Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Нарушения функции поджелудочной железы при хронических вирусных заболеваниях печени
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения функции поджелудочной железы при хронических вирусных заболеваниях печени
На правах рукописи
УШАКОВА Ольга Владимировна
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
л п
и о
ИШ1 ¿.О I )
Ставрополь -2011
4839898
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
ЯГОДА Александр Валентинович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
ТКАЧЕВ Александр Васильевич доктор медицинских наук, профессор ЕЛИСЕЕВА Людмила Николаевна
Ведущая организация: Астраханская государственная
медицинская академия
Защита состоится --2011 г. в_часов
на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан «
Ученый секретарь диссертационного
Совета Д 208.098.01
доктор медицинских наук, профессор
А.С. Калмыкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Хронические гепатиты остаются серьезной социально-экономической проблемой здравоохранения, обусловленной широкой распространенностью среди населения гемоконтактных вирусов. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 2 миллиардов людей, имеющих признаки текущей или завершившейся инфекции вируса гепатита В, в том числе более 400 млн. хронических носителей вируса, а также более 170 млн. больных гепатитом С. От разных форм вирусного гепатита В ежегодно погибает около 2 миллионов человек, из них около 100 тысяч - от фульминантного гепатита, около 700 тысяч - от цирроза печени и 300 тысяч от гепатоцеллюлярной карциномы. Наблюдается значительный рост заболеваемости острым гепатитом С, который у 75-85% больных переходит в хроническую форму. Высок процент хронизации НБУ-инфекции (70-90%). Хронические гепатиты занимают значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения, на их долю в общей структуре хронических поражений печени приходится около 70%.
Одним из важнейших открытий последних лет является установление факта репликации вирусов хронических гепатитов (НВУ и НСУ) вне печени. Это способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при данных инфекциях, что позволяет рассматривать вирусный гепатит не как болезнь печени, а как системную (генерализованную) инфекцию. Ассоциация хронического вирусного гепатита и вирусного цирроза с различными внепеченочными проявлениями - хорошо известный факт. Широко представлены поражения экзокринных желез, включая поджелудочную железу, участвующую в выработке и секреции как ферментов, так и гормонов. При этом почти у 60% больных в тканях экзокринных желез выявляются процессы фиброза. Внепеченочные проявления доказываются с позиции не только иммунологических феноменов, которые вызывает сам вирус, но и его внепеченочной репликации, например, в ацинарных
клетках поджелудочной железы. Поражения поджелудочной железы при хронических вирусных гепатитах изучены недостаточно, однако имеются четкие доказательства того, что развитие любой формы панкреатита, в том числе вирусного, в конечном счете приводит к повреждению ацинарной ткани и островкового аппарата и может обусловить нарушение выработки гормонов и ферментов. Изучение этого вопроса, включая особенности влияния на функцию поджелудочной железы современных средств противовирусной терапии, представляет несомненный клинический интерес.
Цель исследования. Оценка функционального состояния поджелудочной железы, диагностического и прогностического значения его нарушений при хронических вирусных заболеваниях печени.
Задачи исследования:
1. Изучить у больных хроническим гепатитом и циррозом печени особенности сахарной кривой, дополнительные критерии ее анализа (гипер-, гипогликемический коэффициенты) и индекс Саго.
2. Изучить сывороточную концентрацию панкреатических гормонов (инсулина, С-пептида, глюкагона, соматостатина, панкреатического полипептида) и ферментов (общей и панкреатической амилазы, липазы, эластазы) в ходе перорального теста толерантности к глюкозе, а также показатели функциональной активности р-клеток и индекса инсулинорези-стентности тканей.
3. Установить взаимосвязь показателей эндо- и экзокринной функций поджелудочной железы с основными клинико-лабораторными проявлениями вирусной патологии печени.
4. Изучить показатели панкреатических функций в динамике противовирусной терапии больных хроническим гепатитом.
5. Изучить взаимосвязь характера и тяжести панкреатических нарушений со степенью фиброза и с гистологической активностью процесса в печени.
6. Оценить выявленные нарушения функции поджелудочной же-
лезы с позиции дополнительных критериев активности процесса в печени, тяжести фиброза, возможных предикторов ответа на лечение.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное исследование показателей эндокринной и экзокринной функций поджелудочной железы у больных хроническими вирусными заболеваниями печени с использованием нагрузочного теста. Установлена многоплановость панкреатической дисфункции в виде патологических типов сахарных кривых, изменения гипер-гипогликемических коэффициентов, индекса Саго, особенностей сывороточных уровней инсулина, С-пептида, глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида в разных группах больных ХГ и ЦП, а также отклонения показателей ФАБ, инсулинорезистентности тканей и индивидуальных ответов изучаемых гормонов в рамках ПТТГ. Установлена зависимость нарушений метаболизма глюкозы и эндокринной функции от наличия и тяжести клинико-биохимических синдромов печеночной патологии, а также от вида вируса и генотипа НСУ. Впервые продемонстрирована высокая частота отклонений панкреатических ферментов, особенно эластазы, и определена зависимость нарушений от выраженности печеночных синдромов. Впервые установлена отчетливая взаимосвязь изучаемых гормонов и ферментов с гистологическими признаками активности и фиброза печени. Показано увеличение спектра и выраженности отклонения эндо-экзокринных функций ПЖЖ с ростом показателей ИГА и фиброза печени. Впервые определены особенности изучаемых функций железы в динамике противовирусной терапии с учетом ее результатов.
Практическая значимость. Взаимосвязь нарушений базальной и стимулированной секреции гормонов, ферментов ПЖЖ и основных кли-нико-биохимических особенностей хронического вирусного гепатита и цирроза печени может иметь значение для оценки тяжести поражения печени. Связь характера панкреатических нарушений с гистологической активностью процесса и степенью фиброза печени указывает на возмож-
ность использования показателей панкреатической функции в качестве неинвазивного диагностического критерия этих состояний. На основании данных о состоянии эндокринной и экзокринной функций поджелудочной железы с использованием дискриминантного анализа предложены формулы расчета степени фиброза печени, а также оценки прогноза эффективности противовирусного лечения больных ХГ В и ХГС.
Основные положения, выносимые на защиту:
- преобладание при ХВЗП патологических сахарных кривых, нарастание частоты кривых гипергликемического типа с увеличением тяжести патологии и степени фиброза, положительная динамика на фоне противовирусного лечения больных ХВГ;
- повышение показателей инсулина, ИИР и снижение ФАБ, особенно у больных ЦП, взаимосвязь отклонений этих показателей, а также уровней глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида с тяжестью основных клинико-биохимических синдромов;
- взаимосвязь тяжести основных клинико-биохимических синдромов с показателями общей и панкреатической амилаз, липазы, эластазы;
- максимальные нарушения уровня Г, СС и ПП и характера их секреторного ответа в ходе ПТТГ при минимальной гистологической активности ХГ В И ХГ С;
- увеличение глубины ферментативных нарушений ПЖЖ, в первую очередь панкреатической эластазы, с ростом гистологической активности процесса в печени;
- соответствие нарушений секреции ИРИ, уровня ИИР, стимулированного С-пептида, глюкагона и панкреатического полипептида степени фиброза печени;
- ухудшение экзокринной функции ПЖЖ по мере нарастания степени фиброза, отсутствие положительной динамики секреции ферментов в ходе лечения;
- возможность использования показателей функции ПЖЖ для
оценки гистологической активности, стадии фиброза печени и прогноза ответа на лечение.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ГУЗ «СККЦ СВМП», гастроэнтерологического отделения МУЗ «2-я городская клиническая больница», терапевтического отделения МУЗ «4-я городская клиническая больница» г. Ставрополя. Фрагменты диссертации используются в лекциях и практических занятиях со студентами кафедр внутренних болезней № 1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы. Материалы диссертационного исследования изложены в 24 научных работах, в то числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертаций. Результаты доложены на XII, XIII, XIV итоговых (межрегиональных) научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2004, 2005, 2006); XI, XII, Х1П, XIV Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2006, 2007, 2008, 2009); XII, XIII Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2006, 2007); VI съезде гастроэнтерологов (Москва, 2005); Всероссийской 13-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2005); на 8-м, 9-м международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро» (Санкт-Петербург, 2006, 2007); VII съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 1 с курсом физиотерапии и кафедры поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии.
Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме исследования, кури-
ровал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении лабораторных и инструментальных исследований, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Полученные результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 181 страницах компьютерного текста, содержит 51 таблицу, 36 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, глав клинической характеристики больных и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 372 источника литературы, из которых 188 наименований на русском языке и 184 - на иностранных.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольской государственной медицинской академии в рамках федеральной целевой программы №21 «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)». Подпрограмма «Вирусные гепатиты». Номер государственной регистрации 01200850594.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 104 пациента с хроническим вирусными заболеваниями печени (71 мужчина и 33 женщины), проходивших обследование и лечение в гастроэнтерологическом отделении «ГУЗ СККЦ СВМП», в краевом консультативном гепатологическом кабинете, ГУЗ «СККИБ», кабинетах инфекционных заболеваний поликлиник г.Ставрополя. У всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.
На основании клинико-лабораторного, инструментального и па-томорфологического обследования у 30 больных установлен диагноз ХГ В,
у 49 - ХГ С. Вирусный ЦП диагностирован у 25 пациентов, у 5 из них причиной ЦП являлась НВУ-инфекция, у 13 - НСУ, в 7 случаях - ЦП со смешанным инфицированием.
Больные находились в возрастной категории от 18 до 69 лет (средний возраст - 36,41±1,36), из них 86,54% пациентов были среднего возраста (20-59 лет).
У 4 больных ХГ В определено инфицирование «диким штаммом», у 26 больных ХГ В определялся ргесоге-мутантный штамм НВУ. В случаях НСУ-инфекции у 20,98% больных обнаружен За генотип, у 60,65% - 1в, у 8,16% - генотип 2а. В 10,21% установлен смешанный (1аЛв - 2 человека; За/1в - 3 человека) генотип.
Все больные предъявляли жалобы астенического характера, а также на тяжесть и умеренные боли в правом подреберье. Снижение массы тела отмечалось чаще при ЦП, однако ИМТ обследуемых составил в среднем 22,34±2,47. Диспепсия отмечена более чем у 70% больных. Геморрагический синдром различной тяжести наблюдался у каждого третьего пациента с ЦП. У 2,88% больных ХВГ жалобы отсутствовали. Системные проявления НВУ и НСУ-инфекции (узелковый периартериит, геморрагический васкулит, СКГ и АИТ) отмечены у 12 больных.
Морфологическое исследование печени проведено у 36 больных.
Класс А по СЫИ-Ри^ выявлен у 44% больных циррозом печени, классы В и С - у 44% и 12% пациентов соответственно. Значительное снижение функции печени отмечалось у 76% пациентов с ЦП.
Клинические и инструментальные (УЗИ) признаки ХП установлены у 80,0% больных ЦП, у 59,2% больных ХГ С, у 43,3% больных ХГ В.
Лечение НВеА§-негативного варианта ХГ В осуществлялось в виде монотерапии ламивудином в дозе 100 мг/сут. В 4 случаях НВеА§-позитивного ХГ В проводилась монотерапия ПегИнтерфероном- а-2а.
17 больным ХГ С с не-1 генотипом была назначена стандартная доза рекомбинантных интерферонов - по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю в со-
четании с препаратами рибавирина в дозе 800-1200 мг/сут. 16 пациентам назначались пегилированные интерфероны в дозе 180 мкг/нед Пег-ИНФ-а-2а или 1,5 мкг/кг/нед Пег-ИНФ- а-2Ь также в сочетании с рибавирином. При отсутствии через 24 недели от начала противовирусной терапии HCV-РНК в крови у больных с не-1 генотипом фиксировали вирусологический ответ на момент окончания лечения. При отсутствии в этот срок HCV-PHK у пациентов с 1 генотипом HCV лечение продолжали до 48 недель, если HCV-PHK на 24 неделе сохранялась, терапию прекращали. На момент окончания лечения вирусологический ответ отмечался у 95,8 % больных ХГ С с генотипами 2 и 3, а также у 66,7 % больных с генотипом 1.
Противовирусное лечение было проведено также 5 пациентам с ЦП класса «А» по индексу Child-Pugh.
Контрольную группу составили 20 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту.
Полное клиническое и специальное обследование больных осуществляли в первые дни пребывания в стационаре или в амбулаторных условиях до назначения лечения с повторным обследованием пациентов, получавших противовирусную терапию.
Обследование включало анализ жалоб, анамнеза, данных объективного исследования, стандартные лабораторные и инструментальные методы. Проводился пероральный тест толерантности к глюкозе с целью построения развернутой сахарной кривой. Забор капиллярной и венозной крови осуществляли на 0, 30, 60, 90 и 120' теста. Концентрацию глюкозы капиллярной крови определяли с помощью глюкометра One Touch Ultra («LifeScan Johnson&Johnson company», США). Во всех точках ПТТГ методом ИФА определяли уровень инсулина и С-пептида (EIA-2935 и EIA-1293, «DRG», Германия); натощак и через 120' после нагрузки глюкозой исследовали содержание глюкагона, соматостатина, панкретического полипептида (S-1211, S-1152 и S-1177 соответственно, «PENINSULA», США). Активность панкреатической эластазы определяли в ходе копроло-
гического теста методом ИФА («ScheBo-Biotech», Германия). Базальную и стимулированную активность общей амилазы выявляли амилокластиче-ским методом по Каравею («Агат-Мед», Россия), панкреатической амилазы - кинетическим колориметрическим методом, который также использовался для исследования базапьной активности панкреатической липазы («SENTINEL Diagnostics», Италия). Вычисляли гипергликемический и гипогликемический коэффициенты, гликемический индекс (Саго). Функциональную активность р-клеток ПЖЖ (ФАБ) определяли методом НОМА. Степень инсулинорезистентности тканей оценивали по индексу или коэффициенту резистентности по формуле М. N. Duncan.
Анализ данных проводили с использованием пакета статистических программ «STATISTICA 6.0», «Microsoft Office Excel 2007», «AtteStat 12.0.5», «Primer of Biostatistics 4.0». Рассчитывали среднюю (M), стандартное отклонение (SD), стандартную ошибку средней (ш), медиану, квартили (25%, 75%), размах варьирования (Min-Max). Строили гистограммы распределения, проводили оценку соответствия эмпирического распределения нормальному по W-критерию Шапиро-Уилка. В необходимых случаях использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для оценки различий частот проявления диагностических признаков использовали критерий %2. Рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (RS). Оценка достоверности различий параметров до и после лечения проведена с помощью критерия Уилкоксона (W). Достоверными считали различия при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
При хронических вирусных заболеваниях печени установлено преобладание патологических сахарных кривых как до, так и после лечения, причем у больных ХВГ чаще регистрировали гипогликемический и диабетоидный типы, а при ЦП - оба варианта гипергликемического типа (диабетический и диабетоидный). Выявлены особенности нарушений при
разных типах инфекции: у больных с НСУ-инфекцией доля диабетического типа кривых возрастает от ХГ к ЦП, а нормогликемического - снижается; при НВУ-инфекции такой закономерности нет. Увеличение частоты патологических типов кривых соответствует росту тяжести основных кли-нико-биохимических синдромов при ХГ и не зависит от их выраженности при ЦП. У пациентов с циррозом частота регистрации патологических типов кривых нарастает с увеличением тяжести по СЫ1<1—Ри^.
Выявленные особенности развития нарушений гипер- и гипогли-кемических коэффициентов, индекса Саго, в том числе от типа инфекции, подтверждают данные, полученные при анализе типов сахарной кривой. Наиболее динамичным оказался гипергликемический коэффициент. При сравнении групп больных ХГ С с учетом генотипа установлены более глубокие нарушения показателей гипогликемического коэффициента и индекса Саго при генотипе 1.
Установлено повышение уровня инсулина, ИИР тканей и снижение содержания С-пептида и ФАБ от ХГ к ЦП - вплоть до истощения ¡3-клеток ПЖЖ при ЦП-ппх1. Наиболее чувствительным оказался суммарный ответ инсулина и С-пептида. При увеличении тяжести основных кли-нико-биохимических синдромов патологии печени определялся рост содержания инсулина в крови, ИИР, снижение показателей С-пептида и ФАБ. Установлены более выраженные нарушения показателей инсулина, ФАБ и ИИР при 1 генотипе ХГ С, выявлены нарушения всех показателей С-пептида при обоих генотипах, в большей степени при генотипе 1.
Содержание Г и СС в крови больных с патологией печени было увеличено, ПП - повышено только у пациентов с ЦП. Уровень СС в крови больных ХГ был выше, а ПП - ниже, чем при ЦП. У больных ХГ в ходе ПТТГ определен неадекватный ответ Г. При 1 и не-1 генотипах ХГ С показатели Г, СС и ПП были нарушены. В случаях ЦП парадоксальная реакция на нагрузку наблюдалась по всем гормонам. Увеличение цитолиза у больных ХГ, тяжести ГЦН и портальной гипертензии у пациентов с ЦП сопро-
вождалось сравнительным уменьшением сывороточных уровней Г, СС и ПП.
Нарушения экзокринной функции ПЖЖ при ХВЗП характеризуются повышением активности ОА (85,9%), ПА (35,6%), ПЛ (57,1%) и сниженной активностью ПЭ (98,5%), их выраженность увеличивается с ростом тяжести основных клинико-биохимических синдромов, особенно МВС. Ферментативные нарушения ПЖЖ, отмеченные у всех больных ХГ С, более выражены при 1 генотипе.
После противовирусного лечения больных ХГ возрастает доля нормогликемических кривых, исчезают диабетические. Положительная динамика дополнительных критериев анализа сахарной кривой имела место при ХГ (при этом изменения показателей утрачивают зависимость от выраженности основных клинических синдромов) и отсутствовала у больных ЦП. Однако у пациентов с не-1 генотипом ХГ С после лечения отклонения индекса Саго сохранялись, а при генотипе 1 - исчезали.
В ходе лечения частично восстанавливается соотношение между показателями функции р-клеток ПЖЖ (ФАБ, уровни инсулина и С-пептида, ИИР тканей), а у больных с низкими цитолизом, мезенхимальным воспалением и отсутствием холестаза содержание Г, СС и ПП снижается, хотя и не до нормы. Более выраженные отклонения показателей инсулина, ФАБ и ИИР выявлялись при 1 генотипе ХГ С и после лечения, а более заметная динамика показателей С-пептида, Г и СС в ходе лечения определялась у больных с не-1 генотипом.
Негативная динамика показателей ферментов после противовирусного лечения (в том числе у респондеров) сопровождается у больных ХГ С восстановлением адекватного ответа амилаз на нагрузку. Отклонения ферментов в большей степени сохранялись при генотипе 1, однако только у этих больных определена положительная динамика активности ПЛ на фоне противовирусной терапии.
Возможная роль нарушений гормональной и ферментообразую-
щей функций ПЖЖ в формировании ответа на противовирусную терапию изучена у 41 пациента с ХВГ (респондеров и нон-респондеров). С неэффективностью противовирусного лечения ассоциировались следующие нарушения: повышенный гипогликемический коэффициент и снижение индекса Саго до нижней границы нормы; превышение базальным и стимулированным уровнями инсулина допустимой нормы, повышение базально-го С-пептида, вдвое увеличенный его стимулированный уровень и резко повышенный суммарный ответ, 4-кратное усиление ФАБ и 2-кратное возрастание ИИР тканей; повышение базального Г свыше 4-х норм, СС свыше 5-ти норм для ХГ В и более 10-ти норм для ХГ С, превышение нормы ПП, а также парадоксальный ответ гормонов в ходе ПТТГ; повышение базального уровня ОА и ПА, отсутствие их ответа в ходе ПТТГ, повышение секреции ПЛ и умеренная недостаточность ПЭ.
Для оценки предикторной роли изученных гормонов и ферментов в формировании ответа на лечение при ХВГ мы также использовали дис-криминантный анализ. В результате анализа были рассчитаны функции классификации (две, по количеству групп ответа на лечение). Оказалось, что из 26 факторов, включенных в анализ, прогностическую значимость имеют 13 (инсулин на 0', 60', 90', 120' ПТТГ, в инсулина, ФАБ, ИИР, Г на 120', ПП - 0', СС - 0', ПА - 120', ПЛ и ПЭ).
Факт уменьшения у 'респондеров и сохранения или увеличения у нон-респондеров ХВГ эндо- и экзокринных нарушений ПЖЖ после лечения может рассматриваться как косвенный признак их вирусного происхождения. Учитывая, что улучшение панкреатической функции у респондеров было небольшим и произошло не по всем показателям, вероятно, требуется коррекция панкреатической дисфункции (ферментативной недостаточности) у всех больных, в том числе ответивших на противовирусное лечение.
При сопоставлении гистологической активности печеночного процесса и функциональных нарушений ПЖЖ установлена прямая связь
ИГА с выраженностью нарушений выработки инсулина, С-пептида и НИР тканей и обратная зависимость от ФАБ и содержания Г, СС и ПП в сыворотке крови.
После лечения наиболее заметная положительная динамика функциональной активности островковых клеток ПЖЖ определена при минимальной активности процесса. Динамика показателей изученных гормонов отсутствовала при минимальной и характеризовалась как отрицательная при умеренной и выраженной гистологической активности.
Глубина ферментативных нарушений ПЖЖ при ХВЗП нарастает с увеличением ИГА. Наиболее чувствительной к уровню активности процесса в печени оказалась ПЭ, недостаточность которой выявлялась уже при минимальной степени ИГА, затем - ОА и ПА и только при выраженной активности - секреция ПЛ. После лечения выявлена тенденция к ухудшению ферментативной секреции ПЖЖ с сохранением зависимости от ИГА только показателей ОА, активность которой значительно увеличивается при умеренном и выраженном ИГА (при сохранении низкой активности ПЭ).
С увеличением степени фиброза печени определяется рост большинства показателей инсулина и стимулированного С-пептида. Уровень Г, содержание СС в крови значительно повышены и не зависят от степени печеночного фиброза, а нарушения ПП заключаются в отсутствии секреторного ответа на стимуляцию вне зависимости от степени фиброза. В ходе противовирусного лечения при любой степени фиброза снижается уровень инсулина, С-пептида, смещается «пик» их выброса после стимуляции. Более выраженный положительный эффект в отношении динамики всех изученных гастроинтестинальных гормонов определен при минимальной степени фиброза. При максимальном фиброзе установлен сравнительный рост ОА, ПЛ и снижение ПЭ. Уровень ПА повышен при минимальном и нормален — при тяжелом фиброзе. Установлено снижение резервов ПА при тяжелом и ОА - при любом фиброзе.
Для определения возможной роли изученных гормонов и ферментов в оценке степени фиброза при ХВЗП с использованием дискриминант-ного анализа были рассчитаны функции классификации, включающие один параметр из числа наиболее коррелирующих со степенью фиброза. Установлено, что значимыми прогностическими факторами фиброза печени являются: уровень ПЭ и инсулина (30') для больных ХГ В, уровни инсулина (60', 90', в) для больных ХГ С. Рассчитанные классификационные функции можно использовать на практике с высокой точностью прогноза
Таким образом, изучение особенностей сахарной кривой, дополнительных критериев ее анализа, индекса Саго, базальной и стимулированной сывороточных концентраций панкреатических гормонов (инсулина, С-пептида, Г, СС и ПП), включая суммарный инсулиновый и С-пептидный ответ, и ферментов (ОА и ПА, ПЛ и ПЭ), а также показателей ФАБ и ИИР тканей у больных ХВЗП позволило уточнить ряд важных вопросов функционирования ПЖЖ, оценить вклад изучаемых показателей в формирование основных клинико-биохимических синдромов, определить новые диагностические и прогностические критерии, а также наметить пути дальнейшего изучения проблемы хронической вирусной патологии печени.
ВЫВОДЫ
1. Установлены нарушения метаболизма глюкозы в виде гипогликемиче-ских и диабетоидных типов сахарных кривых у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и обоих вариантов кривых гипергликемического типа (диабетоидного и диабетического) - в случаях цирроза печени, а также изменения гипер- и гипогликемических коэффициентов и индекса Саго. Рост тяжести основных клинико-биохимических синдромов патологии печени при хроническом гепатите и тяжелые проявления цирроза сопровождаются увеличением частоты патологических типов кривых.
2. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени содержание ин-
сулина и С-пептида в крови повышено. При циррозе печени уровень инсулина и индекс инсулинорезистентности тканей выше, а содержание С-пептида и функциональная активность р-клеток - ниже, чем при хроническом гепатите.
3. Содержание глюкагона и соматостатина в крови больных увеличено, уровень панкреатического полипептида повышен только у пациентов с циррозом. Содержание соматостатина в крови больных хроническим гепатитом выше, а панкреатического полипептида - ниже, чем при циррозе печени. При хроническом гепатите в ходе теста толерантности к глюкозе определен неадекватный ответ глюкагона, у больных циррозом парадоксальная реакция на нагрузку наблюдалась по всем гормонам.
4. При увеличении тяжести основных клинико-биохимических синдромов патологии печени определяется увеличение спектра и выраженности отклонений со стороны изучаемых гормонов. При этом суммарный ответ инсулина и С-пептида является наиболее чувствительным критерием тяжести патологии. У больных ХГ С отклонения гормонального профиля более выражены при генотипе 1 по сравнению с не-1 генотипом вируса.
5. Нарушения экзокринной функции поджелудочной железы при хронических вирусных заболеваниях печени характеризуются повышением активности общей (85,9%) и панкреатической амилазы (35,6%), панкреатической липазы (57,1%) и сниженной активностью панкреатической эластазы (98,5%). Нарушения внешней секреции увеличиваются с ростом тяжести основных клинико-биохимических синдромов и практически не зависят от генотипа вируса гепатита С.
6. После противовирусного лечения больных хроническим гепатитом возрастает доля нормогликемических кривых, исчезают диабетические, частично восстанавливается соотношение между показателями функции р-клеток, снижаются показатели глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида. Отрицательная динамика ферментов (в том числе у респондеров) сопровождается у больных хроническим гепатитом С вое-
становлением адекватного ответа амилаз на нагрузку. Нарушения эндо- и экзокринной функций сохранялись после лечения преимущественно при 1 генотипе вируса.
7. Выявлена прямая связь между гистологической активностью и нарушением выработки инсулина, индексом инсулинорезистентности тканей, глубиной ферментативных нарушений (особенно панкреатической эластазы) и обратная зависимость ИГА с функцией р-клеток, содержанием глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида в крови. После лечения наиболее заметная положительная динамика функциональной активности островковых клеток определена при минимальной активности процесса и характеризовалась как отрицательная при умеренной и выраженной гистологической активности.
8. С увеличением степени фиброза печени определяется рост большинства показателей инсулина и стимулированного С-пептида, активности общей амилазы, панкреатической липазы, снижение резервов панкреатической амилазы, эластазы. Уровень панкреатической амилазы повышен только при минимальном фиброзе. Наиболее выраженный положительный эффект лечения в отношении динамики гастроинтестинальных гормонов определен при минимальном фиброзе тогда как рост общей амилазы и низкая активность панкреатической эластазы свойственны тяжелому фиброзу печени.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем больным с хронической вирусной патологией печени выполнять пероральный тест толерантности к глюкозе для определения функциональных нарушений поджелудочной железы.
2. Для оценки клинико-биохимической и морфологической тяжести процесса в ходе ПТТГ определять показатели базальной и стимулированной секреции гормонов с расчетом суммарного ответа инсулина и С-пептида, функциональной активности Р-клеток и индекса инсулинорезистентности
тканей. При этом о тяжелом процессе свидетельствуют повышенные значения базального инсулина, и ИИР тканей на фоне умеренного увеличения сывороточных уровней глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида.
3. Как показатель умеренной гистологической активности процесса в печени рассматривать совокупность повышения суммарного ответа инсулина, функциональной активности ß-клеток и индекса инсулинорезистентно-сти тканей. Для прогнозирования высокой гистологической активности ХВГ использовать повышение базальной активности общей и панкреатической амилаз, их неадекватный секреторный ответ на нагрузку, повышение панкреатической липазы и умеренную недостаточность панкреатической эластазы.
4. Осуществлять расчет степени фиброза печени у больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С на основе классификационных функций, выведенных путем дискриминантного анализа, используя:
- уровень панкреатической эластазы и инсулина (30') для больных ХГ В;
- уровни инсулина (60', 90', S) для больных ХГ С.
5. Применять для прогноза ответа на лечение больных ХГ В и ХГ С классификационные функции, полученные при дискриминантном анализе с использованием показателей панкреатической функции: инсулин на 0', 60', 90', 120' ПТТГ, S инсулина, ФАБ, ИИР, Г на 120', ПП - 0', СС - 0', ПА -120', ПЛ и ПЭ.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Ягода, A.B. О показателях панкреатической эластазы при хронических вирусных заболеваниях печени // А.В.Ягода, О.В.Ушакова // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Актуальные проблемы гастроэнтерологии. - 2006. - С. 9091.
2. Ушакова, О.В. Функция поджелудочной железы и ответ на противови-
русное лечение при хроническом гепатите / О.В.Ушакова И Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010. - №2 (18). - С. 74-75.
3. Ушакова, О.В. Хронический панкреатит и вирусная инфекция / О.В. Ушакова // Мат. XII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. - Ставрополь: СтГМА, 2004. - С.672.
4. Ушакова, О.В. Характер изменений сахарной кривой у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / О.В.Ушакова // Мат. XIII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. - Ставрополь: СтГМА; 2005. - С.657.
5. Ушакова, О.В. Особенности нарушений углеводного обмена у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / О.В.Ушакова, А.ВЛгода // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии, Мат. Всероссийской научно-практ. конф. «Достижения современной гастроэнтерологии». - Томск, 2005. - С. 74-75.
6. Ягода, A.B. Показатели базального и стимулированного инсулина у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / A.B.Ягода, О.В.Ушакова // Экспер. клин, гастроэнтерол.: тез. докл. VI съезда научн. об-ва гастроэнтерологов России. - М.: Анахарсис, 2006. - С.109-110.
7. Ушакова, О.В. О показателях панкреатической липазы при хронических вирусных заболеваниях печени / О.В.Ушакова // Мат. XIV итоговой (межрегиональной) научн. конф. студентов и молодых ученых. Ставрополь: СтГМА, 2006. - С.400.
8. Ушакова, О.В. Об изменениях общей амилазы крови при хронических вирусных заболеваниях печени / О.В.Ушакова // Мат. XIV итоговой (межрегиональной) научн. конф. студентов и молодых ученых. Ставрополь: СтГМА, 2006. - С.402.
9. Ушакова, О.В. Панкреатическая амилаза крови при хронических вирусных заболеваниях печени / О.В.Ушакова // Мат. XIV итоговой (межрегиональной) научн. конф. студентов и молодых ученых. Ставрополь: СтГМА, 2006. - С.402.
10. Ягода, A.B. Показатели базального и стимулированного глюкагона у
больных хроническими вирусными заболеваниями печени / А. В.Яго да, О.В.Ушакова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - №1, Прил. №27. - С.104.
11. Ягода, A.B. Показатели базального и стимулированного С-пептида при хронических вирусных заболеваниях печени / А.В .Ягода, О.В.Ушакова // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. - 2006. - №1-2. - С. М179.
12. Ягода, A.B. Секреция панкреатического полипептида у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / А.В Л го да, О.В.Ушакова, Н.И.Гейвандова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2006. - №1, Прил. №28. - С.73.
13. Ушакова, О.В. Секреция панкреатического полипептида у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / О.В.Ушакова, А.ВЛгода, П.В.Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - №1, Прил. №28. - С.71.
14. Ягода, A.B. Хронический гепатит С и гормональная функция поджелудочной железы (ПЖЖ) / A.B. Ягода, О.В. Ушакова, Н.И. Гейвандова // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. - 2007. - №1-2. - С. М125.
15. Ягода, A.B. О гормональной функции поджелудочной железы при хроническом гепатите В / A.B. Ягода, О.В. Ушакова // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. - 2007. - №1-2. - С. М122.
16. Ягода, A.B. Особенности секреции глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида у больных хроническими вирусными заболеваниями печени / А.В .Ягода, О.В.Ушакова // Экспер. клин, гастроэнтерол.: тез. докл. VII съезда научн. об-ва гастроэнтерологов России. - М.: Анахар-сис, 2007. - С. 204-205.
17. Ягода, A.B. Влияние противовирусной терапии хронического гепатита на гормональную функцию поджелудочной железы (ПЖЖ) / А.В .Ягода, О.В.Ушакова, П.В.Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - №1, Прил. №29. - С.47.
18. Ушакова, О.В. Гормоны поджелудочной железы (ПЖЖ) и гистологическая активность процесса при хронических вирусных заболеваниях пе-
чени (ХВЗП) / О.В.Ушакова, А.В .Ягода, Н.И.Гейвандова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - №5, Прил. №30. - С.70.
19. Ягода, A.B. Связь нарушений секреции инсулина и С-пептида со степенью фиброза печени при хронических вирусных гепатитах / А.ВЛгода, О.В.Ушакова, П.В.Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - №5, Прил. №30. - С.100.
20. Ягода, A.B. Гормональная активность поджелудочной железы и фиброз печени при хроническом вирусном гепатите / А.ВЛгода, О.В.Ушакова, Н.И.Гейвандова, П.В.Корой // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - №1, Прил. №30. - С.44.
21. Ушакова, О.В. Секреция инсулина, С-пептида и гистологическая активность процесса в печени при хронических вирусных гепатитах / О.В.Ушакова, А.ВЛгода, // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - №1, Прил. №30. - С.41.
22. Ягода, A.B. Нарушения углеводного обмена при хронических вирусных заболеваниях печени / А.ВЛгода, О.В.Ушакова // Гастроэнтерология Юга России. - Ростов-на-Дону: Изд. АПНС Северо-Кавказского научного центра высшей школы ЮФУ, 2008. - С. 125-127.
23. Ушакова, О.В. Роль нарушений функций поджелудочной железы в оценке степени фиброза при хронических вирусных заболеваниях печени / О.В.Ушакова, А.ВЛгода, II Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - №1, Прил. №33. - С.50.
24. Ягода, A.B. Роль нарушений панкреатических функций в формировании ответа на лечение при хронических вирусных гепатитах (ХВГ) / А.ВЛгода, О.В. Ушакова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - №1, Прил. №33. - С.54.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ
ГЦН - гепатоцеллюлярная недостаточность
Г - глюкагон
ИФА - иммуноферментный анализ
ИГА - индекс гистологической активности
ИМТ - индекс массы тела
ИРИ - инсулин
мвс - мезенхимально-воспалительный синдром
ОА - общая амилаза
ПА - панкреатическая амилаза
ПЛ - панкреатическая липаза
ПП - панкреатический полипептид
ПЭ - панкреатическая эластаза
ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе
ПЖЖ - поджелудочная железа
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СС - соматостатин
хсс - холестатический синдром
хвг - хронический вирусный гепатит
хвзп - хронические вирусные заболевания печени
ХГ - хронический гепатит
хгв - хронический гепатит В
хгс - хронический гепатит С
хп - хронический панкреатит
ЦП - цирроз печени
ЦП в - цирроз печени В-вирусной этиологии
ЦП с - цирроз печени С-вирусной этиологии
цп-гшхг - цирроз печени со смешанным инфицированием
цлс - цитолитический синдром
НВУ - вирус гепатита В
НСУ - вирус гепатита С
НБУ - вирус гепатита Б
УШАКОВА Ольга Владимировна
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Сдано в набор 14.02.11. Подписано в печать 14.02.11. Формат 60x84 '/]6 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,0. Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 2004. Тираж 100 экз.
ГНУ СНИЖК цех оперативной полиграфии 355017, г. Ставрополь, пер. Зоотехнический, 15.
Оглавление диссертации Ушакова, Ольга Владимировна :: 2011 :: Ставрополь
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1.
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА И НАРУШЕНИЯ ЕЕ ФУНКЦИЙ ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Функциональные особенности ПЖЖ в норме и патологии.
1.2. Поражение ПЖЖ и печени при вирусных инфекциях.
1.3. ХВЗП как системная патология. Поражение ПЖЖ при инфицировании гепатотропными вирусами.
ГЛАВА 2.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.
ГЛАВА 3.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Проведение перорального теста толерантности к глюкозе.
3.2. Определение инсулина в сыворотке крови.
3.3. Определение С-пептида в сыворотке крови.
3.4. Определение глюкагона в сыворотке крови.
3.5. Определение панкреатического полипептида в сыворотке крови.
3.6. Определение соматостатина в сыворотке крови.
3.7. Определение общей амилазы в сыворотке крови.
3.8. Определение панкреатической амилазы в сыворотке крови.
3.9. Определение панкреатической липазы в сыворотке крови.
3.10. Определение панкреатической эластазы в ходе копротеста.
3.11. Статистическая обработка данных исследования.
ГЛАВА 4.
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ.
4.1. СОСТОЯНИЕ ЭНДО- И ЭКЗОКРИННОЙ ФУНКЦИИ.
4.1.1. Сахарная кривая у больных ХВЗП.
4.1.2. Нарушения секреции инсулина при патологии печени.
4.1.3. Нарушения секреции С-пептида у больных ХГ и ЦП.
4.1.4. Нарушения секреции глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида при ХВЗП.
4.1.5. Нарушения секреции ферментов ПЖЖ у больных ХВЗП.
4.1.6. Изменения функции ПЖЖ в процессе противовирусной терапии и их предикторная роль в формировании ответа на лечение.
4.2. ВЗАИМОСВЯЗЬ ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ ПЖЖ ПРИ ХВЗП.
4.2.1. Гистологическая активность и нарушения функции ПЖЖ.
4.2.1.1. Нарушения инсулиновой секреции ПЖЖ и гистологическая активность процесса в печени при ХВЗП.
4.2.1.2. Нарушения секреции С-пептида ПЖЖ и гистологическая активность процесса в печени при ХВЗП.
4.2.1.3. Нарушения секреции глюкагона, соматостатина, панкреатического полипептида и гистологическая активность процесса в печени.
4.2.1.4. Ферментативные нарушения ПЖЖ и гистологическая активность процесса в печени при ХВЗП.
4.2.2. Фиброз печени и нарушения функций ПЖЖ при ХВЗП.
4.2.2.1. Нарушения секреции ИРИ и степень фиброза печени.
4.2.2.2. Нарушения секреции С-пептида и степень фиброза печени.
4.2.2.3. Нарушения секреции глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида и степень фиброза печени.
4.2.2.4. Нарушения активности ферментов и степень фиброза печени.
4.2.2.5. Роль нарушений гормональной и ферментативной функций ПЖЖ в оценке степени фиброза печени.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Ушакова, Ольга Владимировна, автореферат
Актуальность исследования
Хронические гепатиты остаются серьезной социально-экономической проблемой здравоохранения, обусловленной широкой распространенностью среди населения гемоконтактных вирусов. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 2 миллиардов людей, имеющих признаки текущей или завершившейся инфекции вируса гепатита В, в том числе более 400 млн. хронических носителей вируса, а также более 170 млн. больных гепатитом С. От разных форм вирусного гепатита В ежегодно погибает около 2 миллионов человек, из них около 100 тысяч — от фульминантного гепатита, около 700 тысяч - от цирроза печени и 300 тысяч от гепатоцеллюлярной карциномы. Наблюдается значительный рост заболеваемости острым гепатитом С, который у 75-85% больных переходит в хроническую форму. Высок процент хрониза-ции НБУ-инфекции (70-90%) [4, 7, 8, 9, 168]. Хронические гепатиты занимают значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения, на их долю в общей структуре хронических поражений печени приходится около 70% [168].
Одним из важнейших открытий последних лет является установление факта репликации вирусов хронических гепатитов (НВУ и НСУ) вне печени. Это способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при данных инфекциях, что позволяет рассматривать вирусный гепатит не как болезнь печени, а как системную (генерализованную) инфекцию. Ассоциация хронического вирусного гепатита и вирусного цирроза с различными внепеченочными проявлениями — хорошо известный факт. Широко представлены поражения экзокринных желез, включая поджелудочную железу, участвующую в выработке и секреции как ферментов, так и гормонов. При этом почти у 60% больных в тканях экзокринных желез выявляются процессы фиброза. Внепеченочные проявления доказываются с позиции не только иммунологических феноменов, которые вызывает сам вирус, но и его внепе-ченочной репликации, например, в ацинарных клетках поджелудочной железы. Поражения поджелудочной железы при хронических вирусных гепатитах изучены недостаточно, однако имеются четкие доказательства того, что развитие любой формы панкреатита, в том числе вирусного, в конечном счете приводит к повреждению ацинарной ткани и островкового аппарата и может обусловить нарушение выработки гормонов и ферментов. Изучение этого вопроса, включая особенности влияния на функцию поджелудочной железы современных средств противовирусной терапии, представляет несомненный клинический интерес [ 4, 7, 10, 12, 77, 74, 65, 66].
Цель исследования
Оценка функционального состояния поджелудочной железы, диагностического и прогностического значения его нарушений при хронических вирусных заболеваниях печени.
Задачи исследования:
1. Изучить у больных хроническим гепатитом и циррозом печени особенности сахарной кривой, дополнительные критерии ее анализа (гипер-, гипогли-кемический коэффициенты) и индекс Саго.
2. Изучить сывороточную концентрацию панкреатических гормонов (инсулина, С-пептида, глюкагона, соматостатина, панкреатического полипептида) и ферментов (общей и панкреатической амилазы, липазы, эластазы) в ходе перорального теста толерантности к глюкозе, а также показатели функциональной активности р-клеток и индекса инсулинорезистентности тканей.
3. Установить взаимосвязь показателей зндо- и экзокринной функций поджелудочной железы с основными клинико-лабораторными проявлениями вирусной патологрш печени.
4. Изучить показатели панкреатических функций в динамике противовирусной терапии больных хроническим гепатитом.
5. Изучить взаимосвязь характера и тяжести панкреатических нарушений со степенью фиброза и с гистологической активностью процесса в печени.
6. Оценить выявленные нарушения функции поджелудочной железы с позиции дополнительных критериев активности процесса в печени, тяжести фиброза, возможных предикторов ответа на лечение.
Научная новизна исследования
Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное исследование показателей эндокринной и экзокринной функций поджелудочной железы у больных хроническими вирусными заболеваниями печени с использованием нагрузочного теста. Установлена многоплановость панкреатической дисфункции в виде патологических типов сахарных кривых, изменения гипер-гипогликемических коэффициентов, индекса Саго, особенностей сывороточных уровней инсулина, С-пептида, глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида в разных группах больных ХГ и ЦП, а также отклонения показателей ФАБ, инсулинорезистентности тканей и индивидуальных ответов изучаемых гормонов в рамках ПТТГ. Установлена зависимость нарушений метаболизма глюкозы и эндокринной функции от наличия и тяжести клинико-биохимических синдромов печеночной патологии, а также от вида вируса и генотипа НСУ. Впервые продемонстрирована высокая частота отклонений панкреатических ферментов, особенно эластазы, и определена зависимость нарушений от выраженности печеночных синдромов. Впервые установлена отчетливая взаимосвязь изучаемых гормонов и ферментов с гистологическими признаками активности и фиброза печени. Показано увеличение спектра и выраженности отклонения эндо-экзокринных функций ПЖЖ с ростом показателей ИГА и фиброза печени. Впервые определены особенности изучаемых функций железы в динамике противовирусной терапии с учетом ее результатов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
- преобладание при ХВЗП патологических сахарных кривых, нарастание частоты кривых гипергликемического типа с увеличением тяжести патологии и степени фиброза, положительная динамика на фоне противовирусного лечения больных ХВГ;
- повышение показателей инсулина, ИИР и снижение ФАБ, особенно у больных ЦП, взаимосвязь отклонений этих показателей, а также уровней глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида с тяжестью основных клинико-биохимических синдромов;
- взаимосвязь тяжести основных клинико-биохимических синдромов с показателями общей и панкреатической амилаз, липазы, эластазы;
- максимальные нарушения уровня Г, СС и ПП и характера их секреторного ответа в ходе ПТТГ при минимальной гистологической активности ХГ В и ХГ С;
- увеличение глубины ферментативных нарушений ПЖЖ, в первую очередь панкреатической эластазы, с ростом гистологической активности процесса в печени;
- соответствие нарушений секреции ИРИ, уровня ИИР, стимулированного С-пептида, глюкагона и панкреатического полипептида степени фиброза печени;
- ухудшение экзокринной функции ПЖЖ по мере нарастания степени фиброза, отсутствие положительной динамики секреции ферментов в ходе лечения;
- возможность использования показателей функции ПЖЖ для оценки гистологической активности, стадии фиброза печени и прогноза ответа на лечение.
Научно-практическая значимость работы
Взаимосвязь нарушений базальной и стимулированной секреции гормонов, ферментов ПЖЖ и основных клинико-биохимических особенностей хронического вирусного гепатита и цирроза печени может иметь значение для оценки тяжести поражения печени. Связь характера панкреатических нарушении с гистологической активностью процесса и степенью фиброза печени указывает на возможность использования показателей панкреатической функции в качестве неинвазивного диагностического критерия этих состояний. На основании данных о состоянии эндокринной и экзокринной функций поджелудочной железы с использованием дискриминантного анализа предложены формулы расчета степени фиброза печени, а также оценки прогноза эффективности противовирусного лечения больных ХГ В и ХГС.
Личное участие автора
Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме исследования, курировал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении лабораторных и инструментальных исследований, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Полученные результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно.
Практическое использование полученных результатов
Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ГУЗ «СККЦ СВМП», гастроэнтерологического отделения МУЗ «2-я городская клиническая больница», терапевтического отделения МУЗ «4-я городская клиническая больница» г. Ставрополя. Фрагменты диссертации используются в лекциях и практических занятиях со студентами кафедр внутренних болезней № 1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.
Апробация и публикации материалов исследования
Материалы диссертационного исследования изложены в 24 научных работах, в то числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобр-науки РФ для публикации результатов диссертаций. Результаты доложены на XII, XIII, XIV итоговых (межрегиональных) научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2004, 2005, 2006); XI, XII, XIII, XIV Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2006, 2007, 2008, 2009); XII, XIII Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2006, 2007); VI съезде гастроэнтерологов (Москва, 2005); Всероссийской 13-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2005); на 8-м, 9-м международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро» (Санкт-Петербург, 2006, 2007); УП съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 1 с курсом физиотерапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии.
Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения функции поджелудочной железы при хронических вирусных заболеваниях печени"
ВЫВОДЫ
1. Установлены нарушения метаболизма глюкозы в виде гипогликемиче-ских и диабетоидных типов сахарных кривых у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и обоих вариантов кривых гипергликемического типа (диабетоидного и диабетического) - в случаях цирроза печени, а также изменения гипер- и гипогликемических коэффициентов и индекса Саго. Рост тяжести основных клинико-биохимических синдромов патологии печени при хроническом гепатите и тяжелые проявления цирроза сопровождаются увеличением частоты патологических типов кривых.
2. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени содержание инсулина и С-пептида в крови повышено. При циррозе печени уровень инсулина и индекс инсулинорезистентности тканей выше, а содержание С-пептида и функциональная активность р-клеток — ниже, чем при хроническом гепатите.
3. Содержание глюкагона и соматостатина в крови больных увеличено, уровень панкреатического полипептида повышен только у пациентов с циррозом. Содержание соматостатина в крови больных хроническим гепатитом выше, а панкреатического полипептида — ниже, чем при циррозе печени. При хроническом гепатите в ходе теста толерантности к глюкозе определен неадекватный ответ глюкагона, у больных циррозом парадоксальная реакция на нагрузку наблюдалась по всем гормонам.
4. При увеличении тяжести основных клинико-биохимических синдромов патологии печени определяется увеличение спектра и выраженности отклонений со стороны изучаемых гормонов. При этом суммарный ответ инсулина и С-пептида является наиболее чувствительным критерием тяжести патологии. У больных ХГ С отклонения гормонального профиля более выражены при генотипе 1 по сравнению с не-1 генотипом вируса.
5. Нарушения экзокринной функции поджелудочной железы при хронических вирусных заболеваниях печени характеризуются повышением активности общей (85,9%) и панкреатической амилазы (35,6%), панкреатической липазы (57,1%) и сниженной активностью панкреатической эластазы (98,5%). Нарушения внешней секреции увеличиваются с ростом тяжести основных клинико-биохимических синдромов и практически не зависят от генотипа вируса гепатита С.
6. После противовирусного лечения больных хроническим гепатитом возрастает доля нормогликемических кривых, исчезают диабетические, частично восстанавливается соотношение между показателями функции р-клеток, снижаются показатели глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида. Отрицательная динамика ферментов (в том числе у респондеров) сопровождается у больных хроническим гепатитом С восстановлением адекватного ответа амилаз на нагрузку. Нарушения эндо- и экзокринной функций сохранялись после лечения преимущественно при 1 генотипе вируса.
7. Выявлена прямая связь между гистологической активностью и нарушением выработки инсулина, индексом инсулинорезистентности тканей, глубиной ферментативных нарушений (особенно панкреатической эластазы) и обратная зависимость ИГА с функцией Р-клеток, содержанием глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида в крови. После лечения наиболее заметная положительная динамика функциональной активности остров-ковых клеток определена при минимальной активности процесса и характеризовалась как отрицательная при умеренной и выраженной гистологической активности.
8. С увеличением степени фиброза печени определяется рост большинства показателей инсулина и стимулированного С-пептида, активности общей амилазы, панкреатической липазы, снижение резервов панкреатической амилазы, эластазы. Уровень панкреатической амилазы повышен только при минимальном фиброзе. Наиболее выраженный положительный эффект лечения в отношении динамики гастроинтестинальных гормонов определен при минимальном фиброзе тогда как рост общей амилазы и низкая активность панкреатической эластазы свойственны тяжелому фиброзу печени.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем больным с хронической вирусной патологией печени выполнять пе-роральный тест толерантности к глюкозе для определения функциональных нарушений поджелудочной железы.
2. Для оценки клинико-биохимической и морфологической тяжести хронических вирусных заболеваний печени в ходе теста определять показатели ба-зальной и стимулированной секреции гормонов поджелудочной железы с последующим расчетом суммарного ответа инсулина и С-пептида, а также показателей функциональной активности Р-клеток и индекса инсулинорези-стентности тканей. При этом о тяжелом процессе свидетельствуют повышенные значения базального инсулина, и ИИР тканей на фоне умеренного увеличения сывороточных уровней глюкагона, соматостатина и панкреатического полипептида.
3. Как показатель умеренной гистологической активности процесса в печени рассматривать совокупность повышенния суммарного ответа инсулина, функциональной активности р-клеток и индекса инсулинорезистентности тканей. Для прогнозирования высокой гистологической активности ХВГ использовать повышение базальной активности общей и панкреатической амилаз, их неадекватный секреторный ответ на нагрузку, повышение панкреатической липазы и умеренную недостаточность панкреатической эластазы.
4. Осуществлять расчет степени фиброза печени у больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С на основе классификационных функций, выведенных путем дискриминантного анализа, используя:
- уровень панкреатической эластазы и инсулина (30') для больных ХГ В;
- уровни инсулина (60', 90', Б) для больных ХГ С.
5. Использовать классификационные функции для прогноза ответа на противовирусную терапию больных ХГ В и ХГ С. С вероятной неэффективностью лечения при этом ассоциируются следующие нарушения:
- повышенный гипогликемический коэффициент, снижение индекса Саго до нижней границы нормы;
- превышение нормы базальным и стимулированным уровнями инсулина, повышение базального С-пептида, вдвое увеличенный его стимулированный уровень и резко повышенный суммарный ответ, 4-кратное усиление функциональной активности р-клеток и 2-кратное возрастание индекса инсулинорезистентности тканей;
- повышение базального уровня глюкагона свыше 4-х норм, соматоста-тина свыше 5-ти норм для ХГ В и свыше 10-ти норм для ХГ С, повышение панкреатического полипептида, а также парадоксальный ответ этих гормонов в ходе перорального теста толерантности к глюкозе;
- повышение базального уровня общей и панкреатической амилаз, отсутствие их стимуляции в ходе теста толерантности к глюкозе, повышение секреции панкреатической липазы и умеренная недостаточность панкреатической эластазы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Ушакова, Ольга Владимировна
1. Абдурахманов, Д.Т. Пегилированный интерферон-а в лечении хронического гепатита В / Д.Т. Абдурахманов, СВ. Моисеев // Клин, гепатол. -2007.-№1.- С. 25-29.
2. Абдурахманов, Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита С: пришло ли время менять стандарты? / Д.Т. Абдурахманов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. - №1. - С. 16-21.
3. Абдурахманов, Д. Т. Хронический гепатит дельта: клинико-морфологическая характеристика, течение и исходы / Д. Т. Абдурахманов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. — №4.-С. 14-17.
4. Абдурахманов, Д. Т. Хроническая НВУ-инфекция / Д. Т. Абдурахманов // Клин, медицина. 2002. - №4. - С. 20 - 26.
5. Агаева, Г. Ш. Влияние метаболического синдрома на течение и результаты противовирусной терапии у больных с вирусным гепатитом С / Г. Ш. Агаева, А. А. Гилаятов // Гепатология сегодня: материалы 13-й Рос. конф. -М., 2008. -С. 21.
6. Алишева, Е. К. Методы диагностики инсулинорезистентности / Е. К. Алишева, Е. И. Красильникова, Е. В. Шляхто // Артериальная гипертензия. -2002.-№1.-С. 17-21.
7. Аммосов, А. Д. Гепатит В / А. Д. Аммосов. — Кольцово, 2004. 128с.
8. Аммосов, А. Д. Гепатит Д / А. Д. Аммосов. — Кольцово, 2005. 128с.
9. Апросина, 3. Г. Вирус гепатита В в патологии человека (часть I): структурный и антигенный анализ; гепадновирусы; эпидемиология; пато- и морфогенез поражения печени / 3. Г. Апросина, П. Е. Крель // Клин, медицина. 1989. - №9. - С. 12-18.
10. Апросина, 3. Г. Вирусный гепатит С / 3. Г. Апросина, Т. М. Игнатова, П. Е. Крель // Арх. патологии. 1994. - №6. - С.79 - 81.
11. Апросина, 3. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание /3. Г. Апросина. -М., 1981. -248с.
12. Апросина, 3. Г. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика / 3. Г. Апросина, В. В. Серов // Тер. архив. 1995. -№5. -С. 11- 80.
13. Балаболкин, М. И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: учеб. пособие / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская. — М., 2005.-512 с.
14. Берпггейн, Л. М. Эндокринная функция жировой ткани, или Как Вас теперь называть, мистер Ж.? / Л. М. Берштейн // Природа. 2005. - №3. - С. 15-18.
15. Биохимия человека / Р. Марри и др. М., 1993. - 247 с.
16. Блум, С. Р. Желудочно-кишечные гормоны и патология пищеварительной системы / С. Р. Блум, Дж. М. Полак; под ред. М. Гросмана. М., 1981. - С. 139-149.
17. Блюм, X. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / X. Е. Блюм // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2005. -№1. С. 20-25.
18. Богомолов, П. О. Неалкогольная жировая болезнь печени / П. О. Богомолов, Г. В. Цодиков // Справ, поликлин, врача. 2006. - №1. - С. 56 — 60.
19. Буеверов, А. О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита / А. О. Буеверов, М. В. Маевская // Клин, перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. - № 3. - С. 2 — 7.
20. Бурневич, Э.З. Неинвазивные серологические маркеры фиброза печени / Э.З. Бурневич, М.С. Краснова//Гепатол. форум. 2007. - №2. - С. 18-22.
21. Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С. А. Бутрова // Рус. мед. журн. — 2001. — №2. — С. 56
22. Великая, О. В. Острые и хронические бронхолегочные заболевания у больных с хронической НВУ инфекцией / О. В. Великая, В. М. Провото-ров // Клин, медицина. 2005. - №7. - С. 11-15.
23. Вермель, А. Е. Криоглобулины и криоглобулинемия / А. Е. Вермель // Клин, медицина. 2000. - №12. - С. 14 - 19.
24. Винокурова, Л. В. Хронический алкогольный панкреатит: нарушение эк-зокринной и эндокринной функций поджелудочной железы, принципы лечения / Л. В. Винокурова, О. В. Астафьева // Болезни поджелудочной железы. 2002. - №7. - С. 53 - 58.
25. Внепеченочные проявления хронической НСУ-инфекции / Т. М. Игнатова и др. // Клин, медицина. 2001. - № 2. - С. 13 - 18.
26. Внепеченочные проявления хронической инфекции, обусловленной вирусом гепатита С / Т. М. Игнатова и др. // Практикующий врач. — 2000. № 34 (1). - С. 22-24.
27. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю. В. Лобзин и др. -СПб., 2003.-192с.
28. Выраженные внепеченочные проявления у больной хроническим гепатитом В низкой степени активности / С. Ю. Милованова и др. // Тер. архив. -2002.-№8.-С. 70-72.
29. Вирусные гепатиты: пособие для врачей / А. Г. Рахманова и др. — СПб., 2006.-257с.
30. Ганич, О. Н. Иммунологические параллели при заболеваниях печени и поджелудочной железы / О. Н. Ганич, Л. Т. Сиксай // Иммунология и аллергология. 1990. -№24. - С. 35 - 33.
31. Гейвандова, Н. И. Неинвазивные маркеры активности при хроническом вирусном гепатите С (ХГС) / Н. И. Гейвандова, А. В. Ягода, Д. А. Гудзов-ская //Гепатология сегодня: материалы 13-й Рос. конф. -М., 2008. — С. 24.
32. Геллер, Л. И. Клиническая физиология поджелудочной железы: учеб-метод. пособие / Л. И. Геллер. — Хабаровск, 1977. 104с.
33. Герок, В. Заболевания печени и желчевыделительной системы / В. Герок, X. Е. Блюм; пер. с нем.; под общ. ред. акад. РАМН В. Т. Ивашкина, проф. А. А. Шептулина. -М.: МЕДпреесинформ, 2009. 200 е.: ил.
34. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М:: «Практика», 1999.-459 с.
35. Голосова, Т. В. Гемотрансмиссивные инфекции / Т. В. Голосова, И. К. Никитин. М., 2003. - 191с.
36. Гранитов, Н. М. Герпесвирусная инфекция / Н. М. Гранитов. М. - Н. Новгород, 2001. - 88 с.
37. Гриневич, В. Б. Клинические и фармакоэкономические аспекты полиферментной заместительной терапии / В. Б. Гриневич, И. В. Богданов, О. А. Саблин // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004. -№2.-С. 16-23.
38. Губергриц, Н. Б. Клиническая панкреатология / Н. Б. Губергриц, Т. Н. Христафович. Донецк, 2000. -416с.
39. Губергриц, Н. Б. Принципы ферментной терапии в гастроэнтерологии / Н. Б. Губергриц // Сучасна гастроентерологии. 2001. - №3. - С. 20 — 26.
40. Губергриц, Н. Б. Сочетанные заболевания печени и поджелудочной железы: этиопатические варианты и принципы лечения / Н. Б. Губергриц, Г. М. Лукашевич // Сучасна гастроентерологии. — 2002. №2. - С. 33 - 37.
41. Губергриц, Н. Б. Ферментные препараты: от теории к практике / Н. Б. Губергриц, Г. М. Лукашевич. Донецк, 2002. — 44с.
42. Данилова, Л. А. Анализы крови и мочи / Л. А. Данилова. СПб., 2000. — 128с.
43. Дегтярева, И. И. Хронический панкреатит / И. И. Дегтярева // Здоров'я
44. Украши. 2002. -№4. - С. 22 - 27.
45. Дедов, И. И. Сахарный диабет: рук. для врачей / И. И. Дедов, М. В. Шес-такова. М., 2003. - 455с.
46. Дедов, И. И. Эндокринология / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев.-М., 2009.-434 с.
47. Джанашия, П. X. Оценка состояния инсулинового обмена у больных артериальной гипертонией, как метод ранней диагностики сопутствующего метаболического Х-синдрома / П. X Джанашия, В. А. Диденко // Рос. кар-диол. журн. 1999. - №5. - С. 3 - 9.
48. Диабетогенные вирусы и система гистосовместимости при инсулинзави-симом сахарном диабете / Б. Л. Расовский и др. // Пробл. эндокринологии. 1998. - №5. - С. 8 - 10.
49. Диагностика, ведение и лечение НСУ-инфекции. Часть 1 // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. - №1. - С. 61-68.
50. Диагностика, ведение и лечение НСУ-инфекции. Часть 2 // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. - №2. - С. 66-72.
51. Диденко, В. А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопато-генез / В. А. Диденко // Лаб. медицина. 1999. - №.2. - С.49 - 57.
52. Диденко, В. А. Является ли гиперуршсурия компонентом метаболического синдрома / В. А. Диденко, П. X. Джанашия // Рос. кардиол. журн. 2001. -№ 1.-С. 29-34.
53. Дронова, Т. А. Диагностика хронических заболеваний печени по показателям системной организации эндокринных функций / Т. А. Дронова, А. В. Завьялов. Курск, 2003. - 27с.
54. Дуболазова, Ю. В. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: две причины два решения / Ю. В. Дуболазова, А. О. Буеверов // Рос. мед. вести.-2008. -№3.-С. 3-10.
55. Дудик, Т. В. Описание случаев: случаи вирусных гепатитов сочетанной этиологии / Т. В. Дудик, Т. И. Шарафанова, Л. Ю. Ильченко // Рос. гастро-энгерол. журн. 2001. - №1. - С. 26 - 27.
56. Егорова, Е. Г. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога / Е. Г. Егорова, Л. А. Звенигородская, Л. Б. Лазебник. Режим доступа: http://www.gastroscan.ru/above9/laz04.htm.
57. Жданов, К.В. Новые рекомендации по лечению хронического вирусного гепатита В: прогнозируем эффективность терапии, следуя «дорожной карте» / К.В. Жданов // Клин, гастроэнтерол. гепатол. 2008. - №1. - С. 48-49.
58. Зилов, А. В. Печень при метаболическом синдроме и инсулинорезистент-ности: взгляд эндокринолога / А. В. Зилов // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - № 5. - С. 14-19.
59. Зимин, Ю. В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X / Ю. В. Зимин // Кардиология. 1998. - № 6. - С. 71 - 81.
60. Ивашкин, В. Т. Неалкогольный стеатогепатит / В. Т. Ивашкин, Ю. О. Шульпекова // Болезни органов пищеварения. 2000. — №2. — С. 41 - 45.
61. Ивашкин, В.Т. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // Клин, перепек, гастроэнтерол., гепатол. 2006. - №5. - С. 1-8.
62. Игнатова, Т. М. Внепеченочные проявления хронической инфекции, обусловленной вирусом гепатита С / Т. М. Игнатова // Практикующий врач. — 2000.-№1.-С. 22-24.
63. Игнатова, Т. М. Естественное течение хронической НСУ-инфекции / Т. М.
64. Игнатова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002.-№2. -С. 20-30.
65. Игнатова, Т. М. Патогенез хронического гепатита С / Т. М. Игнатова, В. В. Серов // Арх. патологии. 2001. - №3. - С. 54 - 59.
66. Игнатова, Т. М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т. М. Игнатова.-М., 2000.-21с.
67. Изучение роли герпесвирусов в патологии печени: эксперементальные и клинико-лабораторные данные / А. Г. Коломиец и др. // Эпидемиология, профилактика, диагностика, лечение: междунар. конф. по вирусным гепатитам. Минск, 1997. - С. 64.
68. Изучение частоты выявления НСУ-РНК в сыворотке, слюне и ткани малых слюнных желез при хроническом гепатите С с синдромом Шегрена / О. В: Черенцова и др. // Клин, медицина. 2003. - №7. - С. 37 - 40.
69. Ильченко, Л. Ю. Принципы лечения неалкогольного и алкогольного стеа-тогепатита / Л. Ю. Ильченко // Фарматека. 2005. — № 14. — С. 21 — 24.
70. Ильянкова, А. А. Хронический гепатит В с внепеченочными проявлениями: клиническая характеристика и особенности течения: автореф дис. . канд. мед. наук/ А. А. Ильянкова. -М., 2001. -28с.
71. Инсулинорезистентность и методы ее диагностики / М. Г. Творогова и др. // Лаб. медицина. 2003. - №6. - С. 23 - 28.
72. НСУ-инфекция и смешанная криоглобулинемия / Т. М. Игнатова и др. // Клин, медицина. 2005. - №6. - С. 37 - 43.
73. Исаева, О. В. Гепатит В, С и Б, проблемы диагностики, лечения и профилактики / О. В. Исаева, А. Е. Гущин, В. С. Малышев // 4-я Рос. науч.-практ. конф.: тез. докл. -М., 2001. С. 151-153.
74. Казека, Г. Р. Метаболический синдром / Г. Р. Казека // Врачеб. практикум. Новосибирск, 2002. - С. 32 - 34.
75. Калинин, А. В. Хронический панкреатит: этиология, лечение и профилактика: метод, рек. / А. В. Калинин, А. И. Хазанов, В. Н. Сесивцев. М.,1999.-32с.
76. Камышников, В. С. О чем говорят медицинские анализы: справоч. пособие /В. С. Камышников. -М., 2005. 176с.
77. Карпов, С. Ю. Клиническая характеристика. Особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности / С. Ю. Карпов, П. Е. Крель //Клин, медицина. 2005. - №1. - С. 14 - 19.
78. Кишечная микрофлора и сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта у больных хроническими вирусными гепатитами В и С / А. С. Созинов и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2002. - №1. - С. 61 - 64.
79. Клебанова, Е. М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции / Е. М. Клебанова, М. И. Бала-болкин, В. М. Креминская // Лечащий врач. 2005. - №5. - С. 16-21.
80. Климов, П. К. Пептиды и пищеварительная система (гормональная регуляция функций органов пищеварительной системы) / П. К. Климов. Л.3 1983.-272с.
81. Климов, П. К. Физиология поджелудочной железы. Регуляция внешнесек-реторной функции / П. К. Климов, А. А. Фокина. Л., 1987. - 152с.
82. Клинико-морфологическая характеристика синдрома Шегрена при хроническом гепатите С и В / О. В. Чернецова и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2004. №2. - С. 40 - 45.
83. Клиническая эндокринология: рук. / под ред. Н. Т. Старковой. — СПб., 2002. 576 с.
84. Кокуева, О. В. Диагностика заболеваний поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее / О. В. Кокуева, О. А. Усова, Н. В. Новоселя // Клин, медицина. 2001. - №5. - С. 56 - 58.
85. Копылова, Я. Н. Инкреторная функция поджелудочной железы при инфекционном гепатите / Я. Н. Копылова // Врачеб. дело. 1990. - №12. - С. 86 - 89.
86. Коровина, Н. А. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Проблемы и решения: рук. для врачей / Н. А. Коровина, И. Н. Захарова, Н. Е. Малова. М., 2004, - 252с.
87. Коротько, Г. Ф. Регуляторная роль ферментов экзо и эндосекретируемых пищеварительными железами / Г. Ф. Коротько // Успехи физиол. наук. — 1996. -№4.~ С. 96-115.
88. Коротько, Г. Ф. Регуляция секреции поджелудочной железы / Г. Ф. Коротько // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1999.-№4.-С. 6-15.
89. Коротько, Г. Ф. Регуляция и саморегуляция секреции поджелудочной железы / Г. Ф. Коротько, С. Э. Васканян // Успехи физиол. наук. 2001. -№4.-С. 36-59.
90. Коротько Г. Ф. Рекреция ферментов и гормонов эндокринными железами / Г. Ф. Коротько // Успехи физиол. наук. 2003. - Т. 34. 2. - С. 21-32.
91. Коротько, Г. Ф. Секреция поджелудочной железы / Г. Ф. Коротько. — М., 2002.-224с.
92. Коротько Г. Ф. Физиология железистой ткани / Г. Ф. Коротько // Физиология человека / Под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. 2-е изд. перераб. и доп. М., - 2003. - С. 93-95.
93. Космачевский, В. В. Клиническая характеристика эпидемического гепатита у больных сахарным диабетом / В. В. Космачевский, О. М. Крылова // Тер. архив. 1967. - №3. - С. 40 - 44.
94. Лапина, О. Е. Особенности углеводного обмена при поражениях печениневирусного генеза / О. Е. Лапина, И. Д. Лоранская, В. И. Новиков // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. - №5, (Прщг. 30). - С. 83.
95. Летальность от цирроза печени по данным многопрофильного стационара / С.А. Белякин, А.Н. Бобров, СВ. Плюснин, А.И. Хазанов // Росс. журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 14-й Росс. конф. «Гепато-логия сегодня». 2009. - №1. - С. 7.
96. Лечение реафероном сочетанных вирусных поражений печени и поджелудочной железы / С. Д. Подымова, и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. №4. - С. 44 - 47.
97. Лихопоенко, В. П. Респираторно-синцитиальная инфекция / В. П. Лихопо-енко // Руководство по инфекционным болезням / под ред. Ю. В.Лобзина. СПб., 2000. - С. 307 - 309.
98. Лопаткина, Т. Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика / Т. Н. Лопаткина // Ин-форм. бюл. 2000. - Том.9, №2. - С. 35 - 42.
99. Маев, И. Дозозависимая терапия полиферментными препаратами / И. Ма-ев, Ю. Кучерявый // Врач. 2003. - №12. - С. 35 - 38.
100. Маевская, М. В. Энтекавир новое в лечении больных хроническим гепатитом В / М.В. Маевская, А.О. Буеверов // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2007. - №2. - С. 1-6.
101. Малов, В. А. Эпидемический паротит / В. А. Малов, А. Н. Горобченко // Лечащий врач. 2003. - №9. - С. 24 - 30.
102. Малый, В. П. HCV-инфекция (острая и хроническая) / В. П. Малый. — Киев, 2005.-295с.
103. Малышко, Е. Ю. Криоглобулинемия, ассоциированная с HCV-инфекцией / Е. Ю. Малышко, Н. А. Константинова, Е. Н. Семенова // Клин, медицина. -2001. -№1. -С. 9-14.
104. Мамедов, М. Н. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома / М. Н. Мамедов и др. // Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. 2001. - № 1. - с. 18 - 20.
105. Мансуров, X. X. Неалкогольный стеатогепатит сравнительно новая нозология в гепатологии / X. X. Мансуров // Пробл. гастроэнтерологии. — 2001.-№.1/2.-С. 4-9.
106. Мараховский, Ю.Х. Хронический панкреатит: Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении / Ю.Х. Мараховский //Русский медицинский журнал. 1998. — №3. — С. 1-12.
107. Матвеев, В. А. Цитомегаловирусный гепатит у детей / В. А. Матвеев, С. В. Жаворонок // Эпидемиология, профилактика, диагностика, лечение: между нар. конф. по вирусным гепатитам. Минск, 1997. - 64с.
108. Мельниченко, Г. А. Ожирение и инсулинорезистентность факторы риска и составная часть метаболического синдрома / Г. А. Мельниченко, Е. А. Пышкина // Тер. архив. - 2001. - № 12. - С. 5 - 8.
109. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / В. А. Алмазов и др. — СПб., 1999.-204с.
110. Метаболический синдром у женщин / Н. А. Беляков и др. СПб., 2005. -440с.
111. Милованова, С. Ю. Особенности течения хронического гепатита С с кри-оглобулинемией / С. Ю. Милованова, Т. М. Игнатова, Т. П. Некрасова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. — № 5.-С. 47-52.
112. Минушкин, О. Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения / О. Н. Минушкин // Болезни поджелудочной железы. 2002. - №1. С. 82 - 96.
113. Минушкин, О. Н. Хронический панкреатит / О. Н. Минушкин // Клин, вестн. 1998. - №4. - С. 68 - 71.
114. Михайлов, М. И. В третье тысячелетие без гепатитов / М. И. Михайлов, Т. А. Семененко // Медицина для всех. - 1999. - №2. - С. 15-17.
115. Михайлов, М. И. Лабораторная диагностика гепатита С / М. И. Михайлов
116. Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2001. — № 2. - С. 37 -41.
117. Морфологическая диагностика заболеваний печени / под ред. В. В. Серова, К. Лапиша. М.5 1989. - 336с.
118. Морфологические признаки гепатита С и цирроза С при разной активности процесса / В. В. Серов и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. 1995. - №3. - С. 58 - 61.
119. Мосин, В. И. Патология органов пищеварения при эндокринных заболеваниях / В. И. Мосин. Ставрополь, 1975. - 110с.
120. Москович, Э. Г. Течение сахарного диабета при болезни Боткина / Э. Г. Москович, X. Л. Трегубова // Пробл. эндокринологии. 1966. - №6. - С. 40-43.
121. Мухин, Н. А. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С / Н. А. Мухин, Л. В. Козловская, Е. Ю. Малышко // Тер. архив. 2000. - №6. - С.1 - 5.
122. Надинская, М. Ю. Методы исследования функции поджелудочной железы / М. Ю. Надинская // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - №3. - С. 24 - 29.
123. Неинвазивные методы оценки фиброза печени у больных хроническим гепатитом С / А. Н. Ивкова и др. // Гепатология сегодня: материалы 13-й Рос. конф. -М., 2008. С. 29.
124. Нейрогуморальная регуляция пищеварения / под ред. В. X. Василенко, Е. Н. Хочиной. -М., 1983. -288с.
125. Непесова, О. В. Вирусные гепатиты и заболевания органов пищеварения / О. В. Непесова, Т. А. Семененко // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — №5, (Прил. №30). С. 89.
126. Никитин, И. Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра / И.Г. Никитин // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. -№6.-С. 11-16.
127. Никитин, И. Г. Рекомендации по диагностике и подходам к лечению хронического гепатита В / И. Г. Никитин // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2008 - №2. - С. 2-15.
128. Ожирение: рук. для врачей / под ред. Н. А. Белякова, В. И. Мазурова. -СПб., 2003. 173 с.
129. Острый вирусный гепатит и сахарный диабет / П. Илиева и др. // Инфек-тология. 1997. - Том. 34, № 2. - С. 6 - 8.
130. Петров, В. А. Современные аспекты арбовирусных инфекций, перспективы их диагностики и лечения / В. А. Петров, http://www.msp.net.ru/ archiv/5/6.htm.
131. Погорельская, Л. В. Новые, подходы к реабилитации пациентов с вирусными гепатитами С / Л. В. Погорельская // Успехи теорет. и клин, медицины.-2001. №4.-С. 190-192.
132. Подымова, С. Д. Болезни печени: рук. для врачей / С. Д. Подымова. М., 2005. - 767с.
133. Подымова, С. Д. Основные показатели тиреоидного статуса у больных хроническими заболеваниями печени / С. Д. Подымова, И. Н. Уланова, Т. Д. Большакова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. 1997. - №3. - С. 107 - 110.
134. Практическая гепатология / Под. ред. H.A. Мухина. М., 2004. - 294 с.
135. Радченко, В. Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С: пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатоло-гов, инфекционистов / В. Г. Радченко, В. В. Стельмах, В. К. Козлов — СПб.,2004.-168с.
136. Радченко, В. Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьев. СПб., М., 2005. - 864с.
137. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение ^ пакета прикладных программ Statistic а / О.Ю. Реброва. М.: «Медиасфера», 2002.-312 с.
138. Рестраторно-синцитиальная инфекция: рук. по инфекционным болезням / под ред. Ю. В. Лобзина. СПб., 2000. - 932с.
139. Римарчук, Г. Хронический панкреатит у детей / Г. Римарчук. http://www.medafarm.ru/php/content.php?group=2&id=1407 (12.09.08).
140. Руководство по количественному определению панкреатической эластазы 1.Копрологический Тест. — М., 2004. — 9 с.
141. Саблин, О. А. Классификация хронического панкреатита: возможности ферментной терапии / О. А. Саблин, Т. А. Ильчишина // Consilium Medicum: Гастроэнтерология. 2010. — Т. 12. - № 8. - С. 33-37
142. Своеобразное течение хронической генерализованной инфекции вируса гепатита В (клинико-морфологическое наблюдение) / 3. Г. Апросина и др.//Тер. архив. 1996.-№11.-С. 16-19.
143. Серов, В. В. Клинико-морфологическая характеристика внепеченочной патологии, обусловленной вирусом гепатита В / В. В. Серов, 3. Г. Апросина, П. Е. Крель // Арх. патологии. 1989. - №12. - С. 3 - 9.
144. Серов, В. В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С / В. В. Серов, Л. О. Севергина // Арх. патологии. 1996. - №4. - С. 61- 64.
145. Серов, В. В. Правомочности диагноза: хроническая генерализованная инфекция обусловленная вирусом гепатита (В, С) / В. В. Серов, 3. Г. Апросина // Арх. патологии. 1995. - №4. - С. 3 - 5.
146. Синдромы поражения внутренних органов при хронических заболеваниях печени / 3. А. Бондарь и др. / Успехи гепатологии. — 1968. №2. — С. 503
147. Скрипка, В. И. Динамика органных антител в процессе лечения больных хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы / В. И. Скрипка // Врачеб. дело. 1990. - №12. - С. 61 - 63.
148. Современные вирусологические и эпидемиологические подходы к проблеме вирусных гепатитов в РС(Я) / С. И. Семенов и др. // Наука и образование. 2002. - №1. - С. 75 - 77.
149. Современные методы исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы в хирургии / В. А. Петухов и др. // Анналы хирургии. — 2001. — №6. С.33 - 37.
150. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч.С. Павлов и др. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 2005. - №2. - С. 13-20.
151. Сопутствующие изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста / Ю. В. Лобзин и др. // Клин, медицина. 2004. - №3. - С. 42 - 45.
152. Соринсон, С. Н. Вирусные гепатиты / С. Н. Соринсон. СПб., - 1998. — 306 с.
153. Сосудистая пурпура при хронических диффузных заболеваниях печени / Л. В. Русских и др. // Клин, медицина. 2005. - № 10. - С. 45 - 48.
154. Спектр, частота и прогностическая значимость системных проявлений при хроническом гепатите С низкой активности / С. Ю. Карпов и др. // Тер. архив. 2005. - №2. - С.59 - 65.
155. Сравнительная оценка методов диагностики нарушений внешнесекреторной функции ПЖ / П. Я. Григорьев, и др. 06.05.2004. http://www.k-standart.ru/notes.php?idJnfo=53 (18.11.2008).
156. Старостин, Б. Д. Комбинированная терапия хронического панкреатита / Б. Д. Старостин // Меддайн экспресс. 2003. - №9. - С. 4 - 10.
157. Степанов, Ю. М. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит: современный взгляд на проблему / Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова // Мистецтво лжування. 2005. - № 3. - С. 58-63.
158. Сторожаков, Г. И. Хронические вирусные заболевания печени системные инфекции / Г. И. Сторожаков, И. Г. Никитин // Тер. архив. - 1998. -№2.-С. 80-82.
159. Теплова, Н.В. Возможности применения ингибитора АПФ лизиноприла в эндокринологии / Н. В. Теплова // РМЖ: Эндокринология. 2006, - Т. 14. -№ 13. - С.982-985.
160. Трухан, Д. И. Гуморальный иммунитет и антигены системы НЬА при заболеваниях поджелудочной железы / Д. И. Трухан, Т. Ф. Соколова // ТОП-Медицина. 1999. - №2,-С . 11-14.
161. Трухан, Д. И. Оригинальные исследования: аутоиммунный вариант течения хронического панкреатита / Д. И. Трухан // Рос. гастроэнтерол. журн. -1999,-№2.-С. 32-34.
162. Уварова, Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков / Е. В. Уварова // Медицина. 2003. — № 4. - С. 65-72.
163. Уголев, А. М. Энтериновая (кишечная гормональная) система: трофологи-ческие очерки / А. М. Уголев. Л., 1978. - 314с.
164. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломеруло-нефрита, связанного с вирусом гепатита С / Л. В. Козловская и др. // Клин, медицина. 2001. - № 4. - С. 32 - 35.
165. Фёдоров, И. Г. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение / И. Г. Федоров, И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков // Лечащий врач. — 2002. — №6.-С. 34-40.
166. Физиология пищеварения: рук. по физиологии / В. Н. Черниговский и др. -Л., 1974.-761с.
167. Физиология эндокринной системы: рук. по физиологии / Н. П. Бехтерева и др.-Л., 1979.-680 с.
168. Филатова, А. Л. Внепеченочные проявления аутоиммунного гепатита: автореф. дис. . канд. мед. наук/ А. Л. Филатова. -М., 2004. -23с.
169. Факторы риска прогрессировать криоглобулинемического гломеруло-нефрита, связанного с вирусом гепатита С / JI. В. Козловская и др. // Клин, медицина. 2001. - №4. - С. 32 - 35.
170. Функциональная диагностика в гастроэнтерологии: учеб.-метод, пособие /
171. А. Саблин и др. // Российская военно-медицинская академия. Кафедра гастроэнтерологии. СПб., 2002. - 88 с.
172. Хахалин, Л. Н. Герпесвирусные заболевания человека / Л. П. Хахалин, Е. В. Соловьева // Клиническая фармакология и терапия. 1998. - Т. 7. — №1.-С. 72-76.
173. Хахалин, Л. Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций / Л. Н. Хахалин // Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. - С. 32 — 57.
174. Хронический активный гепатит и генерализованная вирусная инфекция / В. В. Серов и др. // Арх. патологии. 1983. - №3. - С. 3 - 11.
175. Хронический вирусный гепатит одна из наиболее важных проблем современной медицины / В. В. Серов и др. // Арх. патологии. - 2004. — №6. -С. 6-11.
176. Хронический панкреатит: учеб. пособие / И. В. Маев и др. М., 2003. -260 с.
177. Хухлина, О. С. Опыт применения глутаргина в комплексной терапии хронического гепатита у больных сахарным диабетом II типа / О. С. Хухлина // Сучасна гастроентерологии. 2003. - №3. — С. 56 - 60.
178. Шабельникова, О. Ю. Особенности течения заболеваний печени при сахарном диабете / О. Ю. Шабельникова, И. А. Бондарь, Л. И. Чесноченко // Актуал. пробл. соврем.эндокринологии: материалы IV Всерос. конгр. эндокринологов. СПб., 2001. - С. 231.
179. Шекшина, Е. В. Инфекция и ревматоидный артрит: некоторые аспекты диагностики и лечения / Е. В. Шекшина, Р. М. Балабанова // Инфекции в клинике внутренних болезней. 2003. — №3. - С. 13 — 17.
180. Шестакова, М. В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома / М. В. Шестакова // Рус. мед. журн. 2001. - № 2. — С. 88 - 90.
181. Шубникова, Е. А. Секреция желез / Е. А. Шубникова, Г. Ф. Коротько. — М., 1986.-131с.
182. Шустов, С. Б. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии: науч.- метод, пособие / С. Б. Шустов, Ю. Ш. Халимов. СПб., 2001. -239с.
183. Яковенко, А. В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита / А. В. Яковенко // Клин, медицина. 2001. - №9. - С. 15 - 20.
184. Яковенко, А. В. Хронический панкреатит. Практические подходы к терапии / А. В. Яковенко, Э. П. Яковенко // Болезни органов пищеварения. -2007. -№2, (Прил. РМЖ). С. 48 - 51.
185. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С / СТ. Wai et al. // Hepatology. 2003. -Vol. 38.-P. 518-526.
186. A simple noninvasive index to predict fibrosis in HCV-infected liver transplant recipients / S. Benlloch et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 45.
187. ACE inhibition improves insulinsensitivity in aged insulin-resistant hypertensive patients / G. Paolisso et al. // J. Human. Hypertension. 1992. - Vol. 6. — P. 175-179.
188. Advancing age and insulin resistance: role of plasma tumor necrosis factor-alpha / G. Paolisso et al. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - P. 294 - 299.
189. American Diabetes Association. Consensus Development Conference on Insulin Resistance // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 310 - 314.
190. Andrews, H. Herpes simplex virus: to test or not to test? 5th / H. Andrews, D. Featherstone. World Congr. Melburne, Australia, 1997. - 22p.
191. Angulo, P. Treatment of nonalcoholic fatty liver: Present and emerging therapies / P. Angulo, K. D. Lindor // Seminars in Liver Disease. 2001. - Vol. 21, №1. - P. 81-88.
192. Anti-HCV antibodies in a population of insulin-dependent diabetic children and adolescents / F. Cerutti et at. // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22, №9. - P. 1587-1588.
193. Area-under-the-curve for peginterferon alpha-2a and peginterferon-alpha-2b is not related to body weight in treatment-naive patients with chronic hepatitis C / R. Bruno et al. // Antivir. Ther. -2005- Vol. 10. -P. 201-205.
194. Argo, C. K. Therapy of NAFLD: insulin sensitizing agents / C. K. Argo, A. M. Al-Osaimi // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 40, №3. - P.61 - 66.
195. Arner P. Obesity a genetic disease of adipose tissue / P. Arner // Br. J. Nutr. -2000. - Vol. 83, (Suppl.1). - P. 9-16.
196. Assessment of histological features in chronic hepatitis C / K. Jarmay et al. // Hepatogastroentemlogy. 2002. - Vol.49. - P.239 - 243.
197. Assessment of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C and normal alanine aminotransferase values: the role of AST to the platelet ratio index / C. Fabris et al. // Clin. Biochem. 2006. - Vol. 39 (4). - P. 339-343.
198. Assy, N. Serum aspartate but not alanine aminotransferase levels help to predict the histological features of chronic hepatitis C viral infections in adults / N. Assy, G. Y. Minuk // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 1545 -1550.
199. AST more than ALT level predict the progression of fibrosis in chronic HCV infection / J. Stransky et al. // Vnitr. Lek. 2000. - Vol. 48. - P. 56 - 59.
200. Baron Jeremy, Hugh. The pancreas / Hugh Baron Jeremy // Mount Sinai J. Med. 2000. - Vol. 67, No 1. - P. 68 - 75.
201. Beger, Ed. H. G. The Pancreas / Ed. H.G. Beger. Oxford, 1998. - Vol. 1. -885p.
202. Biden, T. J. Signal transduction events in the regulation of insulin. / T. J. Biden // Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc. 1997 - Vol. 28, № 1. - P. 84.
203. Cacoub, P. Manifestations extrahepatities associates and virus Hepatite C / Cacoub P. // Med. et malad. infec. 2000. - Vol. 30, (Suppl. 1). - P. 34 - 42.
204. Caro, F. Insulin resistance in obese and nonobese man / F. Caro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 73. -P. 691 - 695.
205. Castera, L. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / L. Castera, J.-M. Pawlotsky // Med. Gen. Med. 2005. - Vol. 7 (4).-P. 39-45.
206. Cheatam, B. Insulin action and the insulin signaling network / B. Cheatam, C. R. Kahn // Endocr Rev. 1995. - Vol. 16. - P. 117 -142.
207. Chitturi, S. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / S. Chitturi, G. Farell // Seminars in Liver Disease. 2001. - Vol. 21, № 1. - P. 27 - 41.
208. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? / S. Herve et al. // Eur. J. Gastrpenterol. Hepatol. 2001. - №13. -P. 495-500.
209. Chronic Pancreatitis: Novel Concepts in Biology and Therapy / Ed. M. W. Buchler et al. Berlin, 2002. - 614p.
210. Comparison of MELD, Child-Pugh, and Emory model for the prediction of survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunting / M. Schepke et al. // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 1167-1174.
211. C-peptide binding to human cell membranes: importance of Glu27 / A. Prama-nik et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 284, №1. - P. 94 -98.
212. Dandona, P. Exocrine pancreatic function in diabetes mellitus / P. Dandona // J Clin Pathol. 1984. -Vol.37. -P. 302-306.
213. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C / D.B. Strader et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 39 (4). - P. 1147-1171.
214. Differential metabolic requirement for initiation and augmentation of insulinrelease by glucose: a study with rat pancreatic islets / F. Ishihara et al. I I J. Endocrinol. 1995. - Vol. 143, №3. - P. 497 - 503.
215. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B // J. Hepatol. 2009. - Vol. 50. - P. 227-242.
216. Effects of arginine- and lysine-vasopressin on phospholipase C activity, intracellular calcium concentration and prostaglandin F2a secretion in pig endometrial cells / G. T. Braileanu et al. // Reproduction. 2001. - Vol. 121, № 4. -P. 605-612.
217. Effects of N-(trans-4-iso-propylcyclohexyl)-carbonyI.-D-phenylalanine (A-4166) on insulin and glucagon secretion in isolated perfused rat pancreas / Hiro-shi Hirose [et al.] // Pharmacology. 1994. - Vol. 48, № 4. - P. 205 - 210.
218. Effect of significant histologic steatosis or steatohepatitis on response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C / S.A. Harrison et al. // Clin. Ga-stroentero.l Hepatol. 2005. - Vol. 3. - P. 604-609.
219. Efficiency and safety of bosentan in child C cirrhosis with portopulmonary hypertension and renal insufficiency / F. Barth et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2006. Vol. 18(10).-P. 1117-1119.
220. Elastase-1 im Serum zur Früherkennung einer akuten Pankreatitis nach ERCP -Eine Pilotstudie Z. / B. P. Fischer et al. // Gastroenterol. 1998. - Vol. 36. -P. 696.
221. Endocrine pancreatic function in the diagnosis and staging of chronic pancreatitis / B. Glasbrenner et al. // Diagnostic procedures in pancreatic disease. — Springer Verlag, 1997. P.303 - 309.
222. Enzyme immunoassay for intact human insulin in serum or plasma /Andersen Lennart et al. // Clin. Chem. 1993. - Vol. 39, № 4. - P. 578 - 582.
223. Enzyme-linked immunosorbent assay for measuring intact human proinsulin: clinical application / V. N. Anyaoku et al. // Diabet. med. 1993. - Vol. 10, №8.-P. 30.
224. Epstein-Barr virus as a trigger for autoimmune hepatitis in susceptible individuals / S. Vento et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 608.
225. Erhardt, A. Successful treatment of hepatitis B virus associated polyarteritis nodosa with a combination of prednisolone, alfa-interferon and lamivudine / A. Erhardt, A. Sagir, L. Guillevin // J. Hepaitology. 2000. - Vol. 33, P. 677 -683.
226. Essential hypertension and chronic viral hepatitis / G. Parrilli et al. // Dig. Liver. Dis. 2007. - Vol. 39 (5). - P. 466-472.
227. Etemad, B. Chronic pancreatitis: Diagnosis, classification, and new genetic developments / B. Etemad, D. C. Whitcomb // Gastroenterol. 2001. - Vol. 120.-P. 682-707.
228. Evaluation of factors controlling glucose tolerance in patients with HCV infection before and after 4 months therapy with interferon-a / T. Konrad et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 30, № 2. - P. 111 - 121.
229. Evaluation of Faecal Pancreatic Elastase-1 as a Measure of Pancreatic Exocrine Function in Children with Cystic Fibrosis / A. Cade et al. // Ped. Pulmonol. -2000. Vol. 29. -P. 172 - 176.
230. Ewald, N. Prevalence of diabetis melitus secondary to pancreatic diseases (type 3c) / N. Ewald // Pancreatomy. 2006. - Vol. 6. - P. 394.
231. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection / P. Ca-coub et al. // Medicine Baltimore. 2000. - Vol. 79. - P. 47 - 56.
232. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C / P. Cacoub et al. // Artlirl. andRheum. 1999. - Vol. 42. -P. 2204-2212.
233. Factors associated with the presence of nonalcoholic steatohepatitis in patients with chronic hepatitis C / J.A. Solis-Herruzo et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2005.-Vol. 100. -P.1091-1098.
234. Factors as sociated with steatosis and relationship between steatosis and the severity of the disease in patients with chronic hepatitis C / C. Hezode et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2000. - Vol. 24. - P. 82 - 87.
235. Faecal elastase 1: A marker of exocrine pancreatic insufficiency in cystic fibrosis / I. J. Phillips et al. // Am. Clin. Biochem. 1999. - Vol. 36. - P. 739 -742.
236. Fecal Elastase 1 Determination in Chronic Pancreatitis Digestive / L. Gullo et al. //Diseases and Sciences 1999.-Vol. 44, №1.-P. 210-213.
237. Fecal Elastase Test: Evaluation of a New Noninvasive Pancreatic Function Test Am / J. E. Dominguez-Mucoz et al. // J. Gastroenterol. 1995. - Vol. 90. - P. 1834- 1837.
238. Faecal Pancreatic Elastase 1 in Cystic Fibrosis: A Useful Non-invasive Measure of Pancreatic Function / J. M. Littlewood et al. // Abstract from the 21st European Cystic Fibrosis Conference (EWGCF). Davos, 1997. - P. 107 -108.
239. Ferri, C. Cryoglobulins / C. Ferri, A. L. Zignego, S. A.Pileri // J. Clin. Pathol. -January. 2002. - Vol.55, № 1. - P.4 - 13.
240. Fibrosis in chronic hepatitis С correlates significantly with body mass index and steatosis / L. F. Hourigan et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1215 -1219.
241. Ford, E.S. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. /E.S. Ford // Diabetes Care. — 2005. Vol. 28. - P. 2745-2749.
242. Fulminant hepatitis due to Epstein-Barr virus infection / G. V. Papatheodoridis et at. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 23. - P. 348.
243. Glucose abnormalities in patients with hepatitis С virus infection: Epidemiology and pathogenesis / A. Lecube et al. // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 1140- 1146.
244. Glucose-induced volume changes in p-cells isolated from the rat pancreas / E. A. Sheader et al. // J. Physiol. Proc. 1996. - Vol. 495. - P. 82.
245. Glomerular disease associated with hepatitis С virus infection in native kidneys / C. Pouteil-Noble et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15. - P. 28-33.
246. Gullo, L. Faecal elastase 1 in chronic pancreatitis / L. Gullo // GUT. 1999. -Vol. 44, №2.-P. 291-292.
247. Hardt, P.D. Diabetes mellitus and exocrine pancreatic disease Pancreatic Disease / P.D. Hardt, H. U. Kloer // Towards the Year. 2000. - Vol. 57. - P. 33 -39
248. Hardt, P. D. Diabetes mellitus and exocrine pancreatic disease / P. D. Hardt, H. U. Kloer // Johnson, C. D. Pancreatic Disease towards the year 2000 / C. D. Johnson, C. W. hnrie London, 1998. - P. 23.
249. Harrison, S.A. Liver disease in patients with diabetes mellitus / S.A. Harrison // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 40. - P. 68-76.
250. Harrison, S.A. Correlation between insulin resistance and hepatitis С viral load / S.A. Harrison // Hepatology. 2006 - Vol. 44. - (in press).
251. Hepatitis activity index is a key-factor in determining the natural history of chronic hepatitis С / H. Foritaine et al. // Hum. Pathol. 2001. - Vol. 32. - P. 904-909.
252. Hepatitis С and cognitive impairment in a cohort of patients with mild liver disease / D. M. Forton et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 433 - 439.
253. Hepatitis С virus associated mixed cryoglobulinemia. Clinical manifestations, histopathological changes, mechanisms of cryoprecipitation and options of treatment / P. Schott et al. // Histol. and Histopathol. 2001. - Vol. 16. - P. 1275 -1285.
254. Hepatitis С virus (HCV) in lymphocyte subsets and in В lymphocytes expressing rheumatoid factor cross-reacting idiotype in type 2 mixed cryoglobulinemia /A. Fornasieri et al. // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 122. - P. 400 -403.
255. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance I Y. Shintani et al. I I Gastroenterology. -2004. Vol. 126. - P. 840-848.
256. Hepatitis C virus infection mimicring primary Sjogren's syndrome / M. Ramos-Casals et al. //Medicine Baltimore. 2001. - Vol. 80. - P. 1 - 8.
257. Herpes simplex hepatitis in apparently immunocompetent adults / Z. D. Goodman et al. //Am. J. Clin. Pathol. 1986. - Vol.85. -P. 694.
258. Herpes simplex virus hepatitis in pregnancy. Two patients successfully treated with acyclovir / N. A. Klein et al. // Gastroenterology. 1991. - Vol. 100. - P. 239.
259. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering the liver injury / A. Lecube et al. // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. -P. 1171-1175.
260. High prevalence of hepatitis C virus infection in diabetic patients / R. Simo et al. // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19, № 9. - P. 998 - 1000.
261. Histological and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels: the Italian prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC) / C. Puoti et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 37. -P. 117-123.
262. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D. R. Matthews et al. //Diabetologia. 1985. - Vol.28. -P. 412-419.
263. Human Elastase Concentration in Faeces: A Simple and Accurate Pancreatic Function Test / J. E. Dominguez-Mucoz et al. // Klin. Lab. 1994. -Vol. 40, -P. 537.
264. Huo, T. Selecting an optimal prognostic system for liver cirrhosis: the model for end-stage liver disease and beyond / T. Huo, S.-D. Lee, H.-C. Lin // Liver. Inter. 2008. - Vol; 28 (5). - P. 606-613.
265. Immunological disorders in patients with chronic viral hepatitis type C / J. Jab-lonska et al. // Przegl. Epidemiol. 2001. - Vol. 55. - P. 459 - 464.
266. Impaired Fecal Elastase Excretion in Uremic Pancreopathy / M. Ventrucci et al. //Digestive Diseases Sci. 2000. - Vol. 45. - P. 2265 - 2269.
267. Infection and variceal bleeding in cirrhosis / J. Boursier et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2007. - Vol. 31 (1). - P. 27-38.
268. Insulin resistance and hypersecretion in obesity / E. Ferrannini et al. // J. Clin. Invest.-1997.-Vol. 100.-P. 1166- 1173.
269. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patient / M. Romero-Gormez et al. // Gastroenterology. -2005.-Vol. 128.-P. 636-641.
270. Insulin resistance in nonalcoholic steatohepatitis / B. Comert et al. // Digestive and Liver Disease. 2001. - Vol. 33, №4. -P. 353 - 358.
271. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic he-patitisC/L. Fartoux et al.// Gut.-2005.-Vol. 54.-P. 1003-1008.
272. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis C patients / A. Muzzi et al. // J. tlepatol. 2005. - Vol. 42. - P. 41-46.
273. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C / C. Camma et al. // J. Hepatol. 2006. - Vol. 43. -P. 64-71.
274. Insulin secretion and insulin sensitivity in relation to glucose tolerance: lessonsfrom the Botnia study / D. Tripathy et al. // Diabetes 2000. Vol. 49, №6. - P. 975-980.
275. Interferences maladies endocrines et hepatologie // Med. et chir. dig. 1996. -Vol. 25, №2.-P. 77-78.
276. Iredale, J.P. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ / J.P. Iredale // J. Clin. Invest. 2007. -Vol. 117.-P. 539-548.
277. Iron, hepatic stellate cells and fibrosis in chronic hepatitis С / С. Rigamonti et al. //Eur. J. Clin. Invest. -2002. Vol. 32. -P.28-35.
278. Jian Wu, Y. Effects of fatty liver and related factors on the efficacy of combination antiviral therapy in patients with chronic hepatitis С / Y. Jian Wu, L. Shu Chen, W. Gui Qiang // Liver International. 2006. - Vol. 26. - P. 166-172.
279. Johnson, C.D. Pancreatic Disease: Basic Science and Clinical Management / C. D. Johnson, C. W. Imrie. London; Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 2004. -490 p.
280. Katschinski, M. Duodenal Secretion and Fecal Excretion of Pancreatic Elastase-1 in Healthy Humans and Patients with Chronic Pancreatitis / M. Katschinski et al. //Pancreas. 1997. - Vol. 15, №2. - P. 191 -200.
281. Kitagawa, М. Evaluating exocrine function tests for diagnosing chronic pancreatitis / M. Kitagawa // Pancreas. 1997. - №15. - P. 402 - 408.
282. Kumar, Y. Tumour M2 — pyruvate kinase: a gastrointestinal cancer marker / Y. Kumar // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2007. - Vol. 19(3).-P. 265-276.
283. Latent autoimmune thyreoiditis in untreated patients with HCV chronic hepatitis: a case-control study / N. Ganne-Carrie et al. // J. Autoimmun. 2000. -Vol. 14.-P. 189-193.
284. Leon, A. Adams. Lindor Nonalcoholic fatty liver disease / A. Leon Adams, A. Paul, D. Keith // CMAJ. 2005. - Vol. 29. - P. 172.
285. L' Henaff, M. Comment le corps manifeste contre Hepatite С / M. L'Henaff // J. democr. sanit. -2005. Vol. 173. -P. 24-25.
286. Liver fibrosis is associated with decreased peripheral platelet count patients with chronic hepatitis В and С / Z. Karasu et al. // Dig. Dis. Sci. 2007.-Vol. 52 (6).-P. 1535-1539.
287. Liver histology in hepatitis C: correlation with different biochemical and viro-logical parameters / G. Lock et al. // Med. Klin. 2000. - №15. - P. 603 -607.
288. Lonardo, A. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance / A. Lonardo // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. - Vol. 22, № 2. - P. 64 - 70.
289. Low Fecal Elastase-1 in Type 1 Diabetes Mellitus Z / A. Icks et al. // Gastroenterol. 2001. - Vol. 39. - P. 823 - 830.
290. Mari, A. Assessment of insulin sensitivity with minimal model: role of model assumptions / A. Mari // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. - P. 925 - 934.
291. Management of fatty liver disease with vitamin E and С compared to ursodeoxycholic acid treatment / G. Ersoz et al. // Turk. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 16. -№3. - P. 124-128.
292. Matrin, Paul. Hepatitis C: More than just a liver disease / Paul Martin // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104, №1. - C. 320 - 323.
293. Matthews, D. Homeostatis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D. Matthews, J. Hosker, A. Rudenski // Diabetologia. 1985. - Vol. 28. - P. 412 -419.
294. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis С virus infection: a cross sectional and longitudinal study / M. Wright et al. // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 574 - 579.
295. Mendez, J. B. Regulation of hyperglycemia and dyslipidemia by exogenous L-arginine in diabetic rats / J. B. Mendez, F. Balderas // Biochimie. 2001. - Vol. 83, №5.-P. 453-458.
296. Metabolic cofactors play an important role in fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis С / A. Alberti et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 36. -P. 195-200.
297. Metabolic regulatory mechanisms in liver and pancreatic islets revealed by genetic engineering / С. B. Newgard et al. // Biochem. soc. trans. 2000. -Vol. 28, №5.-P. 99.
298. Minimal model analysis of intravenous glucose tolerance test-derived insulin sensitivity in diabetic subjects / S. Welch et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1990.-Vol. 71.-P. 1508- 1518.
299. Molecular evidence that the hepatitis С virus replicates in the oral mucosa / M. Carrozzo et al. // J Hepatol. 2002. - Vol. 37, №3. - P. 364.
300. Multiple inhibitory effects of genistein on stimulus-secretion coupling in rat pancreatic acini / Rui-Dong. Duan et al. // Atner. J. Physiol. -1994. Vol. 266, №1.-P. 303-310.
301. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др.; пер. с англ. М.,1996. - Кн. 7, гл. 254.-С. 304-313.
302. Pancreatic Elastase 1 in Feces of Preterm and Term Infants / K. Nissler et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001. - Vol. 33. -P. 28 - 31.
303. Pancreatic exocrine function in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus /Р. D. Hardt et al. // Acta Diabetol. 2000. - Vol. 37. -P. 105 - 110.
304. Pancreatic Exocrine Insufficiency and Type 2 Diabetes are Strongly Associated / W. Rathmann et al. // Diabetologia Page: abstract of 35th Annual Meeting of The European Association for the Study of Diabetes. 1999. - Vol. 82. — P. 297.
305. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of current data and implications for future research / H. M. Patton et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2006. - Vol. 43, №4. - P. 413 - 427.
306. Peginterferon-alpha-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose / S.J. Hadziyannis et al. // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol. 140. - P. 346-355.
307. Perez-Aguilar, F. Etiopathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / F. Perez-Aguilar // Gastroenterol Hepatol. 2005. - Vol. 28, №7. - P. 396 - 406.
308. Pockros, P.J. Noninvasive markers of fibrosis in chronic hepatitis patients / P.J. Pockros //J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 40 (6). - P. 461-463.
309. Predictive factors of fibrasis progression in patients with mild hepatitis С / L. Serfaty et al. // Gut. 2000. - Vol.34. - P. 355 - 363.
310. Predictors of progression of liver disease in chronic hepatitis С patients with minimal fibrosis: kinetic of serum tumor necrosis factor and transforming growth factor serum levels / M. Neuman et al. // Clin. Biochem. 1999. -Vol.24.-P. 357-365.
311. Prednisolone proning enhances Thl response and efficacy of subsequent lami-vudine therapy in patients with chronic hepatitis В / Y. E. Liaw et al. // Hepa-tology. 2000. - Vol. 32, №3. - P. 604 - 609.
312. Prevalence and risk factors for the presence of serum cryoglobulins in patientswith chronic hepatitis С / M. Cicardi et al. // J. Viral Hepat. 2000. - №7. - P. 138-143.
313. Prevalence and predictors of esophageal varices in patients with primary biliary cirrhosis / C. Levy et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 5.-P. 803-808.
314. Prevalence of ANCA in mixed cryoglobulinemia and chronic hepatitis С vims infection / P. Lamprecht et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - Vol. 21. - P. 89-94.
315. Prevalence of extrahepatic manifestations of HCV infection / C. Mazzaro et al.'//Hepatology. 2001. - №4. - P. 18 - 22.
316. Prognostic value of quantitative liver function tests in viral cirrhosis: a prospective study /L. Addario et al. //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. -Vol. 18 (7).-P. 713-720.
317. Puoti, C. Hepatitis С vims carriers with persistently normal aminotransferase levels: healthy people or true patients? / C. Puoti, R. Castellacci, F. Montagnese // Dig. Liver Dis. 2000. - Vol. 32. - P. 634 - 643.
318. Ramesh Prasad, G. V. Diabetic nephropathy with concurrent hepatitis С vims infection related membranoproliferative glomerulonephritis / G. V. Ramesh Prasad, S. Bastacky, J. R. Johnston J. // Clin. Nephrol. 1999. - Vol. 51, № 1. -P. 50-53.
319. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis С / J. P. Zarski et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol. 38. - P. 307 - 314.
320. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С / Т. Poynard et al. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 34. - P. 730 - 739.
321. Riisso, M. W. Should patients with chronic hepatitis С who have normal ALT levels be treated? / M. W. Riiso, R. S. Brown // Curr. Gastroenterol. Rep. -2001. -№3. -P. 49-53.
322. Risk and causes of gastroesophageal bleeding in patients with liver cirrhosis / D. Benedeto-Stoianov et al. // Vojnosanit. Pregl. 2007. - Vol. 64 (9). - P. 585-589.
323. Roden, M. Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes-pathogenesis and clinical relevance / M. Roden // Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006. - №6. - P. 335 - 348.
324. Role of C-peptide in human physiology / J. Wahren et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000. - Vol. 278. - P. 759 - 768.
325. Rubin, M. H. Fulminant hepatic failure caused by genital herpes in a healthy person / M. H. Rubin, D. M: Ward, J. Painter- // JAMA. 1985. - Vol. 253. - P. 1299.
326. Specific binding of proinsulin C-peptide to intact and to detergent-solubilized human skin fibroblasts / M. Henriksson et al. // Biochem Biophys Res Commun. -2001. Vol. 280, №2. - P.423 - 427.
327. Stability of HCV-RNA level and its lack of correlation with disease severity in asymptomatic chronic hepatitis G virus carriers / E. Yeo-A et al. // J.Viral. Hepat. 2001. - №8. - P. 256 - 263.
328. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis Сpatients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity / L. Adinalfi et al. //Hepatology. -2001. Vol. 33, №6. - P. 1358- 1364.
329. Steatosis and progression of fibrosis in untreated patients with chronic hepatitis C infection / P. Perumalswami et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 43. P. 780787.
330. Steatosis in chronic hepatitis C: why does it really matter? / T. Asselah et al. // Gut. -2006. Vol. 55. - P. 123-130.
331. Stepwise combination algorithms of non-invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C / G. Sebastian! et al. // J. Hepatol. -2006. -Vol. 44. P. 686-693.
332. Sustained response rate in patients with mild chronic hepatitis C / B. Nalpas et al. //J. ViralHepat. -2000. -№ 5. P. 131 - 141.
333. Syncytial giant-cell hepatitis. Sporadic hepatitis with distinctive pathological features, a severe clinical course, and paramyxoviral features / M. J. Phillips et al. //N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 455.
334. Tacke, F. A simple clinical score predicts high risk for upper gastrointestinal hemorrhages from varices in patients with chronic liver disease / F. Tacke, K. Fiedler, C. Trautwein // Scand. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 42 (3). - P. 374382.
335. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / R. Kahn et al. // Diabetologie 2005. - Vol. 48. - P. 1684-1699.
336. Tonus, C. Colorektal caneer screening bynon-invasive metabolic biomarker fekal tumor M2-PK / C. Tonus //World Journal of Gastroenterology. 2006. -Vol. 12.-P. 43.
337. Trappoliere, M. The treatment of NAFLD / M. Trappoliere // Eur Rev Med Pharmacol Sei. 2005. - Vol. 9, № 5. - P. 299 - 304.
338. Treatment of hepatitis C virus genotype 4 with peginterferon alfa-2a: impact of bilharziasis and fibrosis stage / M.F. Derbala et al. // World. J. Gastroenterol. -2006. Vol. 12 (35). - P. 5692-5698.
339. Two sites of glucose control of insulin release with distinct dependence on the energy state in pancreatic B-cells / Philippe Detimary et al. // Biochem. J. -1994. Vol. 297, №3. p. 455 - 461.
340. Ultrastructural visualization of hepatitis C virus components in human and primate liver biopsies / R. De Vos et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 37, №3. - P. 370-371.
341. Understanding "insulin resistance": both glucose resistance and insulin resistance are required to model human diabetes / A. S. Rudenski et al. // Metabolism. 1991. -Vol. 40.-P. 908-917.
342. Walkowiak, J. Comparison of Fecal Elastase-1 Determination with the Secretin-Cholecystokinin Test in Patients with Cystic Fibrosis Scand / J. Walkowiak, W. K. Cichy, K.-H.Herzig // J Gastroenterol. 1999. - Vol. 34. - P. 202 - 207.
343. World Health Organization: Report of a WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes // Mellitus and ins Complications. Geneva, 1999.-P. 17-19.
344. Worsening of steatoris is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis C and paired liver biopsies / L. Castera et al.//Gut.-2003.-Vol. 52.-P. 288-292.
345. Yu, A. S. Nonalcoholic fatty liver disease / A. S. Yu, E. B. Keefe // Rev Gastroenterol Disord. 2002. - Vol. 2, № 1. - P. 11 -19.
346. Yu, I. Predicting prognosis among cirrhotic patients: Child-Pugh versus APACHE III versus MELD scoring systems / I. Yu, L. Abola // Phil. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 2. - P. 19-24.
347. Zachary T. Insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease / T. Zacharu, M. D. Bloomgarden // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28. - P. 1518 -1523.
348. Zeldis, J. B. Hepatitis in an adult with rubella / J. B. Zeldis, J. G. Miller, J. L. Dienstag//Am. J. Med. 1985. - Vol.79.-P. 515.
349. Zekry, A. Insulin resistance and steatosis in hepatitis C virus infection / A. Ze-kry, J.G. McHutchison, A.M. Diehl // Gut. 2005. - Vol. 54. - P. 903-906.