Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом

Буеверова, Елена Леонидовна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Буеверова, Елена Леонидовна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом

На правах рукописи

□□3474547

БУЕВЕРОВА Елена Леонидовна

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 '"О.п

Москва-2009

003474547

' Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

ДРАПКИНА Оксана Михайловна

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

МАКОЛКИН Владимир Иванович

доктор медицинских наук

СУСЕКОВ

Андрей Владимирович

Ведущая организация:

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ

Защита диссертации состоится »<££$¿7 г. в 13.00 на заседании Диссертационного совета Д.208.040.05 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан Л ^-С^Нил^ 2009г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д.208.040.05

доктор медицинских наук,

профессор Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Сердечно-сосудистая патология вывела Россию на первые позиции среди индустриально развитых стран мира по частоте заболеваемости, смертности и инвалидности трудоспособного населения [Самородская И.В., 2005; Heart and Stroke Statistical Update, 2002]. Важнейшим фактором риска развития и прогрессирования различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, служат нарушения липидного обмена [Мамедов М.Н., 2007; YusufS., 2004; McQueen M.J., 2008].

Атерогенная дислипидемия - одно из основных звеньев «порочного круга» метаболического синдрома (МС). Распространённость МС в настоящее время неумолимо растёт, привлекая к себе внимание врачей многих специальностей многообразием и тяжестью клинических проявлений [Мамедов МЛ., 2006; Zimmet Р., 2003; Cornier М.-А., 2006; Kohli Р., 2006].

При наличии МС печень не только участвует в патогенезе атерогенной диелнпидемии, но и сама выступает в роли органа - мишени с развитием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [Корнеева О.Н., 2005; Marchesini G., 2001; Angulo P., 2002]. Известно, что НАЖБП на стадии неалкоголыгого стеатогепатита (НАСГ) может прогрессировать в цирроз печени, приводить к печеночной недостаточности и даже к развитию гепатоцелшолярной карциномы [Caldwell S.H., 1999; Poonawala А., 2000; Takamatsu S., 2008].

«Золотым стандартом» в лечении атерогенной дислипидемии служат статины. Однако в нашей стране в силу различных причин приверженность к терапии данной группы препаратов низкая [Беленков Ю.Н., 2003; Сусеков А.В., 2006]. Актуальной представляется разработка оптимальной схемы гиполипидемической терапии, характеризующейся сочетанием эффективности и безопасности у больных с МС. Кроме того, целый ряд вопросов, связанных с патофизиологическими и клиническими аспектами

МС, остаются недостаточно изученными: различными оказываются данные об изменениях липидного спектра у таких пациентов [Чугунова Л.А., 2002; Драпкина О.М., 2007], мало изучены характер поражения печени при МС и влияние проводимой при МС гиполипидемической терапии на течение поражений печени у таких больных.

Все вышеуказанные аргументы определяют актуальность изучения нарушений липидного обмена у больных с МС и служат предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Цель работы

Определить особенности нарушений липидного обмена и разработать направления улучшения результатов гиполипидемической терапии у больных с МС.

Задачи исследования

1. Изучить особенности нарушений липидного обмена у больных с МС. Выявить влияние полиморфизма N291S липопротеидлипазы на развитие дислипидемии у больных с МС.

2. Изучить характер поражения печени у больных с МС и рассмотреть возможность включения данных изменений в диагностические критерии МС.

3. Исследовать степень инсулинорезистентности (ИР) с помощью расчётного индекса QUICKI (QUantitave Insulin sensitivity Check Index -количественный контрольный индекс чувствительности к инсулину) и выявить её взаимосвязь с основными компонентами МС.

4. Провести комплексную оценку эффективности и безопасности гиполипидемической терапии симвастатином у больных с МС.

5. Изучить влияние урсодезоксихолевой кислоты на липидный спектр в виде моно- и в комбинированной терапии с симвастатином.

6. На основании полученных результатов разработать алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС с учётом характера поражения печени.

Научная новизна

1. Изучен спектр нарушений липидного обмена у больных с МС, определена взаимосвязь атерогенной дислипидемии с другими компонентами МС. Выявлена роль полиморфизма N291S липопротеидлипазы в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса.

2. Изучено влияние нарушений липидного обмена на развитие и течение НАЖБП в рамках МС. Обосновала необходимость включения НАЖБП в критерии, определяющие МС.

3. Исследована степень ИР с помощью индекса QUICKI и выявлена её взаимосвязь с основными компонентами МС.

4. Проведена комплексная оценка эффективности и безопасности липидкорригирующей терапии как в моно- (симвастатин / урсодезоксихолсвая кислота), так и комбинированной схеме (симвастатин + урсодезоксихолевая кислота).

5. Разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС с учётом генотипа N291S липопротеидлипазы и наличия НАЖБП.

Практическая значимость

Выявленные у всех больных с МС, включенных в исследование, нарушения липидного обмена диктуют необходимость тщательного исследования всего липидного спектра, определение индекса атерогенности и изучение полиморфизма генов липидного обмена у всех пациентов, имеющих избыточную массу тела, отягощенную по ССЗ наследственность,

а также другие факторы риска (особенно курение, артериальная гипертензия).

Выявление неблагоприятного генотипа у таких пациентов обусловливает необходимость раннего начала (возможно, до развёрнутой стадии клинических проявлений МС) комплексного лечения (немедикаментозные меры в сочетании с гиполипидемическими препаратами), что позволит значительно улучшить прогноз.

Полученные достоверные корреляционные взаимосвязи между степенью ИР и основными параметрами МС подчёркивают важность определения степени ИР, как до лечения, так и в качестве маркёра эффективности проводимой терапии.

Разработанный алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС учитывает генотипы N291S липопротеидлипазы и наличие НАЖБП, определяет индивидуальный подход к больным. Применение данного алгоритма в общей врачебной практике позволяет значительно снизить как риск сердечно-сосудистых осложнений, так и риск прогрессирования патологии печени.

Доказанная эффективность и безопасность гиполипидемической терапии симвастатином (как в моно - схеме, так и в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой) у больных с МС, имеющих НАЖБП на стадии НАСГ позволяет широко использовать данные схемы в практике.

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова (директор клиники, заведующий кафедрой - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.Т. Ивашкин), а также используются в

учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им И.М. Сеченова.

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова (протокол № 12 от 08.04.2009г.). Материалы диссертации доложены на Н-ой Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2008г.), ХШ-ой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008г.), Х1\'-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008г.), ХУШ-ой Всероссийской образовательной Интернет - сессии для врачей «Проблемы интерниста» (Москва, 2009г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в отечественных рецензируемых журналах.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Наиболее частыми изменениями липидного спектра у исследованных больных с МС служат низкий уровень ЛПВП и гипертриглицеридемия. Симптомы атерогенной дислипидемии имеют тесную взаимосвязь с основным компонентом МС - абдоминальным ожирением.

2. Гомозиготный вО-генотип N2918 липопротеидлипазы ассоциирован с высоким риском ССЗ. Данный генотип выявлен у 27% больных и достоверно связан с более выраженными изменениями показателей, характеризующих основные компоненты МС (индекс массы тела, уровень иммунореактивного инсулина, уровень триглицеридов и ЛПОНП, размеры левых камер сердца и признаки гипертрофии левого

желудочка по данным эхокардиографии, показатели инсулинорезистентности). Выявление неблагоприятного генотипа обусловливает необходимость раннего начала комплексного лечения.

3. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) выявлена у 100% больных с МС. Учитывая распространённость НАЖБП, её взаимосвязь с основными компонентами МС, возможность трансформации на стадии НАСГ в цирроз, целесообразно рассмотрение НАЖБП (как на стадии жировой дистрофии, так и на стадии НАСГ) в качестве одного из основных критериев МС. Достоверная корреляционная связь степени жировой инфильтрации с ИМТ и индексом <31ЛСК1 позволяет рассматривать степень жировой инфильтрации в качестве дополнительного критерия прогноза больных с МС.

4. Степень инсулинорезистентности (ИР), определяемая с помощью расчётного индекса (¿ШСЮ, имеет достоверную взаимосвязь с основными параметрами МС. Показатели ИР (С-пептид и ИРИ) коррелируют с гомозиготным ОС-генотипом N2915 ЛПЛ. Степень выраженности ИР может служить дополнительным критерием прогноза у больных с МС.

5. Коррекция нарушений липидного обмена должна быть комплексной в рамках лечения МС. Необходим индивидуальный подход в выборе схемы гиполипидемической терапии с учётом генотипа N2918 ЛПЛ и наличия НАЖБП.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 164 источников литературы (64 отечественных и 100 зарубежных авторов).

Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 15 рисунками и 57 диаграммами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 86 пациентов с избыточной массой тела (ИМТ более 25 кг/м2). Из них, в соответствии с поставленными целями и задачами, для последующего обследования и лечения было отобрано 77 пациентов с метаболическим синдромом (МС) согласно диагностическим критериям МС Международной Диабетической Федерации (2005). Средний возраст пациентов с МС составил: у мужчин 48,08±8,35 года, женщин 54,26±10,37 гада; среди них -24 мужчины (31,2%) и 53 женщины (68,8%).

Пациенты находились на обследовании и лечении в отделении кардиологии (заведующая - д.м.н. О.М. Драпкина) и гепатологии (заведующая - д.м.н. М.В. Маевская) Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин) в период с 2007 по 2008 год. Все исследуемые подписывали «Информированное согласие пациента» на проводимое клинико-лабораторно-инструментальпое исследование в рамках диссертационной работы.

Критериями исключения из исследования служили: участие в любом другом исследовании в настоящее время; аллергические реакции, нежелательные явления, возникавшие на фоне приёма статинов и урсодезоксихолевой кислоты, либо наличие противопоказаний к их применению; приём гиполипидемических препаратов на момент включения в настоящее исследование; острый инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 месяцев до включения в исследование; семейные формы дислипидемии; тяжёлые сопутствующие заболевания

печени, почек, лёгких, ЖКТ с нарушением их функции; онкологические заболевания в анамнезе менее 5-летней давности; алкоголизм и наркомания; другие поражения печени (алкогольные, вирусные, аутоиммунные и т.д.); а также беременность и кормление грудью.

Все пациенты были обследованы по единому плану, который в соответствии с задачами настоящего исследования, предусматривал 4 визита (первичное обследование, через 1 мес., Змее, и бмес.) и включал:

• физическое исследование (жалобы и история заболевания, осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация);

• лабораторные исследования (клиническое и биохимическое исследование крови, исследование липидного спектра (триглицериды, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП), коагулограмма, исследование показателей инсулинового обмена (иммунореактивный инсулин и С-пептид) натощак с последующей оценкой ИР количественным методом -рассчитывали индекс QUICKI по формуле: 1/ [log (I0) + log (G0)], где 10-базальное содержание инсулина крови (мг/дл), G0 - базальное содержание глюкозы в крови (мкМЕ/мл); исследование крови на полиморфизм генов липидного обмена - определяли генотип N291S ЛПЛ);

• инструментальные исследования (электрокардиографическое исследование, суточное мониторирование АД, трансторакальное эхокардиографическое исследование, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, при необходимости - биопсия печени).

После первичного обследования, учитывая цели и задачи проводимого исследования, больные были рандомизированы в 3 группы:

• 1 - группа больных с дислипидемией, получавшая урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) (п=22),

• 2 - группа больных с дислипидемией, получавшая симвастатин (п=27),

• 3 - группа больных МС с дислипидемией и повышенным уровнем печёночных трансаминаз, получавшая симвастатин и УДХК (п=28).

Гиполигшдемическая терапия проводилась в сочетании с мерами по изменению образа жизни. Больные получали комплексное медикаментозное лечение, основной точкой приложения которого служила ИР, как патогенетическое звено в развитии всех компонентов МС. В течение как минимум двух недель больные находились на стационарном лечении в клинике, после чего выписывались под амбулаторное наблюдение с рекомендациями соблюдения всех немедикаментозных и медикаментозных мер. Через 1 месяц от начала лечения пациенты в амбулаторных условиях планово обследовались для оценки переносимости и эффективности лечения. Через 3 месяца от начала терапии больным 1-й и 2-й групп к лечению при необходимости добавляли симвастатин (в случае, если сохранялась атерогенная дислипидемия) или урсодезоксихолевую кислоту (в случае повышения уровня печёночных трансаминаз выше 3 норм или при сохранении атерогенной дислипидемии на фоне лечения симвастатином) соответственно. Проводился обязательный клинико-лабораторный контроль. Через 6 месяцев от начала терапии пациенты проходили полное обследование.

Статистическая обработка результатов

Систематизация и статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета "Statistica", Ver. 6.0. Применялись параметрические и непараметрические статистические методы. Для выявления связей между различными показателями применялся корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции и оценкой его достоверности. За уровень достоверности статистических показателей принято р < 0,05.

Проведенное исследование одобрено этическим комитетом ММА им. И.М.Сеченова (протокол № 04-07 от 12.04.2007г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализируя распространённость различных компонентов МС (артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия, гипертриглицеридемия, низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)), мы пришли к выводу, что среди этих составляющих МС у больных преобладает АГ и нарушения липидного обмена. Распространённость АГ составила 100% у мужчин (п=24) и 98% у женщин (п=52). Низкий уровень ЛПВП выявлен у 70,8% мужчин (п=17) и 90,6% женщин (п=48) (различия по полу для этого показателя статистически достоверны с р=0,027). Гипертриглицеридемия была выявлена у 91,7% мужчин (п=22) и 83% женщин (п=44).

Изучение семейного анамнеза ССЗ выявило, что в 81,8% случаев (п=63) ближайшие родственники больных страдали сердечно-сосудистой патологией. При выяснении анамнеза жизни обращал на себя внимание тот факт, что практически половина пациентов, включённых в исследование, были курильщиками со стажем. Средний индекс курящего человека (ИКЧ) у курящих больных составил: у мужчин 181,5±125,07, у женщин 47,54±76,58 (р=0,001). Курение способствует стойкому повышению артериального давления (АД), снижает эффективность антигипертензивной терапии, а также отрицательно воздействует на липидный спектр, степень абдоминального ожирения, степень ИР, что в целом демонстрирует более тяжёлое течение болезни у курящих в сравнении с некурящими больными с МС.

Все пациенты в качестве обязательной составляющей имели абдоминальное ожирение со средним индексом массы тела (ИМТ) 32,3±4,5 кг/м2 и окружностью талии (ОТ) 103,9±18,7см. Большая часть больных, включённых в исследование, страдала ожирением II степени (52% больных, п=40). Обнаружены статистически значимые различия для уровня гликемии: наибольшее значение гипергликемии выявлено у 5 пациентов (83,3%), страдающих ожирением III степени (р=0,02).

Одним из самых частых компонентов MC служила АГ. Уровень систолического АД (САД) у больных с ожирением И степени оказался достоверно выше, чем у больных с ожирением I степени (различия достоверны с р=0,008). При проведении трансторакальной эхокардиографии больные, страдающие ожирением III степени, имели достоверно больший размер ЛП (р=0,001). Такие же зависимости получены для толщины задней стенки левого желудочка (р=0,003) и толщины межжелудочковой перегородки (р=0,02).

По результатам проведённого суточного мониторирования АД выявлено нарушение суточного профиля АД в виде недостаточного снижения АД в ночные часы (тип пациента - нон-диппер): у 67% мужчин и 49% женщин, страдающих АГ.

У всех больных, включённых в протокол, были обнаружены изменения липидного спектра, которые нашли своё отражение, как в клинической картине, так и в результатах лабораторно-инструментального обследования. Жалобы на боли в ногах, возникающие при ходьбе (перемежающаяся хромота) предъявляли 14,3% больных (п=11); похолодание конечностей беспокоило 42,9% больных (п=33). При сборе анамнеза оказалось, что 75,3% больных (п=58) не знает свой уровень холестерина в крови.

При осмотре были выявлены симптомы, которые свидетельствовали в пользу дислипидемии: липоидная дуга роговицы «arcus cornealis» у 16,9% (п=13), положительный симптом Фрэнка у 13% (п=Ю), ксантелазмы у 9,1% (п=7) и ксантомы у 1,3% (п=1) больных. При пальпации сосудов нижних конечностей также обнаружены признаки атеросклеротического поражения: снижение пульсаций подколенной, задней болынеберцовой артерии, артерии тыла стопы - у 44,2% больных (п=34); систолический шум при аускультации сонных артерий - у 62,3% больных (п=48). Были обнаружены статистически значимые корреляции выявленных симптомов нарушений липидного обмена

(перемежающаяся хромота, липоидная дуга роговицы, систолический шум над сонными артериями, симптом Фрэнка, ксантелазмы) с ИМТ (р<0,05), что объяснимо значительным прогрессированием атеросклеротического процесса у больных, страдающих ожирением в рамках МС.

При лабораторном исследовании липидного спектра крови больные распределились следующим образом (табл. 1):

Таблица 1.

Распределение показателей липидного спектра по полу, п=77

Показатели Мужчины, п=24 Женщины, п=53 р- уровень

ОХС, мг/дл 238,2±40,6 238,6±43,6 0,54

ТГ, мг/дл 289,4±133,01 225,2±110,04 0,03

ЛПВП, мг/дл Зб,7±12,8 36Д±12,3 0,54

ЛПНП, мг/дл 143,5±34,8 158,1±40,5 0,15

ЛПОНП, мг/дл 57,9±21,4 44,8±24,7 0,015

При распределении больных по типу гиперлипидемии (по классификации Фредриксона) у большинства обнаружены IIb (34% больных, п=26) и IV (у 58% больных, п=45) тип, что не противоречит данным отечественной и зарубежной литературы. При трансторакальной эхокардиографии у 58,4% больных (п=45) выявлены признаки атеросклеротического поражения аорты.

Для изучения роли генетической составляющей в развитии атерогенной дислипидемии при MC определялся полиморфизм N291S липопротеидлипазы (ЛПЛ) - ключевого фермента в метаболизме липидов. Известно, что прогностически неблагоприятным является гомозиготный GG-генотип N291S ЛПЛ, который ассоциирован с высоким риском ССЗ. Гомозиготный АА-генотип N291S ЛПЛ был выявлен у 48% больных (п=37), гетерозиготный AG-генотип N291S ЛПЛ - у 25% больных (п=19), гомозиготный GG-генотип N291S ЛПЛ - у 27% больных (п=21).

В ходе работы было выявлено, что гомозиготный СС-генотип N2915 ЛПЛ достоверно связан с более выраженными изменениями показателей, характеризующих основные компоненты МС (р<0,05) (табл. 2).

Таблица 2.

Статистически значимые различия некоторых показателен у больных с МС в

зависимости от генотипа N2918 ЛПЛ

Показатели (среднее значение) АА-генотип АС-генотнп СС-генотип

имт 31,1±3,2 30,1±2,7 36,2±5,5

ИРИ 20,96±5,35 19,37±4,46 24,48±6,64

АДсист. 156,9±18,5 154,7±26,5 171,7±31,5

ЗСЛЖ 1,07±0,14 1,01±0,16 1,18±0,09

МЖП 1,09±0,13 1,02±0,20 1,14±0,12

ЛП 3,76±0,36 3,55±0Д9 4.09±0,35

ЛЖ 4,91±0,45 4,79±0,41 5,09±0,42

ТГ 226,9*115,1 219,6±85,5 300,5*142,7

лпонп 47,3±22,4 41,8±20,9 58,2±28,4

Ценность определения полиморфизма N2915 ЛПЛ заключается в раннем выявлении пациентов групп высокого риска развития ССЗ, что позволит своевременно проводить профилактические мероприятия на доклинической стадии МС.

Печень играет важную роль в регуляции липидного обмена, а в условиях ИР сама выступает в роли органа-мишени атерогенной дислипидемии с развитием НАЖБП. В данном исследовании НАЖБП выявлена в 100% случаев (п=77). Среди всего многообразия жалоб на первый план выступали общая слабость и утомляемость (у 42% больных, п=32), реже - тяжесть (у 18% больных, п=14) и тупые боли в правом подреберье (у 23% больных, п=18).

При физическом исследовании у 63,6% больных (п=49) печень не выступала из-под края рёберной дуги по правой срединно-ключичной линии.

У остальных больных отмечалась гепатомегалия (печень не более Зсм из-под рёберной дуги по правой срединно-ключичной линии).

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости у 29,6% (п=22) печень определялась нормальных размеров. У 14,3% больных (п=11) отмечали гепатомегалию за счёт увеличения левой доли печени, у 5,2% больных (п=4) - за счёт увеличения правой доли. Обе доли были увеличены у 51,9% больных (п=40). У 100% больных (п=77) выявлялись три характерные для стеатоза печени ультразвуковые признака: повышенная эхогенность печени, размытый сосудистый рисунок, диффузная неоднородность ткани печени. Данные изменения свидетельствовали о наличии у всех исследованных пациентов жировой инфильтрации печени. Большинство из них - 64% больных (п=49) имели умеренную степень жировой инфильтрации (т.е. умеренное повышение эхогенности печени с незначительным ухудшением визуализации печёночных сосудов). Выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь степени жировой инфильтрации с ИМТ (коэффициент корреляции равен 0,63, р<0,05) и умеренная обратная корреляционная связь с индексом QUICKI (коэффициент корреляции равен -0,37, р<0,05). Полученные результаты позволяют рассматривать степень жировой инфильтрации в качестве дополнительного критерия прогноза больных с МС.

Распространенность НАСГ в группе больных с МС составила 35,1% (п=27). В большинстве случаев у больных МС с НАСГ повышался уровень и ACT и AJIT (у 85,2 % больных МС с НАСГ); изолированное повышение АЛТ отмечалось у 14,8% больных с НАСГ (п=4); изолированное повышение ACT не регистрировалось. Максимальный уровень АЛТ составлял 144 ед/л, ACT - 103 ед/л, причем преобладало повышение уровня АЛТ. Коэффициент де Ритиса - АСТ/АЛТ - максимально составил 1,01. Для неинвазивного определения вероятности развития фиброза у больных МС, страдающих

НАЖБП, применяли тест АРК1. У 5,2% больных НАЖБП (п=4) тест ЛРШ был выше 1,0, что указывало на высокую вероятность развития фиброза.

55,5% больных МС с НЛСГ (п=15) была проведена пункционная биопсия с последующим морфологическим исследованием биоптатов печени. Во всех случаях выявлена морфологическая картина, характерная для НАСГ. У 40% больных (п=6) МС с НАСГ, подтверждённым морфологически, выявлена 1 стадия фиброза, у 26,7% больных (п=4) - 2 стадия фиброза.

Учитывая распространённость НАЖБП у больных с МС, сё взаимосвязь с основными компонентами МС, возможность трансформации на стадии НАСГ в цирроз, целесообразно рассматривать НАЖБП (как на стадии жировой дистрофии, так и на стадии НАСГ) одним из основных критериев МС.

По мнению большинства исследователей, ключевым звеном патогенеза МС служит инсулинорезистентность (ИР). Для оценки ИР у наблюдавшихся больных применялся расчётный индекс (21ЛСК1, а также определялся уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида. Значения индекса (31ЛСК1 составили: 0,299±0,011 у мужчин и 0,300±0,016 у женщин, что свидетельствовало о высокой степени ИР. Были выявлены статистически значимые различия для уровня С-пептида, ИРИ и индекса <31ЛСК1: чем больше ИМТ, тем выше значения С-пептида и ИРИ; индекс СШ1СК1 находится в обратной зависимости от степени ожирения (р<0,05).

Уровень С-пептида у больных МС, имеющих гомозиготный ОО-генотип N2918 ЛПЛ, оказался выше, чем у больных с АА- и АО-генотипом, но различия статистически не были достоверны. Выявлена статистически значимая взаимосвязь уровня ИРИ с гомозиготным СО-генотипом N2918 ЛПЛ (р=0,04).

При проведении корреляционного анализа были выявлены статистически значимые обратные корреляционные взаимосвязи между

степенью ИР (определяемой по индексу (^ШСКГ) и: 1. ОТ (г=-0,37; р<0,05); 2. уровнем гликемии (г=-0,72; р<0,05), С-пептидом (г=-0,56; р<0,05); 3. уровнем 'ГГ (г=-0,27; р<0,05). Полученные результаты демонстрируют необходимость выявления ИР и оценки её степени, как на этапе диагностики, так и при оценке эффективности проводимого лечения.

После окончания настоящего исследования оказалось, что только 42% больных (п=32) принимали назначенные препараты (условно низкая степень приверженности), 26% больных (п=20) периодически соблюдали диету и режим физических нагрузок в сочетании с постоянным приёмом препаратов (условно средняя степень приверженности), 32% больных (п=25) соблюдали все рекомендации (условно высокая степень приверженности).

На фоне соблюдения гипокалорийной гиполипидемической диеты и режима физических нагрузок через 6 месяцев от начала лечения у больных МС статистически значимо снизились показатели ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ (р<0,05). Выявлено статистически значимое уменьшение уровня глюкозы, инсулина, С-пептида, увеличение индекса С»и1СК1 (р<0,05), что свидетельствует о снижении степени ИР. При изучении эффективности антигипертензивной терапии у больных МС также было выявлено статистически значимое снижение уровня АД с достижением целевых значений (р<0,05).

На фоне проводимой терапии нарушений липидного обмена (диета, статины, урсодезоксихолевая кислота) через 6 месяцев отмечено достоверное снижение уровня ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, ИА и повышение уровня ЛПВП (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика показателей липидного обмена у больных МС на фоне лечения

Показатель Исходно Через 6 месяцев р(критерий Вилкоксона*)

ОХ, мг/дл 238,5 ±42,4 206,2 ±23,3 р<0,05

ТГ, мг/дл 245,2 ±120,6 169,3 ± 48,3 р<0,05

ЛПВП, мг/дл 363 ± 12,4 44,2 ±9,8 р<0,05

ЛПОНН, мг/дл 48,9 ±24,3 34,0 ±7,6 р<0,05

ЛПНП, мг/дл ; 153,6 ±39,2 127,99 ± 18,94 р<0,05

Проводился анализ эффективности липидкорригирующей в каждой группе лечения. Выявлены статистически значимые положительные изменения всех показателей липидного обмена (р<0,05) во всех группах, что свидетельствует об эффективности урсодезоксихолевой кислоты и симвастатина в качестве гиполипидемических средств, как в виде moho-, так и комбинированной схемы.

Сравнительный анализ влияния симвастатина, урсодезоксихолевой кислоты и их комбинации на липидный обмен показал статистически значимые изменения следующих показателей липидного спектра: 1. уровень ОХС (рис. 1): при лечении комбинацией препаратов уже через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение в сравнении с группой больных, получавших симвастатин (р<0,05); 2. уровень ТГ (рис. 2): при лечении комбинацией препаратов через 6 месяцев выявлено достоверно большее снижение в сравнении с группой больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту (р<0,05); 3. уровень ЛПНП (рис. 3): при лечении комбинацией препаратов через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение в сравнении с группой больных, получавших симвастатин (р<0,05).

о М*эл (~~1 tSD

Рис. 1. Динамика уровня общего холестерина в зависимости от группы лечения

о Меап

»1.5

Рис. 2. Динамика уровня триглицеридов в зависимости от группы лечения

УДХК УДХК+Симьасгатда

Симвастзтин

Меэп □ 550

Т 95*50

Рис. 3. Динамика уровня ЛГО1П в зависимости от группы лечения

При изучении достижения целевых значений показателей липидного спектра статистически значимых различий по группам не выявлено. Недостоверно меньшее число больных достигли целевых уровней всех изучаемых показателей липидного спектра в группе больных МС с НАСГ (большинство из них обладающие СО-генотипом N2918 ЛПЛ), получавших комбинированную терапию.

На фоне лечения нарушений липидного обмена у больных МС с НАЖБП как на стадии стеатоза, так и на стадии НАСГ, оценивали не только

эффективность, но и безопасность проводимой терапии (табл. 4). Случаев миопатии, рабдомиолиза зарегистрировано не было.

Таблица 4.

Динамика печёночных тестов па фоне гнполииидсмичсскон терапии больных

МС с НАЖБП

Показатель Исходно Через 1 месяц Через 3 месяца Через 6 месяцев р(критерий Вилкоксона)

АСТ, ед/л 43,3 ±27,2 40,1 ± 17,9 36,5 ±15,5 30,8 ±10,6 <0,05

АЛТ, ед/л 51,7 ±33,2 48,3 ±21,8 44,8 ±18,3 37,1 ±11,9 <0,05

АСТ/АЛТ 0,9 ±0,2 - - 0,8 ±0,1 0,12

ГТТ 54,3 ±32,3 - - 44,3 ± 17,3 <0,05

Билирубин 0,8 ± 0,2 - - 0,8 ±0,1 0,65

Тест АРШ 0,5 ± 0,3 - - 0,3 ±0,1 <0,05

Нужно также отметить, что на фоне диеты и комбинированной терапии (симвастатин и урсодсзоксихолевая кислота) при проведении УЗИ в динамике отмечено достоверное уменьшение степени жировой инфильтрации печени, нормализация размеров печени и селезёнки (различия достоверны с р<0,05).

На основании проведённого научного исследования в помощь практическому врачу был разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС.

Алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом (Ивашкин В. Т., Драпкииа О.М., Буеверова ЕЛ.) Критерии метаболического синдрома, IDF, 2005

Есть МС

Липидный спектр крови (ОХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП), индекс атерогенности, тип дислипидемии, генотип ГО915ЛПЛ

Есть дислипидемия + GG-генотип

Диета 4 комбинированная гиполиледемическая терапия (УДХК 15мг/кг + симвастатин 40мг)

Есть дислипидемия + AG- или АА-генотип

х^^НАЖБП44^

Стеатоз

Диета + симвастатин 40мг/сут или УДХК 15МГ/КГ

НАСГ

Диета + УДХК 15мг/кг

Через Змее. АСТиАЛТне более 2N

+ симвастатин 40мг

Примечание: Контроль показателей липидного спектра и уровня сывороточных трансаминаз через I месяц, 3 месяца, 6 месяцев лечения, а далее 1 раз в 6 месяцев.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми изменениями липидного спектра у исследованных больных с МС служат низкий уровень ЛПВП (у 70,8% мужчин и 90,6% женщин, р=0.027), гипертриглицеридемия (у 91,7% мужчин и 83% женщин). Исследование липидного спектра крови позволяет выявить дислипидемию, которая определяет высокий атерогенный потенциал МС.

2. Гомозиготный СО-генотип N2918 липопротеидлипазы (ЛПЛ) ассоциирован с высоким риском ССЗ. Данный генотип выявлен у 27%

больных и достоверно связан с более выраженными изменениями показателей, характеризующих основные компоненты МС (различия достоверны с р<0,05 для следующих параметров: индекс массы тела (ИМТ), иммунореактивный инсулин (ИРИ), уровень систолического АД, толщина задней стенки ЛЖ и МЖП, размеры ЛП и ЛЖ).

3. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) выявляется у 100% больных с МС, в 35,1% случаев - на стадии НАСГ. Достоверная корреляционная связь степени жировой инфильтрации с ИМТ (р<0,05) и с индексом QUICKI (р<0,05) позволяет рассматривать степень жировой инфильтрации в качестве критерия прогноза больных с МС, имеющих НАЖБП.

4. Степень инсулинорезистентности (ИР), определяемая с помощью расчётного индекса QUICKI, имеет достоверную взаимосвязь с основными параметрами МС (р<0,05). Показатели ИР (С-пептид и ИРИ) коррелируют с гомозиготным GG-генотипом N291S ЛПЛ (р<0,05).

5. Коррекция нарушений липидного обмена должна быть комплексной в рамках лечения МС. Выявленные статистически значимые положительные изменения показателей липидного спектра (р<0,05 для всех показателей) демонстрируют эффективность урсодезоксихолевой кислоты и симвастатина в качестве гиполипидемических средств, как в виде моно-, так и комбинированной схемы.

6. На фоне диеты и комбинированной терапии (симвасгатин и урсодезоксихолевая кислота) в группе больных МС с НАСГ отмечено снижение уровня сывороточных трансаминаз, достоверное уменьшение степени жировой инфильтрации печени, нормализация размеров печени и селезёнки (р<0,05), что свидетельствует об эффективности и безопасности гиполипидемической терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении неблагоприятного GG-генотипа N291S ЛПЛ, необходимо решение вопроса о раннем начале комплексного лечения. Рекомендуется использование следующей схемы: диета в сочетании с комбинированной гиполипидемической терапией (УДХК в дозе 15мг/кг + симвастатин в дозе 40мг/сутки).

2. Следует рассматривать НАЖБП как диагностический критерий МС. В качестве критериев оценки прогноза течения НАЖБП у больных с МС целесообразно использовать такие показатели, как степень ИР, степень жировой инфильтрации, коэффициент де Ритиса, индекс APRI.

3. В случае выявления НАЖБП на стадии жировой дистрофии у больных с МС рекомендуется использование диеты в сочетании с приёмом одного из препаратов (УДХК в дозе 15мг/кг или симвастатин в дозе 40мг/сутки). У больных МС с НАСГ в случае более 2-х кратного повышения уровня сывороточных трансаминаз целесообразно назначение УДХК в дозе 15мг/кг. Через 3 месяца терапии рекомендуется добавление симвастатина в дозе 40мг/сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Буеверова ЕЛ., Драпкина О.М, Ивашкин В.Т, Атерогенная дислипидемия и печень // Российские медицинские вести. - 2008. - Т. XIII. -№ 1. - С. 17-23.

2. Драпкина О.М., Буеверова Е.Л., Ивашкин В.Т. Изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых больных // Российские медицинские вести. -2008. - № 1. - С. 3-10.

3. Буеверова Е.Л., Драпкина О.М. Методы коррекции дислипидемии у больных с метаболическим синдромом // Российские медицинские вести. -2008. - Т. XIII. - № 4. - С. 3-10.

4. Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Особенности течения артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом // Российские медицинские вести. -2008. - Т. XIII. -№ 3.- С. 11-16.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АЛТ аланиновая аминотрансфераза

АО абдоминальное ожирение

АСТ аспарагиновая аминотрансфераза

ГГТ гамма - глутамилтранспептидаза

ЗСЛЖ задняя стенка левого желудочка

ИА индекс атерогенности

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

ИРИ иммунореактивный инсулин

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

лпвп липопротеиды высокой плотности

ЛПЛ липопротсидлипаза

ЛГШП липонрогеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

МЖП межжелудочковая перегородка

МС метаболический синдром

НАЖБП неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ неалкогольный стеатогепатит

ОБ объём бедер

ОТ окружность талии

охс общий холестерин

САД систолическое артериальное давление

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ТГ триглицериды

УДХК урсодезоксихолевая кислота

р достоверность различий

Подписано в печать:

20.05.2009

Заказ № 2106 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Буеверова, Елена Леонидовна :: 2009 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Нарушения липидного обмена как модифицируемый фактор риска развития атеросклероза.

1.2. Метаболический синдром. Нарушения липидного спектра при метаболическом синдроме.

1.3. Атерогенная дислипидемия и печень.

1.4. Методы лечения нарушений липидного обмена. Особенности коррекции атерогенной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Буеверова, Елена Леонидовна, автореферат

Сердечно-сосудистая' патология вывела Россию на первые позиции среди индустриально развитых стран мира по частоте заболеваемости, смертности и инвалидности трудоспособного населения [29, 55, 66]. Важнейшим фактором- риска развития и прогрессирования различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, служат нарушеншь липидного обмена. Вне зависимости от пола, национальности* и социально-этнических условий в развитии острого инфаркта миокарда дислипидемия. занимает первое место среди всех факторов>риска [46; 92, 129, 131, 158, 162].

Атерогенная- дислипидемия^ в тоже время представляет собой модифицируемый*, фактор риска и одно из основных звеньев» «порочного круга» метаболического синдрома (МС). Распространённость МС в настоящее время неумолимо» растёт, привлекая к себе внимание врачей многих специальностей многообразием и тяжестью клинических проявлений [15, 45, 90, 119, 121, 124, 164]. Опасность МС заключается, прежде всего, в его значительном атерогенном- потенциале, обусловленном сочетанием модифицируемых факторов риска ССЗ. Висцеральное ожирение и сопутствующая ему инсулинорезистентность (ИР) приводят к нарушению метаболизма, а главное к изменению количественного и качественного состава липидов. По данным литературы распространённость дислипидемии в рамках МС колеблется в, достаточно большом диапазоне. Также разнятся данные и в отношении состава липидов [9, 24, 54, 61].

При наличии МС печень не только активно участвует в патогенезе атерогенной дислипидемии, но и сама выступает в роли органа — мишени с развитием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [8, 22, 33-, 69, 77, 87, 125]. Остаётся неизученным влияние поражения печени при МС на другие его компоненты, роль в прогрессировании атеросклеротического процесса, а также влияние на прогноз как в отношении сердечно-сосудистого риска, так и в отношении прогрессирования патологии печени. Известно, что

НАЖБП на стадии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) может прогрессировать в цирроз печени, приводить к печеночной недостаточности и даже к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [79, 134, 154]. Большой-интерес представляет изучение течения НАСГ в рамках МС, влияния нарушения функционирования печени на основные компоненты МС, изучение влияния' комплексной терапии компонентов МС на течение НАЖБП, а также оценка эффективности лечения поражения-печени в рамках МС.

Главной «мишенью» в комплексе мер, направленных на максимальное снижение рискам развития ССЗ и их осложнений у больных, имеющих диагностические критерии МС, представляется атерогенная дислипидемия. «Золотым стандартом» в лечении атерогенной дислипидемии служат статины. Однако в нашей стране в силу различных причин; главная^ из которых - развитие у больных с МС НАСГ, приверженность к терапии данной группы препаратов <. низкая [2, 9]. В связи с этим актуальной представляется разработка оптимальной схемы гиполипидемической терапии, характеризующейся сочетанием эффективности и безопасности у больных с МС.

Все вышеуказанные аргументы определяют актуальность изучения нарушений липидного обмена у больных с МС и служат предпосылкой^ для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Цель настоящей работы

Задачи исследования

2. Изучить характер поражения печени у больных с МС и> рассмотреть возможность включения данных изменений в диагностические критерии МС.

3. Исследовать степень инсулинорезистентности (ИР) с помощью расчётного индекса QUICKI (QUantitave Insulin sensitivity Check Index — количественный контрольный индекс чувствительности к инсулину) и выявить её взаимосвязь с основными, компонентами»МС.

4. Провести* комплексную оценку эффективности и безопасности гиполипидемической-терапии симвастатином у больных с МС.

5. Изучить влияние урсодезоксихолевой кислоты на липидный спектр в виде моно- и вfкомбинированной терапии с симвастатином.

6. На основании полученных результатов разработать алгоритм диагностики и, лечениям нарушений" липидного обмена у больных с МС с учётом характера поражения печени.

Научная новизна Изучен спектр нарушений липидного обмена у больных с МС, взаимосвязь атерогенной дислипидемии с другими компонентами* МС. Выявлена* роль полиморфизма* N291S^ липопротеидной липазы в развитии и прогрессировании атеросклеротического' процесса.

Изучено, влияние нарушений, липидного обмена на-развитие и течение НАЖБП в рамках МС. Обоснована необходимость, включения НАЖБП в критерии, определяющие МС.

Разработан алгоритм- диагностики' и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС, учитывая.генотипы N291S липопротеидной липазы и наличие НАЖБП.

Проведена комплексная оценка клинической эффективности и безопасности липидкорригирующей терапии как в моно- (симвастатин / урсодезоксихолевая* кислота), так и комбинированной схеме (симвастатин + урсодезоксихолевая кислота). Доказана эффективность и безопасность терапии статинами у больных с МС, имеющих НАСГ.

Практическая значимость

1. Выявленные у всех больных с МС, включённых в исследование, нарушения липидного обмена диктуют необходимость тщательного исследования всего* липидного спектра, определение индекса атерогенности и? изучение полиморфизма генов липидного обмена у всех пациентов, имеющих избыточную массу тела, отягощенную по> ССЗ.наследственность, а также другие факторы риска (особенно курение, артериальная гипертензия).

2. Выявление неблагоприятного генотипа у таких пациентов обуславливает необходимость раннего • начала (возможно, до развёрнутой стадии клинических^ проявлений; МС) комплексного лечения* (немедикаментозные меры< в сочетании? с гиполипидемическими препаратами), что- позволит значительно улучшить прогноз.

3. Полученные достоверные корреляционные взаимосвязи между степенью ИР и основными параметрами» МС подчёркивают важность определения степени' ИР, как до* лечения, так и. в качестве маркёра эффективности проводимой,терапии.

4. Разработанный алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС учитывает генотипы N291S липопротеидлипазы и наличие НАЖБП, определяет индивидуальный подход к больным. Применение данного алгоритма* в. общей врачебной практике позволяет значительно снизить как риск сердечно-сосудистых осложнений, так и риск прогрессирования патологии печени.

5. Доказанная эффективность и безопасность гиполипидемической терапии статинами (как в моно - схеме, так и в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой) у больных с МС, имеющих НАЖБП на стадии НАСГ позволяет широко использовать данные схемы в практике.

Внедрение в практику Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Материалы диссертации доложены на П-ой Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (февраль 2008г.), ХШ-ой Российской конференции «Гепатология сегодня» (март 2008г.), XIV-ой Российской гастроэнтерологической неделе (октябрь 2008г.), XVIII-ой Всероссийской образовательной Интернет - сессии для врачей «Проблемы интерниста» (май 2009г.).

Объём и структура диссертации Материалы диссертации изложены на 174 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 5 глав, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 164 источника литературы (64 отечественных и 100 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 15 рисунками и 57 диаграммами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом"

Выводы

1. Наиболее частыми изменениями липидного спектра у исследованных больных с МС служат низкий уровень ЛПВП (у 70,8% мужчин и 90,6% женщин, р=0,027), гипертриглицеридемия (у 91,7% мужчин и 83% женщин). Исследование липидного спектра крови позволяет выявить дислипидемию, которая определяет высокий атерогенный потенциал МС.

2. Гомозиготный GG-генотип N291S липопротеидлипазы (ЛПЛ) ассоциирован с высоким риском ССЗ. Данный генотип выявлен у 27% больных и достоверно связан с более выраженными изменениями показателей, характеризующих основные компоненты МС (различия достоверны с р<0,05 для следующих параметров: индекс массы тела (ИМТ), иммунореактивный инсулин (ИРИ), уровень систолического АД, толщина задней стенки ЛЖ и МЖП, размеры ЛП и ЛЖ).

4. Степень, инсулинорезистентности (ИР), определяемая с помощью расчётного индекса QUICKI, имеет достоверную взаимосвязь с основными параметрами МС (р<0,05). Показатели ИР (С-пептид и ИРИ) коррелируют с гомозиготным GG-генотипом N291S ЛПЛ (р<0,05).

6. На фоне диеты и комбинированной терапии (симвастатин и урсодезоксихолевая кислота) в группе больных МС с НАСГ отмечено снижение уровня сывороточных трансаминаз, достоверное уменьшение степени жировой инфильтрации печени, нормализация размеров печени и селезёнки (р<0,05), что свидетельствует об эффективности и безопасности гиполипидемической терапии.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Буеверова, Елена Леонидовна

1. Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000. -411с.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы лечим больных с сердечнососудистыми заболеваниями в реальной клинической практике // Терапевтический архив. 2003. - № 8. - С. 5-11.

3. Биссет Р., Хан А. Дифференциальный диагноз при абдоминальном ультразвуковом исследовании: Пер. с англ. М.Л. Климовой. — М.: Медицинская литература, 2007. 456с.

4. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. - № 3. - С. 20-27.

5. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей под редакцией В. Т. Ивашкина. -2-е изд.- М.: Издательский дом "М-Вести", 2005.-536с.

6. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. - № 3. - С. 2-7.

7. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Consilium Medicum. 2005. - Т. 7. - № 6. -С. 18-22.

8. Буеверова Е.Л., Драпкина О.М, Ивашкин В.Т. Атерогенная дислипидемия и печень // Российские медицинские вести. 2008. - Т. XIII. -№ 1.-С. 17-23.

9. Буеверова Е.Л., Драпкина О.М. Методы коррекции дислипидемии у больных с метаболическим синдромом // Российские медицинские вести. 2008. - Т. XIII. - № 4. - С. 3-10.

10. Васюк Ю.А., Атрощенко Е.С., Ющук Е.Н. Плейотропные эффекты статинов — данные фундаментальных исследований // Сердце. 2005. -Т. 5.- №5.- С. 230-233.

11. Вознесенская Т.Г., Вахмистров А.В. Клинико-психологический» анализ нарушений пищевого поведения при ожирении // Невропатология и психиатрия. 2001. - № 12. - С. 19-24.

12. Денисов* C.JI. Как правильно оформить диссертацию и автореферат: Метод, пособие: -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 88с.

13. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николаенко G.A. Дислипидемии: клиника, диагностика, лечение. Mi: РГМУ, 2000.

14. Диагностика и коррекция нарушений-; липидного обмена' с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации III пересмотр 2007. ВНОК, секция^атеросклероза. — М., 2007. 44с.

15. Диагностика и лечение метаболического синдрома: Российские рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2007. № 6. - С. 1-26 (приложение 2).

16. Долженко М.Н. Пациент с ишемической* болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить, гиполипидемическую коррекцию // Украинский Мед Журнал. — 2007. — Т. 57. № 1. — С. 811.

17. Дощицин B.JL, Драпкина О.М. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме // Российский кардиологический журнал. — 2006. № 5 (61). - С. 64-67.

18. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота и белков теплового шока у больных острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом: // Дис. .д-ра мед. наук. Москва, 2004. - 447с.

19. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Питание и сердечнососудистые заболевания // Трудный пациент. — 2006. Т. 4. - № 8. - С. 43-48.

20. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с метаболическим' синдромом- // Медицинский вестник. 2006. - № 29. - С. 20-21.

21. Драпкина О.М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная гепатопротекция // Медицинский вестник. — 2006. № 42. — С. 14-15.

22. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Новые методы лечения дислипидемии // Российские медицинские вести. 2007. - № 2. - G. 18-25.

23. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени // Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. — 2007. № 5. - С. 5.

24. Драпкина О.М., Буеверова Е.Л., Ивашкин В.Т. Изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых больных, // Российские медицинские вести: 2008. - № 1. - С. 3-10.

25. Жданов B.C., Вихерт A.M., Стернби Н.Г. Эволюция и патология атеросклероза у человека. М.:"Триада-Х", 2002. - 144с.

26. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы // Consilium Medicum. 2005. - Т. 7. - № 9. - С. 725-733.

27. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2002 году. Статистические материалы МЗ РФ. М., 2003.

28. ЗО.Карнейро де~ Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы* в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - № 3. - С. 1215.

29. Климов А.Н., Никуличева Н.П. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб.: Питер Пресс; 1995. 304с.

30. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Особенности- течения артериальной' гипертензии у пациентов с метаболическим^ синдромом // Кардиоваскулярная терапия* и профилактика (приложение). — 2006: Т 5.-№6.-С. 190?

31. Корнеева О.'Н. Драпкина О.М: Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности // Российский кардиологический журнал. 2006. - №'5 (61). - С. 100-103.

32. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Корнеев Н.В! Возможности и клиническое значение метода* бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ у пациентов с метаболическим синдромом // Функциональная диагностика. 2007. - №1. — С.28.

33. Корнеева О.Н. Регуляция чувствительности к инсулину: диета и физические нагрузки // Российские медицинские вести. 2007. - № 2. -С. 36-43.

34. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 29). — 2007. № 17(1).-С. 65.

35. Лазебник Л.Б., Звенигородская* Л.А., Морозов И.А., Шепелева С.Д. Клинико-морфологические изменения печени< при' атерогенной дислипидемии! и при лечении статинами // Терапевтический архив. — 2003.-№ 8i С. 12-15.

36. Лупанов В.П., Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф // Русский медицинский журнал. 2003. — Т. 11. - № 6. - С. 45-49.

37. Мамедов М.Н. Руководство по* диагностике и лечению метаболического синдрома / Под ред. Р.Г. Оганова. — М.: Полиграф Холдинг, 2004. 78с.

38. Мамедов М.Н. Необходимо ли определение инсулинорезистентности для диагностики метаболического синдрома в клинической практике // Кардиология. 2005. - №4. - С. 92-96.

39. Мамедов М.Н. Метаболический синдром: от разногласий к компромиссу // Болезни сердца и сосудов.* 2006. - № 4. - С. 18-23.

40. Мамедов' М.Н.' Проблемы, использования статинов- в России // Consilium Medicum. 2007. - № 9. - С. 5.

41. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Русский мед журнал. 2001. - Т.9. - №2. - С. 82-87.

42. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 224с.

43. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. АРГУС: Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. М.: МИА, 2002. - 448с.

44. Ожирение. / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: МИА, 2006.-456с.

45. Профилактика; диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации» (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. —2004 (приложение). С. 5-16.

46. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиасфера, 2006. - 312 с.

47. Рогоза А.Н., Агальцов М.В., Сергеева М.В. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии. Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2005. - 64с.

48. Российские рекомендации, разработанные группой, экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного- обмена с целью профилактики >и<лечения'атеросклероза. Ml, 2004.

49. Самородская И.В. Сердечно-сосудистая заболеваемость и факторы риска сердечно-сосудистых событий в Российской Федерации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - № 4. - С. 4-7.

50. Сусеков' А.В. Место эзетимиба в лечении дислипидемию и атеросклероза // Фарматека. 2004! - № 14(91). - С. 1-5.

51. Сусеков A.Bi, Зубарева М.Ю., Деев А.Д. и др. Основные результаты Московского Исследования по Статинам // Сердце. 2006. - Т. 5. - № 6.- С. 324-328.

52. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium Medicum. — 2006. Т.7. - № 11. - С. 24-27.

53. Чазова1 И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия. 2002. - № 8. - С. 7—10.

54. Чазова И:Е., Мычка В.Б., Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004. 168с.

55. Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Особенности дислипопротеинемий и методы их коррекции у больных сахарным диабетом типа 2 // Consilium Medicum. 2002. - Т.4. - № 10. - С. 16-19.

56. Шальнова С.А., Деев А.Д. Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность, от сердечно-сосудистых заболеваний, в; российской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. № 4(1).-G. 4.

57. Шестакова М.В. Блокада ренин-ангиотензиновой системы- в профилактике сахарного диабета типа 2 // Consilium Medicum. 2005. -Т. 7 - J4i> 9. - С. 743-746. ' ; ;

58. Angulo P. et al. Independent; predictors of liver,: fibrosis in; patients; with nonalcoholic steatohepatitis;// Flepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 13561362.

59. Angulo P. Treatment of: nonalcoholic fatty, liver disease // Ann Hepatol. -2002.-Vol. 1(1).-P. 12-9.

60. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // N Engl J Med. 2002. - Vol. 346.-P. 1221-1231.

61. Baum L., Wiebusch H. et al. Roles for lipoprotein lipase in Alzheimer's disease:, an association study // Microsc. Res Tech. 2000; - Vol; 50(4). - P. 291-6.

62. Bazzano L., He J. etal. Relationship between cigarette smoking and,novel risk factors for cardiovascular disease in the United States;// Ann Intern Med. 2003. - Vol. 138(11). - P: 891-7.

63. Beteridge D.J. The interplay of cardiovascular risk factors in; the metabolic syndrom and type 2 diabetes // European'Heart Journal; (Supplements G). -20041-Voll6i -P:.3-7. Г

65. Chalasani N., Aljadhey H., Kesterson J. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity // Gastroenterology. -2004.-Vol. 126.-P. 1287-1292.

66. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver // Hepatology. 2005. - Vol. 41(4). - P. 690-5.

67. Chapman MJ. Fibrates: therapeutic review // Brit J Diabet Vascul Dis. -2006.- Vol. 6.-P. 11-20.

68. Chipkim S., Black S., Braun; B. The: balance between exercise: and; diet: impact on insulin-' sensitivity // Current Opinion : in Endocrinology; and Diabetes. - 2005.-Vol. 12.-P. 152-156.

69. ChobaniansA.V., Bakris:G;E., Blacket ah Seventfhreport of-the Joint National; Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure // Hypertension. 2003: - Vol. - 42 (6). - P. 12061252. ; . . ;■;

70. Chouraki V., Wagner A. et al. Smoking habits, waist: circumference and coronary artery disease risk relationship: the' PRIME, study // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008! - Vol. Г5(6> - P* 625-630;

71. Davidson M. The mobil lipid clinic. Lippincott Williams&Wilkins: Philadelphia, 2002. P. 61-133.

72. Dixon J.B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. -2001. Vol*. 121.-P. 91-100.

73. Don C. Rockey. Noninvasive measures of liver fibrosis. A Review // Hepatology. Feb. 2006.

74. Eckel R. Obesity: mechanism and clinical management // Philadelphia, USA, Lippincott Williams and Wilkins. 2003. - 592p.

75. Ekstedt M. et al. Statins in<non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study // J Hepatol'. — 2007. — Vol. 47(1). P. 135-41.

76. Ferencak G., Pasalic D. et al. Lipoprotein1 lipase gene polymorphisms in Croatian patients with coronary artery disease // Clin Chem Lab Med. — 2003. Vol. 41(4). - P. 541-6.

77. Gianarelli R., Aragona M., Coppelli A., Del Erato S. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today // Diabetes and metabolism. -2003. Vol. 29. - P. 6S28-6S35.

78. Goldenberg I., Jonas M. et al. Current smoking, smoking cessation; and the risk of sudden cardiac death in patients with coronary artery disease // Arch Intern Med. 2003. - Vol. 163(19). - P: 2301-5.

79. Govindarajan G., Sowers J. Hypertension and' diabetes mellitus // Business Briefing US Cardiology. 2006. - P. 47-50.

80. Grundy S., Cleeman J. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 2735-2752.

81. Hamman Rl. et al. Cardiovascular disease risk factors predict the development-of type 2 diabetes: the insulin*resistance atherosclerosis study (IRAS) // Diabetes Care. 2004. - Vol: 27(9). - PI 2234-40.

82. Heart Protection Study Collaborative Group: Lifetime cost-effectiveness of simvastatin in a range of risk groups and age groups derived from a randomised,trial'of 20536 people // BMJ. 2006. - Vol. 333. - P. 1145-48.

83. Houmard J., Shaw C., Tanner C. Effect of short-term^ exercise training on insulin-stimulatedPI 3-kinase activity in human skeletal muscle // Am J Physiol.Endocrinol"Metab: 1999. - Voli 277. - P. 1055-1060.

84. Isomaa,B.- et al. Botnia-study // Diabetes Care. 2005. - P. 683-9.

85. Jemaa R., Fumeron F. et ah Lipoprotein lipase gene polymorphisms: associations with myocardial infarction and lipoprotein levels. The ECTIM study // J Lipid Res. 1995. - Vol. 36(10). - P. 2141-6.

86. Kahn B.B., Flier J.S. Obesity and insulin resistance // J Clin Invest. -2000.-Vol. 106.-P. 473-481.

87. Kahn R. Metabolic Syndrome: Is It a Syndrome? Does It Matter? // Circulation.-2007.-Vol. 115(13).-P. 1806-1811.

88. Katz A, Nambi S, Mather K, Baron A et al. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index: A Simple, Accurate Method for Assessing Insulin

89. Sensitivity In Humans // J Clin. Endocrinol. Metabok 2000. - Vol. 85. - P. 2410-20.

90. Keech A1, et al. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized*controlled trial // Lancet. -2005.-Vol. 366.-P. 1849-1861.

91. Kelley D., et al. Relative effects of calorie restriction and weight'loss in noninsulin-depended diabetes mellitus // JiClin Endocrinol Metab. — 1993. -Vol. 77.-P. 1287-1293.

92. Klein S, Fontana- L, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease // N Engl J Med. — 2004. Voh 350. - P. 2549-2557.

93. Kohli P, Greenland P. Role of the metabolic syndrome in risk assessment for coronary heart disease // JAMA. 2006. - Vol. 295.- P. 819— 821.

94. Koning L., Merchant A.T.", Pogue J. et al. Waist circumference and waist-to-hip ratio * as « predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies // European Heart Journal. 2007. - Vol. 28 (7). - P. 850-856.

95. Lakka H., M., Laaksonen D. E., Lakka T. A., Niskanen L. K., Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. 2002. - 4. - Vol. 288 (21). - P. 2709-2716.

96. Ludwig J., Viggiano T. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin Proc. — 1980:-Vol. 55. P. 434-438.

97. Magliano D.J., Shaw J.E., Zimmet P.Z. How to best define the metabolic syndrome // Ann Med. 2006. - Vol. 38 (1). - P. 34-41.

98. Mamedov M, Suslonova N, Lisenkova I. et al. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Preliminary results of a cross-sectional populationstudy // Diabetic and Vascular Disease research. 2007. - Vol. 4(1). - P. 46-47.

99. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G. et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. A Feature of the Metabolic Syndrome // Diabetes. — 2001. — Vol. 50.-P. 1844-1850.

100. Marchesini G. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. — 2001.-Vol. 358.-P. 893-894.

101. McFarlane S.I., Banerij M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 713-718.

102. McKenney J., Davidson M. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force // Am J Cardiol. 2006. - Vol. 97(8A). - P. 89C-94C.

103. McQueen M.J., Hawken S., Wang X. et al. Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): a case-control study // Lancet. 2008. - Vol. 372. -P. 224-33.

104. Montecucco F., Mach F. Does non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) increase cardiovascular risk? // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2008. - Vol. 8(4). - P. 301-7.

105. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group // Am J Cardiol. 1985. - Vol. 55. - P. 1-15.

106. Neel J. Diabetes mellitus: A "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress" // Am J Hum Genet. 1962. - Vol. 14. - P. 353-362.

107. Neuschwander-Tetri B.A. et al. Improved insulin sensivity, aminotransferases and hepatic steatosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis treated with the PPAR-g ligand rosiglitasone // Gastroenterology. 2002. - Vol.122: DDW abstracts.

108. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis, a case control study // Hepatology. 2000. - Vol. 32. -P. 689-692.

109. Protopsaltis I., Korantzopoulos P., Milionis H. J., Koutsovasilis A. et al. Metabolic Syndrome and Its Components as Predictors of Ischemic Stroke in Type 2 Diabetic Patients Stroke // Stroke. 2008. - Vol. 39(3). -P. 1036-1038.

110. Reaven G.M. Insulin resistance, the insulin resistance syndrome, and cardiovascular disease //Panminerva Med. 2005. - Vol. 47(4). - P.201-210.

111. Rector R., Thyfault J. Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome: an update // World J Gastroenterol. 2008. - Vol. 14(2).-P. 185-92.

112. Ross R., Dagnone D., et al. Reduction in obesity and related со morbid conditions after diet-induced weight loss or exercise-induced weight loss in men: a randomized controlled trial // Ann Intern Med. 2000. — Vol.133.-P. 92-103.

113. Ross R., Yanssen I., et al. Exercise-induced reduction in obesity and insulinresistent in women: a randomised controlled trial // Obes Res. 2004. -Vol. 12.-P. 789-798.

114. Ryan D., Kaiser P., Bray G. et al. Sibutramine and long-term* weight loss: percent'of patient losing 5 and 10 % of baseline weight // Int. J; Obes. -1994.-Vol. 18.-P. 61-66.

115. Ryan D. Risk and benefits of weight loss: challenges to obesity research // European Heart Journal Supplements (Supplement L). — 2005. -Vol. 7.-P. 27-31.

116. Scandinavian*Simvastatin Survival Study Group: Randomized trial'of cholesterol- lowering4 in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994; - Vol. 344. -P. 1383-9.

117. Siebler J., Gall P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease // World Js Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12(14). P. 2161-7.

118. Singh IiM., Shishehbor M.H., Ansell B.J. High-Density Lipoprotein as a Therapeutic Target A Systematic Review // JAMA. 2007. - Vol. 298(7). -P. 786-798.

119. Sonsuz A. et al. Relationship between aminotransferase levels and histopathological findings in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterology. 2002. - Vol. 95. - P. 1370-1371.

120. Stern M., Williams K. etal. Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at-risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? (SAHS) // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27(11). - P. 2761-3.

121. Stock M.J. Sibutramine: a review of the pharmacology of a novel anti-obesity agent // Int. J. Obes. 1997. - Vol. 21. - P. 25-29.

122. Studer M., Briel M., Leimenstoll В. et al. Effect of Different Antilipidemic Agents and Diets on Mortality. A Systematic Review // Arch Intern Med. 2005. - Vol. 165. - P. 725-730.

123. Takamatsu S., Noguchi N. et al. Influence of risk factors for metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease on the progression and prognosis of hepatocellular carcinoma // Hepatogastroenterology. 2008. — Vol. 55(82-83).-P. 609-14.

124. Teli M.R. et al. The natural history of nonalcoholic fa tty liver: a follow-up study // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1714-1719.

125. Turner RC, Millns N*, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in noninsulin depend diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23) // BMJ. 1998. - Vol. 316. - P. 823-28.

126. Urso R. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. 2002. -Vol. 359.-P. 355-356.

127. Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, Morris RW. Metabolic syndrome vs Framingham risk score for prediction of coronary heart disease, stroke, and type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 2005. - Vol. 165. -P. 2644-2650.

128. Wing R, Blair E et al. Caloric restriction per se is a significant factor in improvements in glycemic control and insulin sensitivity during weight loss in obese NIDDM patients // Diabetes Care. 1994. - Vol. 17. - P. 3036.

129. World Health Organisation. Diet, nutrition and the prevention chronic disease // Report of a Joint/FAO Expert Consultation. Geneva. WHO. — 2003.

130. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (The INTERHEART study) // Lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 937-52.

131. Zak A., Staby A. Atherogenic dyslipidemia and the metabolic syndrome: pathophysiological mechanisms // Cas Lek Cesk. 2008. - Vol. 147(9).-P. 459-70.

132. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view // Diabetic medicine. 2003. - Vol. 20 (9). - P. 693-702.