Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Научное обоснование и реализация лечебно-реабилитационных мероприятий у женщин пролапсом гениталий (клинико-генетические аспекты)

На правах рукописи

00347Э77В.

Я1ЦУК АЛЬФИЯ ГАЛИМОВНА

НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ У ЖЕНЩИН С ПРОЛАПСОМ ГЕНИТАЛИЙ (КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

14.00.01 — Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

5 ОН"

Москва — 2009 г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Буянова Светлана Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович

доктор медицинских наук, профессор Макаров Олег Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Ищенко Анатолий Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».

Защита состоится « »_2009 г. в_часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО (101000, Москва, ул. Покровка, д.22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Автореферат разослан «_» _2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Зайдиева Я.З.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В структуре гинекологической заболеваемости опущения и выпадения внутренних половых органов (ОиВВПО), требующие оперативного лечения, составляют 28%. В последние годы наблюдается «омоложение» и появление осложненных и рецидивирующих форм этой патологии (Попов А.А., 2001; Пушкарь Д.Ю., 2000; Радзинский В.Е., 2006). Особая проблема - постгистерэктомический пролапс. Частота выпадения купола влагалища после гистерэктомии достигает 43% (Буянова С.Н., 1998, Mascarenhas Т., 2003), при этом многие исследователи считают, что выпадение купола влагалища и недержание мочи связаны непосредственно с оперативным лечением, т.к. операция нарушает анатомические взаимоотношения, приводит к денервации мочевого пузыря и несостоятельности тазовой диафрагмы (Zussman L., 1981; Semm К., 1991; Пушкарь Д.Ю., 1990; Лямина Е.С., 2004). В настоящее время доказано, что причиной пролапсов гениталий (ПГ) у молодых женщин в большинстве случаев являются наследственные заболевания соединительной ткани (Буянова С.Н., 2001; Смольнова Т.Ю., 2001; Carley М.Е., Schaffer J., 2000).

Многие исследователи отмечают высокую частоту рецидива ОиВВПО (540%) и высказывают неудовлетворенность результатами существующих операций. Описаны семейные случаи заболевания и расовые различия в распространенности ОиВВПО (Tiphaine Ravenel Bonetti, Anne Erpelding, Laxmi Raj Pathak, 2004). Риск возникновения пролапсов достоверно выше у тех женщин, у которых матери или сестры уже болеют этим заболеванием (Chiaffarino F., Chatenoud L., Dindelli M.et al., 1999). Генетическую детерминированность пролапса гениталий описывают Chiaffarino F. et all, 1999, Атоян М.Р., 2005, Макаева 3.3., 2005.

Клинико-генетические исследования не проводились у женщин с генитальным пролапсом, проживающих в Уральском регионе. Недостаточно изучены способы и результаты хирургической коррекции первичного и

рецидивирующего ОиВВПО у больных с симптомокомплексом дисплазии соединительной ткани.

Цель исследования: оптимизация методов диагностики, оперативного лечения больных ОиВВПО и прогнозирование рецидивов на основании анализа причин постгистерэктомических и рецидивных пролапсов, изучение генетических и патогиотологических аспектов заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить наиболее значимые клинические факторы риска, лабораторные и генетические маркеры развития пролапса гениталий (ПГ), постгистерэктомического пролапса гениталий и рецидивов заболевания.

2. Разработать критерии прогнозирования развития десценции тазового дна и постгистерэктомического пролапса гениталий.

3. Изучить ассоциации ряда полиморфных ДНК-локусов при ОиВВПО в 3-х этнических группах (русские, башкиры, татары) Республики Башкортостан и выявить гены-кандидаты, причастные к развитию пролапса гениталий на основе изучения полиморфизма генов коллагена 1 и 3 типов, рецепторов витамина Д и эстрогенов.

4. Выявить гистоморфологические и гистохимические изменения структуры стенок влагалища при генитальном пролапсе у больных с симптомокомлексом дисплазии соединительной ткани (ДСТ).

5. Оценить эффективность использования синтетических нерассасывающихся материалов и биогенного материала «Аллоплант» для коррекции ПГ, обосновать целесообразность их использования, оптимизировать ряд хирургических технологий с использованием данных материалов.

6. Оценить ближайшие и отдаленные результаты гистерэктомии у женщин с высокой вероятностью развития постгистерэктомического пролапса гениталий и определить оптимальную хирургическую технологию.

Научная новизна исследования

На основании всестороннего изучения результатов клинико-лабораторного и генетического исследований проведен анализ основных причин развития ОиВВПО, постгистерэктомического пролапса и рецидивов заболевания. Впервые изучены генетические аспекты у здоровых женщин и у пациенток с ОиВВПО различных этнических групп (башкир, татар и русских), проживающих в Уральском регионе. Установлено участие генов коллагена 3 типа, гена VDR в патогенезе заболевания, что позволяет рассматривать тяжелые формы ОиВВПО в качестве системного заболевания соединительной ткани. Выявлены этноспецифические аллели и генотипы риска развития ПГ. Выявлена ассоциация аллеля VDR*F гена VDR с развитием ПГ у больных башкирского и татарского происхождения. Проведенные генетические исследования показали, что гены коллагена 3 типа, гены VDR могут быть одними из генов-кандидатов, играющих важную роль в развитии ОиВВПО. Установлены ассоциации локусов Alu и VNTR гена Col3Al, Fokl полиморфизма гена VDR с развитием пролапса гениталий. Доказано, что опущение и выпадение внутренних половых органов (ОиВВПО), является мультифакториальным заболеванием и установлены главные этиологические факторы в генезе пролапса гениталий (ПГ): дисплазия соединительной ткани, семейный анамнез, повышение внутрибрюшного давления.

На основании проведенных гистоморфолОгических и гистохимических исследований впервые выявлен комплекс специфических изменений у больных с генитальным пролапсом. Разработаны критерии прогнозирования развития тазовой десценции и формирования постгистерэктомического пролапса. Модифицированы способы хирургической коррекции посгистерэктомического пролапса гениталий и профилактики рецидивов, разработан новый способ хирургического лечения пролапса гениталий с использованием биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки). Оценена безопасность и эффективность их использования (ближайшие и отдаленные результаты).

Практическая значимость работы

Доказано, что опущение и выпадение внутренних половых органов (ОиВВПО), является мультифакториальным заболеванием и установлены главные этиологические факторы в генезе пролапса гениталий (ПГ): дисплазия соединительной ткани, семейный анамнез, повышение внутрибрюшного давления.

Доказано, что при (ОиВВПО) у пациенток с ДСТ оперативное лечение (гистерэктомию) следует проводить с укрепляющими и фиксирующими купол технологиями.

На основании клинических и специальных методов исследования разработаны патогенетические подходы к выбору метода коррекции постгистерэктомического пролапса, способы его профилактики. Практическому здравоохранению предложен алгоритм обследования пациенток, направляемых на гистерэктомию для выбора оптимального метода хирургического лечения.

С учетом клинико-генетических, патоморфологических данных и степени проявлений симптомокомплекса дисплазии соединительной ткани оптимизирована тактика ведения больных, включающая дифференцированный подход к пациенткам с различными формами пролапса, что позволило повысить эффективность лечения и получить значительный медико-социальный эффект - снижение частоты рецидивов пролапса Гениталий после оперативного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее частыми причинами постгистерэктомического пролапса являются: наличие ДСТ, недооценка риска опущения стенок или выпадения купола влагалища, и/или игнорирование имеющихся признаков десценции тазовых органов, выполнение неадекватного хирургического пособия без учета имеющейся патолопии. Для снижения риска данного осложнения в комплексное предоперационное обследование пациенток необходимо включать: выявление соматических маркеров ДСТ на полиорганном уровне,

оценку сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и оценку процесса распада коллагена по уровню суточной экскреции оксипролина.

2. Гены коллагена Со13А1, УБЯ, а также их сочетание являются кандидатными генами, участвующими в патогенезе пролапса гениталий: имеются достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов локусов данных генов между здоровыми донорами и больными пролапсом, риск развития ОиВВПО и рецидивов пролапса повышен у лиц носителей генотипов А1и -/- и ШТЯ*2*2 гена Со13А1, аллеля УОЯ*Ри генотипа КОЙ*/^ гена УИЯ в три раза, чем в популяции.

3. Использование биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки) высокоэффективно у пациенток с ОиВВПО и дефектами фасциальной паравагинальной ткани. Материал может служить альтернативой современным сетчатым протезам (при наличии противопоказаний к использованию сетчатых протезов или невозможности приобретения протеза). В течение года аллоплант замещается новообразованной тканью, по структуре подобной подслизистой основе влагалища со всеми дифференцированными элементами.

4. Вагинальный или комбинированный (вагинолапароскопический) доступы позволяют одномоментно ликвидировать основную (пролапс, стрессовая инконтиненция) и сопутствующую гинекологическую патологию, корригировать несостоятельность мышц тазового дна с использованием фиксирующих купол влагалища методик и применением современных алло- и гетероматериалов при наличии дефектов в собственной несостоятельной соединительной ткани. Выбор оперативного доступа и объема операции должен быть индивидуальным, с учетом возраста, характера основной и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, тяжести ДСТ.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертационного исследования представлены на научно-практических конференциях и форумах: региональном форуме «Мать и

дитя» (Казань, 2007); XX международном конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2007); Российском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005, 2006, 2007, 2008). Диссертационная работа доложена обсуждена на межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №2, акушерства и гинекологии №1, акушерства и гинекологии ИПО, кафедр госпитальной и общей хирургии, кафедры урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО «БГМУ» (Уфа, 2008).

Обсуждение материалов диссертации состоялась на заседании Ученого Совета МОНИИАГ 12.05.2009г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 51 печатная работа, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК - 7; методические рекомендации - 1; патентов на изобретение - 8. Написаны главы в монографиях «Научные основы реабилитации женщин при акушерско-гинекологической патологии в республике Башкортостан» и «Сульфакрилат. Антибактериальная, противовоспалительная клеевая композиция для хирургии».

Внедрение в практику Работа входит в план научных исследований кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «БГМУ». Материалы диссертации используются в учебном процессе студентов кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «БГМУ». Разработанные способы прогнозирования десценции тазового дна у женщин, хирургического лечения цисто-, уретро-, энтеро- и ректоцеле при десценции тазового дна, остеосакровагинопексии при трансвагинальной гистерэктомии, хирургического лечения энтероцеле вагинальным доступом, внедрены в практическую деятельность женских консультаций МУ Роддом №3, МУ Поликлиника №43 г. Уфа, НУЗ «Отделенческая больница на ст. Уфа», гинекологических отделений №1, 2 и женской консультации МУ Больница №8,

гинекологических отделений №1, 2 МУ Больница №18, гинекологических отделений больниц №21,22.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена наД? (страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиография включает 209 источников, из которых отечественных и 1 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Нами обследовано 368 пациенток. Из них: 208 - больные с опущением и выпадением внутренних половых органов:

1 группа - 41 пациентка с постгистерэктомическим пролапсом гениталий (ПГЭПГ) - ретроспективный анализ.

Контрольную 1руппу составили:

a) 20 пациенток после гистерэктомии без признаков пролапса гениталий и недержания мочи, и.

b) 140 женщин - контрольная группа здоровых доноров без клинических признаков патологии соединительной ткайи.

На 1-ом этапе было проведено ретроспективное обследование 41 женщины с пролапсом гениталий (1 группа), ранее перенесших гистерэктомию (трансабдоминальную, трансвагинальную). Критерием подбора в группу являлось: манифестация (или рецидив) пролапса гениталий после гистерэктомии. Контрольную группу на данном этапе составили 20 женщин, перенесших гистерэктомию, без признаков пролапса гениталий и недержания мочи, спустя 2-3 года после операции. Поставленные задачи предусматривали выявление факторов, достоверно влияющих на факт и сроки развития пролапса гениталий после гистерэктомии. На основании полученных статистических данных,

корреляционного портрета были выявлены факторы, способствующие формированию постгистерэктомического пролапса гениталий. По полученным результатам логистической регрессии мы смогли оценить влияние каждого отдельно взятого фактора на формирование постгистерэктомического пролапса гениталий (ПГЭПГ). На основании полученных данных разработан способ прогнозирования ПГЭПГ. Проведено оперативное лечение постгистерэктомического пролапса гениталий.

На втором, проспективном, этапе исследования была сформирована П-я группа из 42 женщин, с признаками десценции тазового дна, которым проводилось удаление матки с мероприятиями, направленными на профилактику ПГЭПГ. Критерием подбора являлось: сочетание десценции тазового дна с показаниями для гистерэктомии; наличие выявленных факторов риска постгастерэкгомического пролапса гениталий, высокая вероятность развития ПГЭПГ.

При сравнении клинических групп по возрасту на момент обследования достоверных отличий не выявлено (р>0,05).

Критерии исключения из исследования: полное и неполное выпадение матки.

На третьем, также проспективном, этапе исследования была сформирована 3-я группа из 125 женщин с признаками десценции тазового дна и ДСТ различной степени выраженности, обследованных и оперированных нами с применением стандартных методик (За подгруппа - 28 наблюдений), с использованием собственных модификаций различных пластических операций (ЗЬ подгруппа - 11 наблюдений), применением сетчатых протезов (Зс подгруппа - 48 наблюдений) и биогенного материала «Аллоплант» - твердой мозговой оболочки - (3<1 подгруппа - 38 наблюдений).

Обследования больных включала общепринятые клинические и лабораторные методы. Кроме того, проводились оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, оценка гипермобильности суставов по шкале Бейтона, выявление плоскостопия с помощью подометрического индекса.

Неполноценность эластина и коллагена соединительной ткани мелких сосудов оценивалось по геморрагическим проявлениям в виде кровоподтеков, экхимозов, петехий, определяющихся при наружном осмотре и пробах жгута и манжетки, определение степени выраженности дисплазии соединительной ткани проводилось по шкале Смольновой Т.Ю. (1999), сывороточного магния, суточной экскреции оксипролина по методу в модификации Косых А. А

Для выявления генетической предрасположенности к ОиВВПО проводились молекулярно-генетические исследования ДНК 116

неродственных женщин с различной степенью пролапса гениталий (пациентки 3-х групп), а также контрольной группы здоровых доноров - 140 женщин без клинических признаков патологии соединительной ткани. Данное исследование было одобрено этическим комитетом Башкирского государственного медицинского университета. На рисунке 1 представлен этнический состав группы пациенток с пролапсом гениталий, принявших участие в исследовании. Выделение ДНК из цельной крови проводилось методом

метисы

19,83%

Иш

русские; 25%^iä£

Рис. 1 Этнический состав больных с ПГ из Башкортостана

последовательной фенольно-хлороформной экстракции (Mathew С.С., 1984). Исследовался G-» Т полиморфизм в регуляторной области гена Coll А1 в сайте узнавания фактором транскрипции Spl, Alu и VNTR полиморфизм тридцатинуклеотидных повторов в гене Col3Al, Fokl полиморфизм гена VDR, Pvull и Xbal полиморфизмы гена ER-a Генотипирование Spl полиморфизма гена cd-цепи коллагена 1 типа {ColiAI), Fokl полиморфизма гена рецептора

витамина D (VDR), Pvull и Xbal локусов гена рецептора эстрогенов (ER-a), Alu и VNTR повторов гена коллагена 3 типа {CollА1) проводилось при помощи полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) с использованием праймеров, описанных в различных научных источниках (Lucotte G., 1999, Becherini L., 2000, Milewicz DM.,. 1996 Mays PK., 1992).

У 51 пациентки с ДСТ в возрасте от 27 до 55 лет было проведено изучение гистоморфологических особенностей тканей влагалища при ОиВВПО - в 43 случаях, и выпадением влагалищного купола после абдоминальной и трансвагинальной гистерэктомии - в 8 случаях. Идентичное исследование было проведено двенадцати женщинам, прооперированным по поводу цисто-, ректо- и энтероцеле с применением материала Аллоплант (твердая мозговая оболочка). Биопсийный материал брали через год и более после операции. При этом исследование было "слепым", т.е. исследователь не знал, какие биоптаты относятся к контролю, а какие - к группе больных ПГ. Гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином и по Ван Гизону. Одновременно проводилось гистохимическое изучение кислых гликозаминогликанов и гликогена в тканях влагалища при выпадениях матки и влагалищного купола. Кислые гликозаминогликаны определяли методом Хейла, всего было, приготовлено 1120 микропрепаратов, гликоген исследовали методом Макс-Мануса, количество микропрепаратов на гликоген -120.

Количество кислых гликозаминогликанов и гликогена оценивали по 4-х балльной системе: инактивная, слабая, умеренная и высокая реакция. Определялся характер морфологических изменений. Микрофотосъемку осуществляли с помощью микроскопа Axio Imager (К. Цейс, Германия) и цифровой фотокамеры Nikon D 100 (Nikon, Япония).

При анализе отдаленных результатов хирургического лечения изучались жалобы больных, учитывалась субъективная оценка эффективности хирургического лечения, данные вагинального осмотра с функциональными

пробами. Результаты проведенного хирургического лечения оценивались как положительные, удовлетворительные и неудовлетворительные.

Как положительные оценены результаты у больных, не предъявлявших жалоб и не имевших признаков пролапса гениталий при осмотре. Удовлетворительными признаны результаты у больных, отмечавших значительное улучшение общего самочувствия после проведенного лечения, но имевших умеренное опущение стенок влагалища, неярко выраженные сексуальные расстройства. Неудовлетворительными считались результаты развития пролапса купола влагалища, симптомов стрессовой инконтиненции мочи и сексуальных расстройств.

Все полученные результаты сравнивались с литературными данными.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 5.5 и Genepop v. 1.2., а также с помощью непараметрических критериев статистики (Манна-Уитни, Спирмена, Хи-квадрат), корреляционного анализа (метод Пирсона) и t-критерия Стьюдента. Однородность групп по клиническим и метаболическим показателям оценивали по критерию Шапиро-Уилка, Лиллиефорса.

Частотаp¡ аллеля определялась по формуле:

п

где Pi - число i-тых аллелей.

Оценка соответствия наблюдаемого распределения генотипов с ожидаемым, при равновесии Харди-Вайнберга, произведена с использованием программы GenePop ver. 3.3 (Rousset F., 2001) со следующими параметрами1:

1. Число демеморизаций (the dememorization number) - 5000.

2. Число пакетов (the number of batches) - 10002.

3. Число итераций на пакет (the number of iterations per batch) - 2000.

4. Число степеней свободы (df=2).

1 Здесь и далее при этих параметрах нам удалось достичь приемлемого значения Б.Е. (<0.01) для р.

2 Здесь я далее. Число пакетов и число итераций на пакет определяют длину цепи Маркова (чем больше, тем лучше).

Модель логистической регрессии основанная на логит-преобразовании, выполнялась в пакете Statistica ver. 5.5 (StatSoft, Inc., 1999) со следующими параметрами:

1. Метод нахождения оценок: квази-ньютоновский.

2. Максимальное число итераций: 1000.

3. Критерий сходимости: 0.0001.

В данном случае независимая переменная принимает лишь два значения -логистическая регрессия превращается в так называемую логит-регрессию:

у= ЕХР(В0+В\*Х\)

где Y - зависимая переменная (отклик),

X - независимая переменная (предиктор),

ВО, В1 - оцениваемые коэффициенты.

Многофакторный анализ признаков проводился с помощью дискриминантного анализа с целью разработки прогностической модели. При всех использованных статистических методах уровень значимости статистического критерия брался р<0.05, принятый в биомедицинских исследованиях.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У обследованных пациенток с ПГЭПГ возраст впервые возникшего пролапса гениталий в среднем составил 43,8±1,6 лет. В пери- и постменопаузальном периоде (старше 45 лет), когда присоединялись дисгормональные нарушения и развивались различные сопутствующие заболевания, провоцирующие начало и прогрессирование пролапса гениталий и стрессового недержания мочи, находилось 21 (51,2%) больная. Самый ранний возраст начала пролапса - 23 года, возникновение заболевания до 45 лет отмечено у 20 (48,8%) пациенток. Возраст впервые возникшего пролапса гениталий . положительно коррелирует со сроком формирования ПГЭПГ (R=0,412, р=0,008), т.е. чем моложе женщина на момент впервые возникшего

пролапса гениталий, тем раньше заболевание прогрессирует после гистерэктомии.

Преобладающими показаниями к гистерэктомии были миома матки, опухоли яичников (68,3%). Необходимо отметить, что двум пациенткам гистерэктомия была произведена по поводу пролапса гениталий. Ампутацию матки перенесли 27 (65,85%), экстирпацию матки - 10 (24,39%), трансвагинальную экстирпацию матки - 4 (9,76%).

Многие авторы полагают, что патогенез пролапса гениталий связан с дисплазией соединительной ткани (ДСТ). Смольновой Т. Ю. (1999) была доказана роль ДСТ в развитии пролапса гениталий, а также рецидива данного заболевания.

С целью изучения влияния ДСТ на формирование ПГЭПГ, исследуемые женщины были обследованы на наличие проявлений несостоятельности соединительной ткани.

У всех пациенток с постгистерэктомическим пролапсом гениталий были выявлены признаки ДСТ. Оценка степени тяжести дисплазии соединительной ткани проводилась по шкале клинических критериев выраженности ДСТ модифицированной Буяновой С.Н., Смольновой Т.Ю. (1999) По степени выраженности ДСТ больные распределились следующим образом:

- легкая (маловыраженная) степень ДСТ наблюдалась у 9 (21,95%) женщин;

- средняя (умеренно выраженная) степень ДСТ - у 11 (26,83%);

- тяжелая (выраженная) степень ДСТ - у 21 (51,2%) пациенток

Выявлено, что чем выраженнее степень ДСТ, тем раньше формировался

пролапс гениталий.

Динамику изменения среднего возраста формирования ПГ в зависимости от тяжести имеющейся соединительнотканной дисплазии отражает рисунок 2. Установлено, что возраст впервые возникшего пролапса гениталий отрицательно коррелирует со степенью выраженности ДСТ (Я—О,314, р=0,046),

т.е. чем выраженнее проявления ДСТ, тем моложе возраст женщины, с впервые возникшим пролапсом гениталий.

60 50 40 30 20 10 о

50,3

гРЙШИ 41.6 Д вгййЩ

Шш':

Легкая степень ДСТ Средняя степень ДСТ Тяжелая степень ДСТ

Рис. 2 Средний возраст пациенток на момент формирования ПГ в зависимости от тяжести имеющейся ДСТ.

Астенический тип телосложения имели 11 (26,8%) женщин, нормостенический - 24 (58,6%), гиперстенический тип - 6 (14,6%). Слабость связочного аппарата в виде вывихов суставов отмечалось у 21 (51,2%) больной ПГЭПГ. О вывихе одного сустава в анамнезе сообщили 9 (21,95%) женщин, вывих двух суставов или одного сустава дважды имели в анамнезе 3 (7,3%), привычный вывих одного или более суставов - у 9 (21,95%). Больные с привычными вывихами имели среднюю, а большая их часть тяжелую степень ДСТ. Синдром гипермобильности суставов (СГМС) отмечен у 13 (31,7%) обследованных женщин с ПГЭПГ, причем у 10 (24,4%) из них отмечена выраженная степень ДСТ. Отмечена прямая корреляция СГМС и степенью выраженности ДСТ.

Нарушение рефракции в возрасте до 40 лет отмечали 26 (63,4%) исследуемых больных, 13 (31,7%) из них имели тяжелую степень ДСТ. Указание на аллергические реакции были у 17 (41,5%) пациенток, из которых 11 (26,8%) больных имели выраженную степень ДСТ. Варикозная болезнь и геморрой отмечены у 30 (73,2%) больных, причем у половины из них проявления ДСТ были выраженными. В исследуемой группе грыжи различной локализации в анамнезе были у 14 (39,8%) женщин, и ни у одной из группы пациенток без пролапса гениталий. Нефроптоз выявлен у 6 (28,6%) женщин с

пролапсом гениталий после гистерэктомии с тяжелой степенью выраженности ДСТ. Гастроптоз в анамнезе имели 3 (7,32%) пациентки, двое из них с выраженными проявлениями ДСТ. Наличие спланхноптоза у больных ПГЭПГ положительно коррелирует со степенью выраженности ДСТ.

Характерные для ДСТ склонность к микроциркуляторной кровоточивости и легкость образования синяков отмечали 25 (61%) больных женщин. При сравнении групп по этим признакам выявлено достоверное отличие. Обращает на себя внимание то, что чем тяжелее была степень ДСТ, тем с большей частотой встречались геморрагические проявления.

При изучении акушерского анамнеза выявлено несколько закономерностей. Все женщины с ПГЭПГ были рожавшими, 80,5% из них имели 2 и более родов. Медиана количества родов - 2, максимальное количество родов - 4. Больные ПГЭПГ имели трое и более родов в анамнезе почти в 5 раз чаще, чем женщины без пролапса гениталий. Доказано, что чем выше паритет, тем вероятнее развитие генитального пролапса.

Разрывы промежности в родах имели 28 (68,4%) женщин, из них у 4 (9,8%) травмы возникали 2 раза, а у 2 (4,88%) имело место заживление швов на промежности вторичным натяжением. Отмечена отрицательная корреляция между травмами родовых путей в родах и сроком формирования ПГЭПГ (г=-0,22, р<0,05), т.е. чем чаще и тяжелее были травмы, тем раньше развивался ПГЭПГ.

При анализе течения беременности и родов у женщин с ДСТ и ПГЭПГ выявлено следующее. Преждевременное излитие околоплодных вод отмечено у больных ПГЭПГ со средней и тяжелой степенью ДСТ в 4 (9,8%) и 8 (19,5%) случаях соответственно, у здоровых женщин - в 3 (15,8%). Преждевременные роды в анамнезе имели по одной женщине с легкой и средней степенью выраженности ДСТ и 2 (4,88%) пациентки с выраженной степенью ДСТ. У обследованных больных отмечалась тенденция к невынашиванию беременности. Самопроизвольное прерывание беременности на разных сроках беременности имели в анамнезе 14 (39,8%) пациенток с ПГЭПГ, и 2 (10%)

здоровых женщин. Чем выраженнее были проявления ДСТ, тем чаще и разнообразнее были проявления невынашивания беременности. Анализируя продолжительность родов у исследуемых женщин с ПГЭПГ, мы отметили тенденцию к стремительным и быстрым родам.

Наличие в анамнезе ОиВВПО у матерей и/или сестер имели 11 (28,3%) больных пролапсом гениталий: 4 (9,8%) с умеренной степенью выраженности ДСТ и 7 (17,1%) - с выраженными проявлениями ДСТ. У женщин с ПГЭПГ отмечено достоверное снижение уровня агрегации тромбоцитов со всеми индукторами и фактора Виллебранда, в сравнении с пациентками без пролапса гениталий (р«0,05). Отмечено некоторое снижение уровня тромбоцитов у пациенток с пролапсом гениталий. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, отрицательно коррелировала со степенью выраженности ДСТ (11=-0,332, р=0,034). Агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном 20 мг/мл, и уровень фактора Виллебранда ассоциированы с фактом легкого образования синяков у женщин с пролапсом гениталий (11=0,394, р=0,011) и (11=0,353, р=0,024) соответственно.

У пациенток с пролапсом гениталий выявлен достоверно высокий уровень экскреции оксипролина по сравнению со здоровыми женщинами. При оценке уровня экскреции оксипролина у больных с разной степенью ДСТ, отмечено увеличение его уровня в зависимости от выраженности ДСТ (Рис. 3)

Рис. 3 Уровень суточной экскреции оксипролина с мочой у здоровых женщин и пациенток с различной степенью ДСТ.

Чем выраженнее были проявления ДСТ, тем выше был уровень оксипролина в моче. Отмечена прямая корреляция степени выраженности ДСТ и уровня экскреции оксипролина (R=0,381, р=0,014).

Для поиска факторов, ассоциированных с развитием ПГЭПГ, нами была использована простая линейная регрессия. Выявленные в результате регрессионного анализа наиболее значимые по влиянию на возникновение ПГЭПГ факторы, такие как степень тяжести ДСТ (р«0.00001)3, возраст впервые возникшего пролапса гениталий (р«0.00001), наличие пролапса гениталий до гистерэктомии (р=0,0015), раннее начало менопаузы (р=0,014), длительность постменопаузального периода (р=0,001), возраст на момент гистерэктомии (р=0,04), наличие в анамнезе пролапса гениталий у родственников первой степени родства (мать, сестра) (р =0,044), количество родов в анамнезе (р=0,03), наличие в анамнезе хронического кашля (р=0,0002), а также повышенный уровень экскреции оксипролина (р=0,000115) были взяты для дискриминантного анализа.

На основании этих факторов, с помощью дискриминантного анализа нами были получены две математические модели (линейные дискриминантные функции) (Лямбда Уилкса: 0.12316, при df=10,50, F = 35.537 р«0.00001) в виде суммы произведений значений или кодов наиболее информативных из анализируемых признаков и коэффициентов:

Группа 1 (Р_116=1) = =Р26*3.170+РЗ7*0.320+Р55*12.524+Р81_2*3.783+Р82*9.529+Р86*0.697+ +Р99*1.620+Р100*0.462+Р106*3.590-Р114*0.667-63.365

Группа 2 (Р_116=2) = =Р26*8.538+P3 7*0.469+Р55 *18.414+Р81_2*2.309+Р82 *12.869-Р86 *2.5S1+P99 *2.063+Р100*1.075+Р106*5.599-РП4Ч.100-85.063, где Р116 - вероятность возникновения ПГЭПГ (мало вероятное формирование ПГЭПГ кодировалось как 1, высокое - 2),

3 Данные простой линейной регрессии.

Р26 - это степень ДСТ по шкале Смольновой Т.Ю. (1999): (отсутствие ДСТ - код 1, ДСТ легкой степени - 2, средняя степень - 3, тяжелая степень ДСТ-4),

Р37 - значение уровня экскреции оксипролина (мг/сут), Р5 5 - наличие в анамнезе хронического кашля (отсутствие г 1, наличие - 2), Р81_2 - возраст впервые возникшего пролапса гениталий (лет) (код 1 соответствует возрасту до 25 лет, 2 - 26-30 лет, 3 - 31-35 лет, 4 - 36-40 лет, 5 -41—45 лет, 6 - 46-50 лет, 7 - 51-55 лет, 8 - 56-60 лет, 9 - 61-70 лет, 10 - старше 71 года). При отсутствии десценции тазового дна на момент гистерэктомии необходимо использовать код 10.

Р82 - наличие пролапса гениталий до гистерэктомии (отсутствие пролапса кодировалось как 1, наличие - 2),

Р86 - наличие у родственников первого родства (мать, сестра) пролапса гениталий в анамнезе (отсутствие пролапса кодировалось как 1, наличие - 2), Р99 - возраст начала менопаузы (лет),

Р100 - продолжительность менопаузального возраста (лет), если возраст детородный - 0,

Р106 - количество родов в анамнезе,

Р114 — возраст на момент произведения гистерэктомии (лет). Для оценки вероятности формирования ПГЭПГ в полученные математические модели подставляются закодированные (типы кодировок представлены выше) данные обследования, анамнеза и объективного осмотра конкретной пациентки, которой показана гистерэктомия. Из полученных двух коэффициентов выбирается больший по значению. При получении большего значения в Группе 1 (значение Р116=1) - формирование ПГЭПГ мало вероятно, получение большего значения в Группе 2 (значение Р116=2) оценивается как высокая вероятность развития пролапса гениталий. С помощью предложенной математической модели все женщины без пролапса гениталий правильно отнесены в группу отсутствия ПГЭПГ (правильно диагностированных случаев 100%). 40 (97,56%) больных с ПГЭПГ правильно отнесены в группу с

наличием ПГЭПГ. В целом было правильно диагностировано 98,36% случаев. Применение разработанного способа позволяет прогнозировать вероятность развития пролапса гениталий после гистерэктомии.

В настоящее время наиболее частым оперативным вмешательством в оперативной гинекологии является гистерэктомия. Показаниями к ее проведению являются: миома матки, эндометриоз, злокачественные образования половых органов, опущение и выпадение матки. Частота гистерэктомии среди всех гинекологических операций в Швеции составляет 38%, в США - 36%, в Великобритании - 25%, в России - 38%. Нетрудно предположить, что с увеличением числа гистерэктомий во всем мире, в том числе и в России, число пациенток с пролапсом гениталий после гистерэктомии будет возрастать (Баисова Э.И., 1999).

Одной из актуальных задач была оценка ближайших и отдаленных результатов гистерэктомии у женщин с высокой вероятностью развития ПГЭПГ и определение оптимального способа гистерэктомии (2 группа - 42 пациентки с признаками десценции тазового дна, которым планировалось проведение гистерэктомии).

Основными показаниями к гистерэктомии являлись следующие заболевания: миома матки - у 42, причем у 3 из них миоматозная матка достигала размеров 16-18 недель беременности, у 1 сочеталась с опухолью яичника.

У всех пациенток при поступлении была диагностирована десценция тазового дна. Кроме явлений несостоятельности тазового дна, у 5 женщин выявлена - стрессовая инконтиненция мочи, у 4 - цистоцеле, у 18 — опущение стенок влагалища 1-Н степени, у 7 - энтероцеле. В результате расчета вероятности развития ПГЭПГ все пациентки проспективной группы вошли в группу вероятности 2, что трактуется как высокий риск развития ПГЭПГ.

При обследовании женщин проспективной группы мы выявили различные признаки ДСТ. По шкале степени выраженности ДСТ Буяновой

С.Н. Смольновой Т. Ю. (1999), больные распределились следующим образом:

- пациентки с легкой (маловыраженной) степенью ДСТ - 11 (26,2%);

- средняя (умеренно выраженная) степень ДСТ - у 13 (31%);

- тяжелая (выраженная) степень ДСТ - у 18 (42,8%) пациенток.

При сравнении группы женщин, планируемых на гистерэктомию и пациенток с ПГЭПГ, по характеру соматической патологии, среднему возрасту на момент гистерэктомии, количеству родов, среднему весу новорожденных, наследственной отягощенности достоверных отличий не выявлено.

Всем женщинам проспективной группы была выполнена хирургическая коррекция различными методами в зависимости от клинической ситуации, прежде всего от степени ДСТ (таблица 1).

Таблица 1.

Виды оперативных вмешательств у женщин проспективной группы

с разной степенью ДСТ.

Степень ДСТ Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень

Операция

Трансвагинальная экстирпация матки без/с придатками, реконструкция тазового дна 10 (23,8%) 9 (21,4%) 4 (9,5%)

Тоже + укрепление пузырно-влагалищной фасции проленовой сеткой СупеМЕБН™ - 1 (2,4%) 3 (7,2%)

Тоже + фиксация культи влагалища по МсСаИ в нашей модификации - 1 (2,4%) 6 (14,3%)

Тоже + остеосакровагинопексия в нашей модификации - - 2 (4,8%)

ЛАВГ, реконструкция тазового дна - - 3 (7,2%)

ТУТ, тот — 1 (2,4%) 4 (9,5%)

Лапаротомная экстирпация матки без/с придатками, КПЛП 1 (2,4%) 2 (4,8%) -

Всего 11 (26,2%) 13(31%) 18 (42,8%)

У женщин с маловыраженными проявлениями ДСТ, с целью профилактики ПГЭПГ мы применяли вагинальную экстирпацию матки без/с придатками и реконструкцию тазового дна в 10 (23,8%) случаях.

При реконструкции тазового дна, из слизистой задней стенки влагалища, начиная от переходной складки, . отсепаровывается трапециевидной (или прямоугольной) формы лоскут. Подобный способ задней кольпоррафии позволяет сблизить ножки крестцово-маточных связок, что уменьшает глубину дугласова пространства. У 1 (2,%) женщины с легкой степенью ДСТ из-за больших размеров миомы и выраженного спаечного процесса на I этапе произвели лапаротомную экстирпацию матки без придатков, и КПЛП на II этапе.

В группе женщин с умеренно выраженными проявлениями ДСТ вагинальная гистерэктомия с реконструкцией тазового дна произведена у 11 (26,2%) женщин: без укрепляющих и фиксирующих операций - у 8 (19,1%), в комбинации с позадилонной уретропексией свободным синтетическим лоскутом ТУТ - у 1 (2,4%), с укреплением пузырно-влагалищной фасции проленовой сеткой СупеМЕБН™ - у 1 (2,4%). У 1 (2,4%) женщины с энтероцеле мы выполнили вагинальную экстирпацию матки с кульдопластикой по МсСа11 в нашей модификации (Пат. 2295307 от 1.11.2006 г.).

У женщин с выраженными проявлениями ДСТ и осложненной формой ОиВВПО вагинальная гистерэктомия и реконструкция тазового дна произведена в комбинации с позадилонной уретропексией свободным синтетическим лоскутом ТУТ в 3 (7,2%) случаях. Влагалищная гистерэктомия у 1 (2,4%) пациентки. У женщин с цистоцеле мы выполняли влагалищную экстирпацию матки в комбинации с укреплением пузырно-влагалищной фасции проленовой сеткой СупеМЕБН™ - в 3 (7,2%). У 3 (7,2%) пациенток с опущением стенок влагалища и малоподвижной миоматозно измененной маткой была выполнена ЛАВГ с реконструкцией тазового дна, у 1 (2,4%) из них, с осложненной формой ОиВВПО, в комбинации с ТУТ. Вагинальная экстирпация матки в комбинации с кульдопластикой по МсСаИ в нашей

модификации применялась в 6 (14,3%) при наличии энтероцеле. В 2 (4,8%) случаях мы выполнили влагалищную экстирпацию матки в комбинации с остеосакровагинопексией в нашей модификации (Полезная модель № 44044 от 27.02.2005 г.).

Интраоперационно, у. всех женщин отмечена слабость связочного аппарата матки, причем более выраженные изменения наблюдались у пациенток со средней и тяжелой степенью ДСТ. У 7 пациенток с энтероцеле выявлено уплощение и/или слабая выраженность крестцово-маточных связок, расхождение их ножек.

Сроки послеоперационного наблюдения за больными составили от 6 месяцев до 5 лет. Достоверную оценку отдаленных результатов хирургического лечения необходимо проводить в сроки наблюдения более двух лет. Свыше 70% пациенток находились под нашим наблюдением в течение трех лет.

Результаты проведенного хирургического лечения оценивались как положительные, удовлетворительные и неудовлетворительные.

Через 6 месяцев после операции 10 (23,8%) женщин субъективно считали себя здоровыми, при вагинальном осмотре купол влагалища стоял высоко. Остальные 32 (76,2%) пациентки изредка жаловались боли в нижних отделах живота, а также связанный с этим сексуальный дискомфорт. При клиническом опросе, и по данным вагинального осмотра через один год результаты операции признаны положительными у 41 (97,6%) пациентки.

В течение последующих трех лет после лечения у 33 (78,6%) женщин не отмечено опущение или выпадение купола влагалища. «Мочевых» и «кишечных» жалоб пациентки не предъявляли. Все пациентки отмечали нормализацию сексуальной функции. Эффектом операции все пациентки были довольны. При вагинальном осмотре купол влагалища стоял высоко. Результат операции признан положительным.

Удовлетворительными признаны результаты хирургического лечения у 5 (11,9%) женщин, в большей части - результаты вагинальной экстирпации матки 3 (7,2%). Из них чаще в группе женщин с умеренно выраженными признаками

ДСТ. У всех больных с удовлетворительными результатами после вагинальной экстирпации матки иногда отмечались боли в нижних отделах живота и сексуальный дискомфорт, обусловленного узким входом во влагалище после реконструкции тазового дна. У одной пациентки кроме этих жалоб отмечено .учащенное мочеиспускание, обусловленное, видимо, умеренным опущением передней стенки влагалища влагалище.

У двух женщин с выраженными проявлениями ДСТ отдаленные результаты через три года после вагинальной экстирпации матки в комбинации с позадилонной уретропексией синтетическим лоскутом ТУТ признаны удовлетворительными. Умеренное опущение передней стенки влагалища отмечены у обеих женщин. Жалобы на тянущие боли внизу живота, учащенное мочеиспускание, и выявленное цистоцеле - у одной пациентки.

Неудовлетворительными признаны результаты гистерэктомии у 4 (9,5%) женщин. У всех женщин, перенесших лапаротомную гистерэктомию и КПЛП, через 2 года после операции выявлен пролапс культи влагалища. У одной пациентки с умеренно выраженными проявлениями ДСТ отмечены жалобы на сексуальный дискомфорт, обусловленный укорочением длины и сужением входа во влагалище, цистоцеле. Мы полагаем, что развитию ПГЭПГ у данных пациенток способствовал выбор традиционной КПЛП.

У одной пациентки с тяжелой степенью ДСТ через 1 год после операции вагинальной экстирпации матки, реконструкции тазового дна с укреплением пузырно-влагалищной фасции проленовой сеткой вупеМЕЗН и позадилонной уретропексии ТУТ возник рецидив цистоцеле, сформировалось энтероцеле и диспареуния. Мы полагаем, что данное осложнение возникло из-за недооценки сочетания тяжелой степени ДСТ, осложненной формы ОиВВПО, высокой вероятности развития ПГЭПГ и, как следствие, неверного выбора метода хирургического лечения: отсутствие фиксации культи влагалища и облитерации прямокишечно-маточного пространства.

Суммируя вышеизложенное, нами разработан алгоритм обследования и лечения пациенток с показанием к гистерэктомии (рисунок 4).

Рис. 4. Алгоритм обследования и лечения пациенток с показанием к гистерэктомии.

При гистологическом изучении тканевых структур влагалища при генитальном пролапсе нами были выявлены следующие особенности: гиперплазия эпителия, скопление лимфоидной ткани, наличие большого количества венозных сплетений, свободное расположение гладких мышечных клеток в мышечной оболочке влагалища - клетки располагались «рьшю» и распадались на небольшие группы, обнаруживались одиночно расположенные миоциты, повсеместно - варикозно расширенные сосуды. Наибольшие гистопатологические изменения выявлены в адвентициальной оболочке влагалища. Они проявлялись в деструкции и дегенерации рыхлой соединительной ткани, имевшей малое количество коллагеновых и эластических волокон, наличии патологии кровеносных сосудов. Вследствие артериальной и венозной гиперемии имелась усиленная экссудация жидкой части крови в окружающую ткань, отек тканей, кровоизлияния. Проведенные нами гистохимические исследования выявили повышенное содержание биологически активных веществ, в частности белково-гликозаминогликановых комплексов - кислых гликозаминогликанов и гликогена в тканях влагалища, что вызывало повышенную проницаемость межклеточного вещества соединительной ткани и поддерживало явления перманентного хронического воспалительного и регенеративного процесса в стенках влагалища при ОиВВПО. Постоянная травма стенок влагалища при ПГ сопровождалась повреждением тканей и выработкой биологически ' активных веществ, реализующих воспалительный процесс (белково-гликозаминогликановые комплексы), в котором активное участие принимали макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки. Учитывая выявленные изменения - наличие перманентного воспалительного процесса в стенках влагалища у больных с ОиВВПО, нами в обязательном порядке проводилась медикаментозная санация гениталий в предоперационном периоде и мероприятия, направленные на профилактику послеоперационных гнойно-септических осложнений, что позволило избежать развития тяжелых форм последних у всех больных.

Исследование полиморфизма генов коллагена 1 (Coli AI) и 3 типа (Со13А1)

Проведено изучение G-» Т полиморфизма в регуляторной области гена CollÄl у больных с пролапсом гениталий (ПГ) и в 3-х этнических группах здоровых доноров. По распределению частот аллелей данного локуса не обнаружено достоверных различий между различными этническими группами здоровых доноров (р=>0,05). Частота аллеля Coli AI *s колебалась от 0.053 у башкир до 0.096 у русских, составляя 0.082 для контрольной группы в целом. У больных с ПГ аллель CollAl*s встречался в среднем с частотой 0.142, варьируя от 0.125 у башкир и татар до 0.172 у русских, не достигая достоверных различий между больными различного этнического происхождения (р>0,05).

Анализ полиморфизма Spl гена CollAl не выявил достоверных различий как между объединенными выборками контрольной группы и больных, так и при разделении по этнической принадлежности. (р>0,05). Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии ассоциации полиморфизма Spl гена CollAl с развитием пролапса гениталий у больных из Башкортостана.

Проведен анализ Alu полиморфизма в 8 интроне гена коллагена 3 типа и VNTR полиморфизма тридцатинуклеотидных повторов в гене Со13А1 в контрольной группе и у больных с ПГ. Частота Alu инсерции в контрольной группе составила 0.069. В группе здоровых доноров частота Alu инсерции в гене Со13А1 оказалась выше, чем в европейских популяциях, что, возможно, связано с тем, что контрольная группа не является дисперсной выборкой, а состоит из лиц, специально отобранных среди здоровых индивидов с отсутствием признаков патологии соединительной ткани. У больных с ПГ Alu инсерция обнаружена только у одного пациента в гетерозиготном состоянии, и ее частота составила 0.004.

Выявлены достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов Alu локуса гена Со13А1 между контрольной группой и больными с ПГ. Установлено, что с развитием пролапса гениталий ассоциирован генотип Alu -/- с отсутствием инсерции (x^S.598, р=0.025; OR=3.89, 95%С1 1.18-12.84).

Обнаружено, что аллель с инсерцией Alu повтора (Alu +) (j?=9.02, р=0.005; OR=0.133, 95%CI 0.029-0.617), а также гетерозиготный генотип Alu +/- (^=9.26, р=0.005; OR=0.127, (95%С1 0.27-0.594) являются протективными для развития ПГ.

При изучении VNTR полиморфизма гена Со13А1 в. контрольной группе обнаружено 6 аллельных вариантов, у больных - 5 (рис. 5). Наиболее частыми аллелями в контрольной группе оказались аллели VNTR*2, VNTR*3 и VNTR*4 с частотой 0.37 и по 0.3, соответственно, тогда как у больных с ПГ - только два аллеля VNTR*2 (0.47) и VNTR*3 (0.32) являются частыми. Гетерозиготность по данному локусу у здоровых доноров составила 84.4%, у больных - 72.4%, что выше, чем в европейских популяциях, где данный показатель равен 0.69. В популяциях Европы аллели VNTR*2, VNTR*3 и VNTR*4 также являются самыми частыми (0.42, 0.28 и 0.24, соответственно) (Milewicz DM, Byers PH, Reveille J. et all. 1996.)

Рис. 5. Распределение генотипов \T4TR полиморфизма гена коллагена 3 типа (Со13А1) у больных ПВ и в контрольной группе здоровых доноров.

При сравнении контрольной группы и больных с ПГ обнаружены статистически достоверные различия по частоте аллеля ттяч 0(4.29, р=о.о25), который оказался протекгавным для развития ПГ (011=0.55, 95%С1 0.33-0.92). Выявлено 10 генотипов у больных и 12 генотипов у здоровых доноров. Обнаружены достоверные различия между больными и кошролем по генотипу ШТЖ *2 *2(х2=7.049, р=0.01), который является генотипом риска развития ПГ у пациентов (011=3.67,95%С1 1.33-10.09).

На основании полученных результатов по двум локусам гена Со13А1 можно предположить, что ген коллагена 3 типа является кандидатным, участвующим в патогенезе пролапсов гениталий.

Исследование полиморфизма гена рецептора витамина Д (УВД) у больных ПГ и здоровых доноров из Башкортостана

Нами проведен анализ ассоциаций полиморфизма Гок! гена УБЯ с целью выявления возможного сцепления с ПГ. Результаты приведены в таблице 2

Таблица 2.

Распределение частот аллелей и генотипов Жок! полиморфизма гена у

больных с ПГ и здоровых доноров.

ИЗЙ | N ■ Аллели Генотипы

*р V *р*р *ру Г/

п Р п Р п п Р п Р

Контрольная выборка

Русские 52 56 0,538 48 0,462 12 0,231 32Т0,615 8 0,154

Татары 50 34 0,34 66 0,66 4 0,08 26 0,52 20 0,40

Башкиры 38 41 0,539 35 0,461 7 0,184 27 0,711 4 0,105

В целом 140 131 0,479 149 0,532 23 0,164 85 0,607 32 0,226

Больные ПГ

Русские 29 24 0,414 34 0,586 3 0,103 18 0,621 8 0,276

Татары 56 51 0,455 61 0,545 6 0,107 39 0,696 11 0,196

Башкиры 8 7 0,438 9 0,562 1 0,125 5 0,625 2 0,25

В целом 116 106 0.467 126 0,543 16 0.138 74 0,638 26 0,224

Достоверных отличий в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса Рок! гена УВД между общими выборками больных ПГ и

здоровых доноров не обнаружено (Р>0,05). Анализ распределения частот аллелей и генотипов Рок\ полиморфизма гена КОД между больными с ПГ различной этнической принадлежности и контрольной группой позволил выявить этноспецифичные аллели и генотипы риска развития ПГ. Обнаружена ассоциация аллеля КОД гена \ТЖ с развитием ПГ у больных башкирской и татарской этнической принадлежности, а также генотипа КОД гена \ТЖ с развитием ПГ у больных башкирской этнической принадлежности. Обнаружен протективный генотип КОД*/*/ для татарской этнической группы и протективный аллель КОД У для башкирской этнической группы.

Исследование Руи11 и ХЬа1 полиморфизмов гена рецептора эстрогенов (ЕИ-а).

Нами проведено изучение Р\и11 и ХЪа1 полиморфизмов гена ЕЯ-а у больных с ПГ и в контрольной группе здоровых доноров.

Достоверных отличий в распределении частот аллелей и генотипов локусов Рш11 и ХЬа1 гена ЕЛ-а между общими выборками больных ПГ и здоровых доноров не обнаружено (Р>0,05). При разделении исследуемых нами выборок согласно национальностям не обнаружено достоверных отличий по частотам аллелей и генотипов локусов РуиН и ХЪа1 гена ЕЯ-а между больными и здоровыми индивидами (р>0,05).

Учитывая, что изученные полиморфизмы находятся в неравновесном сцеплении друг с другом, мы провели анализ распределения сочетания генотипов локусов РуиП и ХЪа1 гена ЕЯ-а.). Обнаружены достоверные отличия по частоте генотипа ЕЯ-а*Х*Х *р*р между общей выборкой контроля и больных (^=4.459, р=0,05), который является протективным для развития ПГ (011=0,123, 95%С1 0,012-1,214). При рассмотрении с учетом этнической принадлежности обнаружены статистически значимые различия между больными и контролем башкирской этнической принадлежности по генотипу ЕЯ-а*Х*Х *Р*Р.

Таким образом, анализ сочетания генотипов локусов PvuII и Xbal гена ER-а является более информативным, чем анализ каждого локуса в отдельности.

Исходя из полученных результатов об ассоциации Alu и VNTR полиморфизма гена CoI3Al, Fokl полиморфизма гена VDR с развитием ПГ, мы использовали лог-линейную регрессию для оценки вероятности развития ПГ в зависимости от генотипов по этим двум локусам.

В результате анализа было получена логистическая регрессия следующего вида:

ехр(-4.5304+(2.90313) х х + (.316757) х у) 2 ~ 1 + ехр(-4.5304 + (2.90313) х х + (.316757) х у)

Для предложенной модели, рассчитанной методом максимального правдоподобия, хи-квадрат составил 12.24 (df=2, р=0.0022). Таким образом, предложенная модель является статистически достоверной.

На следующем этапе нами был проведен дискриминантный анализ: лямбда Уилкса=0.916, F=7.211802 р<0.0010. Мы провели классификационный анализ на основе имеющихся у нас данных. Вероятность правильной постановки диагноза на основе данных генотипов по локусам генов VDR и Со13А1 составила 99.13%. Таким образом,, использование только генетических данных позволяет установить диагноз довольно точно.

В качестве следующего шага мы провели анализ вероятности развития заболевания с учетом, как генетических данных, так и информации о сопутствующей патологии: наличии гипермобильности суставов, варикозного расширения вен нижних конечностей, костных нарушений, а также наследственной отягощенности.

Была получена регрессионная модель при = 122,25, df = 4, р « 0.000001, которая хорошо описывает имеющиеся данные. Дискриминантный анализ показал высокую информативность клинических показателей для

оценки риска ПГ: лямбда Уилкса=0,51, F=35,07, р«0,000001. Количество правильно диагностированных случаев составило 87,74%. Полученные результаты позволяют говорить об информативности использования полиморфизмов генов VDR и Coli AI в качестве ДНК-маркеров для диагностики ПГ.

На основании результатов исследования выдвинуто предположение об участии генов рецептора витамина Д и коллагена 3 типа в патогенезе заболевания.

Для оценки эффективности стандартных (в том числе операций с применением нерассасывающихся сетчатых протезов), модифицированных нами операций, а также авторской методики применения биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки) для хирургической коррекции пролапса гениталий нами обследовано и оперировано 125 пациенток.

Оперативное лечение у больных с ОиВВПО было основано на следующих принципах:

1. индивидуальном выборе метода и объема операции с учетом:

• возраста, наличия и характера половой жизни;

• характера основной и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии;

• тяжести пролапса, наличия стрессовой инконтиненции;

• наличия и тяжести ДСТ;

• наличия и характера предшествующих оперативных вмешательств.

2. преимущественном применении вагинального или комбинированного вагинолапароскопического доступа;

3. одномоментной коррекция основной (пролапса и стрессовой инконтиненции) и сопутствующей гинекологической патологии.

4. широком использовании современных алло- и гетероматериалов для устранения дефекта (дефектов) несостоятельной собственной соединительной ткани и фиксации купола влагалища.

Таблица 3.

Виды оперативных вмешательств у пациенток с ОиВВПО с ДСТ различной степени

Степень ДСТ Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень

Операция

Влагалищная экстирпация матки 4 3 3

Влагалищная экстирпация матки + пластика передней стенки влагалища с применением синтетического протеза Gyne Mesh Soft - 5 10

Влагалищная экстирпация матки + фиксация культи влагалища по McCall в нашей модификации - з 5

Влагалищная экстирпация матки + остеосакровагинопексия в нашей модификации - - 3

Влагалищная экстирпация матки + TVT (TVTO) - 2 6

Лапароскопическая ассистенция влагалищной экстирпации матки + кольпоперинеолеватропластика - - 14

Срединная кольпоррафия + TVT (TVTO) 3 4 4

Пластика передней стенки влагалища+TVT (ТУТО)кольпоперинеолеваторопластика 4 3 -

Пластика передней стенки влагалища+ кольпоперинеолеваторопластика с применением биогенного материала «Аллоплат» - 9 29

Пластика стенок влагалища с использованием Prolift ant post, total 2 6

Экстирпация матки (чревосечение)+КГШП 3 - -

Итого 14 31 80

Всего операций 125

В качестве "базовой" операции нами выполнялись стандартная влагалищная экстирпация матки по Мейо или в различных комбинациях: с применением синтетического протеза Gyne Mesh, фиксацией культи влагалища по McCall, выполнялась влагалищная экстирпация матки в двух наших модификациях. Нами использована также срединная кольпоррафия, пластика ' влагалища с применением биогенного материала «Аллоплант» или

использованием сетчатых протезов Prolift (ant, post, total), лапароскопическая ассистенция влагалищной экстирпации матки, Для коррекции имевшейся стрессовой инконтиненции слинговые операции, как наиболее эффективные, выполнялись нами в комплексе с базовыми операциями по устранению пролапса. Предпочтение мы отдавали операции ТУТ - О (ТОТ), Результаты проведенного хирургического лечения оценивались нами как положительные, удовлетворительные и неудовлетворительные:

• положительными оценены результаты у больных, которые не предъявляли жалоб и не имели признаков пролапса гениталий при осмотре;

• удовлетворительными признаны результаты у больных, отметившими значительное улучшение после проведенного лечения, но имевшими умеренное опущение стенок влагалища, неярко выраженные сексуальные расстройства.

• неудовлетворительными признаны результаты лечения при развитии значительного опущения стенок влагалища или его выпадения, появление или усугубление симптомов стрессовой инконтиненции мочи и сексуальных расстройств.

Сроки послеоперационного наблюдения за больными составили от б месяцев до 5 лет, более 70% пациенток находились под нашим наблюдением в течение трех лет. Поскольку в нашем исследовании неудовлетворительные результаты лечения и рецидивы ОиВВПО развились в среднем через 32 месяца, мы считаем, что достоверную оценку отдаленных результатов хирургического лечения необходимо проводить в сроки наблюдения не менее двух лет.

Пациентки из подгруппы За (28 наблюдений) оперированы нами с применением стандартных методик. Анализ показал, что применение отработанных стандартных методик, наряду с отсутствием интраоперационных и самым низким количеством (3,6%) послеоперационных осложнений, у 5 (17,9%) больных не предупредило развития рецидива пролапса, особенно при выполнении влагалищной экстирпации матки без фиксации купола влагалища

по МакКоллу, т.к. осуществлялась собственными тканями, несостоятельными у больных с ДСТ. В данной группе:

• положительными оценены результаты у 17 (60,7%) больных;

• удовлетворительными признаны результаты у 6 (21,4%) больных;

• неудовлетворительными признаны результаты лечения у 5 (17,9%) больных.

Подгруппа ЗЬ (11 наблюдений) оперирована нами с использованием собственных модификаций различных пластических операций (Пат. 2274426, Пат. 2295307, Пат. 44044),

Анализ показал, что применение данных авторских методик (наряду с отсутствием интраоперационных и послеоперационных осложнений), за счет надежной фиксации купола влагалища синтетическими материалами позволило снизить число рецидивов при выполнении влагалищной гистерэктомии до 9,1%. Оценка результатов операции:

• положительными оценены результаты у 8 (72,7%) больных

• удовлетворительными признаны результаты у 2 (18,1%) больных;

• неудовлетворительными признаны результаты лечения у 1 (9,1%) больной.

Подгруппа Зс (48 наблюдений) оперирована нами с применением сетчатых протезов.

Анализ показал, что данные методики, особенно на этапе их освоения, имели наибольшее число послеоперационных осложнений в виде паравагинальных гематом и инфильтратов у 5 (10,4%) больных, сопровождались развитием отдаленных осложнений в виде частичного отторжения протеза у 3 (6,3%) пациенток, при этом имели минимальное число рецидивов пролапса - 2 или 4,1%. В группе с использованием нерассасывающихся сетчатых протезов:

• положительными оценены результаты у 40 (83,3%) больных;

• удовлетворительными признаны результаты у 6 (12,5%) больных;

• неудовлетворительными признаны результаты лечения у 2 (4,1 %) больных.

Подгруппа 3с1 (38 наблюдений) оперирована нами с использованием биогенного материала «Аллоплант» - твердой мозговой оболочки. В поиске

36

оптимальных технологий лечения пролапса гениталий и с целью дальнейшей профилактики развития рецидива заболевания мы внедрили биогенные материалы «Аллоплант» в хирургию тазового дна. (Пат. № 2350291)

Трансплантат «Аллоплант» из твердой мозговой оболочки головного мозга представляет собой плотную, соединительнотканную пластинку, изготовленную промышленным способом во всероссийском центре глазной и пластической хирургии.

Материал имеет структуру, свойственную плотной оформленной соединительной ткани, но лишенную клеток. После имплантации биоматериал подвергается медленному лизису макрофагами реципиента и фрагментации. Одновременно с деградацией биоматериал постепенно замещается плотной оформленной соединительной тканью (Шанпша ОР., 1999).

Данный трансплантат применен нами у 38 пациенток с пролапсом гениталий и ДСТ различной степени выраженности, составившими 3(1 подгруппу второй группы. Технология ликвидации цистоуретроцеле, а также создание и укрепление влагалищной стенки заключается в следующем: из передней стенки влагалища выкраивается продольный лоскут различных размеров, в зависимости от той или иной формы дефекта, иногда проводится продольный разрез слизистой без иссечения тканей слизистой оболочки влагалища. Затем слизистая оболочка отсепаровывается в обе стороны, формируется тоннель между слизистой влагалища и тазовой фасцией, куда в горизонтальной плоскости помещается широкая пластина биоматериала ТМО таким образом, чтобы перекрыть дефект фасции не менее, чем на 1 см. Пластина фиксируется 1-2 швами викрила к подлежащим тканям, слизистая влагалища зашивается непрерывным викриловым швом.

При наличии энтероцеле и ректоцеле аналогичным способом ликвидируются различные фасциальные дефекты свода и задней стенки влагалища, далее кольпоперинеолеваторопластика проводится стандартно

Через 12 месяцев после операции у всех пациенток данной группы наблюдалось формирование функционального рубца с сохранением

эластичности и растяжимости влагалища, отсутствие жалоб на дискомфорт, расстройства мочеиспускания, диспареунию.

Для проведения морфологических исследований биопсийный материал был взят из области оперативного вмешательства у 12 пациенток с их информированного согласия.

При морфологическом исследовании биопсийного материала установлено, что в отдаленные сроки (через 1 год и более после операции) во всех случаях аллогенный биоматериал Аллоплант из ТМО был полностью замещен регенератом, который представлял собой плотную оформленную соединительную ткань. Новообразованная ткань по структуре соответствовала подслизистой основе стенки влагалища. Во вновь сформированной подслизистой основе развита сеть коллагеновых волокон, образующих различной толщины пучки с трехмерной пространственной организацией. В глубоких слоях подслизистой основы стенки влагалища пучки коллагеновых волокон располагались более рыхло и в промежутках между ними обнаруживались тяжи мышечной ткани, состоящие из гладких миоцитов, что является дополнительным подтверждением структурной полноценности регенерата, заместившего аллогенный биоматериал.

В пространствах между коллагеновыми волокнами обнаруживались фибробласты и в меньшей степени - макрофаги. Определялись также кровеносные сосуды различного калибра, что свидетельствует об адекватной васкуляризации новообразованной ткани.

Клинически реакции отторжения биогенного материала «Аллоплант» не было ни у одной больной, он оказался максимально эффективным для замещения значительных фасциальных дефектов у пациенток с пролапсом гениталий. Мы считаем, что использование биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки) эффективно у пациенток с ОиВВПО и дефектами фасциальной паравагинальной ткани и данный материал может служить альтернативой современным сетчатым протезам (при наличии противопоказаний к использованию сетчатых протезов, а именно при наличии

поливалентной аллергии, тяжелого сахарного диабета, а также невозможности приобретения дорогостоящего протеза). Таких пациенток с ОиВВПО немало: по нашим данным, наличие аллергических реакций на различные аллергены установлено в 41,5% случаев (без пролапса - в 10% случаев). Высокая стоимость стоимость сетчатых протезов также ограничивает их использование в малобюджетных стационарах и у малоимущих больных.

При применении данной методики при отсутствии интра- и послеоперационных осложнений и реакций отторжения, результаты применения оказались следующими:

• положительными оценены результаты у 31 (81,6%) больной;

• удовлетворительными признаны результаты у 7 (18,4%) больных.

Таким образом, по нашим данным результаты оперативного лечения

больных с ОиВВПО были наиболее эффективны при вагинальном или комбинированном (вагинолапароскопическим) доступом с одномоментной коррекцией основной (пролапс, стрессовая инконтиненция) и сопутствующей гинекологической патологии, коррекцией несостоятельности мышц тазового дна, использованием фиксирующих купол влагалища методик и применением современных алло- и гетероматериалоз при наличии дефектов несостоятельной собственной соединительной ткани. Выбор ■ оперативного доступа и объема операции должен быть индивидуальным, с учетом возраста, характера основной и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии и тяжести ДСТ.

выводы

1. Факторами риска развития являются: наличие ДСТ, количество родов, травма тазового дна в анамнезе, раннее начало менопаузы, наличие заболеваний, приводящих к длительному повышению внутрибрюшного давления.

2. Дисплазия соединительной ткани - генетически детерминированное заболевание, Ген коллагена 3 типа (генотип Alu -/- и VNTR*2*2), а также ген рецептора витамина «D» (аллель VDR* F и генотип VDR* F*F) являются кандидатными генами, участвующем в патогенезе ДСТ: имеются достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов Alu -/- и VNTR гена коллагена третьего типа (Со13А1), а также частот аллелей и генотипов Fokl гена рецептора витамина «D» между здоровыми донорами и больными проласом гениталий. Генотипы локуса Alu -/- и VNTR*2*2 гена коллагена 3 типа, аллель VDR* F и генотип VDR* F*F гена рецептора витамина «D» являются диагностическими генетическими маркерами десценции тазового дна у женщин.

3. Распределения частот аллелей и генотипов Fokl полиморфизма гена VDR между больными с ПГ различной этнической принадлежности и контрольной группой выявил этноспецифичные аллели и генотипы риска развития ПГ. Выявлена ассоциация аллеля VDR*F гена VDR с развитием ПГ у больных башкирского и. татарского происхождения, а также генотипа VDR*F*F гена VDR с развитием ПГ у больных русского происхождения. Обнаружен проТективный генотип VDR*f*f для татарской этнической группы и протективный аллель VDR */русской этнической группы.

4. Лабораторным диагностическим маркером ДСТ может служить уровень суточной экскреции оксипролина в моче: в группе больных постгистерэктомическим пролапсом он составил 36,5±2,1 мг/сут, в группе контроля - 18,2±1,0 мг/сут, имеется прямая корреляционная связь уровня экскреции оксипролина и степени выраженности пролапса и ДСТ.

5. Гистоморфологические и гистохимические патологические изменения вагинальной ткани у больных с генитальным пролапсом характеризуются наличием хронического воспалительного процесса и нарушенным синтезом

белково-гликозаминогликановых комплексов. Для данной патологии характерны: гиперплазия эпителия влагалища, свободное расположение гладких мышечных клеток в мышечном слое, дегенерация соединительной ткани с малым количеством коллагеновых и эластических волокон, патологические изменения кровеносных сосудов (варикозное расширение, стазы в посткапиллярных венулах и венозных сплетениях, кровоизлияния).

6. Основным принципом хирургической коррекции пролапса гениталий является устранение анатомических и функциональных нарушений органов малого таза. При наличии ДСТ профилактикой рецидива заболевания служит использование кольпопексических технологий с индивидуальным выбором хирургического доступа, объема операции и комбинации собственных и синтетических материалов.

7. Использование современных синтетических материалов в комплексе хирургического лечения ОиВВПО высокоэффективно (95,8%) и должно применяться у пациенток с наличием обширных фасциальных дефектов, случаях рецидивных форм пролапса и изначально у больных с тяжелой степенью ДСТ.

8. При наличии противопоказаний к использованию сетчатых протезов (поливалентная аллергия, тяжелые формы сахарного диабета) эффективно использование биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки), который в течение года замещается новообразованной тканью, по структуре подобной подслизистой основе влагалища со всеми дифференцированными элементами.

9. Операцией выбора у женщин с высокой вероятностью постгистерэктомического пролапса является влагалищная экстирпация матки с применением укрепляющих и фиксирующих купол влагалища методик. Модифицированные техники остеосакровагинопексии и кульдопластики по МсСа11 просты в исполнении, позволяют надежно фиксировать купол влагалища и снизить число рецидивов с 37,5% до 2,4%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения риска ПГЭПГ в комплексное предоперационное обследование пациенток необходимо включать: выявление ДСТ на полиорганном уровне, включая оценку сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и оценку процесса распада коллагена по уровню суточной экскреции оксипролина, оценивать состояние тазового дна и проводить расчет вероятности развития ПГЭПГ по разработанному нами способу, что определяет выбор способа гистерэктомии.

2. Полученные нами результаты доказывают роль генетических факторов в развитии пролапса гениталий и позволяют говорить об информативности использования полиморфизмов генов УЛЯ. и Со13А1 в качестве ДНК-маркеров для диагностики пролапса гениталий. Компьютерные программы исходя из уравнения логит-регрессии, позволяют прогнозировать развитие тазовой десценции.

3. При наличии у женщины, планируемой на гистерэктомию, тяжелой степени ДСТ, гистерэктомию следует сочетать с сакровагинопексией, остеосакровагинопексией или кульдопластикой по МсСаН для профилактики развития ПГЭПГ.

.4. При наличии осложненной формы ОиВВПО и тяжелой степени ДСТ с наличием обширных фасциальных дефектов, случаях рецидивных форм пролапса необходимо использование современных синтетических материалов в комплексе хирургического лечения ОиВВПО и должно проводиться у пациенток и изначально у больных с тяжелой степенью ДСТ. 5. При наличии противопоказаний к использованию сетчатых протезов (поливалентная аллергия, тяжелые формы сахарного диабета) или невозможности приобретения протеза целесообразно использование биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой оболочки, для ликвидации цисто-, энтеро- и ректоцеле.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Я щук, А.Г. Новые подходы к выбору метода хирургического лечения десценции тазового дна [Текст] / А.Г. Ящук, A.B. Мамаева // Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спец. вып. № 2: Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: матер. X Рос. науч.-практич. конф. - С. 207-209.

2. Ящук, А.Г. Поиск ассоциаций ряда полимерных ДНК- локусов с выпадением женских половых органов у больных из Башкортостана [Текст] / А.Г. Ящук, Р.И. Хусаинова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 7. _ с. 40-46.

3. Ящук, А.Г. Гистоморфологические особенности стенок влагалища при тазовой десценции [Текст] / А.Г. Ящук // Морфология. - 2006. - № 4. - С. 148.

4. Ящук, А.Г. Причины постгистерэктомического пролапса гениталий [Текст] / А.Г. Ящук // Мать и дитя в Кузбассе. - 2005. - № 4 (23). - С. 810.

5. Закрытная, О.С. Возможности прогнозирования у женщин репродуктивного возраста развития недержания мочи [Текст] / О.С. Закрытная, А.Г. Ящук // Казанский мед. журнал. - 2007. - Т. 88, № 6. - С. 616-619.

'6. Ящук, А.Г. Гистоморфологические особенности оболочек влагалища при генитальном пролапсе у больных с симптомокомплексом дисплазии соединительной ткани [Текст] / А.Г. Ящук // Морфологические ведомости. - 2008. - № 1-2. - С. 305-308.

7. Ящук, А.Г. Медико-генетическое прогнозирование десценции тазового дна у женщин Уральского региона [Текст] / А.Г. Ящук // Казанский мед. журнал. - 2008. - Т. 89, № 2. - С. 169-173.

8. Ящук, А.Г. Причины развития постгистерэктомического пролапса гениталий [Текст] / А.Г. Ящук // Казанский мед. журнал. - 2008. - Т. 89, № 4: прил. - С. 492-493.

9. Ящук, А.Г. Генетические аспекть1 развития пролапса гениталий [Текст] / А.Г. Ящук // Рос. веста, акуш.-гин. - 2008. - Т. 8, № 4. - С. 31-36.

Ю.Ящук, А.Г. Место мексидола в программе хирургической коррекции пролапса гениталий [Текст] / А.Г. Ящук // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2008. -Т. 8, № 6. - С. 74-78.

11.Ящук, А.Г. Способ хирургического лечения цисто-, уретро-, энтеро- и ректоцеле при десценции тазового дна [Текст] / А.Г. Ящук // Мед. вестн. Башкортостана. - 2008. - Т. 3, № 2. - С. 69-73.

Патенты и изобретения

1. Пат. 44044 Российская Федерация, МПК А61В 17/42 (2006.01). Средство для фиксации культи влагалища при остесакровагинопексии [Текст] / Ящук А.Г. № 2004131263/22; заявл. 25.10. 04; опубл. 27.022005, Бюл. № 6. - 4с.: ил.

2. Пат. 44932 Российская Федерация, МПК А61В 17/42. Приспособление для многоразового использования иглы TVT для хирургического лечения стрессового недержания мочи у женщин [Текст] / Ящук А.Г. заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет.. -№ 2004135493/22; заявл. 24.11.04; опубл. 10.04.2005 Бюл. № ю. - 1с.: ил.

3. Пат. 2274426 Российская Федерация, МПК А61В 17/42 (2006.01) Способ остеосакровагинопексии при трансвагинальной гистерэктомии [Текст] / Ящук А.Г.; заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет. № 2004123496; заявл. 20.04.06; опубл. 20.042006, Бюл. № 11. - 2с.: ил.

4. Пат. 2295307 Российская Федерация, МПК А61В 17/42, А61В 17/02, A61¿ 17/04, A61L 31/00 Способ хирургического лечения энтероцеле вагинальным доступом [Текст] / Ящук А.Г., заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования.

Башкирский государственный медицинский университет. № 2005118203/14; заявл. 14.06.05; опубл. 20.03. 07, Бюл. № 8 - 4с.: ил.

5. Пат. 2310849 Российская Федерация, МПК G01N,C121Q. Способ прогнозирования десценции тазового дна у женщин [Текст] / Ящук А.Г., заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет А61Я 17/42- ШВ 17/42.-№2006114539/15; заявл.27.04.2006; опубл.20.11.07, Бюл. № 32 - 5с.

6. Пат. 2341181 Российская Федерация, МПК А615 5/00. Способ прогнозирования формирования постгистерэктомического пролапса гениталий [Текст] / Ящук А.Г., заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. Башкирский государственный медицинский университет. - № 2007121478/14; заявл., 31.05.2007; опубл.

20.12.2008, Бюл. №35-7с.

7. Пат. 2350291 Российская Федерация, МПК А615 17/42. Способ хирургического лечения цисто-, уретро-, энтеро- и ректоцеле при десценции тазового дна с использованием твердой мозговой оболочки [Текст] / Ящук А.Г., заявитель и патентообладатель ГОУ высшего профессионального образования. . Башкирский государственный медицинский университет. - № 2007149025/14; заявл., 07.12.2007; опубл.

27.03.2009, Бюл. №9-7с.'

ЯЩУК АЛЬФИЯ ГАЛИМОВНА

НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ У ЖЕНЩИН С ПРОЛАПСОМ ГЕНИТАЛИЙ (КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

14.00.01 — Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации яа соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 25.06.2009г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 Vi6. Усл.-печ. л.2,8. Уч.-изд. л. 3,2. Тираж 100 экз. Заказ № 112.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

В структуре гинекологической заболеваемости опущение и выпадение внутренних половых органов (ОиВВПО), требующие оперативного лечения, составляют 28%. В последние годы наблюдаются «омоложение» и появление осложненных и рецидивирующих форм этой патологии [93, 95, 217, 218, 230]. Особая проблема - постгистерэктомический пролапс. Частота выпадения купола влагалища после гистерэктомии достигает 43% [16, 242, 248, 268, 276, 283], при этом многие исследователи считают, что выпадение купола влагалища и недержание мочи связаны непосредственно с оперативным лечением, т.к. операция нарушает анатомические взаимоотношения, приводит к денервации мочевого пузыря и несостоятельности тазовой диафрагмы [96]. Многие исследователи отмечают высокую частоту рецидивов ОиВВПО (5-40%) и высказывают неудовлетворенность функциональными результатами существующих операций. В настоящее время доказано, что причиной пролапсов у молодых женщин в большинстве случаев являются наследственные заболевания соединительной ткани [35, 85, 166, 179, 257, 274, 281]. Описаны семейные случаи заболевания и расовые различия в распространенности ОиВВПО. Риск возникновения пролапсов достоверно выше у женщин, близкие родственники которых болеют этим заболеванием [159, 166, 254].

Несмотря на то, что в отечественной и зарубежной литературе широко освещены вопросы хирургического лечения данной патологии с детальным описанием техники различных видов влагалищных или абдоминальных вмешательств, до настоящего времени недостаточно надежны результаты хирургической коррекции ОиВВПО, особенно у больных с симптомокомплексом дисплазии соединительной ткани, высока частота рецидивов. В доступной литературе мы не встретили обобщающих работ по этиопатогенезу ОиВВПО с учетом патогистологических и клинико-генетических исследований. У женщин, проживающих в Уральском регионе, клинико-генетические исследования ранее- вообще не проводились. Все вышеизложенное послужило основанием для выполнения-данной работы.

Цель исследования: оптимизация методов диагностики, оперативного лечения больных ОиВВПО и прогнозирование рецидивов на основании анализа причин постгистерэктомических и рецидивных пролапсов, изучение патогистологических и*генетических аспектов заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить наиболее значимые клинические факторы риска, лабораторные и генетические маркеры развития пролапса гениталий (ПГ), постгистерэктомического пролапса гениталий и рецидивов заболевания.

2. Разработать критерии прогнозирования развития десценции тазового дна и постгистерэктомического пролапса гениталий.

3. Изучить ассоциации ряда полиморфных ДНК-локусов при-ОиВВПОгв 3-х этнических группах* (русские, башкиры, татары) Республики Башкортостан и выявить гены-кандидаты, причастные к развитию пролапса гениталий на основе изучения полиморфизма генов коллагена 1 и>3 типов,-рецепторов витамина* Д и эстрогенов.

4. Выявить гистоморфологические и гистохимические изменения-структуры стенок влагалища при генитальном пролапсе у больных с симптомокомлексом дисплазии соединительной ткани (ДСТ).

5. Оценить эффективность использования синтетических нерассасывающихся- материалов и биогенного материала «Аллоплант» для коррекции ПГ, обосновать целесообразность их использования, оптимизировать ряд хирургических технологий с использованием данных материалов.

6. Оценить ближайшие и отдаленные результаты гистерэктомии у женщин с высокой вероятностью развития постгистерэктомического пролапса гениталий и определить оптимальную хирургическую технологию. оболочки). Оцененаг безопасность и эффективность их использования? (ближайшие и отдаленные результаты).

Практическая .значимость работы:

Доказано, что опущение, и выпадение внутренних половых органов (ОиВВПО), является мультифакториальным заболеванием . и установлены, главные этиологические факторы в генезе пролапса гениталий (ИТ): дисплазия соединительной ткани, семейный? анамнез, повышение внутрибрюшного давления.

Доказано, что при (ОиВВПО) у пациенток с ДСТ оперативное лечение (гистерэктомию)» следует проводить, с: укрепляющими и фиксирующими! купол технологиями:

На основании? клинических и специальных методов: исследования; разработаны патогенетические подходы* к выбору метода, коррекции постгистерэктомического пролапса;, способы; , его профилактики. Практическому здравоохранению предложен алгоритм? обследования пациенток, направляемых на гистерэктомию; для, выбора» оптимального метода хирургического лечения.

С учетом клинико-генетических, патоморфологических данных и степени; проявлений; симптомокомплекса дисплазии соединительной;? ткани? оптимизирована тактика; ведения. больных, включающая; дифференцированный; подход' к пациенткам с различными- формами? пролапса; что позволило повысить, эффективность лечения и получить значительный»; медико-социальный^ эффект - снижение частоты , рецидивов пролапса гениталий после оперативного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее частыми, причинами постгистерэктомического пролапса являются:: наличие; признаков ДОТ, недооценка риска опущения стенок или выпадения5 купола влагалища, и/или игнорирование имеющихся; признаков десценции тазовых органов, выполнение: неадекватного хирургического пособия без учета имеющейся патологии. Для снижения риска, данного осложнения в комплексное предоперационное обследование пациенток необходимо включать: выявление соматических маркеров ДСТ на полиорганном уровне, оценку сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и оценку процесса распада коллагена по» уровнкг суточной экскреции оксипролина.

2. Гены коллагена Со13А1, VDR, а также их сочетание- являются кандидатными генами, участвующими в. патогенезе пролапса гениталий: имеются достоверные различиям распределении частот аллелей и генотипов локусов. данных генов между здоровыми^ донорами и, больными пролапсом, риск развития. ОиВВПО и рецидивов пролапса повышен у лиц, носителей генотипов Alu -/- и VNTR*2*2 гена СоВА'1, аллеля VDR*F и генотипа VDR*F*F гена VDR, в три раза, чем в популяции.

3. Использование биогенного материала «Аллоплант» (твердой мозговой'оболочки) высокоэффективному пациенток с ОиВВПО и дефектами, фасциальной паравагинальной ткани. Материал может служить альтернативой современным сетчатым- протезам (при^ наличии противопоказаний к использованию сетчатых протезов или невозможности приобретения/ протеза). В- течение года аллоплант замещается новообразованной тканью, по' структуре подобной подслизистой< основе влагалища со всеми дифференцированными элементами.

4. Вагинальный или комбинированный (вагинолапароскопический) доступы позволяют одномоментно ликвидировать основную (пролапс, стрессовая инконтиненция) w сопутствующую гинекологическую патологию, корригировать несостоятельность мышц тазового дна с использованием фиксирующих купол влагалища методик и применением современных алло- и гетероматериалов при наличии дефектов в собственной несостоятельной соединительной ткани. Выбор оперативного доступа и объема операции должен быть индивидуальным, с учетом возраста, характера основной и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, тяжести ДСТ.

12