Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения метаболизма оксида азота у пациентов с артериальной гипертонией и хроническим гломерулонефритом с сохраненной и нарушенной азотвыделительной функции почек

Актуальность проблемы. Хронический гломерулонефрит (ХГН) н как следствие его хроническая почечная недостаточность (ХИН) представляют собой основу современной нефрологии и терапии вследствие высокой медицинской н социальной значимости данной патологии [76,77]

При развитии ХГТН возникают изменении по всех органах н системах организма Основное место в клинической картине больных с ХИН занимают различные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые оказывают существенное влияние на прогноз Гипертонический синдром у больных с заболеваниями почек нередко является первым и одним из ведущих синдромов вместе с тем механизмы развития и нрогрссснрования артериальной типертензин (АГ) при ХГН н ХИН сложны, многогранны и до сих пор по многим аспектам вызывают акт иную дискуссию [23.44,68]

К настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал, касающийся защитою и повреждающего лсйстня оксида азота (МО) на различные клетки При этом имеется небольшое количество работ, посвященных особенностям метаболизма NO у пациентов с поражением почек |65,82.151 ]

Известно, что все три нзоформы N О-синтез (NOS) локализуются в различных тканях почек и участвуют в регуляции их функций [100,171) Существуют данные о постоянном синтезе N0 в -эндотелии и глалкомышечных клетках почечных сосудов, мезаигиальных клетках клубочка и эпителиальных кан&тьцевых клетках, но наибольшее количество NO синтезируется в проксимальных отделах канальцев (106,111] Благодаря этому N0 существенно влияет на регуляцию почечного кровотока, скорость клубочковой фильтрации (СКФ). уровень иатри йуреза, экскреторную функцию почек, тубуло-гломерулярный баланс и продукцию различных вазоактивных веществ. взаимодействуя с реннн-ангиотензнн-альдостсроковой системой (РААС) и другими биорегуляторами почечных функции (7, [8,114]

Вместе с тем приведенные данные получены только к женернметиальных исследованиях До сих нор остается открытым вопрос о взаимосвязи систем N0 с основными клиническими и метаболическими нарушениями у пациентов с патологией почек, в частности, с ХПН

Клинико-лагогенетическое обоснование использования показателен метаболизма оксида азота дня оценки тяжести и течения ХГИ-t у панненгов с ХГН может стать основой лля разработки новых методов лечения данной патологии

Апробация работы состоялась 10 мая 2006 года на совместном заседании проблемной комиссии по внутренним болеигям КемГМА, сотрудников кафедр факультетской терапии, профессиональных болезней, иммунологии и эндокринологии; госпитальной терапии и клинической фармакологии, поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней КемГМА и сотрудников Кемеровской областной клинической больницы

Основные положения диссертационной работы доложены на Конференциях студентов и молодых ученых «Проблемы медицины н биологии» (Кемерово, 2003, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии» (Москва, 2224 апреля 2003 г,); Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузне икнй. 3*4 октября 2002 г). Всероссийской научно-нрактнческой конференции «Многопрофильная больница проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 4-5 сентября 2003 г.)

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 5 работ в виде статей, 3 из них в центральной печати

Цель исследования: выявить характер изменений показателей, характеризующих метаболизм оксида азота, и сопоставить их с параметрами мннико-фунационального статуса, а также с факторами сердечно-сосудистого риска у больных ХГН с сохраненной и нарушенной азотвы делительной функцией

Задачи исследовании

I Оценить содержание стабильных продуктов метаболизма N0 в биологических средах у больных ХГН с сохраненной аэотвыдслительной функцией в зависимости от клинической формы заболевания

2. Определить содержание стабильных продуктов метаболизма N0 в биологических средах у пациентов с XJTH в зависимости от стадии процесса.

3. Изучить особенности суточного профиля артериального давления (АД) у больных ХГН с сохраненной и нарушенной азотаыделнтедьной функцией, а также у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ)

4. Оценить зависимость суточного профиля АД от нарушений показателей метаболизма NO у больных ХГН с сохраненной и нарушенной аютвы делительной функцией, а также у пациентов с ГБ

5. Оценить влияние различных клниико-функцнональных факторов на показатели метаболизма КО у больных ХГН с сохраненной и нарушенной азотвыделительнон функцией

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка клинической значимости изменений метаболизма N0 у больных ХГН с сохраненной и нарушенной азотвы делительной функцией почек а зависимости от клинической формы заболевания, выраженности ХПН и наличия артериальной г ипертеншн

Покачано, что метаболические нарушения а системе N0 у нацист он с ХГН усугубляются но мере увеличения тяжести клинического поражения почек и прогрессировали» синлрома ХГ1Н

Представленные различия в содержании стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови и моче у больных ХГН с максимальным уровнем данного показателя при гематурической и минимальным - при латентной формах позволяют расценивать анализируемый показатель как фактор, отражающий тяжесть поражения почек Показана различная диагностическая ценность определении содержания конечных продуктов метаболизма N0 в биологических средах у пациентов с ХПН. Так, с увеличением тяжести ХПНТ отражением которой является снижение СКФ, повышается содержание стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови и его снижение в моче, что* вероятнее всего, опосредуется нарушением процесса выведения метаболитов.

Показано, что нацистам с ХГН, по сравнению с больными эссенциальной АГ свойственны большие нарушения суточного ритма АД Наименее благоприятные суточные индексы лннамнкн АД выявлены у пациентов с ХИН.

Установлено, 'по пациенты с синдромом АГ на фоне поражения почек, независимо от сохранности азотвы делительной функции отличаются наименьшими значениями содержания стабильных продуктов метаболнзма NO в биологических средах, по сравнению с пациентами с нормальным уровнем АД, что указывает на важную роль эндотслиатьного звена регуляции АД у больных с патологией почек Вместе с тем в отличие от пациентов с ГБ, у пациентов с ХГН в формировании патологических суточных ритмов АД «поп-dipper» принимают участие про воспалительны с механизмы, отражением чего являются более высокие значения содержания стабильных продуктов метаболизма N0, С-рсактнвного белка (СРВ) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у данной категории пациентов, ПО сравнению с пациентами с типом суточной кривой «dipper»

На важную провоспалительную роль NO у пациентов с патолотей почек укатывает и выявленный в настоящем исследовании факт, что содержание стабильных продуктов метаболизма N0 у пациентов как с сохраненной, так и с нарушенной атотвыделнтельнон функцией на фоне ХТН имеет связь с основными клиннко-фуикииональнымн показателями только при наличии признаков активности воспалительного процесса

Практическая шачнмость. Оценена клинико-диагностическая значимость содержания стабильных продуктов метаболизма NO в различных биологических средах - в плазме крови и суточной моче Определение данных показателей в клинической практике позволит получить дополнительную информацию о тяжести течения ХПI с сохраненной и нарушенной азотвыделительиой функцией почек

Высокая воспроизводимость показателя содержания стабильных продуктов метаболизма N0 позволяет использовать его для возможной оценки эффективности медикаментозной и немедикаментозной коррекции эндотелиальиой дисфункций

Основные положения* выносимые на запилу Диагностическая ценность определения содержания стабильных продуктов метаболизма N0 у различных больных с поражением почек неодинакова С одной стороны, у пациентов с синдромом АГ снижение N0t отражая дефицит эндотелнального фактора релаксации, указывает на пр01рессированне эндотелиальиой дисфункции, с другой - у пациентов с наличием признаков воспалительного процесса уровень метаболитов N0 может выступать как критерий активности воспаления

2. У пациентов с ХГТН стабильные метаболиты N0 могут служить индикатором поражения почек, н частности, снижения экскреторной функции, так как по мерс нарастания степени ХГТН н снижения СКФ шачнтельио уменьшается уровень этих метаболию» в моче и повышается - в плазме кровн

3, в формировании патологических суточных ритмов АД у пациентов с первичным поражением почек, помимо >идо1елнальной дисфункции, (важную роль играет активность воспалительного процесса, а у пациентов с ХПН, помимо этого - снижение СКФ н прогрессировал не анемии. У пациентов С первичной АГ выявление патологических ритмов АЛ (non-dipper) ассоциируется со снижением содержания метаболитов N0

Глав* L ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Функцнональияя активность эндотелия у наиненюа с поражением ночек. < 'овременный взгляд на патогенез синдрома АГ у пациентов с поражением почек

I I Социальная значимость патологии почек

Гломерулонефрит и как следствие его ХПН представляют основной раздел современной нефрологии в терапевтической и обшеклннчнчсской практике [76,78]. В практике врача гломерулонефригы встречаются не так часто, как, например, ншсмическая болезнь сердца (ИБС), ревматические болезни иди хронические неспепифические заболевания легких Однако их медицинское и социальное значение велико, что определяется следующими положениями Во-первых, лишь острые нефриты, сравнительно редкие в настоящее время, заканчиваются выздоровлением Хронический нефрит, особенно его полострос течение, неуклонно прогрессирует по направлению к ХПН, сопровождаясь нередко отеками (нефритический синдром) н тяжелой гипертонией, приводящими к ннвагшднзацни еще до развития ХПН Вен вторых. ХГН заболевают чаше (и болеют тяжелее) молодые, трудоспособные мужчины В-третьих, несмотря на существование методов заместительной почечной терапии (диализ и трансплантация почки), в России они доступны далеко не всем (потребность удовлетворяется примерно на 1/20), очень дороги и имеют свои сложности привязанность к аппаратам, необходимость постоянной нммуносупрсссин и др. Все это делает актуальной проблему раннего выявления пациентов с ХГН и ХПН и проведения консервативной тсрапнн, направленной на подавление активности нефрита и торможение его прогресс нровання |58,76,80]

Несмотря на достижения современной бнологни, и медицинской науки, представления о механизме формирования ХГН до настоящего времен к окончательно не сформированы

Подавляющему большинству хронических диффузных заболеваний почек свойственно неуклонно прогрессирующее течение с постепенной заменой функционирующих нефронов склеротической тканью н развитием ХПН 158,75,77,80]

По данным ряда авторов, в настоящее время частота патологии почек приближается к 190-200 на 10000 населения, а частота впервые выявляемой ХПН в Европе составляет ежегодно в среднем or 80 до 120 случаев в пересчете на I млн населения, причем ее выявляемое™ возрастает с увеличением возраста [3]. ХПН составляет 5-6% в структуре обшей заболеваемости (от 100 до 600 человек на I млн взрослого населения) 114,20,47] В настоящее время во всем чире, в первую очередь в развитых странах, происходит драматический рост числа больных с ХПН |23]

По данным Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантации (ЕДТА), активную терапию ХПН - программный гемодиализ (ПГД), псритонеальныМ диализ, аллотрансплантадию почки получают в странах Западной Европы 500600 пациентов, а в США н Японии - 1000-1200 больных на I млн населения в год [20,47] Вместе с тем десятилетняя вероятность выживания пациентов с ХПН при активной терапии не превышает 50 % без учета больных сахарным диабетом [20J.

Постоянный прирост числа инвалидов вследствие ХПН, с одной стороны, н стабильность нч контингента из-за низких возможностей реабилитации, с другой, приводят к увеличению общего числа инвалидов, часть которых полностью исключается из трудовой деятельности Статистические исследования показывают, что в общей структуре инвалидности ХПН составляют около 1,5%, а среди лиц, признанных инвалидами впервые (инвалиды 1-й и 2-й групп), на их долю приходится около 60% [ 14.25,581

Особая актуальность проблемы ХПН в целом обусловлена также н тем, что подавляющее большинство людей, страдающих ХПН, являются линями молодого и среднего возраста, то есть находятся в периоде жизни, характеризующимся наибольшей работоспособностью и творческой активностью 13.25,60,88) С другой стороны, увеличение продолжительности жизни в последнее время привело к росту в стационарах, в том числе и в нефрологичсских, удельного веса контингента больных пожилого возраста [3,25,60.88/ Особенности проявлений ХПН у этих больных (атнпнчность картины, латентное течение, наличие предшествующих или сопутствующих заболевании) в ряде случаев затрудняют диагностику основного заболевания, явившегося причиной ХПН Такая же проблема диагностики возникает и в случаях позднего обращения больных - уже в состоянии тяжелой ХПН, что» к сожалению, нередко встречается на практике [3,88|

При развитии ХГ1Н возникают изменения во всех органах и системах организма Основное место в клинической картине у больных с ХЛН занимают различные ССЗ» которые оказывают существенное влияние на прогноз (14,89, И 8,141,157 ].

Согласно международным регистрам, в настоящее время пациенты с ХПН чаше (в 43-52 % случаев} умирают от ССЗ, а не от проявлений уремии [13,14,52,89,122] По данным ЕДТА и Почечного реестра США, ССЗ являются ведущей причиной заболеваемости и летальности у бальных с ХПН в Европе, США и развивающихся странах, составляют 50-60% причин всех случаев смерти у диализных больных, что в 20-30 раз превышает летальность в общей популяции [13,114.157) Так, у больных в возрасте 25-34 лет она в 120 раз выше» чем в той же возрастной группе в обшей популяции 15,13,14,20] При СКФ менее 15 мл/мин риск кардн&льных осложнений повышается в 20 раз 152,77,79]

Наиболее значимыми поражениями сердечно - сосудистой системы (ССС) в данной популяции пациентов являются АГ, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца и ИБС (13,14,118,141 ].

Таким образом, больные с ХПН являются группой высокого риска по возникновению сердечно-сосудистых катастроф |13,71,79]

Повышенный риск развития ССЗ при ХГ1Н связывают с одновременным воздействием у одного и того же больного нескольких факго[ЮВ риска. Вся совокупность последних может быть разделена на традиционные, свойственные обшей популяции, и нетрадиционные, специально присущие ХТТН Среди традиционных факторов, и свою очередь, выделятот модифицируемые и ■^модифицируемые |13,11й] К традиционным i^модифицируемым факторам риска относятся под, возраст и семейную. наследственную предрасположенность к ССЗ [13,79], К традиционным модифицируемым независимым факторам риска ССЗ относят гиперлнпнлемию, АГ, сахарный диабет, малоподвижный образ жизни, курение [73,79] В последние годы все большее внимание уделяется патогенетическим механизмам ССЗ, непосредственно связанным с уремией [13,79]. При этом речь идет о дисбалансе коагуляцноииого равновесия и электролитов, анемии, гипсргочоиистсннсмии, вторичном гнперларатиреозе, синдроме системного воспаления, оксидантном стрессе, кейро^гуморальных нарушениях f!3,79J Обсуждается также значение нейро-гуморальныч сдвигов и повышения в крови уровня карднодепрессивных факторов, определяемых собирательным понятием «уремические токсины» 113,79]

В настоящее время показано, что при раннем распознавании функциональной недостаточности почек использование консервативных лечебных методов может приостановить или замедлить развитие ХПН Поэтому весьма актуально уточнение факторов, влияющих на возникновение и прогрессирование ХПН [3,25] Таким образом, разработка новых эффективных методов диагностики, позволяющих а ранние сроки поражения почек начать терапию, направленную »а торможение процессов про1ресснрования нсфросклероза и максимальное подавление додиагтнзной стадии ХПН, представляет большую медико-социальную проблему [75,77,84]

ВЫВОДЫ При хроническом гломерулонефрите наибольшее содержание стабильных метаболитов N0 в плазме крови и моче выявлено у пациентов с гематурнческой формой ХГН; наименьшие значения - у пациентов е гипертонической и латентной формами.

2 У пациентов с ХГН и ХПН содержание стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови на 18 % больше, а в моче - в два раза ниже по сравнению с больными ХГН и сохраненной азотвыделительной функцией Имеет место прямая зависимость между1 уровнем креатинкна н стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови (i= 0,68, р= 0,000) н обратная -между содержанием стабильных продуктов метаболизма NO в плазме крови и моче, с одной стороны, и СКФ (г = -0,53, р** 0,01), с другой

3. Пациенты с ХГН и ХПН характеризуются наименее благоприятными суточными профилями АД; у 50,% из них имеется суточных профиль систолического АД типа «non-dipper», а у 50% - «ntghl-реакег» Наибольшее число (66%) пациентов с сохраненной азотвыделительной функцией имеют суточный профиль днастолическою АД «поп-dipper», 33,4% пациентов имеют профиль «over-dipper». Более благоприятные профили суточной динамики АД выявлены у пациентов с гипертонической болезнью.

4 Больные ХГН и сохраненной или нарушенной азотвыделительной функцией и наличием АГ отличаются меньшим содержанием стабильных продуктов метаболизма NO в плазме крови и в моче, по сравнению с пациентам без АГ

5 У пациентов с ХГН без ХПН с суточным ритмом АД «поп-dipper» содержание стабильных продуктов метаболизма NO в плазме крови и в моче достоверно выше то сравнению с пациентами с суточным ритмом АД «dipper» Среди пациентов с ХГ1Н содержание стабильных продуктов метаболизма NO как в плазме, так и в моче минимально у больных с суточным ритмом систолического АД «nighi-pcaker», максимальный уровень в моче - у пациентов с суточным ритмом диастолнческого АД «over-dipper»

6. У паииситов с ХГН и суточной динамикой АД dipper высокий уровень метаболитов N0 в плазме крови ассоциируется с повышением уровня СРБ и ЦИК У пациентов с СИ САД non-dipper не выявлена связь основных клинических показателей с уровнем стабильных продуктов метаболизма NO в плазме. У пациентов с ХПН и суточными индексами АД dipper и non-dipper повышение уровня стабильных метаболитов NO в плазме крови ассоциируется с увеличением в крови уровня СРБ и ЦИК, снижением СКФ и уровня гемоглобина, а у пациентов с суточным ритмом АД «mghr-peafcer» - со снижением АД.

7. Вне зависимости от суточных ритмов АД уровень стабильных продуктов метаболизма N0 у пациентов как с сохраненной, так и с нарушенной азотвыделительиой функцией на фоне ХГН имеет связь с основными кл ни нефункциональны мн показателями (уровнем НЬ, креатинина. САД, ДАД, СКФ и суточной протеняурни) только при наличии признаков активности воспалительного процесса

ПРА КТИ Ч КС К НЕ РЕ КО М ЕНДАШ111 t Для более точной риск-стратификации больных ХГН с сохраненной н нарушенной азотвыдслнтсльной функцией целесообразно определение содержания стабильных метаболитов КО в суточной моче и плазме крови.

2. Больным ХГН с сохраненной и нарушенной азотныделительной функцией целесообразно проведение суточного моинторирования АД с вычислением его суточного индекса

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подавляющему большинству хронических диффузных заболеваний почек свойственно неуклонно прогрессирующее течение с постепенной заменой функционирующих нефроиов склеротической тканыо и развитием хронической почечной недостаточности (ХПН) [75,1351. Известно, что при развитии ХПН возникают изменения во всех органах и системах организма

Основное место в клинической картине у больных с ХПН заннмамт различные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые оказывают существенное влияние на прогноз [14,43,78,104,] !8| Повышенный риск развития ССЗ при ХПН связывают с многофакторнон природой данного состояния

В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению функций эндотелия как в норме, так и при различных патологических процессах. Показано, что эндотелналыше клеткн сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих гуморальных факторов, морфо-функннонально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока

Изучение рати эндотелия в патогенезе ССЗ привело к выводу, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих к развитию ССЗ (8,9,28,39,ICWj Эндотелий синтезирует важный вазолилататор и регулятор гемосгаза оксид аюта (N0),

Имеются разнообразные взаимосвязи оксида азота с функциями почек Известно, что все три изоформы NO-синтаз локализуются в различных тканях ночек и участвуют в регуляции их функции {145J Существуют данные о постоянном синтезе оксида азота в эндотелии и гладкомышечных клетках почечных сосудов, чезангиальных клетках клубочка и знителношпах проксимальных отделов канальцев [124,133,147]. Благодаря этому NO существенно влияет на почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации, уровень натрий уреза, экскреторной функции почек, тубуло-гломерулярный баланс, продукцию различных вазоактнвных веществ, взаимодействуя с ренин-ангиотензиновой системой и другими биорегуляторами почечных функций Вместе с тем, если роль оксида азота в развитии и прогрессировали и диффузных заболеваний почек широко представлена и обсуждается в ряде экспериментальных работ, то результаты клинических исследований малочисленны и противоречивы

В связи с этим целыо настоящего исследования явилась оценка клинической и диагностической ценности определения уровня стабильных продуктов метаболизма NO в плазме крови и моче у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) с сохраненной и нарушенной азотвыделнтельной функцией

ЕВ исследование вошли 56 больных ХГН с различными клиническими вариантами течения, 41 пациентов с ХПН I В-Ш Л стадий, развившейся на фоне ХГН Кроме того, для оценки рати нарушении метаболизма оксида азога в формировании синдрома артериальной гнпертензнн (АГ) обследовано 27 пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии Обследование пациентов включало, помимо общепринятого клн ни ко-инструментального, определение уровня стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови н моче

У пациентов отсутствовали клинические признаки активности воспалительного процесса В группе с ХПН все пациенты получали только адекватную симптоматическую терапию, включавшую дезагрегщтты, моно-и полнком побитную антнгнпертензивную терапию, сорбенты

Первой задачей исследования явилась оценка содержания стабильных продуктов метаболизма NO в биологических средах у больных ХГН с сохраненной азотвыделительной функцией в зависимости от клинической формы заболевания. Наибольшие значения данного показателя в плазме крови выявлены у пациентов с гематурмческой формой ХГН В два раза более низкий уровень стабильных продуктов метаболизма N0 в крови выявлен у пациентов с нефротнческой формой ХГН Наименьшие значения этих показателей регистрировалось у пациенюв с латентной н гнисртоннчской формами ХГН Достоверных различий в средних значениях содержания стабильных метаболитов N0 в моче у пациентов с гематурической, нефрогической и смешанной формами ХГН не было выявлено, Вместе с тем пациенты с гипертонической и латентной формами отличались достоверно более низкимн значениями данного показателя по сравнению с больными вышеуказанных форм заболевания Приведенные выше различия в содержании стабильных продуктов метаболизма N0 соответствуют характеру морфо-функииональных изменений почечной ткани при различных формах ХГН, что связно с много1ранносгью роли N0 Гак, максимальное содержание продуктов метаболизма N'0 при гематурической форме ХГН может быть объяснено тем, что основой данной клинической формы ХГН является мезангнопролнферативный варнаэт поражения почек е максимальной пролиферацией мезангнального магрнкса Как известно, повреждение данной структуры при активации ХГН способствует выработке большого количества медиаторов воспаления, к которым также относится НО (21,26,34,36] Наименьшие же значения анализируемого показателя у пациентов с латентной формой ХГН, по-видимому, объясняются относительной доброкачественностью морфо-функцнональных нарушений при .тайной форме ХГН J63]. Выявленное в настоящем исследовании более низкое значение ««держания метаболитов N0 у нацистов с синдромом АГ может быть связана с участием эидотелиального механизма в развитии АГ у данной категории пащтентов н связано, возможно, с угнетением синтеза или активности именно тндотелнальной NO-синтазы. Подтверждением этого являются полученные ранее данные о том, что у пациентов с хронической патологией почек нарушены механизмы как эндотслийзависнмой. так н знлотелнйнсзавнсимой аазодилатаини, оцениваемой в пробе с реактивной гиперемией fI59,I78J.

Следующей задачей исследования явилась оценка содержания стабильных продуктов метаболизма оксида азота в биологических средах у пациентов с ХПН в зависимости от стадии процесса При сравнении анализируемых показателей у пациентов с ХГН при сохраненной и нарушенной азотаыделительной функцией выяснилось, что пациенты с ХПН отличались от пациентов с ХГН без ХПН более высоким содержанием стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови (с ХПН - 14,8±1,9, без ХГ1Н - 12,5 ±1,5 31 мкмаль/л, р =0,04) Вместе с тем противоположные тенденции выявлены при анализе показателей метаболизма N0 в моче Так, у пациентов с ХПН, по сравнению с пациентами без ХПН выявлены в два раза более низкие значения содержания стабильных продуктов метаболизма NO в моче (соответственно - с ХПН - 52,7а9,4. без ХПН 112,5 ±14,36 31 мкмоль/л, р =0,000) Кроме того, обращает на себя внимание отсутствие линейной зависимости концентрации стабильных метаболитов N0 в моче от степени ХПН Так, у пациентов с I стадией ХПН содержание стабильных метаболитов NO в моче было на 59 % ниже по сравнению с нацистами без ХПН Однако среди больных с ХПН пациенты с ее I стадией отличались наибольшими показателями У пациентов со II стадиен мучаемый показатель был наименьшим, а у пациентов с III стадией - занимал промежуточное положение

Было показано, что содержание стабильных продуктов метаболизма NO в плазме крови растет по мере увеличения концентрации креатнннна в плазме крови В то же время выявлена обратная зависимость между содержанием уровня метаболитов N0 в плазме крови и СКФ, а также между содержанием метаболитов N0 в моче и СКФ Можно думать, что одной нз причин повышения уровня метаболитов NO в плазме крови является нарушение процесса выведения этих метаболитов, свойственное пациентам с ХПН Подтверждением этому яаляетея выявленная у пациентов с ХГН без ХПН прямая корреляционная связь (г=0,65, р Ч),02), между содержанием метаболитов N0 в плазме и моче что, по-видимому, объясняется сохраненной выделительной функцией почек у данной категории пациентов V пациентов же с ХПН гакон связи выявлено не было

Далее была оценена взаимосвязь содержания стабильных продуктов метаболизма N0 и маркеров активности воспалительного процесса Как извесгио, одним из таких маркеров, в частности, иммунного характера, является уровень С-реакпгвиого белка (СРБ) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) У пациентов с ХГН при сохраненной выделительной функцией почек выявлены достоверные различия в содержании стойких метаболитов NO в плазме крови в зависимости от наличия активности ХГН у пациентов с активным воспалительным процессом содержание стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови на 25 % превышал соответствующий показатель пациентов с отсутствием активности Кроме того, у пациентов с активным воспалительным процессом содержание этих метаболитов в моче более чем в два раза превышаю соответствующий показатель пациентов без признаков активности Можно думать, что высокий уровень метаболитов N0 у пациентов с наличием активности воспалительного процесса опосредуется активацией нндуцибельной NO-сиитазы (iNO), выделяемой в таких воспалительных клетках, как нейтрофнлъные гранулоцнты и моноциты. В экспериментальных исследованиях показано, что действие после иммунного стимула iNO-сннтаза локализуется в клетках клубочков и небольшое ее количество - в канальцах [145]. По данным M.Nons (145), специфическая активность NO-синтаз в мозговом веществе почек в три раза больше, чем в корковом Эти наблюдения позволяют относить N0 к факторам, способствующим развитию тканевого повреждения — чрезмерные количества N0 могут непосредственно оказывать цитосгагичсский или цитотокснческнй эффекты, обусловленные реакцией с сульфгнлрнльнымн группами железа и ДНК [12,33,134,147.1761

Одной т задач настоящего исследования явился анализ основных характеристик синдрома артериальной пипертензнн у обследованных больных ХГН с сохраненной и нарушенной азотвы делительной функцией почек В качестве группы сравнения в данном разделе исследования выступили пациенты с эссенциальной гипергензиеи Выбор данной i-руппы был основан на необходимости выявления особенностей формирования первичного и вторичного синдрома артериальной гнпергснзни

В настоящем исследовании синдром АГ в анамнезе у обследован них больных с патологией почек имел место у 74 (77,1%) пациентов, при этом у 37 (92,7%) - с наличием ХПН и у 37 (66,1%) - без признаков ХПН Впервые выявленная At' во время настоящею обследования имела место у 5 (12,5%) пациентов; данную группу составили только бальные ХГН с сохраненной азотвылелительной функцией Суточное мониторнрованис артериального давления (СМАД) было проведено 96 пациентам По данным СМАД дополнительных случаев АГ выявлено не было Таким образом, синдром АГ имел место у 80 из 96 (83,3%) обследованных пациентов с ХПН - у 37 (90,2%) и без ХПН - у 43 (76,8%) пациентов. При анализе показателей СМАД в представленных группах выявлены достоверное балее высокие цифры как САД, так и ДАД но мере снижения функций почек, с максимальными значениями анализируемых показателей у пациентов с ХПН, что сшС раз подтверждает более тяжелое течение синдрома АГ у пациентов с поражениями почек. В дальнейшем для анализа различий в суточных индексах АД у пациентов с различным генезом АГ были выбраны пары пациентов, тождественных но среднесуточным значениям показателей САД и ДАД. У пациентов с ХПН выявляются только патологические профили суточного индекса (СИ) САД Так, у 50% пациентов ттон группы выявляется ran суточной кривой САД non-dipper, а у 50% тип - night-peakcr При этом бальные с ГБ и ХГН с сохраненной азотвыделнгельной функцией имели сходные .тайные по показателям профиля СИ САД В данных группах больных больше пациентов с

СИ non-dipper (58,3% н 60% соответственно) Прн анализе показателей СИ ДАД также отмечены благоприятные показатели суточного профиля АД у пациентов с поражением почек. Так, у больных с ГБ наибольшее количество (61,6%) пациентов имели нормальный СИ ДАД, и у 38,4% пациентов было недостаточным снижение ДАД в ночное время Среди пациентов с сохраненной азотвыдслнтсльной функций наибольшее количество составили пациенты е СИ non-dtppcr (66,6%), и 33.4% составили пациенты с СИ over-dipper Данный патологический профиль выявлен при анализе ДАД, чего не было отмечено при анализе СИ САД У 25 % пациентов с ХПН выявлен нормальный СИ ДАД, 50 % составили пациенты с СИ non-dippcr. н у 25 % выявлен СИ mght-pcaker

Учитывая данные о высокой прогностической роли СИ АД, можно думать, что пациенты с ХПН имеют высокий риск неблагоприятных сердечнососудистых исходов заболевания [14,89]

Далее были оценены рагличнн в содержании N0 у пациентов с наличием и отсутствием синдрома АГ без ХПН У пациентов с АГ показатели уровня стабильных метаболитов N0 оказались достоверно ниже (9,38*2,3 мкмоль/л) по сравнению с пациентами, имеющими нормальные значения АД (13,86*2,2 мкмоль/л, р 0,000). Аналогичные различия были получены и при анализе подгруппы больных с ХПН. Так, у пациентов с ХПН и синдромом АГ содержание стабильных продуктов метаболизма NO в плазме было на 24,6 % ниже по сравнению с соответствующими значениям и пациентов без АГ Данная закономерность сохранялась и прн анализе различий в значениях изучаемого показателя по подгруппам в зависимости от стадии ХПН Наличие синдрома АГ у больных ХГН с сохраненной азотовыделительной функцией и с ХПН ассоциируется со снижением содержания стабильных продуктов метаболизма N0 в крови и моче

У пациентов с ХГН имеет место обратная корреляционная связь между средним уровнем САД, СИ, параметрами утреннего подъема АД, с одной стороны, и содержанием NO в плазме крови, с другой. Вместе с тем при анализе корреляций между характеристиками СМАД и содержанием стабильных продуктов метаболизма N0 в моче у пациентов с ХГН выявлены разноплановые закономерности Так, с одной стороны, понижение СИ, времени н скорости утреннего подъема АД ассоциировалось со снижением стабильных продуктов метаболизма NO в моче, с другой - среднесуточные показатели СМАД прямо коррелировали с уровнем стабильных продуктов метаболизма N0. Можно думать, что данный факт связан с участием рахчнчных изоформ NOS в развитии патологического процесса при воспалительной патологии почек. При этом играет роль многофакторность возникновения и проецирования синдрома АГ при ХГН. Одним из механизмов является развитие классической эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует наличие обратной корреляционной связи между среднесуточными показателями СМАД, СИ, параметрами утреннего периода суток, с одной стороны, и уровнем стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови, с другой, и такие же связи между СИ, ВУП, СУП, с одной стороны, и уровнем стабильных продуктов метаболизма N0 в моче, с другой.

Активация воспалительного процесса в почках, ассоциируемая с высокой активностью индуцибельной NO, может быть также ответственной за развитие синдрома АГ Свидетельством этого может выступать полученная в настоящем исследовании прямая корреляционная снизь между уровнем стабильных продуктов метаболизма NO в моче и характеристиками СМАД. У пациентов с ХПН в настоящем исследовании выявлена отрицательная зависимость между показателями СМАД и уровнем стабильных продуктов метаболизма NO как в плазме, так и в моче Данный факт свидетельствует о вкладе механизма эндотелиалыюн дисфункции в развитие и прогрессировав! не синдрома АГ у пациентов с ХПН

В дальнейшем в работе был проведен анализ содержания стабильных продуктов метаболизма NO в плазме крови и моче у пациентов в зависимости от суточного ритма АД У больных ХГН с суточной динамикой САД non-dipper выявлены достоверно (р -0,000) более высокие значения данного показателя в крови, по сравнению с пациентами с суточной динамикой САД dipper При ХГ1Н содержание стабильных продуктов метаболизма NO в крови у пациентов с СИ САД non-dipper имело тенденцию к более высоким показателям по сравнению с пациентами с суточным ритмом САД dipper, однако эти рахлнчия не достигали достоверности При анализе содержания стабильных продуктов метаболизма N0 в моче были выявлены достоверно более низкие значения анализируемого локаза!еля у пациентов non-dipper, по сравнению с больными dipper Однако как в плазме, так и в моче содержание стабильных продуктов метаболизма NO было минимальным у больных с ХПН и суточной динамикой САД mght-peaker

У пациентов с ГБ выявлена описанная ранее закономерность, заключающаяся в том, что отсутствие ночного снижения АД, а также повышение АД в ночное время ассоциируются с дефицитом NO

Представленные различия свидетельствуют о многогранности роли изменений метаболизмав NO у пациентов с поражением почек. Так, более низкие уровня метаболитов NO в плазме крови у пацие1ттов с ГБ, ассоциируемые с отсутствием ночного снижения САД, согласуются с известными данными о том. что у больных А Г с нарушениями суточного ритма (в частности, с отсутствием ночного снижения АД) имеет место более выраженная дисфункция эндотелия, определяемая в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии |32]

У больных ХГН с суточным ритмом ДАД non-dtpper сохранялась вышеописанная закономерность выявлено достоверно более высокое содержание стабильных продуктов NO как в плазме крови, так и в моче по сравнению с пациентами, у которых выявлен СИ ДАД dipper

Среди пациентов с ХПН не выявлено достоверных различий анализируемого показателя в плазме между больными с суточными ритмами ДАД non-dipper, dipper и tnghl-pcakcr Вместе с тем пациенты с ХПН, имевшие суточный ритм ДАД over-dipper, отличались достоверно наибольшими значениями содержания стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови (20,04±11,8 мкмолы'л) При анализе содержания стабильных продуктов метаболизма N0 у пациентов с ХПН в моче наибольшие показатели определялись у больных с суточным ритмом ДАД non-dipper, наименьшие - у пациентов с динамикой mylit-peaker

У пациентов с ГБ уровень стабильных продуктов метаболизма N0 как в плазме крови, так и в моче уменьшался от пациентов с суточной динамикой dipper к группе нациетов с суточной динамикой ДАД non-dipper Наименьшие показатели выявлены у пациентов с суточной динамикой ДАД mghl-peaker

Можно думать, что более высокие значения изучаемого показателя у пациентов с ХГН без ХПН подгруппы non-dipper могут быть объяснены участием в формировании патологических суточных ритмов АД провоспалительного фактора.

Как было отмечено выше, одним из механизмов, ответственных за повышение синтеза N0, может быть воспалительный процесс [107,130,139,155]. Полученные в настоящей работе факты подтверждают результаты многочисленных исследований, свидетельствующих о том, что у 3050% бальных с ХПН сохраняются признаки актнвпоетн воспалительного процесса ХГН [4 J

При анализе уровня СРБ и ЦИК у пациентов с ХГН, ХПН и различными СИ, была выявлена общая тенденция, свидетельствующая о повышении уровня СРБ и ЦИК при недостаточным ночным снижении САД и ДАД Так, у пациентов с ХГ'Н без ХПН с суточной динамикой САД dipper и non-dipper был выявлен достоверно более высокий уровень СРБ и ЦИК в группе non-dipper Среди пациентов с ХПН максимальный показатель уровня СРБ и ЦИК выявлен у пациентов с СИ nighl-peakcr, в то время как в группах dipper и non-dipper по САД различий выявлено не было, Подтверждением участия провоспалнтсльных фактором в нарушении суточных индексов АД является выявленная а настоящей работе у пациентов с ХГН подгруппы non-dipper no САД прямая корреляционная зависимость между САД н ночное время, уровнем метаболитов N0 в плазме крови и мочи, с одной стороны и уровнем СРБ и ЦИК, с другой (г=0.46; р=0,004, г=0,39. р=0,<Ю2, соответственно) Кроме того, у пациентов с ХИН non-dipper по ДАД также выявлена прямая корреляционная зависимость между содержанием стабильных продуктов N0 в моче и уровнем СРБ и ЦИК.

Таким образом, снижение уровня стабильных продуктов метаболизма NO в биологических средах у пациентов с первичной н вторичной АГ, по сравнению с пациентами с нормальным АД и здоровыми людьми свидетельствует о важной роли эидотелналыюй дисфункции в реализации АГ. что опосредуется, вероятнее всего, изменением активности eNOS С другой стороны, наличие у пациентов с патологическими суточными ритмами высоких уровней стабильных продуктов метаболизма NO может указывать на участие другого звена регуляции АД, опосредуемого высокой активностью провоспалительной tNOS Подтверждением этому являются полученные в настоящем исследовали и данные о различиях в содержании стабильных продуктов метаболизма NO у пациентов с первичной АГ. проявляющихся снижением уровня метаболитов NO от пациентов с СИ dipper к non-djpper и затем - к njghf-peaker. и, кроме того, положительной корреляционной связью между уровнем метаболитов N0, СРБ и ЦИК у пациентов с поражением почек и СИ non-dipper

В связи с выявлением большого количества факторов, способных оказывать влиянне на уровень метаболитов N0 у обследованных пациентов, далее в работе был проведен множественный регрессионный анализ с Еюшаговым отбросом переменных для опенки степени влияния этих факторов на уровень стабильных продуктов метаболизма NO в плазме крови. При многофакторном анализе в модель были включены уровни САД. ДАД, креатинииа, НЬ (г/л), СРБ и ЦИК, СКФ, суточной протеннурии

Представленные уравнения регрессии в целом свидетельствуют о большом числе параметров, связанных с уровнем продуктов метаболизма N0 у пациентов с ХПН Так, если у пациентов с сохраненной азотвылелительной функцией почек изменения уровня N0 ассоциируются, в основном, с наличием активности воспалительно jo процесса, оцененного уровнем СРБ и ЦИК, то у пациентов с ХПН содержание стабильных продуктов метаболизма NO может быть связано с такими факторами, как величины НЬ, СКФ, суточной протеннурии н АД Обращает на себя внимание факт, что у пациентов с ХПН во все представленные уравнения регрессии введен показатель СКФ, что свидетельствует о важной роли снижения азотвыделительной функции почек в развитии и тгрогрессированин нарушений метаболизма NO Кроме того, необходимо отметить, что связь уровня метаболитов NO с показателями АД выявлена в уравнениях регрсссни также только у пациентов с ХПН Отрицательные связи уровня стабильных продуктов метаболизма N0 и АД еще раз могут указывать на важную роль зидотелиального компонента в развитии и прогрсссированин АГу пациентов с патологией почек

В связи с выявленной ранее связью между уровнем стабильных продуктов метаболизма N0 в плазме крови и наличием активного воспалительного процесса у пациентов с ХГН и ХПН в дальнейшем был проведен регрессионный анализ связи уровня стабильных продуктов метаболизма N0 с наличием активного воспалительного процесса Оказалось, что изменения уровня стабильных продуктов метаболизма N0 у пациентов как с сохраненной, так и с нарушенной азотвы дел отельной функцией на фоне ХГН имеют связь с основными клннико-функииональнымн показателями только при наличии активности воспалительного процесса

Подводя итог настоящего исследования, следует отметить многоликость показателя, отражающего уровень стабильных продуктов метаболизма оксида азота в крови. Можно думать, «по он отражает суммарное содержание продуктов метаболизма NO, продуцируемых несколькими нзоформами NOсннтаз Так, с одной стороны, относительный дефицит NO у пациентов с АГ. по сравнению с пациентами с нормальными значениями АД указывает на снижение ааэодиллтнруюших эффектов эндотелия С другой стороны, повышение содержания метаболитов NO у нацистов с высоким уровнем провоспалительных маркеров свидетельствует о вероятном участии i-NO-еннтазы в развитии воспатения

В настоящее время в экспериментальных исследованиях широко обсуждается взаимосвязь нарушении в системах NO-сннтаз Наиболее распространено мнение, что в основе шдотелиадьной дисфункции при поражении почек лежит подавление выработки eNOS за счет синтеза большого количества N0 прн участии iNOS, что оказывает максимальное повреждающее действие [82.133,172,173] Причиной же повышения активности iNOS может янлятся, с одной стороны, активное образование провоспалительных медиаторов, а с другой - нарушение выведения их на фоне снижение СКФ Вместе с тем наряду с зтой гипотезой обсуждается еще ряд причин, способствующих развитию и ирогрессированню эндотелначьной дисфункции у пациентов с поражением почек. Это не только уменьшение продукции N0, но и снижение эффективности действия синтезируемого эндотелием N0 на гладкие мышцы сосудов за счет ограничения его биодоступности из-за высокой скорости инактивации

Таким образом, настоящее исследование продемонстрировало разнойаправлснность изменений у пациентов с ХГН метаболизма NO при различных клинических синдромах Механизмы участия N0 в процессах повреждения почечной ткани требуют изучения Вместе с тем можно думать, что у пациентов с ХГН данный показатель может выступать в качестве информативного клинического маркера