Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Нарушения системы гемостаза у больных железодефицитной анемией

РГ5 ОД

? 4 ЙЮН 1УУ6

На правах рукописи

ФАЗЛЫЕВ МАРАТ МАДАРИСОВИЧ

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ

(14.00.29 - гематология и переливание крови)

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 1996.

Работа выполнена на кафедре терапии факультета усовершенствования врачей Башкирского государственного медицинского

университета

Научный руководитель -доктор медицинских наук, профессор В.И.Никуличева

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Г.И.Козинец доктор медицинских наук, профессор А.Н.Закирова

Ведущая организация : Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови

Защита состоится "26" июня 1996 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета К 084.35.03 в Башкирского государственного медицинского университета (450000, г.Уфа, ул. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке БГМУ

Автореферат разослан "25" мая 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук,

доцент Д.Х.Калимуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Железодефицитные анемии очень широко распространенные заболевания в мире, ими болеют более 20% населения земного шара /Доклад экспертов ВОЗ, 1979/. Многочисленные фундаментальные работы, посвященные проблеме сидеропений, раскрывают многие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения железодефицитных состояний / Головин

A.А.1992; Кириленко Н.П.,1995; Кулешова 3.A.L.I.Idelson,

B.Buzzigoli et al.,1980; H.C.Mel,1980; Viten F.,1989/. Однако в них не раскрывается сущность и патогенез возникновения геморрагического синдрома при ЖДА. В то же врет, согласно современным представлениям, основным этиологическим фактором развития дефицита железа являются кровотечения /Идельсон ЛИ., 1980, 1985; Никуличева В.И.,1995 /. В литературе имеются лишь немногочисленные работы, касающиеся исследования свертывающей системы у больных анемическими состояниями, выполненные в 60-80 годах и касающиеся в основном коагуляционного гемостаза. Комплексной оценки состояния всех звеньев системы гемостаза у больных ЖДА еще не проводилось.

Цель исследования - оценить диагностическое и прогностическое значение нарушений основных звеньев гемостаза у больных железодефицитными анемиями различных степеней тяжести, обосновать роль нарушений системы гемостаза в патогенезе геморрагического синдрома и совершенствование, на основе полученных данных, комплексного лечения больных. Основные задачи исследования:

1. Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного, плазмено- коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной системы и фибрино-лиза у больных различными формами железодефицитных анемий.

2. Предложить комплекс наиболее информативных тестов для диагностики нарушений различных звеньев в системе гемостаза у больных железодефицитными анемиями.

3. Обосновать роль нарушений гемостаза в патогенезе геморрагического синдрома у больных железодефицитными анемиями.

4. На основе полученных данных предложить методы комплексного лечения больных железодефицитными анемиями.

Научная новизна работы состоит в том, что в ней впервые дана комплексная характеристика нарушений системы гемостаза в зависимости от степеней тяжести у больных железодефицитными анемиями. Впервые при этой патологии проанализированы взаимосвязи между звеньями системы гемостаза и определена роль каждого из них при железодефицитных анемиях. Выявлено различие нарушений гемостаза у больных с железодефицитными анемиями, анемией беременных, с анемией в сочетании с миомами матки. Дополнены знания о патогенезе железодефицитных анемий, в частности патогенеза развития геморрагического синдрома.

Теоретическое и практическое значение работы. Доказана важная роль нарушений гемостаза в развитии железодефицитных анемий, обоснованы механизмы нарушений различных звеньев системы гемостаза при сидеропенических состояниях. Это позволило предложить методы коррекции нарушений гемостаза в комплексном лечении больных железодефицитными анемиями.

Внедрение в практику здравоохранения.

Все апробированные методики исследований гемостаза внедрены в клинико-лабораторные службы Республиканской клинической больницы, Республиканской детской клинической больницы, больницы № 5 города Уфы. Лечение больных железодефицитными анемиями дополнено методами стабилизации системы гемостаза.

Основные положения выносимые на защиту ;

1. Дефицит железа в организме человека приводит к значительным нарушениям системы гемостаза, степень выраженности которых прямо зависит от тяжести анемии и проявляется гипокоагуляци-онными сдвигами.

2. Наиболее глубокие и выраженные нарушения выявляются в группах больных железодефицитными анемиями тяжелой степе

ни, с уже имеющимся напряжением системы гемостаза (беременные, миомы матки) в виде ДВС крови.

3. У больных железодефицитными анемиями формируется депрессия сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза с тромбоцито-пенией, гипо-гиперкоагуляционные сдвиги коагулограммы, развивается активация фибринолиза и угнетение антикоагулянтной системы. По мере прогрессирования и нарастания степени тяжести дефицита железа происходит углубление этих нарушений, с развитием гипокоагуляционного состояния.

4. У больных железодефицитными анемиями изменения системы гемостаза обуславливают формирование выраженного геморрагического синдрома, что обосновывает медикаментозную коррекцию препаратами, нормализующими гемостаз.

Апробация диссертации. Материалы диссертации докладывались на научно-практических конференциях Башкирского государственного медицинского университета и Тенопольского медицинского института.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 120 страницах машинописи на русском языке, иллюстрирована 14 таблицами и 17 рисунками. Указатель литературы содержит 152 источника, из них 68 - иностранных авторов.

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней ФУВ (зав. кафедрой, профессор д.м.н. В.И.Никуличева) Башкирского государственного медицинского университета (ректор, профессор д.м.н. В.М.Тимербулатов), гематологического отделения (зав. отделением В.Ф.Шарапова) и коагулологической лаборатории (зав. лабораторией Н.Х.Уметбаева) Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова (гл. врач, М.Ш.Саитов).

КЛИНИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 150 человек с железодефицитными анемиями, в возрасте от 16 до 65 лет, (средний возраст 34+1,4 года). Из них, больных железодефицитными анемиями,

вследствие хронических кровопотерь - 80 человек; беременных с анемией, вследствие повышенных затрат железа - 45 человек; женщин с миомами матки и анемиями, вследствие обильных мено- и метроррагий - 24. В контрольной группе было 50 человек, из них 25 беременных, соответствующие по возрасту и срокам беременности.

Для оценки состояния системы гемостаза у больных с ЖДА применялись следующие тесты:

1).количество тромбоцитов фазовоконтрастным методом;

2).фактор Виллебранда с применением одноименных наборов фирмы "Beringwerke" (Германия).

3). агрегация тромбоцитов по G.V.Born (1962), и новым методом , который основан на анализе флуктуаций светопропускания, вызванных изменении числа частиц в оптическом канале (З.А.Габбасов с соав., 1989). В качестве индукторов использовались адреналин в концентрации 5мМ, АДФ - 0,5мМ и 5мМ, аг-ристин 1,2 мг/мл из наборов "Агристин плюс" фирмы "Ренам"(Венгрия), "АДФ" фирмы "Sigma"(CIIIA);

4).активированное время рекальцификации (АВР), по H.Bergerhof, L.Roka(1954), в модификации J.Caen с соав. (1968);

5).активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Larrieu, Wieland (1957);

6). YIII фактор свертывания, по Soulier, Larrien (1968);

7).протромбиновый индекс (ПТИ), по методу A.J.Qwick (1935) в модификации В.Н.Туголукова (1974);

8).тромбиновое времся (ТВ), по Э.Сирмаи (1957);

9).фибриноген, по методу Clauss А. (1957) в модификации Thomas L. Trobisch H. (1992);

10).ретракции кровяного сгустка, по методу М.А.Котовщиковой и Б.И.Кузника (1962) в модификации Е.П.Иванова (1983);

11).фактор XIII (фибринстабилизирующий белок) по методу В.П.Балуда и др., (1965);

12).антитромбин-Ш (AT-III) по методу U. Abilgaard, K.Yravem, H.C.Yodal (1970);

13).суммарная фибринолитическая активность крови, по методу М.А.Котовщиковой и Б.И.Кузника (1962), в модификации Е.П.Иванова (1983);

14).ХНа-зависимый фибринолиз, по методу Т.Ф.Еремина и

A.Г.Архипова (1982;

15).протеин С, с использованием одноименных наборов фирмы "Beringwerke" (Германия).

16).плазминоген , ИФА методом, наборами Hi 111 «Иммунотех»;

17).растворимые фибринмономерные комплексы (РФМК) орто-фенантролиновым методом по Г.Ф.Еремину, А.Г.Архипову (1982);

18).продукты деградации фибрина\фибриногена, (ПДФ) по З.С.Баркагану и соав. (1988);

19).этаноловый тест, по H.Godal et al., 1971; в модификации

B.Г.Лычева, 1975);

20).р-нафтоловый тест, по H.Commine, A.Lyons, 1948; В.П.Балуда и др., (1967).

Определение основных коагуляционных тестов проводили на приборе "Fibrintaimer" фирмы "Beringwerke" (Германия) с использованием отечественных наборов ("АГГГВ", "ПТИ", "Тромбиновое время", ТОО «Технология») и наборов фирмы "Beringwerke" (Германия) - концентрация фибриногена, антитром-бина-Ш, протеина С.

Агрегация тромбоцитов исследовалась на агрегометрах "Tromlit-ЮОЗ" и "Biola 230LA"

Обмен железа оценивался по концентрации сывороточного железа наборами фирмы "Lachema" (Чехия) и ферритина фирм "Kodak" и "Amershan" (Великобритания).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Наши исследования показали, что степень выраженности нарушений гемостаза прямо зависит от тяжести анемии, отличаясь, в зависимости от причин развития железодефицита.

Таблица 1.

Показатели системы гемостаза у больных железодефицитной анемией

Показатели гемостаза Контроль ЖДА

легкой степени средней тяжести тяжелой степени

п=25 п=25 п=30 п=25

Тромбоциты, х10"9 г/л 286+9,79 234+16 205,8+13,9* 156,3+16,6*

Агрегация тромбоцитов: АДФ % 58,3±2,58 56,5+5,69 42,6+2,89* 28+11,2**

адреналин % 65±3,67 67,2±2,7 56,7+2,48* 34,3+6,31**

ристомицин % 80±2,75 77,7+5,28 69,3+2,37* 53,5+3,18**

Фактор Виллебранда, % 94,6+8,5 92,4+8,01 129,7+9,9* 154+7,6*

АВР, сек 50±1,6 50,7+1,68 53,3+1,84 69+3,04*

Индекс АГГГВ 1,04+5,3 1,06+0,04 0,89+0,05 1,2+0,03*

ПТИ, % 95±2,2 99,5+1,53 95,47+1,99 99,38+2,61

Тромбиновое время, % 99±4,5б 94,1+2,96 94,3+1,45 96+2,1

Фибриноген, г\л 3,06+0,13 3,26±0,16 2,89+0,11 2,72+0,21*

АТ-Ш, % 102+3,9 102+5,1 94+4,4 62+5,6

ФА, % 16+2,9 21,9±2,81 25,3+2,35* 29,2+5,8**

Х11-зависимый фибринолиз, мин. 7,2±0.4 5,3±0,2 4,9+0,3 8,1+0,4

Ретракция кровяного сгустка, % 49±4,78 45±2,88 45,2+1,69 43,8+3,01

РФМК, хЮ"3 г\л 3,6+0,45 3,91+0,22 4+0,18 4,5+0,41*

Этаноловый тест отр. отр. отр. 10% пол.

Р-нафтоловый тест отр. отр. 5% пол.. 18% пол.

ПДФ, мкг/л 5,1+1,0 5,3+0,4 8,4+0,5 12+1,2

Фибриназа, % 51,3±1,28 48,7+0,95 49,6+0,17 46,4+1,97*

При железодефицитных анемиях легкой степени наблюдалось умеренное снижение количества тромбоцитов (табл.1). Показатели агрегации тромбоцитов, практически, не отличались от показателей контрольной группы (Р>0,05), среди агрегатограмм преобладали двухфазные кривые, характерные для нормальной ненарушенной агрегации. Коагуляционный гемостаз достоверно не отличался от показателей здоровых лиц, однако отмечена тенденция к активации фибринолиза. Все остальные показатели были в пределах нормы, что говорит о сбалансированности системы свертывания при железодефицитных анемиях легкой степени

В группе больных со средней степенью тяжести ЖДА имело место явное снижение активности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза - агрегация тромбоцитов оказалась сниженной с АДФ на 28 %, с адреналином на 14 %, по сравнению с контролем. Одновременно наблюдалось удлинение латентного периода, замедление "реакций высвобождения". Количество тромбоцитов было ниже, чем у здоровых (Р<0,05). Уровень маркера повреждения эндотелия фактора Виллебранда был повышен (Р<0,01). В протокоагуляцион-ном звене гемостаза прослеживалась незначительное уменьшение концентрации фибриногена. Отмечались гипокоагуляционные сдвиги базисных коагуляционных тестов АВР, АПТВ, Ш И (табл. 1). Достоверно нарастала активность фибринолитического звена гемостаза (Р<0,05), что подтверждалось и увеличением содержания ПДФ в крови.

Наиболее выраженные нарушения гемостаза были выявлены при железодефицитных анемиях тяжелой степени. Как видно из таблицы 1, количество тромбоцитов уменьшилось до 186,3+16,6 хЮ"9 г/л (контроль 286±9,79 х10"9 г/л, Р < 0,001). Выявлялся ани-зопойкилоцитоз тромбоцитов, уменьшение нормальных дискоид-ных и сферических форм, появлялись дегранулированные тромбоциты, что свидетельствовало о деградации тромбоцитообразующей функции при ЖДА.

У таких больных значительно снижалась агрегация тромбоцитов, по сравнению с контролем: с АДФ на 52%, с адреналином на

48%, ристомицин-агрегация на 34%. Со стороны коагуляционного гемостаза, отмечалась тенденция к гиперкоагуляции, которая расценивалась как компенсаторно-защитный механизм, в ответ на развившиеся малокровие и нарушение тромбоцитарных функций. Также отмечалось снижение концентрации фибриногена (Р < 0,05). Наблюдалась депрессия антикоагулянтного звена, а активность фибринолиза значительно нарастала (табл.1). Повышенное фибри-нообразование и фибриноразрушение подтверждалось увеличением ПДФ до 12+1,2 мкг/л и РФМК до 4,5±0,41 х 103 г\л. Ретрактильные свойства кровяного сгустка и активность фибринстабилизирующе-го фактора оказались значительно сниженными. У больных с глубоким дефицитом железа развивается внутрисосудистая коагуляция с формированием коагулопатии и тромбоцитопатии потребления, что несомненно обуславливает тяжесть геморрагического синдрома при железодефицитных состояниях.

Таким образом, с нарастанием степени тяжести заболевания увеличивается и выраженность нарушений системы гемостаза, что приводит к развитию функциональной тромбостении, коагулопатии и активации фибринолиза. Эти изменения ведут к усугублению повышенной склонности к кровоточивости у больных сидеропениями и ухудшают течение заболевания.

В группе беременных с анемией находилось 45 женщин III триместра. Контроль составляли 25 здоровых лиц и 25 здоровых беременных без анемии, все в III триместре беременности.

У здоровых беременных происходит активация плазменно-коагуляционного звена гемостаза, что расценивается как физиологическая защитная реакция организма, направленная на ограничение кровопотери в родах. Это выражается в увеличении концентрации фибриногена, активности факторов внутреннего и внешнего пути протромбиназообразования, структурной плотности сгустка (табл. 2). Функциональная активность тромбоцитов мало отличались от показателей здоровых небеременных женщин, что можно -

рассматривать как фактор защиты от развития тромбозов, риск которых в процессе беременности значительно возрастает. Также у беременных было отмечено увеличение активности AT- III и угнетение фибринолиза. Все отмеченные изменения приводят к формированию гиперкоагуляционного состояния, характерного для неос-ложненного течения беременности, направленного на поддержание гемостатического и гемодинамического гомеостаза при беременности и родах.

Наши исследования показали, что анемический процесс нарушает то равновесие системы гемостаза, которое существует при физиологической беременности и приводит к срыву адаптационных механизмов. Так, уже при легкой степени железодефицитных анемий у беременных наблюдаются изменения системы гемостаза, затрагивающие, в первую очередь, коагуляционное звено. Наблюдалось удлинение времени свертывания в тестах АВР и АПТВ, прослеживалась тенденция к снижению концентрации фибриногена. Одновременно отмечался и процесс незначительной активации системы фибринолиза. Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена, антикоагулянтной системы в этой группе достоверно не отличались от здоровых (табл. 2).

У беременных с анемиями средней степени тяжести, отмечалось дальнейшее нарастание гипокоагуляционных процессов: удлинение АВР до 60±1,9 сек, снижение индекса АПТВ и ГТГИ до 0,97±0,05 и 90,47±1,9%, концентрации фибриногена до 4,1±0,04 г\л, (у здоровых беременных эти показатели составили: 46±1,8 сек, 1,2±0,03, 105±3,2%, 5,07±0,04 г/л соответственно). По сравнению со здоровыми, наблюдалось снижение числа тромбоцитов. Анализ результатов исследования тромбоцитарного звена гемостаза показал снижение их агрегационных свойств, а изучение типов агрегато-грамм выявило увеличение числа обратимых однофазных кривых, свидетельствующих о гипофункции тромбоцитов. Наблюдалось снижение AT-III, активация фибринолиза, увеличение ПДФ (табл. 2). Общим для беременных с анемией средней степени тяжести было нарастание гипокоагуляционных изменений, по сравнению с

Таблица 2.

Показатели системы гемостаза у беременных с железодефицитной анемией _различных степеней тяжести._

Показатели гемостаза Контроль здоровые Контроль (здоровые беременные) Беременные с ЖДА

легкой степени средней тяжести тяжелой степени

п=25 п=25 п=15 п=15 п=15

Тромбоциты, хЮ"9 г/л 296+9,79 273±6,4 264117 23318,9* 209116*

Агрегация тромбоцитов: АДФ % 58,312,58 56,7±5,5 57+6,2 4413,1* 3319,2**

адреналин % 65+3,67 70+5,7 71,215,7 64,315,2* 38,716,6**

ристомицин % 80+2,75 87±4,1 78,415,8 68,814,7* 61,315,69*

Фактор Виллебранда, % 94,6+8,5 17419,2 16518 177111,3 245+32*

АВР, сек 50±1,б 46±1,8 49,313,7 6011,9* 61,4+3,7*

Индекс АПТВ 1,04+0,05 1,2±0,03 1,05+0,04 0,9710,05 1,ЗЮ,1

УШ фактор свертьшания, % 107±6,3 272±22,4 249,613,7 24517,7 18415,9*

ПТИ,% 95+2,2 105±3,2 10412,3 90,4711,9* 10712,61

Тромбиновое время, % 9914,56 102±3,2 94,112,9* 90,611,5* 10612,1

Фибриноген, г\л 3,06±0,13 5,0710,04 4,4+0,2 4,1Ю,04 310,01*

АТ-Ш, % 102±3,9 11413,4 101+2,9 86+4,5* 5613,11*

ФА, % 16±2,9 5Ю,4 612,1 612,3* 14,211,8*

ХИ-зависимый фибринолиз, мин. 7,2±0,4 6,1+0,1 6.06+0.4 9,7+3,2 16,410,2*

Ретракция кровяного сгустка, % 49±4,78 5212,36 5712,88 4311,69* 40,8+3,01*

РФМК, хЮ"3 г\л 3,6+0,45 5,5Ю,6 5,4+0,2 6,7Ю,18 8,5+0,4*

Этаноловый тест отр. 8% полож. 10% пол. 22% пол. 35% пол

Р-нафтоловый тест отр. 25% полож. 25% пол. 35% пол. 50% пол.

ПДФ, мкг/л 5,1±1,0 12,8+1,5 13,711,3 19,311,6* 3212,6*

анемией легкой степени и появление признаков истощения гемо-коагуляционного потенциала.

Развитие тяжелого дефицита железа приводит у беремен ных к еще более глубоким нарушениям гемостаза. Так наблюдалось снижение количества тромбоцитов до 209±16 х10'9 г/л(контроль 273+6,4х10"9 г/л). АДФ-агрегация составила 33±9,2%, адреналин -38,7±6,6%:, ристомицин - 61,3±5,69% (контроль 56,7+5,5%, 70±5,7% и 87±4,1% соответственно), агрегатограммы имели вид однофазных обратимых кривых. Изменение активности функций тромбоцитов проявлялись и снижением ретракции кровяного сгустка, что говорит о формировании гемостатически неполноценного сгустка. Маркер повреждения эндотелия - фактор Виллебранда значительно превышал аналогичные значения у здоровых беременных. Происходят также выраженные гипо- гиперкоагуляционные сдвиги коагулограммы (табл.2), концентрация фибриногена, завершающего весь коагуляционный каскад и образующего фибрин, снижается менее 3,0 г/л (контроль 5,07+0,04 г/л), возможно, за счет повышенного расхода на пристеночное микротромбообразование и образование неполноценного "связанного" фибрина. Активность АТ-Ш при железодефиците у беременных снижалась более чем в 2 раза, что свидетельствует о выраженной депрессии и истощении анти-коагулянтного потенциала крови. Фибринолиз носит выраженный патологический характер - снижается ферментативный, в то же время, происходит активизация неферментативного фибринолиза, поддерживаемого повышенным содержанием ПДФ, обладающих сильным фибринолитическим действием. О выраженности процессов внутрисосудистого микротромбообразования и фибриноразру-шения при анемии тяжелой степени говорит и увеличение более чем в 2 раза содержание РФМК, что подтверждается положительными этаноловым и Р-нафтоловым тестами у большинства больных данной группы.

Из полученных результатов следует, что наличие у беременных женщин железодефицита приводит к формированию выраженных нарушений гемокоагуляционного потенциала. Это проявляется в

снижении суммарной активности факторов свертывания, количества тромбоцитов и депрессии их агрегационной функции, резком повышении концентрации циркулирующих РФМК и ПДФ в крови, на фоне снижения естественного антикоагулянтного потенциала крови и патологической активации системы фибринолиза, наиболее выраженными при тяжелой степени анемии. Симтомокомплекс перечисленных гемокоагуляционных нарушений соответствует подо-строй форме ДВС крови (коагулопатия и тромбоцитопатия потребления), что грозит тромбогеморрагическими осложнениями в родах.

Исследование системы гемостаза у больных миомами матки с анемиями, вследствие обильных мено- и метроррагий (24 женщины), проводилось в сравнении с женщинами с миомами, но без анемии (12 женщин), соответствующими по возрасту и размерам опухолей. У больных с миомами и без анемии имели место гипер-коагуляционные изменения: укорочение АВР и ТВ, увеличение индекса АПТВ и ПТИ, гиперфибриногенемия до 4,8+0,2 г/л (табл. 3). Одновременно наблюдалась гиперагрегация тромбоцитов, среди агрегатограмм превалировали однофазные необратимые (ирреверзибильные) кривые. При микроскопии и на гистограммах отмечалось увеличение в кровотоке числа активированных форм тромбоцитов и наличие больших агрегатов тромбоцитов. Наблюдалось также снижение фибринолитической активности крови, что связано со снижением уровня плазминогена (определенного у 8 пациенток) и способствует возникновению склонности к образованию тромбов. Отмечалось увеличение ПДФ и РФМК, как проявление тромбинемии.

Таким образом, в группе женщин с миомами матки без ЖДА, наблюдались выраженные гиперкоагуляционные изменения, с активацией плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза и угнетением системы фибринолиза, что свидетельствует о наличии хронического компенсированного ДВС крови, характеризующегося высоким риском развития тромбоэмболических осложнений.

В группе больных ЖДА легкой и средней степени тяжести с

миомами наблюдались, в основном, те же изменения. У больных этой группы на фоне гиперкоагуляции, характерной для доброкачественных онкопроцессов, были выявлены признаки снижения общего коагуляционного потенциала (табл. 3), что свидетельствует о истощении компенсаторных возможностей системы свертывания крови и грозит переходом в декомпенсированную форму ДВС крови.

В группе с тяжелой степенью анемии (преимущественно больные с большими размерами опухоли, длительным сроком их существования, субмукозными или субмукозно-

интерстициальными миомами матки) выявлялись уже более серьезные изменения системы свертывания крови. Так, происходило снижение активности факторов свертывания, преимущественно за счет факторов внутреннего механизма протромбинообразования. Активность факторов внешнего пути образования протромбиназно-го комплекса оставалась высокой - ГТГИ составил 102±4,5%.. Нарушения происходили и на конечном этапе свертывания, что проявлялось снижением ТВ и концентрации фибриногена, расходующегося на внутрисосудистое микросвертывание. Со стороны тром-боцитарного гемостаза наблюдалась выраженная гипофункция с тромбоцитопенией и нарушением агрегации: Тма с АДФ - 35,8 ±4, %, с адреналином - 44±3,1%, с ристомицином - 62±6,3%, (у женщин с миомами без анемии -76,7±5,4%, 82±4,6% и 95±5,1% соот-ветственно).Отмечалось также, более чем в 2 раза, увеличение содержания фактора Виллебранда. Антикоагулянтная система была резко подавлена, уровень АТ-Ш снизился вдвое, уровень протеина С оказался ниже нормы в среднем на 55%. Со стороны системы фибринолиза была выявлена его депрессия, возможно, за счет истощения резервов активаторов плазминогена и самого плазминоге-на. Ретрактильные свойства кровяного сгустка оказались сниженными, уровень фибринстабилизирующего белка составил всего 40+4,21%. Значительно увеличены были показатели характеризующие "заблокированный фибрин" ПДФ, РФМК, что подтверждалось и паракоагуляционными тестами.

Таблица 3.

Показатели гемостаза у больных железодефицитными анемиями с миомами матки

Показатели гемостаза Группа контроля Больные миомами без ЖДА Больные ЖДА разных степеней с миомами

легкой и сред -ней тяжести тяжелой степени

п=25 п=12 13 11

Тромбоциты, хЮ"9 г/л 286+9,79 276+6,4 258+8,8* 212+7,6**

Агрегация тромбоцитов: АДФ % 58,3+2,58 76,7+5,4* 65,4+3,4 35,8 +4,4**

адреналин % 65+3,67 82+4,6* 72+6,1* 44+3,1**

ристомицин % 80+2,75 95+5,1* 98+4,5 62+6,3**

Фактор Виллебранда, % 94,6+8,5 184,5+9,2* 201+7,8** 232+10,3**

АВР, сек 50+1,6 38+2,7* 40+1,1* 59+3,2**

Индекс АПТВ 1,04+0,05 1,13+0,03 1, 15+0,04 0,8+0,04

ПТИ,% 95+2,2 112+6,2* 107+3,5* 102+4,5

Тромбиновое время, % 99+4,56 106+3,2* 102+5,9 85+3,6

Фибриноген, г\л 3,06+0,13 4,8+0,2* 4,7+0,5* 4,3+0,5

АТ-Ш, % 102+3,9 95+5,9* 74+6,9* 56+7,5**

ФА, % 16+2,9 9+3,4* 10,2+1,4 12+1,1**

ХПа-зависимый фибринолиз, мин. 7,2+0.4 10,1+0,5 12,4+0,4** 24,34+0,3 **

Ретракция тромбоцитов, % 49+4,78 55+4,3 56+2,4 48+2,4

РФМК, х10"3г\л 3,6+0,45 6,5+0,5* 7,01+0,3** 7,8+0,3**

Этаноловый тест отр. 5% пол. 10% пол. 15% пол.

Р-нафтоловый тест отр. 12% пол. 25% пол. 29% пол.

ПДФ, мкг/л 5,1+1,0 8,8+1,5* 14+2,7* 18+3,4** . _ . _ -

Все вышеизложенное подтверждает, что у больных миомами матки с тяжелой степенью дефицита железа, формируется де-компенсированный ДВС- синдром П-Ш ст. с выраженной коагуло-патией и тромбоцитопатией потребления. Это приводит к тяжелому геморрагическому синдрому, который подлежит обязательной корригирующей гемостатической терапии на фоне лечения основного заболевания.

Изучение показателей гемостаза при миомном процессе с учетом тяжести течения заболевания показывает, что они находились в прямой зависимости от степени тяжести анемии - для анемии легкой и средней степени была характерна гиперкоагуляцион-ная направленность изменений свертывания крови, а у женщин с тяжелой степенью анемии превалировали гипокоагуляционные изменения на фоне выраженного ДВС крови.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что наличие дефицита железа приводит к значительным нарушениям системы гемостаза, степень выраженности которых прямо зависит от степени тяжести анемии, увеличиваясь по мере ее прогрессиро-вания и проявляющимися гипокоагуляционными сдвигами. Эти изменения ведут к усугублению имеющейся склонности к кровоточивости у больных ЖДА, формируя геморрагический синдром и тем самым, еще более усугубляют анемический процесс. Наиболее глубокие и выраженные нарушения выявлялись в группах с глубоким дефицитом железа у беременных и у больных с миомами матки в виде ДВС крови. По нашему мнению, больным с ЖДА со среднетяжелой и тяжелой степенью заболевания, показано применение препаратов, корригирующих нарушенные звенья системы гемостаза. Для этого нами были предложены следующие препараты для комплексной терапии: соли лития (лития карбонат), увеличивающие агрегацию тромбоцитов, в дозировке по 0,3 г 3 раза в день; дицинон, влияющий на сосудистую проницаемость и агрегацию тромбоцитов, в дозировке по 250-500 мг; ингибитор фибринолиза е-АКК внутривенно ка-

пельно по 100 мл 5% раствора на изотоническом растворе натрия хлорида. Кроме того, в процесселечения , применялись витамин С и рутин (или комбинированный препарат аскорутин по 0,25 г 3 раза в день). Все эти препараты назначали курсами по 10 дней с перерывом в 10 дней.

Были выбраны две группы пациентов по 20 больных ЖДА среднетяжелой и тяжелой степени, сопоставимые друг с другом по возрасту. Одна группа получала препараты железа в сочетании со средствами, корригирующими нарушенные звенья системы гемостаза, вторая - только препараты железа (по общепринятым схемам).

На фоне обычной железотерапии у больных со среднетяжелой и тяжелой степенью анемии наблюдалось увеличение концентрации гемоглобина в среднем до 102±8,2 г/л,, но не достигающие нормальных показателей эритропоэза. Гемостазиологические тесты оставались нарушенными, даже у тех больных у которых уровни гемоглобина, сывороточного железа и ферритина уже нормализовались. В отдаленной динамике у 50% пациентов гематологическое излечение так и не наступило.

В группе больных, получавших наряду с препаратами железа и препараты влияющие на нарушенные звенья системы гемостаза, были отмечены более выраженные сдвиги в сторону нормализации показателей красной крови и гемокоагуляции. Достоверно происходило увеличение функциональной активности тромбоцитов, коагу-лограмма приходила в норму . Фибринолиз снижался до 19±1,8% (у больных только с железотерапией 27±1,5%). Снижалась и частота

положительных паракоагуляционных тестов, уровни ПДФ и РФМК. Показатели красной крови имели более выраженную тенденцию к нормализации гемоглобина, чем у исследуемых, получавших только препараты железа. По результатам отдаленного лечения (от 3 до 6 месяцев), у большинства больных (80%) отмечена нормализация показателей обмена железа, уровней эритроцитов и гемоглобина, показателей гемостазиограммы. На основании по-

лученных данных, можно сделать вывод о том, что у больных ЖДА получавших препараты, влияющие на нарушенные звенья системы гемостаза, показатели обмена железа и реологии крови приходят в норму раньше, за счет снижения кровопотерь.

ВЫВОДЫ

1. Дефицит железа в организме человека приводит к значительным нарушениям системы гемостаза, степень выраженности которых прямо зависит от тяжести анемии и проявляется гипокоагуля-ционными сдвигами. Наиболее глубокие и выраженные нарушения выявлялись в группах с глубоким дефицитом железа у беременных и у больных с миомами матки, в виде ДВС крови.

2. У больных железодефицитными анемиями формируется депрессия сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза с тромбоцито-пенией, гипо-гиперкоагуляционными сдвигами коагулограммы, активацией фибринолиза и угнетением антикоагулянтной системы. По мере прогрессирования и нарастания степени тяжести дефицита железа происходит углубление этих нарушений, с развитием гипокоагуляционного состояния.

3. У беременных с анемией легкой степени нарушения гемостаза выражаются в гиперкоагуляции, увеличении содержания продуктов деградации фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов. У беременных с анемией средней тяжести развиваются тромбоцитопатии потребления с активацией фибринолиза и увеличением содержания маркеров тромбинемии в крови. Тяжелая форма железодефицита приводит к формированию подострого ДВС крови в виде коагулопатии и тромбоцитопатии потребления, с угнетением антикоагулянтного потенциала крови и патологической активацией фибринолиза.

4. У больных железодефицитной анемией с миомой матки характер коагуляционных нарушений определяется степенью тяжести железодефицита - у пациентов с анемией легкой и средней степени тяжести имеет место гиперкоагуляция, при тяжелой степени анемии - гипокоагуляция, вследствие коагулопатии и тромбоцитопатии потребления.

5. Для диагностики нарушений системы гемостаза у больных желе-зодефицитными анемиями наиболее информативными тестами оказались: подсчет числа тромбоцитов, исследование агрегации тромбоцитов, фактора Виллебранда, активированного времени рекальцификации, активированного парциального тромбопла-стинового времени, антитромбина-Ш, XII-калликреинзависимого фибринолиза, плазминогена.

6. Включение в комплексную терапию больных железодефицитны-ми анемиями средств, стабилизирующих состояние гемостаза, сокращает сроки восстановления показателей эритропоэза, обмена железа и гемостаза, приводя к уменьшению величины кро-вопотери у этого контингента больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных железодефицитными анемиями формируются выраженные изменения системы гемостаза, которые обуславливают развитие геморрагического синдрома и нуждаются в медикаментозной коррекции препаратами, стабилизирующими состояние гемостаза.

2. Для диагностики нарушений гемостаза у больных железодефицитными анемиями рекомендуются следующие высокоинформативные методики: подсчет числа и исследование агрегации тромбоцитов, фактора Виллебранда; активированного времени рекальцификации, активированного парциального тромбопла-стинового времени, антитромбина-Ш, XII-калликреинзависимого фибринолиза; плазминогена; растворимых фибрин-мономерных комплексов и продуктов деградации фибрин/ фибриногена.

3. Для стабилизации системы гемостаза у больных железодефицитными анемиями рекомендуется назначать такие препараты как: карбонат лития, в дозировке по 0,3 г 3 раза в день, дици-нон по 0,25 г 3 раза в день, е-аминокапроновая кислота внутривенно капельно или внутрь в виде порошка по 1-2 г 3 раза в день.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые показатели системы гемостаза у больных железоде-фицитными анемиями / Фазлыев М.М. //Тезисы докладов 56-й молодежной научной конференции БГМИ,- Уфа, 1991,- С. 75.

2. Деяк 1 показники системи гемостазу у хворих на зал1зодефщитну анемь /М.Фазлиев//в сборнике "День студентсьюн науки" Тер-нопшь- 1991, С. 16.

3. Состояние гемостаза у больных железодефицитными анемиями / Никуличева В.И., Кинарская С.М., Фаизова Л.П., Логоша Ю.И., Фазлыев М.М. // Сборник "Железодефицитные анемии",- Уфа, 1993,- С.84-94.

4. Функциональные нарушения тромбоцитов при железодефицит-ной анемии / Фазлыев М.М. // Сборник "Современные аспекты поликлинической терапии" - Уфа, 1994. - С. 82-83.

5. Влияние патологии фактора Виллебранда на течение хронической железодефицитной анемии у женщин детородного периода. / Фазлыев М.М. // Сборник "Кафедре факультетской терапии -60 лег"-Уфа, 1995,-С.113-116.

6. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у женщин с анемиями обусловленными дисфункциональными маточными кровотечениями./ Фазлыев М.М.,Уметбаева Н.Х.// Сборник научных работ Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова,-Уфа, 1995. -Часть 1.- С. 122-123.