инвазии, приступы бронхиальной обструкции проявляются в виде среднетяжелых (60,9%) и тяжелых (18,8%) форм, что подтверждается инструментальными методами диагностики — пикфлоуметрией и спирографией. У детей, больных Б А, при наличии фоновой токсокарозной инвазии период обострения увеличивается по продолжительности почти в 2 раза, а приступы удушья возникают чаще, несмотря на применение базис-терапии.

3. Развитие бронхообструктивного синдрома у детей, независимо от наличия или отсутствия фоновой токсокарозной инвазии, сопряжено с усиленной ' продукцией провоспалительных (ФИО-а, ИЛ-8, ИН-а, ИН-у) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов. При этом у больных с БОС, возникшим на фоне токсокарозной инвазии, доминируют высокие показатели ФНО-а, ИЛ-8 и ИЛ-4. В то же время у детей с БОС при отсутствии токсокароза выявлено преобладание интерферонов а и у, что представляется с патогенетической позиции целесообразным сдвигом в иммунном ответе, так как сопровождается относительно более быстрым выздоровлением больных.

4. Содержание IgE в крови детей с бронхолегочной патологией в присутствии фоновой токсокарозной инвазии в 5-15 раз превышает показатели здоровых детей. У больных ОРВИ и БА, свободных от инвазии токсокарами, увеличение уровня IgE находится в пределах 2-5 раз выше нормы.

5. Определение уровня подклассов IgG в крови позволяет дополнить дифференциальную диагностику между заболеваниями, протекающими на фоне токсокарозной инвазии и без нее. Отрицательные величины IgG3 в крови по сравнению с нормой могут служить тестом для уточнения диагноза токсокароза у детей. С большей долей вероятности (г = -0,8±0,16; р<0,001) снижение уровня IgG4 ниже нормы позволяет исключить у данных больных наличие фонового токсокароза и БА, особенно, если это сочетается с относительно небольшим увеличением концентрации IgE в крови (в 2-3 раза выше нормы) во время приступа БОС.

6. Проведение специфической антигельминтной терапии у больных БА и ОРВИ с бронхообструктивными синдромами, возникающими на фоне токсокарозной инвазии, позволяет уменьшить число приступов и длительности БОС. После лечения у этих детей отмечается снижение уровня эозинофилии, восстановление бронхиальной проходимости и уменьшение остаточных явлений бронхоспазма при БА (по данным спирографии).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня провоспалительных и противоспалительного цитокинов в крови у детей, больных ОРВИ с БОС и БА в периоде обострения, может использоваться в качестве дополнительного критерия дифференциальной диагностики наличия или отсутствия фоновой токсокарозной инвазии.

2. Установлена практическая целесообразность определения уровня подклассов иммуноглобулина G в крови у детей, больных ОРВИ с явлениями БОС и БА в качестве дополнительного лабораторного критерия наличия или отсутствия у больного как токсокароза, так и БА.

3. Полученные данные об особенностях течения бронхообструктивного синдрома у детей, на фоне токсокарозной инвазии, рекомендуется применять в учебном процессе при изложении материала: «Бронхообструктивный синдром у детей» студентам 5, 6 курсов педиатрического факультета, врачам-интернам, клиническим ординаторам, аспирантам, врачам, обучающимся на циклах повышения квалификации.