Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Нарушения продукции глюкозы печенью и лептина в патогенезе сахарного диабета 2 типа и их коррекция

00461

ТРИГОЛОСОВА Ирина Владимировна

НАРУШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ГЛЮКОЗЫ ПЕЧЕНЬЮ ИЛЕПТИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ИХ КОРРЕКЦИЯ

14.01.02 - Эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2010

1 1 НОЯ 2010

004612302

Работа выполнена в ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского Министерства Здравоохранения Московской области»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Древаль Александр Васильевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Демидова Татьяна Юльевна

Доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава

Защита состоится «/Р» И^^С^/^/' 2010 года в «/о» часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.071.05 ГОУ ДПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, улчБаррикадная, д.2/1

) С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Низовцова Л.А

Общая характеристика работы Актуальность темы

Проблема роста заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (СД2) уже несколько десятилетий является одной из самых актуальных в клинической эндокринологии. Известно, что истинная распространённость явного СД2 в несколько раз превышает регистрируемую (Wahl P.W. et al, 1998), причем время от возникновения заболевания до его выявления может достигать 7— 12 лет (Engelgau М.М. et al., 2000) и около 50% больных СД2 к моменту установления диагноза уже имеют те или иные осложнения этого заболевания (Lawrence J. et al., 2003).

Риск развития СД2 у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена (РНУО) составляет 20-30% в течение ближайших 5-10 лет (Tirosh A. et al, 2005). Именно поэтому выявление ранних нарушений углеводного обмена (РНУО) - нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушенной гликемии натощак (НГН), является чрезвычайно важной задачей в современной диабетологии.

Инсулинорезистентность (ИР) и нарушенная функция ß-клетск, являющиеся основными звеньями патогенеза СД2, наблюдаются как при НТГ, так и при НГН (Bergman R.N. et al., 2002). Исследование в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (ВГТТ) секреции инсулина, продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы позволяют определить особенности патогенеза различных вариантов РНУО и разработать новые подходы к их терапии, в частности, с целью снижения риска развития СД2.

Метаболические изменения при СД2 не ограничиваются только нарушениями углеводного обмена. Особый интерес в патогенезе СД2 представляют адипокины жировой ткани, в частности лептин, секреция которого повышается при ожирении. Изучение особенностей секреции лептина у лиц с избыточной массой тела без нарушений углеводного обмена, с РНУО и больных СД2 позволит уточнить патогенетическое значение лептина в развитии СД2.

В 2008 году был опубликован консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета, согласно которому при установлении диагноза СД2 метформин назначается одновременно с диетой и режимом физической активности (Nathan D.M., et al., 2008). В 2009 году Американская диабетическая ассоциация опубликовала рекомендации, согласно которым метформин рекомендован лицам, имеющим НТГ и/или НГН, ожирение и еще один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (American Diabetes Association, 2009). В России применение метформина для лечения РНУО находится на этапе исследования (Древаль A.B. и соавт., 2008). Проведение собственного исследования по оценке эффективности и безопасности применения метформина у лиц с РНУО является актуальным, т.к. позволит расширить показания для применения данного препарата при РНУО. Исследование продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы на фоне лечения

метформином позволит уточнить механизм действия метформина при СД2 и РНУО, в частности, в условиях углеводной нагрузки.

Ряд сахароснижающих препаратов (сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, инсулин), улучшая гликемический контроль, способствуют увеличению веса, в то время как метформин снижает аппетит и, соответственно, вес (De Fronzo R.A. et al., 1995, Lee A. et al., 1996). Полагают, что данный эффект метформина может быть связан со снижением лептинорезистентности, возникающей при ожирении (Kim Y.W. et al., 2004, Paolisso et al., 2004). Изучение динамики лептина на фоне лечения метформином у лиц с РНУО и больных СД2 позволит косвенно оценить роль метформина в снижении лептинорезистентности.

Цель исследования

Оценить роль нарушения продукции глюкозы печенью и секреции лептина в патогенезе РНУО и впервые выявленного СД2, а также механизм сахароснижающего эффекта метформина в условиях углеводной нагрузки.

Задачи исследования

1. Оценить особенности метаболических нарушений (продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы) при РНУО в условиях внутривенного глюкозотолерантного теста (ВГТТ).

2. Оценить особенности секреции лептина натощак, а также в ВГТТ у женщин с РНУО и впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

3. Изучить динамику продукции глюкозы печенью и лептина на фоне лечения метформином у лиц с РНУО и СД2.

4. Оценить эффективность и безопасность применения метформина у лиц с РНУО и больных впервые выявленным сахарным диабетом с помощью определения динамики основных показателей углеводного и липидного обмена.

Научная новизна работы

Представлена количественная характеристика продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы при РНУО в условиях углеводной нагрузки, которая согласуется с теоретическими представлениями об особенностях метаболизма глюкозы при различных формах РНУО.

Выявлено, что с усугублением степени нарушения углеводного обмена продукция лептина натощак снижается в связи с прогрессированием относительной инсулиновой недостаточности.

Впервые представлена сравнительная характеристика изменения уровня лептина после внутривенной нагрузки глюкозы у больных СД2 типа и лиц с РНУО, что позволило предложить новую концепцию взаимодействия лептина и инсулина в условиях углеводной нагрузки.

Практическая значимость работы

Количественная оценка продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы позволит более точно оценивать ведущие механизмы развития

РНУО и назначить патогенетически обоснованную терапию при различных формах РНУО.

Подтверждена взаимосвязь между лептином и индексом ИР НОМА, что указывает на возможность использования определения лептина в оценке ИР. Снижение лептинорезистентности на фоне лечения метформином у больных СД2 позволит в будущем использовать этот препарат для лечения не только инсулинрезистентных, но и лептинрезистентных состояний.

Применение метформина при РНУО заметно чаще вызывает обратное развитие РНУО по сравнению с лицами, находящимися только на диетотерапии, что подтверждает представленные в литературе данные о целесообразности использования метформина в терапии РНУО.

Реализация результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, а также применяются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Апробация диссертации

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ 10 марта 2010 г.

Результаты работы представлены в постерных докладах на 1П Международной конференции по современным технологиям и лечению диабета (Базель 10 -13 февраля 2010 г), VI Всемирном конгрессе по диабету и его осложнениям (Дрезден 08 апреля - 11 апреля 2010 г), на III Всемирном конгрессе по диабету, ожирению и гипертензии (Прага 13-16 мая 2010 г), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва 23-26 мая 201 Ог).

Структура и объем работы

Работа изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 17 рисунков. Диссертация состоит из введения, 3 глав, посвященных обзору литературы, описанию материалов, методов и результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 187 работ отечественных и зарубежных авторов.

Положения диссертации

1. Использование ВГТТ позволяет дать количественную характеристику продукции глюкозы печенью и скорости элиминации глюкозы при ранних нарушениях углеводного обмена и впервые выявленном СД2. Подтверждено,

что ведущим патогенетическим механизмом изолированной НГН является гиперпродукция глюкозы печенью, а изолированной НТГ - периферическая инсулинорезистентность. При комбинации НТГ и НГН нарушение секреции инсулина усугубляется - исчезает первая фаза секреции инсулина, а во вторую фазу пик секреции отодвигается к 40 мин.

2. С усугублением степени нарушения углеводного обмена продукция лептина натощак снижается в связи с прогрессированием относительной инсулиновой недостаточности. Гиполептинемия у лиц с нарушениями углеводного обмена ведет к прогрессированию ИР в связи со снижением физиологических эффектов лептина. В условиях углеводной нагрузки (ВГТТ) уровень лептина находится в обратной зависимости от секреции инсулина. Этот механизм, вероятно, препятствует развитию гиперлептинемии (лептинорезистентности).

3. На фоне лечения метформином обнаружено снижение уровня лептина даже у тех больных, у которых масса теле не изменилась, что, вероятно, связано со снижением лептинорезистентности, независимым от влияния метформина на массу тела.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (директор - член корр. РАМН, профессор Оноприенко Г.А.) в отделении терапевтической эндокринологии. В него были включены 116 больных с избыточной массой тела (95 женщин, 21 мужчина), медиана возраста составила 54,0 [49,0-62,0] лет, медиана ИМТ - 32,0 [27,1-35,5] кг/м2. В зависимости от вида патологии пациенты распределились следующим образом: с СД2, не получающие сахароснижающую терапию - 34 больных, с РНУО - 70 человек и с ожирением или избыточной массой тела без нарушения углеводного обмена - 12 человек. Внутри группы с РНУО были выделены следующие подгруппы: с изолированной НГН - 15 человек, с изолированной НТГ - 33 человека, с сочетанием НТГ и НГН - 22 человека.

Критериями включения являлись: возраст 18 лет и старше, наличие избыточной массы тела или ожирения, РНУО или впервые выявленного СД2. В исследование не включались лица, имеющие хроническую почечную недостаточность, повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза, принимавшие глюкокортикоиды менее чем за 3 месяца до включения, уровень гликемии плазмы натощак более 12 ммоль/л, а так же (для лиц с РНУО и СД2) имеющие противопоказания к применению метформина, указанные в аннотации к его применению.

Всем обследуемым (за исключением больных с уровнем гликемии более 7 ммоль/л не менее, чем в двух повторных исследованиях) проводился пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ). Диагнозы СД2 и РНУО были установлены в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ 1999г.

Период наблюдения для лиц с РНУО и больных СД2 составил 6 месяцев. Для лиц без нарушения углеводного обмена динамического наблюдения не предусматривалось.

Для лиц с РНУО было запланировано и выполнено 6 визитов. На первом визите проводился сбор жалоб, анамнеза, ПГТТ для диагностики типа РНУО и рандомизация. На 2 визите проводился ВГТТ, в котором дополнительно исследовались показатели липидного обмена натощак, HgAlc, уровень лептина натощак и через 2 часа после внутривенного введения глюкозы, а также назначался исследуемый препарат. На 3 визите (через 1 неделю) производилось увеличение дозы препарата вдвое. На 4 визите (через 3 месяца) оценивалось физикальное состояние и уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН). На 5 визите (через 6 месяцев) проводился ПГТТ. На 6 (заключительном) визите проводился ВГТТ с исследованием показателей липидного обмена натощак и уровня лептина натощак и через 2 часа после внутривенного введения глюкозы. Каждый визит включал физикальный осмотр, кроме этого, на 1,4 и 5 визитах проводилось измерение антропометрических показателей.

Лица с РНУО были распределены на две группы методом простой рандомизации: 30 больным были назначены диета 9 стола и метформин (группа лечения), 27 больным - только диета 9 стола (группа контроля). Начальная доза метформина составила 850 мг (1 таблетка во время ужина). Через неделю доза препарата увеличивалась до 2-х таблеток и являлась стандартной для всех пациентов вплоть до конца исследования. Вторая таблетка назначалась во время завтрака.

Для больных СД 2 было запланировано и выполнено 6 визитов. На первом визите проводился сбор жалоб, анамнеза и рандомизация. На 2 визите больным проводился ВГТТ, в котором дополнительно исследовались показатели липидного обмена натощак, уровень лептина натощак и через 2 часа после внутривенного введения глюкозы, а также назначался исследуемый препарат. На 3 и 4 визите, которые проводились один раз в неделю после 2 визита, производилась титрация дозы препарата. Через 3 месяца (на 5 визите) оценивалось физикальное состояние, уровень ГПН и HgAlc, а также оценка соответствия критериям включения. На 6 визите (через 6 месяцев) проводился ВГТТ с исследованием показателей липидного обмена натощак и уровня лептина натощак и через 2 часа после внутривенного введения глюкозы. Каждый визит включал физикальный осмотр, кроме этого, на 1, 5 и 6 визитах проводилось измерение антропометрических показателей.

Больные СД2 были распределены на две группы методом простой рандомизации: 17 больным были назначены диета 9 стола и метформин, второй группе - только диета 9 стола (группа контроля). Начальная доза метформина составила 850 мг (1 таблетка во время ужина). Титрация дозы препарата проводилась 1 раз в неделю во время 3 и 4 визитов по результатам измерения глюкозы цельной капиллярной крови, измеренной на глюкометре Accu-chek. При уровне глюкозы крови до 6,1 ммоль/л доза метформина не

менялась, а при уровне гликемии более 6,1 ммоль/л, доза препарата увеличивалась на 850 мг вплоть до максимальной дозы 2550 мг/сутки. При необходимости увеличения дозы метформина, вторая таблетка назначалась во время завтрака, третья таблетка - во время обеда.

Эффективность терапии в исследуемых группах оценивалась по динамике уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), ГПН, показателей липидного обмена (уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС- ЛПНП), триглицеридов (ТГ).

Оценка лабораторных показателей. Для исследования углеводного обмена и установления диагноза использовался ПГТТ. Инсулин плазмы определяли натощак (ИПН) и через 2 часа в ПГТТ.

Лицам с РНУО и СД2 проводился ВГТТ (из расчёта 0,75 г глюкозы на кг массы тела) с последующим забором крови для определения уровней глюкозы и инсулина на 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 24, 27, 30, 40, 50, 70, 90, 120, 150, 180 минутах после внутривенного введения глюкозы. В последующем производился математический анализ результатов с определением скорости элиминации глюкозы из крови (¿-индекс), продукции глюкозы печенью (Я-индекс) и степени нарушения углеводного обмена (индекса piV) с помощью программы, доступной в сети Интернет (www.diabet.ru/ivgtt/ivgtt_en.htm), разработанной профессором Древалем A.B.

В ходе ВГТТ также определяли уровень инсулина натощак, через 70 и 120 минут. Уровень лептина определяли натощак и через 120 минут. У 35 лиц с РНУО инсулин плазмы определялся в 23 точках ВГТТ.

Лептин измерялся методом планшетного двухслойного иммуноферментного анализа (сэндвич-ИФА), с помощью тест-системы производства фирмы DRG Instruments ОшЬН(Германия). Нормальные значения лептина в сыворотке крови -1,1-28 нг/мл.

Глюкоза плазмы исследовалась на биохимическом анализаторе Hitachi 912, Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария-Германия.

Уровень инсулина определялся РИА-методом с помощью тест-систем Immunotech RIA (Чехия). Определение производилось натощак на 70 и 120 минутах ВГТТ.

Расчет индексов, использующихся для оценки инсулинорезистентности Индекс HOMA-R (homeostasis model assessment - insulin resistance) рассчитывался по формуле:

НОМА = (ИПН (мкЕд/мл)* ГПН (ммоль/л))/22,5, Индекс QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) рассчитывали по формуле:

QUICKI = l/[(log(niH) (мг/дл) + ^(ИПН(мкЕд/мл))] Индекс MATSUDA, отражающий периферическую

инсулинчувствительность, рассчитывали по формуле:

М= ЮОООЛ'ИПН (мкЕд/мл) *ГПН(мг/дл)*тИП*тГП,

тИП - инсулин плазмы и тГП - глюкоза плазмы - средние показатели инсулина и глюкозы в ПГТТ.

Так как ГПН в основном зависит от продукции глюкозы печенью (DeFronzo R.A. et al, 1989), а инсулин натощак является основным регулятором продукции глюкозы печенью (Cherrington A.D. et al., 1997), то индексы HOMA-R и QUICKI, в которые входят тощаковые гликемия и инсулинемия, в большей степени отражают инсулинорезистентность печеночной ткани, чем периферических инсулинзависимых тканей (Abdul-Ghani М.А., 2006). Индекс MATSUDA отражает чувствительность к инсулину всех инсулинзависимых тканей во время перорального теста, так как при его расчете используются показатели гликемии и инсулина как натощак, так и после нагрузки глюкозой (Matsuda М., 1999).

Площади под инсулинемическими кривыми во время ВГТТ и ПГТТ рассчитывали по формуле расчета площади трапеции, используя 21 точку измерения инсулина:

Методы статистической обработки полученных данных. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась при помощи программ SPSS версия 11.0 для Windows с использованием стандартных методов вариационной статистики. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала, а также целых значений (п) и процента (%). Для количественной оценки изменений парных показателей применялся критерий Вилкоксона. Для количественного сравнения непарных показателей использовался Манн-Уитни тест. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (95%-й уровень значимости). Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применялся метод ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Количественная характеристика метаболизма глюкозы у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией

натощак

По данным ВГТТ рассчитывали показатели продукции глюкозы печенью (Н) и элиминации глюкозы (к). У лиц с изолированной НГН (далее НГН) продукция глюкозы печенью оказалась выше, чем у лиц с изолированной НТГ (далее НТГ) (4,7 [1,7-4,7] и 4,2 [3,0-4,9], соответственно), (табл.1). Таким образом, у лиц НГН продукция глюкозы печенью повышена не только натощак, но и в условиях углеводной нагрузки (в ВГТТ), что отражает достаточно глубокие нарушения печеночных механизмов регуляции углеводного обмена.

У лиц с НГН выявлен более высокий индекс инсулинорезистентности HOMA-R, чем у лиц с НТГ (3,5 [1,7-5,0] и 2,5 [1,0-4,7], соответственно), и более низкий индекс чувствительности к инсулину натошак QUICKI (0,32[0,30-0,35] и 0,33[0,31-0,38], соответственно) (рис.1), что согласуется с результатами ВГТТ, представленными выше.

При НТГ скорость элиминации глюкозы к была ниже по сравнению с НГН (1,30 [1,12-1,71] и 1,32 [1,2-2,1], соответственно). Индекс МАТ8ГОА, характеризующий не только центральную, но и периферическую инсулинчувствительность, тоже был ниже при НТГ, чем при НГН (7,8[5,б-18,2]) и 13,04 [9,3-24,9], соответственно) (рис.1). Выявленные закономерности, а также сильная положительной корреляция между индексом к и индексом МАТ8ША (г=0,727, р<0,01) подтверждают предположение о более выраженных нарушениях чувствительности периферических тканей к инсулину при НТГ по сравнению с НГН (АЬ<М-СЬат М.А. сЧ а!.. 2006). Эти данные также отражают адекватность нашего метода оценки инсулинорезистентности в ВГТТ (коэффициента элиминации глюкозы к).

НОМА

QUICKI

MATSUDA

НГН

а Н1Н+

í TTV- riil 8

■

--Дг- -

~__НИМИНГН*

íTM ¥:

.НГН НГН+

4ТГ

ктг

1

Рис. 1. Индексы инсулинорезистентности у лиц с различными формами РНУО.

1 - HOMA R, 2 - QUICKI; 3 ■ MATSUDA

Таблица 1

Параметры продукции глюкозы печенью (Н) и элиминации

Параметры НГН НТГ НТГ+НГН

К, (%, мин) 1,32 [1,2-2,1] 1,30 [1,12-1,71] 1,48 [1,31-1,71]

Н, ммоль/л 4,7 [1,7-4,7] 4,2 [3,0-4,9] 4.2 [3,7-5,6]

pN 0,013 [0,006-0,04] 0,014 [0,006-0,139] 0,012 [0,004-0,077]

Оказалось, что индекс Н при НГН +НТГ' не отличался от Н при НТГ, а индекс к был несколько выше, чем при НГН или НТГ (табл. 1).

Параметр Н это концентрация глюкозы крови, которую создает печень в процессе ВГТТ, а параметр к отражает поток глюкозы из крови в ткани и представленные в таблице 1 результаты следует интерпретировать, одновременно рассматривая к и Н у обследованных лиц с разными вариантами нарушения углеводного обмена. Очевидно, что концентрация глюкозы в крови зависит от баланса между скоростью выведения глюкозы (к) из крови и скорости продукции глюкозы печенью (ки), но последняя для нас скрыта. Однако по уровню Я можно косвенно судить о соотношении между

этими скоростями. В частности, если скорость элиминации глюкозы меньше скорости ее продукции, то уровень глюкозы крови Я, который создает печень, будет нарастать. У лиц с НГН+НТГ и НТГ и уровень Я совпадал, при самом высоком значении к при НГН+НТГ. Когда НТГ комбинируется с НГН, то уровень глюкозы крови, создаваемый печенью (Я), оказывается ниже, чем у лиц с НГН, но на фоне самой высокой скорости элиминации глюкозы из крови. Отсюда можно предположить, что у лиц с НГН+НТГ, соответственно, очень высокая продукция глюкозы печенью, которая полностью компенсируется высокой скоростью элиминации глюкозы из крови, что поддерживает уровень глюкозы крови в ВГТТ, создаваемый печенью, на достаточно низком уровне. Итак, за счет высокой скорости элиминации глюкозы, повышенная продукция глюкозы печенью не приводит к развитию явного сахарного диабета у лиц с НГН+НТГ и, фактически, диабет маскируется этим компенсаторным механизмом сбалансированной с печенью скоростью элиминации глюкозы. И как только он срывается, возникает гипергликемия, то есть явный сахарный диабет.

Количественная характеристика метаболизма глюкозы при НГН+НТГ подтверждается соответствием индексов ИР (НОМА, QUICKY и MATSUDA). Индекс HOMA-R при НГН+НТГ был выше, чем в группе с НТГ, но несколько ниже, чем в группе с НГН. То есть добавление НГН к HIT увеличивает инсулинорезистентность натощак, но не до такой степени, как при НГН (рис.1). Значение индекса QUICKI в группе НГН+НТГ совпадало со значением в группе НГН, но было ниже, чем в группе НТГ. Индекс чувствительности к инсулину MATSUDA был самым высоким в группе лиц с НГН (13,04 [9,3-24,9]), а самым низким в группе с НТГ (7,8[5,6-18,2]), а в группе НГН+НТГ занимал промежуточное значение по сравнению с группами НГН и НТГ (рис. 1).

Очевидно, что Я-индекс и ¿-индекс, рассматриваемые по отдельности, лишь частично отражают метаболические процессы, определяющие концентрацию глюкозы крови, в связи с чем, был введен двумерный параметр кинетики глюкозы Р(Н,к) (рис.2). Количественным показателем степени тяжести метаболических нарушений в данном случае может быть критерий pN, т. е. расстояние от точки Р до кривой Н(к), разделяющей лиц с нарушениями углеводного обмена и здоровых (рис.2). Показано, что критерий pN коррелирует с уровнем глюкозы плазмы натощак. Приближение точки Р(Н,к) к кривой Н(к) свидетельствует об улучшении метаболических процессов, т.к. ее расположение под кривой Н(к) характеризует норму (Древаль А.В., 1988).

Отмечена обратная корреляция параметра pN и индекса чувствительности к инсулину MATSUDA (г=-0,5, р=0,05), что подтверждает большую выраженность метаболических нарушений при снижении периферической чувствительности к инсулину. Наибольшим параметр pN был у лиц с НТГ, у которых отмечался наименьший показатель индекса MATSUDA (табл. 2).

С учетом вышеизложенного, количественная характеристика продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы подтверждает, что ведущим патогенетическим механизмом при НГН является нарушение продукции глюкозы печенью, а при НТГ - периферическая инсулинорезистентность, а НГН+НТГ занимает промежуточное значение между НГН и НТГ. Это подтверждают и данные других исследований, согласно которым лица с НГН имеют нормальную чувствительность мышечной и жировой ткани и сниженную чувствительность печени к инсулину по сравнению с лицами с НТГ (АЬс1и1-ОЬ.ат М.А. еС а1„ 2006, \Vasada Т., е1 а1„ 2004).

к» 100%/мин

рЫ- расстояние от точки Р(Н,Л)-двумерный показатель кинетики глюкозы

=»Дискриминантная кривая, разделяющая лиц с нарушениями углеводного обмена и здоровых О НГН до лечения

.. НТГ

■ НТГ+НГН

Рис. 2. Продукция глюкозы печенью (Н) и скорость элиминации глюкозы из крови (к) у лиц с ранними формами нарушения углеводного обмена.

Было выявлено прогрессирование нарушения секреции инсулина в ряду НГН —>НТГ —>НТГ+НГН. У лиц с НГН отмечался самый высокий подъем секреции инсулина, в том числе и в течение первых 10 минут теста, то есть в первой фазе инсулиновой секреции. У лиц с НТГ первая фаза инсулиновой секреции была сохранена, однако подъем секреции инсулина отмечался позже, чем при НГН (рис.3). Наиболее выраженные нарушения секреции инсулина были отмечены в группе НГН+НТГ, когда вообще отсутствовала первая фаза инсулиновой секреции, а пик в секреции инсулина отмечен лишь на 40 минуте теста. Подобная закономерность была выявлена в результатах исследования РаегсИ К. и соавт. в 2009 г, представивших особенности метаболизма глюкозы 3145 здоровых лиц, у которых в течение последующих 5 лет развились различные формы РНУО и СД2. (РаегсЬ К. ег а!., 2009).

время (мин)

- - НТГ+НГН ■ -'НТГ-нгн

Рис. 3. Изменение инсулинемии в ВГТТ у лиц с НГН, НТГ и НГН+НТГ

Уровень гликированного гемоглобина был достоверно выше у лиц с НГН, чем у лиц с НТГ (6,2 [5,5-6,7]% и 5,8 [5,5-6,6]%, соответственно). Это подтверждает очевидный факт, что средне-суточная гликемия при НГН выше, чем при НТГ. Возможно, тенденцию к более высокому уровню гликированного гемоглобина при НГН можно объяснить тем, что при НГН имеется увеличение ПГП как в условиях натощак, так и в предпрандиальном периоде, что и ведет к повышению уровня гликированного гемоглобина. А НТГ может проявляться только при выраженной углеводной нагрузке (или в условиях 111 11). Следовательно, в условиях привычной углеводной нагрузки постпрандиальная гликемия у них может не выходить за пределы нормы, не сказываясь на уровне гликированного гемоглобина. Доля лиц с гликированным гемоглобином Ale менее 6% оказалось наибольшей в группе НТГ (70%), в то время как в группах НГН и НГН+НТГ она составляла всего 33%.

Таким образом, определение гликированного гемоглобина у лиц с НТГ, НГН или НГН+НТГ может дать дополнительную информацию о степени нарушений углеводного обмена и составить индивидуальный план профилактических мероприятий у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена, отражая наличие/отсутствие хронической гипергликемии.

Особенности секреции лептина у женщин с избыточной массой тела

в зависимости от степени нарушения углеводного обмена Уровень лептина натощак исследован у 59 женщин с избыточной массой тела без нарушения углеводного обмена, с РНУО и СД2. Медиана возраста составила 54 [48-60] лет, медиана ИМТ - 33,2 [29,0-37,2] кг/м2.

Между уровнем ЛПН и возрастом наблюдалась отрицательная корреляционная зависимость (г=-0,4, р<0,008), которая объясняется снижением с возрастом у женщин уровня эстрогенов, стимулирующих продукцию лептина (Clement К. et al., 1997, Ostlund R J. et 1, 1996). Наличие положительной корреляционной зависимости между ИМТ и ЛПН (г=0,6, р<0,0001) соответствует данным многочисленных исследований, отражающих прямую зависимость между жировой массой тела и

продукцией лептина (Sandhofer A. et al., 2003, Schwartz M.W. et al., 2000, Sivitz W.I. et al., 1997).

Между уровнем ЛПН и уровнем инсулина плазмы натощак (ИПН) и ЛПН и индексом HOMA-R выявлена положительная корреляционная зависимость (г=0,4, р<0,005) и (г=0,3, р<0,05), соответственно, что указывает на определенное участие лептина в механизмах развития ИР и это неоднократно подтверждалось данными других исследований (Considine R. V. et al., 1996, Maffei M. et al, 1995, Sandhofer A. et al, 2003).

У женхцин без нарушения углеводного обмена уровень ЛПН был почти в 2 раза выше по сравнению с женщинами, больными СД2 (42,0 [22,0- 60,0] нг/мл и 21,1 [13,6-39,0] соответственно) (рис. 4).

45 40 35 | 30 | 25 х 20 1 15 10 5 0

□ без нарушений >глеводного обмена В РНУО О СД2

1

—

1

Рис. 4. Содержание лептина плазмы у женщин в зависимости от типа нарушения углеводного обмена.

Учитывая то, что продукция лептина связана с инсулинзависимым поступлением глюкозы в адипоциты, можно предполагать, что обнаруженное относительное снижение продукции лептина у больных СД2 объясняется снижением потока глюкозы в жировую ткань вследствие выраженного относительного инсулинодефицита по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, но с метаболическим синдромом. Данное утверждение подтверждается наличием более высокого уровня ЛПН у лиц с РНУО по сравнению с данным показателем у больных СД2 (29,1 [13,5-45,7] нг/мл и 21,1 [13,6-39.0] нг/мл, соответственно), а также более высоким уровнем ЛПН у больных с уровнем HbAlc 7%-8,5%, по сравнению с больными, у которых уровень HbAlc превышал 8,5% (28,0[16,8-47,5] и 12,6[9,2-14,3] нг/мл, соответственно (р<0,05)) (табл.3). Поскольку продукция лептина прямо зависит от концентрации инсулина в крови, то обнаруженное снижение уровня ЛПН у больных СД2 на фоне декомпенсации диабета можно объяснить падением инсулинемии и снижением стимулированной секреции инсулина, что в условиях длительной ИР приводит к снижению инсулинзависимой секреции лептина, которая восстанавливается при назначении эффективной сахароснижающей терапии (компенсации диабета). Прогрессирование гиполептинемии при развитии нарушений углеводного обмена у лиц с избыточной массой тела (то есть в условиях лептинорезистентности) аналогично нарушению секреции инсулина (в условиях длительно существующей PIP). Снижение физиологических

эффектов лептина обеспечивает уменьшение антилипотоксического эффекта, снижение элиминации глюкозы, увеличение продукции глюкозы печенью, то есть прогрессирование ИР. Таким образом, развивается «порочный круг»: гиперлептинемия ведет к ЛР, которая, в свою очередь, приводит к развитию ИР за счет снижения физиологических эффектов лептина. В дальнейшем секреция лептина снижается в связи со снижением стимулированной инсулином секреции синтеза лептина и развивается абсолютная гиполептинемия (рис.5).

Рис. 5. Нарушение продукции лептина в патогенезе сахарного диабета 2

ипа.

Через 2 часа после внутривенного введения глюкозы обнаружено эстоверное снижение уровня лептина, причем в группе лиц с РНУО оно было злее выражено по сравнению с группой больных СД2: 23,1% и 11 9с ютветственно (р=0,02) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели лептинемии и инсулинемии натощак и через 70/120 мин в ВГТТ в зависимости от степени нарушения углеводного обмена

Показатели РНУО СД 2 типа Р

ЛПН, нг/мл 29,1 [13,5-45,7] 21,1 [13,6-39,0] >0,05

Снижение лептина, % 23,1 [14,6-31,7] 11,0[2,0-22,2] =0,02

Снижение лептина, нг/мл 4,2 [2,0-7.4] 2,8[0,5-4.4] =0,02

Площадь (Б) под инсулинемической кривой 27191 [18656-45031] 22851 [31419548421 >0,05

ИПН, мЕд/мл 75,5 [65,5-103,7] 77,0 [37,0-138,0] >0,05

Увеличение инсулина через 70 мин (ИП 70 мин), % 123,1 [68,4-185,3] 100,6 [61,4-60,2] >0,05

Увеличение инсулина через 120мин, % -4,0 [-30,9-22,4] 29,0 [1,7-128,0] =0,01

В группе больных СД 2 наибольшее снижение лептина наблюдается в подгруппе с умеренной декомпенсацией диабета (НЬА1с 7-8,5%), где отмечалась наиболее выраженная стимуляция секреции инсулина (площадь под инсулинемической кривой - 21425 [9832-36776]), (табл.3)

Таблица 3

Показатели лептинемии и инсулинемии натощак и через 70/120 мин у больных СД2 в ВГТТ в зависимости от уровня НЬА1с

Показатели HbAlc <7% (1) HbAlc 7%-8,5% (2) HbAlc >8,5% (3)

ЛПН, нг/мл 23,9[13,7-39] J I28,0[16,8-7,5]*z"j 12,6[9,2-14,3]

Снижение лептина, % 8,4[0,2-17,6] 22,8[ 17,9-32,0] 10,4[-0,5-25,2]

ИПН, мЕд/мл 74,5[37,0-140] 87,5[37,3-126,0] 47,5[111,5]

Увеличение ИП 70, % 101,4[59,1-233,3] 151,5[36,6-596,7] 79,4[-46,1-195,2]

Увеличение ИП 120, % 33,6[18,9-125,2] 37,9[7,4-301,2] 29,5[-43,6-130,9]

Площадь (Б) под инсулинемической кривой 14750[11602-29690] »1-3 21425[9832-36776] 7930[4730-10265]

*р<0,05 между группами

Наличие данных закономерностей позволяет нам предположить, что при СД2 и РНУО степень снижения лептина через 2 часа после внутривенного введения глюкозы находится в прямой зависимости от инсулинемии. Наличие положительной корреляционной зависимости между степенью снижения лептина и процентом увеличения инсулина плазмы через 70 минут у больных СД2 после в/в введения глюкозы (г=0,5,р<0,05) позволяет предположить, что снижение лептина в условиях внутривенной нагрузки глюкозой находится в зависимости от второй фазы секреции инсулина. У лиц с РНУО обнаружена положительная корреляция между степенью снижения лептина и площадью под инсулинемической кривой (ПИК) (г=0,4, р<0,05).

Итак, наблюдается, фактически, два феномена зависимости секреции лептина и инсулина у женщин с метаболическим синдромом:

1) прямая зависимость между инсулинемией и уровнем лептина натощак;

2) обратная зависимость между инсулинемией и лептинемей в условиях внутривенной углеводной нагрузки.

Первый феномен объясняется известной зависимостью секреции лептина от инсулинзависимого поступления глюкозы в адипоцит (Levy J.R. et al„ 2001) - чем выше поступление энергетического субстрата (глюкозы) в клетку, тем интенсивнее идет синтез лептина.

Второй феномен можно объяснить тем, что инсулин обладает самостоятельным, не зависимым от стимуляции транспорта глюкозы в адипоцит, прямым подавляющим влиянием на секрецию лептина, что проявляется только при очень высоких концентрациях инсулина, заведомо выше, чем это необходимо для стимуляции утилизации глюкозы. В этом

случае, несмотря на стимулированное поглощение глюкозы адипоцитами, секреция лептина подавляется. В результате в условиях внутривенной углеводной нагрузки, а тем более при инсулинорезистентности, инсулинемия достигает достаточного для подавления продукции лептина уровня, и мы наблюдаем обратную зависимость между инсулинемией и уровнем лептина в ближайшие 2-3 часа после введения глюкозы.

Гиперинсулинемия натощак, так и в тесте связаны со степенью снижения лептина через 2 часа, причем, первый параметр - обратно пропорционально, а второй - прямо пропорционально. Причем у лиц имевших максимальные значения ГПК и ИПН, а, следовательно, и индекс НОМА-!?, в тесте отмечено повышение лептина, а наибольшее снижение лептина в тесте произошло в группе с повышенным уровнем ГПН и нормальным ИПН.

Диетотерапия и метформии в коррекции нарушений углеводного обмена и лептииорезистентности

У лиц с ранними нарушениями углеводного обмена трансформация РНУО в явный сахарный диабет через 6 месяцев наблюдения произошла у 24% лиц с РНУО, независимо от лечения метформином. Вместе с тем, у 30,4% наблюдаемых в группе лечения метформином отмечена нормализация углеводного обмена, а в группе контроля (без лечения метформином) данный показатель составил лишь 9%. СД2 развился у 21,7%, в группе лечения и у 27,7% в группе контроля, но достоверной разницы между группами не было (рис.6). Таким образом, метформин не влияет на частоту трансформации РНУО в диабет, но заметно чаще вызывает образное развитие РНУО.

Рис. 6. Изменения состояния углеводного обмена у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена через 6 месяцев наблюдения в зависимости от терапии.

В группе метформина через 6 месяцев наблюдения медиана снижения уровня ГПН составила 3,4[1,5-8,0]% (табл. 4). В группе контроля произошло

увеличение ГПН на 4,8[8,8;-5,2]%, достоверной разницы между группами не было. За весь период наблюдения в группе лечения метформином уровень пикированного гемоглобина достоверно снизился с 6,2 до 6,0 % (р<0,05), в то время как в группе контроля данный показатель вырос на с 5,8[5,5-6,4]% до 6,1 [6,0-6,6]%, (р<0,05), (табл. 4). Данные результаты свидетельствуют о том, при РНУО, по всей вероятности, постпрандиальная гликемия в большей степени, чем тощаковая влияет на уровень гликированного гемоглобина.

Снижение индекса НОМА отмечалось только в группе метформина (р<0,05), в группе контроля отмечено увеличение НОМА-Я (р<0,05). Достоверной разницы между группами не отмечено (табл.4). Данные результаты подтверждают общеизвестное влияние метформина на снижение ИР (КщнсЬшкоу Б. е1 а1, 2002).

Значимых изменений показателей липидного обмена выявлено не было, что могло быть связано с небольшим объемом выборки (табл. 4).

На фоне лечения метформином отмечено снижение продукции глюкозы печенью, (р<0,05) (табл. 4). В группе контроля (без лечения метформином) данный показатель несколько увеличился, а элиминация глюкозы из крови не изменилась, вместе с тем, процент нормализации гликемии был меньше и частота развития СД2 была самой высокой по сравнению с группой лечения метформином. Учитывая, ведущую роль продукции глюкозы печенью в поддержании гипергликемии и выявленное снижение параметра Н на фоне лечения метформином, можно предположить, что при РНУО положительное действие метформина реализуется, главным образом, через подавление продукции глюкозы печенью, что общеизвестно у больных СД2.

Таблица 4

Динамика основных показателей углеводного, липидного обмена у лиц с _ РНУО в зависимости от вида терапии_1_

Показатели Группа лечения Исходно 6 мес. рл

НЬА1с,% Метформин 6,2[б,0-б,6] 5,9[5,4-6,2] * =0,0 3

Диета 5,8[5,5-6,4] 6,1[6,0-6,6] *

Гликемия натощак, ммоль/л Метформин 6,2[5,5-6,8] 6,1[5,5-6,7] =0,7

Диета 6,2[5,6-6,7] 6,3 [5,7-6,7]

ИМТ, кг/м2 Метформин 28,6[2б,1-35,2] 28[24,9-33,5] ** =0,6

Диета 31,4[25-35,6] 31,3[25-35,6] *

ОХ, ммоль/л Метформин 5,5[4,6-6,5] 5,6[4,8-7,1] =0,6

Диета 5,9[4,7-6,5] 5,2[4,8-6,1]

ЛПНП, ммоль/л Метформин 3,7[2,6-5,2] 3,6[2,8-4,4] * =0,9

Диета 4,1[3,0-5,0] 3,7[3,1-4,0] *

ЛПВП, ммоль/л Метформин 1,3[1,2-1,6] 1,2[1,0-1,4] =0,9

Диета 1,2[1,1-1,4] 1,3[1,1-1,5]

ТГ, ммоль/л Метформин 1,511,3-2,0] 1.4Г1,0-1,8] =0,8

Диета 1,8[1,1-2,2] 1,4[1,3-1,7]

к (%/мин) Метформин 1,5[1,2-1,8] 1,4[1,0-1.8] =0,7

Диета 1,3[1,1-1,9] 1,3[ 1,0-2,0]

Н, ммоль/л Метформин 4,8[4,0-5,8] 4,0[2,1-5,5] * =0,7

Диета 3,6[3,3-5,0] 3,8[2,1-5,1]

р N Метформин 0,011[0,004-0,037] 0,012[0,007-0,22] =0,8

Диета 0,017[0,004-0,12] 0,010[0,005-0,2]

НОМА-ИР Метформин 3,2[1,7-5,2] 2,0[0,9-2,9] * =0,1

Диета 2,2[0,9-4,1 2,8 [1,6-4,9] *

Лептин, нг/мл Метформин 16,1[13,0-,1] 16,0[9,6-26,8] =0,5

Диета 41,6[15,3-8,3] 26,6[9,9-38,6]

*- р<0,05, **-p<0,005

У 18 больных с РНУО оценивалось влияние лечения метформином на уровень лептина плазмы натощак (ЛПН). Несмотря на то, что контрольная группа (лица с РНУО, не получающие метформин) и группа лиц с РНУО, получающие метформин, были сформированы методом рандомизации, в группе лечения ИМТ оказался существенно ниже и, соответственно, ниже и уровень ЛПН (табл.4). В группе лечения ИМТ составил 27,4 [25,8-34,7] кг/м2, а медиана ЛПН - 16,1[13,0-,1] нг/мл, в то время как в группе контроля ИМТ составил 36,6[26-41] кг/м2, а уровень ЛПН - 41,6[15,3-8,3] нг/мл. Известно, что при ожирении развивается лептинорезистентность и уровень лептина увеличивается (Bray G.A. et al., 1999). Не было отмечено снижения уровня лептина в группе лечения, в то время как в группе контроля отмечалось снижение уровня ЛПН через 6 месяцев наблюдения. Поскольку в группе лечения лиц с ожирением было меньше по сравнению с контрольной группой, то назначенная терапия не привела к снижению веса, и, соответственно, к снижению лептина плазмы. Снижение лептина в группе контроля связано со значимым уменьшением ИМТ на фоне назначенной гипокалорийной диеты.

У больных с впервые выявленным СД2 было выявлено достоверное снижение уровня HbAlc на 0,9% с 7,4[6,4-8,5]% до 6,5[6,2-6,9]% (р<0,01) в группе лечения метформином по сравнению группой контроля (без лечения метформином), в которой данный показатель практически не изменился (табл. 5).

Таблица 5.

Динамика основных показателей углеводного, липидного обмена у _больных СД2 в зависимости от вида терапии_

Показатели Группа лечения Исходно 6 мес. рл

НЬА1с,% Метформин 7,4 [6,4-8,5] 6,5 [6,2-6,9] ** 0,6

Диета 6,7 [5,9-7,4] 6,6 [6,0-6,8]

ГПН, ммоль/л Метформин 7,7 [6,8-10,3] 6,2 [6,0-6,7] ** 0,4

Диета 7,4 [6,4-9,4] 6,4 [6,2-7,0] *

ИМТ, кг/м2 Метформин 32,7 [27,6-37,4] 31,1 [26,9-35,7] ** 0,4

Диета 32,4 [29,1-34,6] 31,7 [28,0-33,6]

Масса тела, кг Метформин 88,0 [79,0-99,0] 85,0[76,8-96,0] ** 0,6

Диета 82 [73,5-96] 81,5 [72,0-97,0]

ОТ/ОБ Метформин 0,92 [0,84-0,96] 0,93 [0,89-0,95] 0,9

Диета 0,92 [0,87-0,97] 0,92 [0,91-0,94]

ОХ, ммоль/л Метформин 6,1 [5,4-6,5] 5,3 [5,0-6,0] * 0,6

Диета 6,0 [5,1-6,7] 5,6 [5,0-6,2] *

ХС-ЛПНП, ммоль/л Метформин 4,0 [2,9-4,9] 3,4 [3,0-4,61 0,9

Диета 4,3 [2,9-5,0] 3,6 [2,9-4,0]

ХС-ЛПВП, ммоль/л Метформин 1,0 [0,9-1,2] 1,2 [1,0-1,31 * 0,2

Диета 1,0 Г0,9-1,2] 1,1 [1,0-1,2]

ТГ, ммоль/л Метформин 2,0 [1,5-3,1] 1,9 [1,5-2,0]* 0,1

Диета 1,8 [1,5-3,0] 2,0 [1,9-2,6]

Лептин, нг/мл Метформин 19,6[11,7-27,9] 12,1[7,6-23,0] * 0,5

Диета 19,0[9,5-37,6] 22,0[5,8-25,0]

НОМА-ИР Метформин 4,3 [1,5-7,6] 2,7 [1,6-3,6] * 0,08

Диета 3,1 [2,5-5,6] 3,7 [1,8-5,1]

*р<0,05, **р<0,005, Рл между группами.

Подобная закономерность наблюдалась и при оценке уровня ГПН (снижение в группе лечения на 23,3% и на 11,2% в группе контроля). В старшей возрастной группе (более 60 лет) было выявлено достоверное снижение НЬА1с только в группе лечения, что свидетельствует о слабом потенциале монотерапии диетой в старшей возрастной группы и необходимости назначения метформина с момента установления диагноза диабета.

На фоне лечения отмечено снижение индекса НОМА-Я в группе больных, получающих лечение метформином (с 4,3 [1,5-7,6] до 2,7 [1,6-3,6]), в группе больных на диетотерапии данный показатель увеличился с 3,1[2,5-5,6] до 3,7[1,8-5,1] (табл.5).

В отличие от группы контроля, в группе лечения метформином было отмечено достоверно значимое снижение ИМТ на 4,5[1,5-7,7]% (р<0,05). При анализе липидного спектра отмечено более выраженное снижение уровня ОХ и ТГ и увеличение уровня ЛПВП на фоне лечения по сравнению

с группой контроля, причем более выраженные изменения были отмечены у больных моложе 60 лет. Динамика изменений уровня липидов в группе лечения была достоверной. Данные результаты подтверждают наличие гиполипидемического эффекта метформина.

При количественной оценке динамики продукции глюкозы печенью было выявлено, что медиана процента снижения ПГП составила 15,6[4,0-39,4]% на фоне лечения метформином и 3,1[-17,6-22,8]% в группе контроля (р<0,05), что подтверждает известное подавляющее действие метформина на гиперпродукцию глюкозы печенью (табл. 6).

Таблица 6.

Динамика коэффициента элиминации глюкозы (к), продукции глюкозы

печенью (Н) и степени декомпенсации диабета (pAQ

Показатели к (%/мин)

Исходно 6 мес. Р Р

Метформин (п=17) 1,46 [1,07-1,76] 1,39 [0,98-1,64] =0,7 =0,8

Диета (п=17) 1,46 [1,12-1,56] 1,39 [1,08-1,71] =0,8

ff ммоль/л

Исходно 6 мес. Р Р

Метформин(п=17) 5,8 [5,2-7,4] 5,1 [4,3-5,5] * =0,04

Диета (п=17) 5,2 [4,2-6,11 4,7 [4,6-5,4] =0,6

pN

Исходно 6 мес. Р Р

Метформин(п= 17) 0,18 [0,006-0,485] 0,014 [0,007-0,18] =0,1 =0,7

Диета (п=17) 0,016 [0,006-0,17] 0,016 [0,005-0,19] =0,9

На фоне лечения метформином через 6 месяцев терапии уровень ЛПН снизился (р<0,05) (рис. 7). Причем на фоне приема метформина уровень лептина натощак достоверно снизился (с 21,7[7,1-51,8] до 14,5[8,3-29,2] нг/мл) и у тех больных, у которых масса тела не снизилась в ходе исследования. Метформин может снижать уровень лептина независимо от динамики массы тела, влияя, например, на систему передачи лептинового сигнала, снижая лептинорезистентность (Yong-Woon Kirnet al., 2006).

Рис.7. Изменение лептина плазмы натощак на фоне лечения метформином и диетотерапии у больных впервые выявленным

сахарным диабетом.

метформин

диета

Выводы

1. Использование ВГТТ, в котором определяется продукция глюкозы печенью и элиминация глюкозы, в комбинации с известными параметрами чувствительности к инсулину НОМА, (21ЛСК1 и МАТБиОА позволяет раскрыть интимные механизмы развития СД2 на ранней стадии, в частности, установлено, что ведущим патогенетическим механизмом изолированной НГН является гиперпродукция глюкозы печенью, а изолированной НТГ -периферическая инсулинорезистентность. При комбинации НТГ+НГН нарушение секреции инсулина усугубляется - исчезает первая фаза секреции инсулина, а во вторую фазу пик секреции отодвигается к 40 мин.

2. У женщин с ожирением и без нарушения углеводного обмена, уровень лептина плазмы натощак повышен (42,0 [22,0-60,0] нг/мл) и он существенно снижается, когда присоединяются РНУО (26,6 [13,5-45,2] нг/мл) или сахарный диабет (21,1 [13,6-39,0] нг/мл), что связано с нарастанием инсулиновой недостаточности. Положительная корреляция между уровнем лептина плазмы натощак и НОМА (г=0,3, р<0,05) указывает на связь лептина и инсулинорезистентности.

3. Степень снижения лептина через 2 часа в ВГТТ прямо зависит от инсулинемии - в группе лиц с РНУО оно было более выражено по сравнению с группой больных СД2 (23,1% и 11 %, соответственно, р=0,02), а в группе больных СД2 наибольшее снижение лептина наблюдалось в подгруппе с умеренной декомпенсацией диабета (НЬА1с 7-8,5%). И внутри группы РНУО наблюдается положительная корреляции между степенью снижения лептина и площадью под инсулинемической кривой (г=0,4, р<0,05). Положительная корреляции между степенью снижения лептина и процентом увеличения инсулина плазмы через 70 минут в ВГТТ у больных СД2 (г=0,5,р<0,05) указывает на зависимость лептинемии от второй фазы секреции инсулина.

4. Медиана НЬА1с у лиц с НГН (6,2 [5,5-6,7]%) была выше, чем в группе лиц с НТГ (5,8 [5,5-6,6]%). Соответственно и доля лиц с НЬА1с менее 6% оказалась больше в группе НТГ (45%), чем в группе НГН (33%). Это свидетельствует о том, что у лиц с изолированной НТГ обычное питание, как правило, не сопровождается хронической гипергликемией, достаточной для гликирования гемоглобина.

5. Терапия метформином заметно чаще вызывает обратное развитие РНУО по сравнению с диетотерапией. Этот эффект реализуется путем подавления гиперпродукции глюкозы печенью (по данным ВГГТ продукция глюкозы печенью снизилась на 30% от исходного показателя).

6. У больных с впервые выявленным СД2 метформин в большей степени снижает НЬА1с (0,9%), чем только диетотерапия (0,1%) (р<0,005). В группе лечения метформином отмечалось выраженное снижение ПГП - на 15,6 [4,0-39,4]%, а в группе контроля (без метформина) - только на 3,1[-17,6-22,8]% (р<0,05). Метформин способствует снижению лептинорезистентности у больных СД2, что косвенно подтверждается снижением уровня лептина на фоне лечения с 19,6 [11,7-27,9] нг/мл до 12,1 [7,9-23,0] нг/мл (р<0,05), независимо от снижения массы тела.

Практические рекомендации

1. Определение пикированного гемоглобина, у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена может дать дополнительную информацию о степени нарушений углеводного обмена и составить индивидуальный план профилактических мероприятий.

2. Показано, что у женщин содержание лептина в сыворотке крови имеет достоверную сильную прямую связь с индексом ИР HOMA-R, что может служить информативным критерием для оценки ИР и контроля адекватности терапевтических вмешательств у пациентов с инсулинорезистентностью, а также помочь в разработке дополнительных диагностических критериев метаболического синдрома.

3. Высокая распространённость сахарного диабета 2 типа обуславливают необходимость выявления ранних нарушений углеводного обмена, а также своевременной медикаментозной коррекции последних. Использование метформина в дозе 1700 мг/сутки в сочетании с коррекцией образа жизни является достаточно эффективным средством для предотвращения прогрессирования ранних нарушений углеводного обмена в сахарный диабет 2 типа.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Древаль A.B., Мисникова И.В., Триголосова И.В., Тишенина P.C. Влияние метформина на углеводный и липидный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших медикаментозную сахароснижающую терапию // Сахарный диабет. - 2008. - №3. - С.50-53.

2. Древаль A.B., Мисникова И.В., Триголосова И.В., Барсуков И.А. Механизмы нарушения обмена глюкозы у лиц с «предциабетом». // Ожирение и метаболизм. - 2009. - №4. - С.23-27.

3. Древаль A.B., Мисникова И.В, Триголосова И.В. Метформин -препарат выбора в лечении сахарного диабета 2 типа, пособие для врачей; Москва, ЭЛЕКС-КМ, 2009: С.1-34. ISBN 978-5-93815-053-9.

4. Древаль A.B., Мисникова И.В., Триголосова' И.В. Современная стратегия лечения сахарного диабета 2 типа, учебное пособие; Москва, - ООО «Вега-сервис».-2010.- С.1-19.

5. Древаль A.B., Мисникова И.В. Триголосова И.В. Лептин у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа, не получающих лекарственную сахароснижающую терапию.// Ожирение и метаболизм.-2010.-№1.-С.41-45.

6. Древаль A.B., Триголосова И.В., Барсуков И.А., Мисникова И.В., Продукция глюкозы печенью в зависимости от степени нарушения углеводного обмена V Всероссийский диабетологический конгресс,- 23-26 мая 20Юг, Москва,- С.70.

7. Особенности секреции лептина у женщин с избыточной массой тела в зависимости от степени нарушения углеводного обмена. - V Всероссийский диабетологический конгресс,- 23-26 мая 2010г, Москва.-СЛОб.

8. Древаль A.B., Мисникова И.В. Триголосова И.В. Влияние терапии пролонгированной формой метформина (Багомет 850) на течение метаболических процессов у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.//Эффективная фармакотерапия в эндокринологии.-2010.-№4.-С.34-

9. Dreval A.V., Misnikova I.V., Trigolosova I.V. Leptin level in type 2 Diabetes women without antidiabetic drugs. Abstracts of the 3rd International Conferece on Advanced technologies and treatments for diabetes ; 10th - 13th February 2010, Basel, Swizerland, - #42.

10. Alexander Dreval, Inna Misnikova, Irina Trigolosova, Ilya Barsukov. Features of metabolic processes in persons with impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose // Abstracts of the 6th World Congress on Diabetes and its Complications (WCPD), 8th - 11th April 2010, Dresden, Germany, - #201, - P-13-05.

11. Dreval A.V., Misnikova I.V., Trigolosova I.V. Leptin after glucose loading in women with insulin resistance syndrome. Abstracts of the 3rd World Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy) Prague Czech RepublicMay 13-16,2010, # 813144, - P- 656.

12. Древаль A.B., Мисникова И.В., Триголосова И.В., Тишенина Р.С. Влияние метформина на углеводный и липидный обмен у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.//Сахарный диабет. - 2010. - №2,- С. 63-67.

39.

Список сокращений

вттг

гпн

гп

ГП 2

внутривенный тест толерантности к глюкозе гликемия плазмы натощак гликемия плазмы

глюкоза плазмы через 2 часа после

внутривенного введения глюкозы

индекс массы тела

инсулинорезистентность

инсулин плазмы натощак

инсулин плазмы

инсулин плазмы через 70 минут после внутривенного введения глюкозы инсулин плазмы через 120 минут после внутривенного введения глюкозы лептин плазмы натощак

лептин плазмы через 2 часа после внутривенного

введения глюкозы

объем талии

объем бедер

общий холестерин

нарушенная гликемия натощак

нарушенная толерантность к глюкозе

пероральный глюкозотолерантный тест

ИМТ

ИР

ИПН

ИП

ИП70

ИП120

ЛПН ЛП2

ОТ

ОБ

ОХ

НГН

НТГ

ПГТТ

РНУО ранние нарушения углеводного обмена

СД2 сахарный диабет 2 типа

ТГ триглицериды

ПГП продукция глюкозы печенью

ХС-ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности

НЬА]С гликированный гемоглобин

HOMA-R (homeostasis model assessment) - индекс инсулинорезистентности

Подписано в печать 144.2010. Формат 60 х 84 1/16 Объем 3 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 075

Отпечатано ЗАО «Компания «Ассистент» 129110, Москва, ул. Гиляровского, 39

Проблема роста заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (СД2) уже несколько десятилетий является одной из самых актуальных в клинической эндокринологии. Данные многочисленных эпидемиологических исследований позволили группе экспертов ВОЗ сделать заключение о том, что развивается эпидемия СД 2, которая обусловлена рядом факторов, в том числе и отсутствием своевременного контроля выявления ранних форм нарушения углеводного обмена (РНУО) - нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушением гликемии натощак (НГН). Известно, что истинная распространённость явного СД2 в несколько раз превышает регистрируемую [171], время от возникновения заболевания до его выявления может достигать 7— 12 лет [63], а около 50% больных СД2 к моменту установления диагноза уже имеют те или иные осложнения этого заболевания [102],

В настоящее время СД2 приобрел размеры эпидемии - в 2010 году прогнозируется увеличение количества больных до 285 млн. человек. Распространенность ранних нарушений углеводного обмена превышает распространенность СД2: по данным, представленным Международной Диабетологиче-ской Федерацией, в 2009 г количество лиц с РНУО к 2010 году достигнет 344 млн. человек, а к 2030 году прогнозируется увеличение их числа до 472 млн. человек [82]. В России в настоящее время по официальным данным -более 2,5 млн. больных сахарным диабетом [7], а число лиц с ранними нарушениями углеводного обмена превышает число больных СД2 приблизительно в два раза [5,12]. Россия занимает четвертое место по распространенности СД2 в мире [82].

Сахарный диабет 2 типа — хроническое заболевание, в значительной степени снижающее качество жизни больных и в конечном итоге являющихся причиной инвалидизации и ранней смерти. Это обусловлено наличием и прогрессированием таких факторов риска развития атеросклероза как дисли-пидемия, висцеральное ожирение, нарушение свертывания крови и АГ [1,18,19].

I .,1

Риск развития СД2 у лиц с РНУО составляет 20-30% в течение ближайших 5-10 лет. [157,59,115]. По результатам множества современных исследований было установлено, что РНУО так же ассоциированы с увеличением риска сердечно - сосудистых осложнений, причем лица с НТГ имеют больший риск их развития[170]. А при развитии СД 2 риск сердечно - сосудистых осложнений по разным данным возрастает в 2-4 раза. Остается малоизученным вопрос о том, как влияет ассоциации РНУО и других сердечно -сосудистых рисков, таких как повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), артериальная гипертензия на частоту развития серьезных кардиоваскулярных осложнений[33,54,79]. Именно поэтому выявление РНУО является чрезвычайно важной задачей в современной диабетологии.

Инсулинорезистентность (ИР) и нарушенная функция (3-клеток, являющиеся основными звеньями патогенеза СД2 [30,76], могут быть обнаружены как при НТГ, так и при НГН [21]. Исследование в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (ВГТТ) секреции инсулина, продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы позволяют определить особенности патогенеза различных вариантов РНУО и разработать новые подходы к их терапии, в частности, с целью снижения риска развития СД2.

Одним из прямых методов, осуществляющим количественное определение ИР, является внутривенный тест толерантности к глюкозе (ВГТТ), позволяющий оценить изменение продукции глюкозы печенью и скорости утилизации глюкозы из крови. Однако ранее не удавалось продемонстрировать определение продукции глюкозы печенью на фоне проведения ВГТТ. Применение уникальной методики математического анализа с определением показателей скорости элиминации глюкозы из крови (¿-индекса) и показателя продукции глюкозы печенью (^-индекса) позволит оценить изменение продукции глюкозы печенью и скорости утилизации глюкозы из крови [14,15] и поможет изучить особенности патогенеза развития различных форм

РНУО и СД2, а также уточнить вклад различных видов терапии в нормализацию метаболических процессов у лиц с РНУО и больных СД 2.

Метаболические изменения при СД2 не ограничиваются только нарушениями углеводного обмена. Особый интерес в патогенезе развития СД2 представляют адипокины жировой ткани, в частности, лептин, секреция которого повышается при ожирении [11,38]. По данным современных исследований патофизиологические механизмы секреции лептина и инсулина взаимосвязаны [67,85,91]. Большой интерес для исследователей представляет постпрандиальный ответ лептина, так как его адекватное функционирование в этот период, по всей вероятности, способствует снижению аппетита, обеспечивает полноценное окисление СЖК, а также способствует элиминации глюкозы [26, 150]. Изучение особенностей секреции лептина у лиц с избыточной массой тела без нарушений углеводного обмена, с РНУО и больных СД2 позволит уточнить патогенетическое значение лептина в развитии СД2.

Цель лечения сахарного диабета 2 типа — это предотвращение микро- и макрососудистых осложнений. В 2008 году был опубликован консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета, согласно которому при установлении диагноза СД2 метформин назначается одновременно с диетой и режимом физической активности [123]. В 2009 году Американская диабетическая ассоциация опубликовала рекомендации, согласно которым метформин рекомендован лицам, имеющим НТГ и НГН, ожирение и еще один фактор риска сердечнососудистых заболеваний [151]. В России применение метформина для лечения РНУО находится на этапе исследования. Проведение собственного исследования оценки эффективности и безопасности применения метформина у лиц с РНУО является актуальным т.к. позволит расширить показания для применения данного препарата при РНУО. А исследование продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы на фоне лечения метформином позволит уточнить механизм действия метформина при СД2 и РНУО, в частности, в условиях углеводной нагрузки.

Ряд сахароснижшощих препаратов (сульфонилмочевины, тиазолидин-дионы, инсулин) улучшая гликемический контроль, в то время как метфор-мин снижает аппетит и, соответственно, вес. Снижение веса является важным компонентом лечения СД2 и РНУО, т.к. ассоциировано со снижением кардиоваскулярного риска. По данным многолетнего перспективного исследования ЦКР08, проведенного в Великобритании в 1987-97 гг., метформин — это единственный сахароснижающий препарат, который снижает риск макрососудистых осложнений и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД2 с ожирением, независимо от влияния на гликемию [161], а также препятствует увеличению веса. Существуют работы, в которых отмечено снижение веса и аппетита на фоне лечения метформином [103,132]. Полагают, что данный эффект метформина может быть связан со снижением лептинорезистентности, которая возникает при ожирении [95,132]. Изучение динамики лептина на фоне лечения метформином у лиц с РНУО и больных СД2 позволит косвенным образом оценить роль метформина в снижении лептинорезистентности.

Итак, оценка метаболических нарушений при РНУО, позволит изучить особенности патогенеза ИР у лиц с РНУО, а определение точек воздействия метформина при помощи ВГТТ позволит расширить область применения метформина не только при СД 2 типа, но и при РНУО. Оценка секреции лептина у лиц с избыточной массой тела, РНУО и больных СД 2 типа, а также оценка изменения секреции лептина на фоне лечения метформином является малоизученным вопросом и позволит определить участие лептина в патогенезе СД 2 типа и РНУО.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить роль нарушения продукции глюкозы печенью и секреции леп-тина в патогенезе РНУО и впервые выявленного СД2 и механизм сахарос-нижающего эффекта метформина в условиях углеводной нагрузки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить особенности метаболических нарушений (продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы) при РНУО в условиях внутривенного глюкозотолерантного теста.

2. Оценить особенности секреции лептина натощак, а также в ВГТТ у женщин с РНУО и впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

3. Изучить динамику продукции-глюкозы печенью и лептина на фоне лечения метформином у лиц с РНУО и СД2.

4. Оценить эффективность и безопасность применения метформина у лиц с РНУО и больных впервые выявленным сахарным диабетом с помощью определения динамики основных показателей углеводного и липидного обмена.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Представлена количественная характеристика продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы при РНУО в условиях углеводной нагрузки, которая согласуется с теоретическими представлениями об особенностях метаболизма глюкозы при различных формах РНУО.

Выявлено, что с усугублением степени нарушения углеводного обмена продукция лептина натощак снижается в связи с прогрессированием относительной инсулиновой недостаточности. Впервые представлена сравнительная характеристика изменения уровня лептина после внутривенной нагрузки глюкозы у больных СД2 типа и лиц с РНУО, что позволило предложить новую концепцию взаимодействия лептина и инсулина в условиях углеводной нагрузки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Количественная оценка продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы позволит более точно оценивать ведущие механизмы развития РНУО и назначить патогенетически обоснованную терапию при различных формах РНУО.

Подтверждена взаимосвязь между лептином и индексом ИР НОМА, что указывает на возможность использования определения лептина в оценке ИР. Снижение лептинорезистентности на фоне лечения метформином у больных СД2 позволит в будущем использовать этот препарат для лечения не только инсулинорезистентных, но и лептинорезистентных состояний.

Применение метформина при РНУО заметно чаще (на 20%) вызывает обратное развитие РНУО, по сравнению с лицами, находящимися только на диетотерапии, что подтверждает представленные в литературе данные о целесообразности использования метформина в терапии РНУО.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: отборе больных с ожирением без нарушения углеводного обмена, ранними нарушениями углеводного обмена, сахарным диабетом 2 типа для исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнил работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и представить практические рекомендации по результатам выполненной работы.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

По материалам диссертационного исследования подготовлено два учебно-методических пособия: «Метформин - препарат выбора в лечении сахарного диабета 2 типа», учебное пособие; «Современная стратегия лечения сахарного диабета 2 типа», пособие для врачей. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Данные диссертационного исследования применяются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ФУ В ГУ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии МОНИКИ (10 марта 2010г.)

Результаты работы представлены в постерных докладах на 3 Международной конференции по современным технологиям1 и лечению диабета (Базель 10-13 февраля 2010 г), 6 Всемирном конгрессе по диабету и его осложнениям (Дрезден 08 апреля - 11 апреля 2010 г), 3 Всемирном конгрессе по диабету, ожирению и артериальной гипертензии (Прага 13-16 мая 2010 г).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, изданных в отечественной (8) и в зарубежной (3) печати.

ВЫВОДЫ

1. Использование ВГТТ, в котором определяется продукция глюкозы печенью и элиминация глюкозы, в комбинации с известными параметрами чувствительности к инсулину НОМА, С>1ЛСК1 и МАТ81ЮА позволяет раскрыть интимные механизмы развития СД2 на ранней стадии, в частности, установлено, что ведущим патогенетическим механизмом изолированной НГН является гиперпродукция глюкозы печенью, а изолированной НТГ -периферическая инсулинорезистентность. При комбинации НТГ+НГН нарушение секреции инсулина усугубляется - исчезает первая фаза секреции инсулина, а во вторую фазу пик секреции отодвигается к 40 мин.

2. У женщин с ожирением и без нарушения углеводного обмена, уровень лептина плазмы натощак повышен (42,0 [22,0-60,0] нг/мл) и он существенно снижается, когда присоединяются РНУО (29,1 [13,5-45,2] нг/мл) или сахарный диабет (21,1 [13,6-39,0] нг/мл), что связано с нарастанием инсулиновой недостаточности. Положительная корреляция между уровнем лептина плазмы натощак и НОМА (г=0,3, р<0,05) указывает на связь лептина и инсулинорезистентности.

3. Степень снижения лептина через 2 часа в ВГТТ прямо зависит от инсулинемии - в группе лиц с РНУО оно было более выражено по сравнению с группой больных СД2 (23,1% и 11 %, соответственно, р=0,02), а в группе больных СД2 наибольшее снижение лептина наблюдалось в подгруппе с умеренной декомпенсацией диабета (НЬА1с 7-8,5%). И внутри группы РНУО наблюдается положительная корреляции между степенью снижения лептина и площадью под инсулинемической кривой (г=0,4, р<0,05). Положительная корреляции между степенью снижения лептина и процентом увеличения инсулина плазмы через 70 минут в ВГТТ у больных СД2 (г=0,5,р<0,05) указывает на зависимость лептинемии от второй фазы секреции инсулина.

4. Медиана НЬА1с у лиц с НГН (6,2 [5,5-6,7]%) была выше, чем в группе лиц с НТГ (5,8 [5,5-6,6]%). Соответственно и доля лиц с НЬА1с менее 6% оказалась больше в группе НТГ (45%), чем в группе НГН (33%). Это свидетельствует о том, что у лиц с изолированной НТГ обычное питание, как правило, не сопровождается хронической гипергликемией, достаточной для гликирования гемоглобина.

5. Терапия метформином заметно чаще вызывает обратное развитие РНУО по сравнению с диетотерапией. Этот эффект реализуется путем подавления гиперпродукции глюкозы печенью (по данным ВГТТ продукция глюкозы печенью снизилась на 20% от исходного показателя).

6. У больных с впервые выявленным СД2 метформин в большей степени снижает HbAlc (0,9%), чем только диетотерапия (0,1%) (р<0,005). В группе лечения метформином отмечалось выраженное снижение 11111 - на 15,6 [4,0-39,4]%, а в группе контроля (без метформина) - только на 3,1 [-17,6-22,8]% (р<0,05). Метформин способствует снижению лептинорезистентности у больных СД2, что косвенно подтверждается снижением уровня лептина на фоне лечения с 19,6 [11,7-27,9] нг/мл до 12,1 [7,9-23,0] нг/мл (р<0,05), независимо от снижения массы тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНД АЦИИ

1. Определение гликированного гемоглобина, у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена может дать дополнительную информацию о степени нарушений углеводного обмена и составить индивидуальный план профилактических мероприятий.

2. Показано, что у женщин содержание лептина в сыворотке крови имеет достоверную сильную прямую связь с индексом ИР НОМА-К, что может служить информативным критерием для оценки ИР и контроля адекватности терапевтических вмешательств у пациентов с инсулинорезистентностью, а также помочь в разработке дополнительных диагностических критериев метаболического синдрома.

3. Высокая распространённость сахарного диабета 2 типа обуславливают необходимость выявления ранних нарушений углеводного обмена, а также своевременной медикаментозной коррекции последних. Использование метформина в дозе 1700 мг/сутки в сочетании с коррекцией образа жизни является достаточно эффективным средством для предотвращения прогресси рования ранних нарушений углеводного обмена в сахарный диабет 2 типа.