НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Халилулин, Тимур Ренатович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Халилулин, Тимур Ренатович Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

На правах рукописи

ХАЛИЛУЛИН Тимур Ренатович

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

14.01.04 - внутренние болезни 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 НОЯ 2012

Москва - 2012

005054079

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского

факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет

дружбы народов»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Кобалава Жанна Давидовна

доктор медицинских наук, доцент Виллевальде Светлана Вадимовна

Официальные оппоненты: Огурцов Павел Петрович

доктор медицинских наук, профессор, РУДН, заведующий кафедрой госпитальной терапии

Морозова Татьяна Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Зашита диссертации состоится « 22 » ноября 2012 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61, ГКБ №64).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научной библиотеке) Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат размещен на сайте www.rudn.ru Автореферат разослан «ТО» октября 2012 г.

Ученый секретарь совета Д 212.203.18,

доктор медицинских наук, профессор

Г.К. Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Клинико-эпидемиологаческая и социально-экономическая значимость хронических диффузных заболеваний печени обусловлена их широкой распространенностью, многообразием клинических проявлений, тяжестью осложнений, высокой частотой инвалидизации и смертности, затратами здравоохранения [Хазанов А.И., 2004; Шульпекова Ю.О., 2006]. Пациенты с циррозами печени составляют около 30% от общего числа больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, находящихся на лечении в специализированных стационарах [Ивашкин В.Т., 2010], наблюдается рост внугрибольничной летальности [Иванов В.Я., 2009]. Возрастающее потребление алкоголя и персистирование гепатотропных вирусов ускоряют цирротическую трансформацию печени [Огурцов П.П., 2008]. Необходимость дифференцированного подхода к проведению профилактических и лечебных мероприятий определяет актуальность изучения этиологической структуры заболеваний печени [Мухин H.A., 2006, Ивашкин В.Т., 2008, Минушкин О.Н., 2010].

Прогноз больных с циррозами печени определяют его осложнения -желудочно-кишечные кровотечения, энцефалопатия, инфекционные осложнения. Доступные прогностические шкалы не позволяют достоверно оценить риск летального исхода. Выявление предикторов неблагоприятного прогноза у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени представляет собой важнейшую задачу в клинической практике.

Хронический вирусный гепатит С (ХГС) занимает лидирующее место среди гепатотропных инфекций в развитых странах [Alter M.J., 2007; Brown К.Е., 2007]. По данным ВОЗ в мире насчитывается более 170 млн больных ХГС, и ежегодно регистрируется от 3 до 4 млн новых случаев инфицирования [Lavanchy D., 2009; Lynn R., 2012; Francisco M., 2012]. Рост заболеваемости ХГС, увеличение числа источников инфекции приводят к повышению количества заносов инфекций в лечебно-профилактические учреждения и возникновению внугрибольничной инфекции среди пациентов и персонала [Шахгильдян И.В., 1998; Elizabeth В., 2009; De Maria A.J., 2012]. Актуальным является изучение с помощью скрининговых методов распространенности гемоконтактных инфекционных заболеваний, и прежде всего ХГС, среди пациентов многопрофильного стационара.

В последние годы большое внимание уделяется оптимизации лечения ХГС в зависимости от особенностей конкретного больного. Индивидуализированный подход к принятию решения о противовирусной терапии (ПВТ) предполагает оценку степени поражения печени, потенциальных рисков побочных эффектов, сопутствующих заболеваний. Каждый больной с виремией является потенциальным кандидатом для проведения ПВТ. В национальных (Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С, 2010 г.) и международных (AASLD, 2009 г.; EASL, 2011 г.) рекомендациях по лечению гепатита С определены противопоказания к проведению ПВТ. Актуально изучение распространенности и спектра противопоказаний к ПВТ, а также факторов, снижающих частоту устойчивого вирусологического ответа, среди пациентов с

выявленными антителами к вирусу гепатита С для выявления подгруппы с потенциально корригируемыми противопоказаниями к ПВТ.

Патология печени может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (JIC), подвергающихся биотрансформации в печени [Кобалава Ж.Д., 2010]. Печеночная недостаточность также повышает вероятность развития нежелательных лекарственных реакций. Рекомендации по изменению дозирования и режима приема JIC у пациентов с нарушениями функции печени основываются на результатах клинико-фармакологических (КФ) исследований. Проведение подобных КФ исследований регламентировано руководствами Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, 2003) и Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА, 2005). Для оценки обоснованности экстраполяции полученных в КФ исследованиях результатов на общую популяцию больных с нарушенной функцией печени, необходимо сравнение клинико-демографических характеристик участников КФ исследований и общей популяции больных с печеночной недостаточностью.

Одним из препаратов, метаболизирующихся преимущество через гепатобилиарную систему, является пероральный ингибитор mTOR -иммуносупрессант и ингибитор сигнального пути эверолимус, применение которого одобрено при лечении солидных злокачественных опухолей и для профилактики реакции отторжения трансплантата. Учитывая возможность применения препарата у пациентов с нарушенной функцией печени, необходимо изучение фармакокинетики и безопасности эверолимуса в данной популяции пациентов в клинико-фармакологическом исследовании.

Цель исследования. Охарактеризовать популяцию пациентов с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях и госпитализированных в терапевтические отделения скоропомощного стационара, изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику ингибитора mTOR эверолимуса.

Задачи исследования.

1. Изучить спектр, этиологию, степень тяжести и исходы заболеваний печени у больных, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного скоропомощного стационара.

2. На основании скринингового обследования (анти-HCV) оценить распространённость хронической HCV-инфекции и ее сочетания с HBV и ВИЧ-инфекцией в многопрофильном неинфекционном стационаре в зависимости от профиля отделения.

3. На основании рутинного клинического обследования оценить частоту и спектр противопоказаний к противовирусной терапии у госпитальных пациентов терапевтического профиля с хронической HCV-инфекцией.

4. Сопоставить характеристики участников клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени с общей популяцией больных с печеночной недостаточностью.

5. Изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику, переносимость и безопасность однократной дозы ингибитора mTOR

эверолимуса 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению

с участниками с нормальной функцией печени.

Научная новизна.

Проанализирована популяция пациентов (п=621) с нарушенной функцией печени, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного стационара. Установлено, что ведущей причиной госпитализации больных является декомпенсированный цирроз печени, а основными этиологическими факторами поражения печени - этанол (85%) и вирусы (30%). Установлено, что независимыми предикторами летального исхода является развитие гепаторенального синдрома 1 типа, острый алкогольный гепатит, тяжелое нарушение функции печени.

Изучена распространенность анти-НСУ в популяции пациентов терапевтического профиля (4%) и в группе пациентов с патологией печени (27%). Продемонстрированы различия в частоте НСУ-инфекции в зависимости от отделения многопрофильного неинфекционного стационара: наибольшая частота -в отделениях реанимации (6,5%), наименьшая - в гинекологическом отделении (1,5%). Сочетание НСУ-инфекции с НВУ и НСУ-инфекции с ВИЧ-инфекцией выявлено в 2,7% и 3,4% случаев.

Проанализирована частота и спектр противопоказаний к противовирусной терапии у пациентов терапевтических отделений неинфекционного стационара с анти-НСУ. На основании рутинного клинического обследования установлено, что большинство (78%) пациентов с хронической НСУ-инфекцией имеют противопоказания к проведению противовирусной терапии, 30,4% из которых потенциально корригируемы. Показано, что гематологические нарушения, декомпенсация цирроза печени, сопутствующая соматическая патология являются наиболее частыми противопоказаниями к противовирусной терапии. Частота факторов, снижающих эффективность противовирусной терапии - злоупотребление алкоголем и наркотическая зависимость, составила 50,4% и 9,9%.

Охарактеризована популяция пациентов (п=206) с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях. Выявлена сопоставимость пациентов клинико-фармакологических исследований и общей популяции больных с нарушенной функцией печени по демографическим показателям. Установлено, что общая популяция больных с нарушениями функции печени по сравнению с участниками клинико-фармакологических исследований характеризуется большей частотой и выраженностью синдромов цитолиза, холестаза, гиперспленизма, большей частотой курения, хронической НСУ-инфекции, сопутствующих заболеваний, медикаментозной терапии.

Установлено влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ингибитора тТСЖ эверолимуса 10 мг при однократном назначении. Показано, что у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой с нормальной функцией печени экспозиция (площадь под кинетической кривой) эверолимуса увеличивается на 160%, 324% и 362%, а общий клиренс эверолимуса снижается на 38%, 69% и 72%. Продемонстрировано отсутствие влияния печеночной недостаточности на всасывание эверолимуса: средние значения времени достижения максимальной концентрации в плазме

крови у больных с нарушением функции печени и у пациентов с нормальной функцией печени сопоставимы. Показано, что однократное назначение эверолимуса 10 мг безопасно, не сопровождается клинически значимыми изменениями параметров жизнедеятельности и лабораторных показателей.

Практическая значимость.

На основании анализа спектра, этиологии и исходов заболеваний печени у больных, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного стационара, установлены предикторы неблагоприятного исхода, что позволяет стратифицировать больных по риску развития осложнений и внутрибольничной летальности. Ухудшают прогноз острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, тяжелое нарушение функции печени (сумма баллов по шкале Чайлд-Пью >13).

Выявлены различия в распространенности НСУ-инфекции в зависимости от профиля отделения, что обуславливает потребность в дифференцированном подходе к эпидемиологическим мероприятиям с целью профилактики внутрибольничной инфекции. Отделения реанимации характеризуются наибольшей частотой НСУ-инфекции.

Показано, что анализ рутинных клинико-лабораторных данных позволяет идентифицировать больных терапевтического профиля неинфекционного стационара с анти-НСУ, имеющих противопоказания к противовирусной терапии и факторы, снижающие ее эффективность. Установлено, что частыми противопоказаниями к противовирусной терапии являются потенциально корригируемые факторы - гематологические нарушения, что предполагает возможность их преодоления посредством целенаправленных терапевтических вмешательств.

Установлены различия клинико-лабораторных характеристик пациентов с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях и общей популяции больных с печеночной недостаточностью, что необходимо учитывать при интерпретации данных исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с печеночной недостаточностью.

Показано увеличение экспозиции (площади под кинетической кривой) и снижение клиренса эверолимуса 10 мг при однократном назначении пропорционально степени нарушения функции печени, что необходимо учитывать при использовании препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Положения, выносимые на защиту.

1. Декомпенсированные циррозы печени алкогольного генеза - основная причина госпитализации и смерти больных с патологией печени, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного скоропомощного стационара. Предикторами внутрибольничной летальности пациентов с патологией печени являются острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, тяжелое нарушение функции печени.

распространенными противопоказаниями к противовирусной терапии являются гематологические нарушения•- (55%), декомпенсация цирроза печени (30,5%), сопутствующие соматические заболевания (26,7%). Ведущими факторами, потенциально снижающими эффективность противовирусной терапии, являются злоупотребление алкоголем (50,4%) и наркотическая зависимость (9,9%).

3. Участники клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени сопоставимы по демографическим показателям с общей популяцией пациентов с циррозами печени. Пациенты с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях по сравнению с общей популяцией больных с печеночной недостаточностью характеризуются меньшей частотой и выраженностью клинико-лабораторных синдромов цитолиза, холестаза и гиперспленизма, меньшей частотой курения, хронической НСУ-инфекции, сопутствующей патологии, что определяется критериями включения и исключения.

4. Печеночная недостаточность оказывает влияние на фармакокинетику ингибитора тТОК эверолимуса 10 мг при однократном назначении. Системная экспозиция (площадь под кинетической кривой) эверолимуса 10 мг у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается на 160%, 324% и 362% по сравнению с группой с нормальной функцией печени. Общий клиренс эверолимуса у пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляет 62%, 31% и 28% от среднего значения общего клиренса у участников с нормальной функцией печени.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней, кафедре факультетской терапии, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН, в практическую работу терапевтических отделений ГКБ №64 г. Москвы.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 20 июня 2012 г. Материалы по теме диссертации доложены на научных сессиях Восемнадцатой российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2012).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на_страницах

текста, состоит из введения, _ глав, выводов, практических рекомендаций,

иллюстрирована _ рисунками и _ таблицами. Список литературы

включает_отечественных и_зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Проведено ретроспективное клиническое исследование 621 медицинской карты (форма №003/у) пациентов с заболеваниями печени, госпитализированных в терапевтические отделения ГКБ №64 в 2009-2011 гг. Заболевание печени диагностировали на основании клинических исследований - жалоб, анамнеза, предоставленной медицинской документации, клинического осмотра, результатов лабораторного (клинический,

биохимический, серологический анализы крови, коагуляционный спектр, общий анализ мочи) и инструментального (фиброгастродуоденоскпия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография) обследования. Тяжесть заболевания печени оценивали по шкале Чайлд-Пью.

Проведен эпидемиологический скрининг 25167 больных, госпитализированных в многопрофильный стационар в 2011 г., на наличие анти-HCV, HBsAg, суммарных антител к ВИЧ, антител к Treponema pallidum (СП 3.1.958-00, Ст. 8 №38-Ф3 от 30.03.1995).

Проведен ретроспективный анализ 131 медицинской карты пациентов терапевтического профиля с анти-HCV на наличие противопоказаний к проведению противовирусной терапии и факторов, снижающих ее эффективность^ соответствии с национальными (Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С, 2010 г.) и международными (AASLD, 2009 г.; EASL, 2011 г.) рекомендациями.

В анализ включены 206 пациентов с нарушением функции печени шести КФ исследований по изучению влияния различной степени печеночной недостаточности на фармакокинетику лекарственных средств, выполненных в Центре РУДН по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов с 2007 по 2012 гг.

В исследования включали мужчин и женщин от 18 до 75 лет, с подтвержденным диагнозом цирроза печени (биопсия, непосредственное наблюдение печени при лапароскопии, компьютерная томография, УЗИ, МРТ, проведенных за последние 3 года), со стабильным течением заболевания в предшествующие 3 месяца, ИМТ от 18 до 37 кг/м2. Группу контроля составили здоровые участники с нормальной функцией печени без хронических заболеваний по данным анамнеза и обследования. Каждому пациенту с печеночной недостаточностью подбирали участника с нормальной функцией печени, соответствующего по полу, расе, возрасту (с допустимыми колебаниями ±5 лет), ИМТ (±10%).

Не включали пациентов, злоупотребляющих алкоголем, с наркоманией, наличием ВИЧ-инфекции, соматической патологией в стадии декомпенсации, онкологическими заболеваниями, трансплантацией органов в анамнезе, операциями на желудочно-кишечном тракте, тяжелой или множественной аллергией, получающих лекарственные средства - ингибиторы или индукторы CYP3A4 или гликопротеина Р. Лабораторными критериями исключения были снижение гемоглобина <9 мг/мл, тромбоцитов <50000/мм3, абсолютного количества нейтрофилов <1000/мм3.

Для изучения влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику блокатора mTOR эверолимуса в открытое исследование включено 34 участника: 21 пациент с печеночной недостаточностью и 13 соответствующих им лиц с нормальной функцией печени (группа контроля). Пациенты с нарушенной функцией печени были разделены на 3 группы: пациенты с циррозом печени класса А (п=7), класса В (п=8) и класса С (п=6).

Исследование состояло из периода скрининга (до 14 дней), Дня -1, периода госпитализации (3 дня) и ежедневных визитов до Дня 8. Эверолимус 10 мг принимали перорально однократно утром после нежирного завтрака в День 1 под

контролем персонала клиники. У всех участников брали образцы крови для проведения фармакокинетического анализа, по расписанию: День 1 - до приема исследуемого препарата и через 0,5, 1, 1,5, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 , 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 144 (День 7), 168 (День 8) часов после приема.

Определяли концентрацию эверолимуса. Рассчитывали фармакокинетические параметры: площадь под кривой концентрация - время с момента приема до последнего взятия биообразца (AUCo-iast) и до бесконечности (AUC0-Lr.f), максимальную концентрацию в плазме (Сшах), время до достижения максимальной концентрации (Ттах), период полувыведения (Т1/2), общий клиренс препарата (CL/F). Фармакологические параметры рассчитывались с помощью некомпартментного метода в программе WinNonlin. Концентрацию эверолимуса определяли путем жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. Нижний предел количественного определения эверолимуса в плазме составляет 0,3 нг/мл. Безопасность оценивали по данным физического исследования, лабораторным и инструментальным параметрам.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica (версия 8 для Windows) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Для всех переменных проводили тестирование с использованием критериев нормальности Шапиро-Уилка. Данные приведены в виде М±а, где M - среднее значение, о - среднеквадратичное отклонение среднего значения. Качественные переменные описаны абсолютными (п) и относительными (%) значениями. Группы сравнивали по количественному признаку по методу Манна-Уитни. Для сравнения частот признаков и качественных переменных применяли критерий f. • Расчет отношения шансов (OR) проводился по стандартной формуле. Различия средних величин и корреляционные связи считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Изучение спектра, этиологии, степени тяжестии исходов заболеваний печени у больных, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного стационара.

Пациенты с патологией печени составили 4,5% (п=621) от всех больных, госпитализированных в терапевтические отделения скоропомощного неинфекционного многопрофильного стационара в 2009-2011 гг. Заболевания печени представлены гепатитами (п=213; 34,3%) и сформировавшимися циррозами печени (п=408; 65,7%). Основным фактором нарушения функции печени у пациентов, госпитализированных в терапевтические отделения, является этанол (п=528; 85%), следующими по значимости являются вирусные поражения печени (п=186; 30%), преимущественно за счет HCV-инфекции (п=170; 27%). У 1,3% генез поражения печени после проведенного обследования не установлен (рис. 1). При изучении степени декомпенсации цирроза печени по шкале Чайлд-Пью выявлено преобладание циррозов класса С (п=222; 54,4%). Частота циррозов печени класса В и А составила 32% (п=129) и 14% (п=57) соответственно.

Внутрибольничная смертность у пациентов с заболеваниями печени составила 7,2% (п=45). Установлено, что независимыми предикторами летального исхода

является тяжелое нарушение функции печени (больше 13 баллов по шкале Чайлд-Пью) (ОШ=49,8; 95% ДИ 21,7-114,1), развитие гепаторенального синдрома 1 типа (0111=34,4; 95% ДИ 7,8-153,0), наличие острого алкогольного гепатита (0ш=4,0; 95% ДИ 2,1-8,3).

12,2% 8; 1,3%

алкоголь

смешанный генез

(алкоголь+вирусы) ■ вирусный (HCV, HBV)

" наследственные

заболевания ■ аутоиммунная патология

■ неуточненного генеза

Рисунок 1. Этиология заболеваний печени у больных, госпитализированных в терапевтические отделения (п=621).

Изучение распространенности анти-HCV в многопрофильном стационаре.

Антитела к ВГС выявлены у 881 пациента (3,5%), госпитализированного в многопрофильный неинфекционный стационар в 2011 г. Анализ распределения пациентов с анти-HCV по отделениям стационара выявил высокую вариабельность распространенности анти-HCV в зависимости от профиля отделения (рис. 2).

Рисунок 2. Распространенность анти-НСУ в отделениях общесоматического профиля неинфекционного стационара (п=25167).

Наиболее высокая частота выявления антител к ВГС характерна для отделений реанимации и интенсивной терапии (6,5%) и наименьшая - для гинекологического отделения (1,5%). У 15,3% пациентов с анти-НСУ выявлены маркеры других вирусных инфекций (гепатита В, ВИЧ) или сифилиса, при этом

частота ассоциации анти-НСУ с НВУ и ВИЧ инфекцией была сопоставима (2,7% и 3,4%).

Изучение спектра противопоказаний к противовирусной терапии у пациентов с анти-НСУ, госпитализированных в терапевтические отделения.

Противопоказания к противовирусной терапии установлены у 77,8% (п=102) больных терапевтического профиля с анти-НСУ, причем в 30,4% случаев противопоказания были потенциально корригируемы (рис. 3). Наиболее частыми факторами, препятствующими противовирусной терапии, являются гематологические нарушения (55%), декомпенсация цирроза печени (31%) и соматическая патология (27%). Основными факторами, потенциально снижающими эффективность противовирусной терапии, являлись злоупотребление алкоголем (50,4%) и наркотическая зависимость (9,9%).

найгропеиия 1 1Ш ] 1.7й О

троибоцитопения :

снижение гемоглобина

0 2 3 6 8 10 и I* 16

Рисунок 3. Противопоказания к проведению ПВТ у пациентов с анти-НСУ, госпитализированных в терапевтические отделения (п=131).

Результаты сравнения характеристик участников клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени с регистром больных с печеночной недостаточностью.

Охарактеризована популяция пациентов с нарушенной функцией печени в КФ исследованиях. Выявлена сопоставимость пациентов КФ исследований и госпитализированных больных с нарушенной функцией печени по демографическим показателям (возрасту, полу, ИМТ) (табл. 1).

Выявлена более высокая частота курения у участников КФ исследований по сравнению с группой сравнения (х2=12,6, р<0,05), что обусловлено соблюдением критериев включения в КФ исследования. Установлено, что госпитальная популяция больных с нарушениями функции печени по сравнению с участниками КФ исследований характеризуется большей частотой (рис. 4) и выраженностью (табл. 2) синдромов цитолиза (х2=16,62; р<0,001), холестаза (х2=21,39; р<0,001), гиперспленизма (х2= 18,96; р<0,001), что может быть связано с нестабильным

течением заболевания печени и более тяжелым нарушением функции печени внутри каждого класса по Чайлд-Пью.

Таблица 1.

Клинико-демографические характеристики пациентов с нарушенной функцией печени

Участники КФИ п=206 Группа сравнения п=408

Мужчины, п (%) 122 (59,2) 236 (57,4) р=0,82

Возраст, лет (диапазон) 51,0±8,9(26; 70) 50,8±11,8(20; 88) р=0,9

ИМТ, кг/м' 27,6±3,6 27,4±4,8 р=0,44

Курение, п(%) 98 (47,6) 276 (67,6) р<0,001

Употребление алкоголя, п (%) 170 (82,5) 324 (79,4) р=0,56

Длительность цирроза, мес. 37±23 32±27 р=0,02

Средний балл по шкале Чайлд-Пью 7,3±1,5 9,7±2,5 р<0,001

M участники К<1>И О контрольная группа

IKO.S80 9 75 , 77.2

¡mm

г ✓ ^

л?

Рисунок 4. Частота клинико-лабораторных синдромов нарушения функции печени у участников КФИ и группы сравнения.

У участников КФ исследований по сравнению с группой сравнения была ниже частота сопутствующей патологии: язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (х2=19,5; р<0,05), хронического холецистита (х2=61,5; р<0,05), хронического бронхита (х2=42,3;р<0,05), сахарного диабета 2 типа (х2=15,7; р<0,05).

Участники КФ исследований и госпитальная популяция больных с нарушением функции печени различались по сопутствующей терапии. В группе участников КФ исследований максимальное число препаратов на одного пациента составило 6, среднее - 1,3, тогда как в группе сравнения максимальное число препаратов на одного пациента было 15, среднее - 7,6.

Выявленные различия могут быть обусловлены как критериями включения/исключения, так и лучшим функциональным состоянием внутри каждого класса по Чайлд-Пью.

Таблица 2.

Выраженность клинико-лабораторных синдромов нарушения функции печени у участников КФ исследований и __ группы сравнения___

Показатели Класс А Класс В Класс С р для двух групп

КФИ п=58 Группа сравнения п=57 КФИ п=120 Группа сравнения п=129 КФИ п=28 Группа сравнения п=222

AJIT, МЕ/л 40,7±28,3 37,8±30,5 51,1 ±51,5 65,0±87,2 69,7±40,5 55,7±47,9* 0,90

ACT, МЕ/л 41,0±24,9 49,9±41,7 56,0±40,4 91,1±64,3** 87,8±45,9 153±107,1** <0,001

ГГТ, МЕ/л 72,2±59,2 127±107,9* 203±248,3 265,5±289** 236±18б,4 390±377,8** <0,001

ЩФ, МЕ/л 82,9±47,9 219±143** 128±111 315±242** 243±212 401±247** <0,001

Общий холестерин, ммоль/л 4,9±1,1 4,9±1,б 5,0±1,4 4,2±1,2** 5,3±1,8 4,0±2,3* <0,001

Общий билирубин, мкмоль/л 14,2±6,8 - 19,9±9,6* 23,7±16,0 37,4±26,7** 63,5±26,3 164±147,5** <0,001

Свободный билирубин, мкмоль/л 3,7±2,7 5,7±3,2* 8,2±9,4 15,1±16,5** 35,5±26,1 86,9±79,1** <0,001

Общий белок, г/л 75,0±5,4 74,4±7,2 7б,5±б,2 73,4±7,8** бб,3±3,б 67,3±9,3 <0,001

Альбумин, г/л 44,2±2,3 37,6±5,2** 40,5±5,7 33,8±5,9** 32,4±4,1 26,5±4,9** <0,001

MHO 1,1±0,2 1,0±0,1 1,1 ±0,2 1,2±0,2** 1,4±0,3 2,2±5,9 <0,001

Лейкоциты, х109/л 6,5±1,8 6,8±2,8 6,4±2,26 6,4±3,7 5,0±1,8 8,7±5,7** 0,03

Гемоглобин, г/л 137±1,5 122,6±21,1** 130,4±2,1 115,0±24,6** 123,9±2,0 99,9±28,3** <0,001

Тромбоциты, хЮ'/л 220±47 181±123 * * 20б±119 121±81** 150±69 | 144±89 <0,001

Примечание.*р<0,05, **р<0,01 - достоверность различий внутри классов А, В и С у участников КФИ с нарушенной функции печени по

сравнению с регистром пациентов с циррозом печени.

Изучение фармакокинетики эверолнмуса 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести по сравнению с участниками с нормальной функцией печени.

Печеночная недостаточность не оказывает влияния на всасывание эверолимуса, о чем свидетельствуют сопоставимые значения максимальной концентрации в крови (Сшах) и времени до достижения максимальной концентрации (Ттах) У лиц с нарушенной и нормальной функцией печени (табл. 3). Основываясь на оценке статуса пациентов по шкале Чайлд-Пью на 8-й день по сравнению со участниками с нормальной функцией печени, отмечалось увеличение АиСо-ьг эверолимуса в среднем на 160% у пациентов с лёгкой недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью), на 326% у пациентов с умеренной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), и на 364% у пациентов с тяжелой недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Параметры оценки состояния пациентов по шкале Чайлд-Пью в начале исследования показали аналогичную тенденцию. Средние значения общего клиренса у пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли 62%, 31% и 28%, соответственно, от среднего значения общего клиренса, наблюдаемого у участников с нормальной функцией печени. Общая экспозиция у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью в начале исследования была примерно в три раза выше экспозиции, наблюдаемой в контрольной группе, тогда как клиренс у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью составлял примерно одну треть от значения в контрольной группе. Как на первый, так и на 8-й день, АиСо-ш эверолимуса увеличивалась, а общий клиренс уменьшался по мере ухудшения функции печени, хотя эта зависимость достигла плато у групп с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, при этом показатели в классе В и С были близки.

Во время исследования и последующего периода наблюдения выявлено 7 нежелательные явления (НЯ). Однократно были зарегистрированы головокружение, одышка, головная боль, реакция гиперчувствительности, госпитализация для биопсии печени, а также 2 эпизода бессонницы. Частота НЯ была выше в группе средней (у 3 из 8 пациентов) и тяжелой (у 2 из 6 пациентов) печеночной недостаточности по сравнению с контрольной группой и группой с лёгким нарушением функции печени (1 из 13 и 1 из 7 пациентов, соответственно). Все НЯ были 1-й степени тяжести, длились менее 1 суток, и не имели связи с исследуемым препаратом, за исключением одного НЯ 2-й степени - реакции гиперчувствительности, которая произошла через 5 дней после приема препарата эверолимус и продолжалась в течение 3 дней. Одно серьезное НЯ - заранее запланированная биопсия печени - зарегистрировано в группе с умеренной печеночной недостаточностью. Клинически значимых изменений гематологических показателей, профиля коагуляции, функции печени, почек, общих биохимических тестов не наблюдалось.

Таблица 3.

Фармакокипетические переменные у лиц с нормальной функцией печени и с легкой, средней и тяжелой

печеночной недостаточностью

Значения Группа контроля (п=13) Печёночная недостаточность

Начало исследования День 8

лёгкая (п=7) средняя (п=8) тяжёлая (п=б) лёгкая (п=6) средняя (п=9) тяжелая (п=б)

tmaxi Ч 1,00(1,00-4,00) 1,50 (1,00-4,00) 1,00 (0,50-3,00) 2,25 (0,50-4,00) 1,50 (0,50-4,00) 1,50 (1,00-3,00) 2,25 (0,50-4,00)

СтаХ) НГ/МЛ 33,8±12,8 31,3±5,7 48,9±12,1 34,6±1б,7 37,0±13,2 43,2±13,0 34,6±16,7

AUCo-inr. нгч/мл 317,4±55,4 642,4±308,5 1029,5±330,4 129б,5±747,1 538,9±211,5 1055,б±297,8 1296,5±747,1

AUCo-las(, нг-ч/мл 298,5±53,5 565,5±235,9 892,2±261,4 990,5±485,5 491,6±183,3 905,1±231,1 990,5±485,4

CL/F, л/ч 32,б±6,7 19,5±10,4 10,б±3,4 10,0±5,2 21,6±9,8 10,2±2,9 10,0±5,2

t|/2, ч 35,2±9,0 51,7±18,2 59,1±9,5 77,7±13,7 не применимо не применимо не применимо

выводы

1. Больные с заболеваниями печени составляют 4,5% всех госпитальных больных терапевтического профиля. Основной причиной нарушения функции печени является цирроз печени (65,4%), преимущественно класса С по Чайлд-Пью (54,4%). Ведущими этиологическими факторами повреждения печени являются алкоголь и гепатотропные вирусы: частота алкогольного поражения составляет 66%, вирусного - 11%, смешанного (алкогольно-вирусного) - 19%. Внутрибольничная смертность от заболеваний печени составила 7,2%. Острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, сумма баллов по шкале Чайлд-Пью >13 ассоциируются с неблагоприятным исходом.

2. Распространенность серологических маркеров гепатита С среди всех пациентов неинфекционного многопрофильного скоропомощного стационара составила 3,5%. Наибольшая частота анти-НСУ характерна для отделений реанимации и анестезиологии (6,5%), наименьшая - для гинекологических отделений (1,5%). У 15,3% пациентов с анти-НСУ выявлены маркеры других вирусных инфекций (гепатита В, ВИЧ) или сифилиса, при этом частота ассоциации анти-НСУ с НВУ и ВИЧ инфекцией была сопоставима (2,7% и 3,4%).

3. Противопоказания к противовирусной терапии выявлены у 78% госпитальных больных терапевтического профиля с хронической НСУ-инфекцией, 30,4% из них были потенциально корригируемы. Наиболее частыми факторами, препятствующими противовирусной терапии, являются гематологические нарушения - анемия (55%), тромбоцитопения (22%), нейтропения (9%), декомпенсация цирроза печени/печеночная недостаточность (31%) и сопутствующая соматическая патология (27%). Наиболее частыми факторами, потенциально снижающими эффективность противовирусной терапии, являлись злоупотребление алкоголем (50,4%) и наркотическая зависимость (10%).

4. Пациенты с нарушением функции печени, участвующие в клинико-фармакологических исследованиях, по сравнению с общей популяцией пациентов с печеночной недостаточностью характеризуются меньшей частотой и выраженностью клинико-лабораторных синдромов цитолиза, холестаза, гиперспленизма, меньшей частотой курения, хронической НСУ-инфекции, сопутствующей патологии (язвенной болезни, хр. холецистита, хр. бронхита, сахарного диабета 2 типа), меньшей частотой и меньшим количеством компонентов медикаментозной терапии.

5. Всасывание (Ттах) эверолимуса 10 мг при однократном назначении сопоставимо у пациентов с и без печеночной недостаточности. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой контроля системная экспозиция эверолимуса 10 мг увеличивается на 160%, 324% и 362%, а общий клиренс препарата снижается на 38%, 69% и 72%. Общая частота нежелательных явлений составила 20,6%, более часто они встречались у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой контроля и пациентами с легкой печеночной недостаточностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании выявленных предикторов неблагоприятного прогноза (острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, тяжелое нарушение функции печени - сумма баллов по шкале Чайлд-Пью >13) рекомендовано стратифицировать госпитализированных больных с патологией печени по риску развития осложнений и внутрибольничной летальности с целью своевременной реализации диагностических и лечебных протоколов.

2. У пациентов терапевтических отделений неинфекционного стационара с выявленными антителами к вирусу гепатита С рекомендовано определение противопоказаний к противовирусной терапии и факторов, потенциально снижающих ее эффективность, на основании рутинного клинико-лабораторного обследования с целью коррекции выявленных факторов.

3. На основании диапазона доз, рассчитанного для достижения экспозиции препарата, близкого к таковому у пациентов без нарушения функции печени, рекомендуется снижать дозу ингибитора mTOR эверолимуса до 7,5 мг у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью), до 2,5 мг у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуется назначение эверолимуса при отсутствии других вариантов лечения, в этом случае следует назначать препарат в дозе 2,5 мг один раз в сутки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Халилулин, Т.Р. Клинико-фармакологические исследования у пациентов с нарушенной функцией печени / Т.Р. Халилулин, И.В. Гармаш, И.П. Малая // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - Т. 21 - № 2. - С. 30-33.

2. Халилулин, Т.Р. Гепатит С в многопрофильном стационаре г. Москвы / Т.Р. Халилулин, И.В. Гармаш, Т.Б. Дмитрова // Земский врач. - 2012. - Т. 13 - № 2.-С. 31-32.

3. Халилулин, Т.Р. Клинико-эпидемиологические характеристики и распространенность HCV-инфекции у больных общесоматического стационара / Т.Р. Халилулин, И.В. Гармаш, И.П. Малая, C.B. Виллевальде // Клиническая гепатология. - 2012. - Т. 8 - № 2. - С. 9-13.

4. Халилулин, Т.Р. Эпидемиологические особенности распространения гепатита С в многопрофильном стационаре // Аспект. - 2012. - Т. 105 - №3-С.З.

5. Халилулин, Т.Р. Характеристика пациентов-участников клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени / Т.Р. Халилулин, И.В. Гармаш, И.П. Малая, C.B. Виллевальде // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. 22 -№5. приложение № 40 - С. 104.

Халилулин Тимур Ренатович (Российская Федерация) Нарушения функции печени: клинические и клинико-фармакологические

исследования.

Проанализирована популяция пациентов (п=621) с нарушенной функцией печени, госпитализированных в терапевтические отделения. Ведущей причиной

госпитализации больных с нарушенной функцией печени является декомпенсированный цирроз печени, основными этиологическими факторами поражения печени - этанол (85%) и вирусы (30%).

Изучена распространенность анти-HCV в зависимости от профиля отделения. Наибольшая частота анти-HCV выявлена в отделениях реанимации (6,5%).

Установлено, что большинство (78%) пациентов с хронической HCV-инфекцией имеют противопоказания к противовирусной терапии. Основными противопоказаниями были - гематологические нарушения (55%), декомпенсация цирроза печени (30,5), соматическая патология (26,7).

Охарактеризована популяция пациентов (п=206) с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях. Выявлена сопоставимость пациентов по демографическим показателям и несопоставимость по частоте и выраженности синдромов цитолиза, холестаза, гиперспленизма, курения, хронической HCV-инфекции, сопутствующих заболеваний, медикаментозной терапии с группой сравнения.

Установлено влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ингибитора mTOR эверолимуса 10 мг при однократном назначении. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой с нормальной функцией печени экспозиция (площадь под кинетической кривой) эверолимуса увеличивается на 160%, 324% и 362%, а общий клиренс эверолимуса снижается на 38%, 69% и 72%. Показана безопасность однократного назначения эверолимуса 10 мг.

Khalilulin Timur Renatovich (Russian Federation) Hepatic failure: clinical and clinic-pharmacological trials

A population of patients (n=621) with hepatic failure, hospitalized in therapeutic departments was analyzed. The main reason for hospitalization of patients with failed liver function is decompensated liver cirrhosis, while the main etiologic factors of the impaired hepatic function are ethanol (85%) and viruses (30%).

The incidence of anti-HCV depending on a department specialization was studied. The highest incidence of anti-HCV was found in the intensive care units (6,5%). It was determined that the majority of patients (78%) with chronic HCV have contraindications for antiviral therapy, of which the main are hematological diseases (55%), decompensated liver cirrhosis (30,5%), comorbidities (26,7%). A population of 206 patients with hepatic failure included in clinico-pharmacological trials was analyzed. The patients were found to be compatible with the compared group in demographic criteria and not compatible in frequency and severity of syndromes of cytolysis, cholestasis, hypersplenism, smoking status, chronic HCV-infection, comorbidities, medical treatment.

It was demonstrated that hepatic failure influences the pharmacokinetics of 10 mg mTOR inhibitor everolimus single dose. In patients with mild, moderate and severe hepatic failure as compared with a group of patients with normal liver function everolimus exposure value increases by 160%, 324% and 362%, while its general clearance decreases by 38%, 69% and 72% respectively. The safety of 10 mg single dose everolimus was shown.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланинаминотрансфераза

ACT аспарагинаминотрансфераза

В ГС вирус гепатита С

ГГТ гамма-глутамилтранспептидаза

ГКБ городская клиническая больница

ИМТ индекс массы тела

КФ клинико-фармакологический

ЛС лекарственное средство

MHO международное нормализованное отношение

НЯ нежелательное явление

ПВТ противовирусная терапия

ХГС хронический вирусный гепатит С

ЩФ щелочная фосфатаза

Анти-HCV антитела к вирусу гепатита С

AASLD Американская ассоциация по изучению болезней печени

AUC площадь под кривой концентрация-время

AUCO-last площадь под кривой концентрация - время с момента приема препарата до

последнего взятия биобразца

AUCO-inf площадь под кривой концентрация - время с момента приема препарата до

бесконечности

CL/F общий клиренс препарата из плазмы

Ст„ максимальная концентрация в плазме

ЕМЕА Европейское медицинское агентство

EASL Европейская ассоциация по изучению печени

FDA Управление по контролю над продуктами и медикаментами

inTOR (mammalian target of rapamycin) мишень рапамицина у

млекопитающих

Т |/2 период полувыведения

Ттах время достижения максимальной концентрации

Подписано в печать: 19.10.2012 Объем: 1.0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 651 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Халилулин, Тимур Ренатович :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Заболевания печени в клинической практике. Оценка функционального состояния печени.

1.2. Поражение печени при вирусном гепатите С.

1.2.1. Характеристика эпидемиологического процесса.

1.2.2. Современная противовирусная терапия и факторы определяющие её успех.

1.2.3. Показания и противопоказания к противовирусной терапии хронической НСУ-инфекции и определяющие их факторы.

1.3. Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции печени.

1.3.1. Влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику лекарственных средств.

1.3.2. Факторы определяющие необходимость клинико-фармакологических исследований у пациентов с нарушенной ^ функцией печени.

1.3.3. Дизайн клинико-фармакологических исследований у пациентов с нарушенной функцией печени.

1.3.4. Принципы дозирования у пациентов с нарушенной функцией печени.

1.3.5. Нежелательные явления в клинико-фармакологических исследованиях.

1.4. Блокаторы шТОЯ.

1.4.1. Блокаторы сигнальных путей.

1.4.2. Фармакокинетика и безопасность эверолимуса.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы исследования пациентов с нарушенной функцией печени в клинической практике.

2.2. Алгоритм клинического обследования пациентов с анти-НСУ.

2.2.1. Анализ противопоказаний к проведению противовирусной терапии. ^

2.3. Анализ клинико-фармакологических исследований у пациентов с нарушенной функцией печени. ^

2.4. Критерии отбора в зависимости от исследуемого препарата.

2.5. Оценка фармакокинетики и безопасности блокатора тТОЛ эверолимуса. ^

2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ, АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ БЛОКАТОРА шТОЯ ЭВЕРОЛИМУС У ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕННОЙ ФУНКЦИЕЙ ПЕЧЕНИ.

3.1. Результаты анализа спектра, этиологии, степени тяжести и исходов заболеваний печени у больных, госпитализированных в ^ терапевтические отделения.

3.1.1. Спектр заболеваний печени.

3.1.2. Этиологическая структура заболеваний печени.

3.1.3. Тяжесть поражения печени (по классификации Чайлд-Пью).

3.1.4. Исходы заболеваний печени.

3.1.5. Фармакоэкономические параметры.

3.2. Результаты оценки распространенности анти-НСУ в многопрофильном стационаре.^

3.3. Результаты оценки спектра противопоказаний к противовирусной терапии у пациентов терапевтического профиля с анти-НСУ.

3.4. Результаты сравнения характеристик участников клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени с популяциеи больных с печеночной недостаточностью.

3.4.1. Клинико-демографическая характеристика.

3.4.2. Симптомы и синдромы у участников клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени.

3.4.3. Сопутствующие заболевания.

3.4.4. Медикаментозная терапия.

3.5. Результаты изучения фармакокинетики эверолимуса 10 мг у пациентов с нарушенной функцией печени различной степени тяжести ^ по сравнению с участниками с нормальной функцией печени.

3.5.1. Изучение фармакокинетики эверолимуса.

3.5.2. Изучение переносимости и безопасности эверолимуса 10 мг.

ГЛАВА IУОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Халилулин, Тимур Ренатович, автореферат

Клинико-эпидемиологическая и социально-экономическая значимость хронических диффузных заболеваний печени обусловлена их широкой распространенностью, многообразием клинических проявлений, тяжестью осложнений, высокой частотой инвалидизации и смертности, затратами здравоохранения [Хазанов А.И., 2004; Шульпекова Ю.О., 2006]. Пациенты с циррозами печени составляют около 30% от общего числа больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, находящихся на лечении в специализированных стационарах [Ивашкин В.Т., 2010], наблюдается рост внутрибольничной летальности [Иванов В.Я., 2009]. Возрастающее потребление алкоголя и персистирование гепатотропных вирусов ускоряют цирротическую трансформацию печени [Огурцов П.П., 2008]. Необходимость дифференцированного подхода к проведению профилактических и лечебных мероприятий определяет актуальность изучения этиологической структуры заболеваний печени [Мухин Н.А., 2006, Ивашкин В.Т., 2008, Минушкин О.Н., 2010].

Хронический вирусный гепатит С (ХГС) занимает лидирующее место среди гепатотропных инфекций в развитых странах [AlterM.J., 2007; Brown К.Е., 2007]. По данным ВОЗ в мире насчитывается более 170 млн больных ХГС, и ежегодно регистрируется от 3 до 4 млн новых случаев инфицирования [LavanchyD., 2009; Lynn R., 2012; Francisco M., 2012]. Рост заболеваемости ХГС, увеличение числа источников инфекции приводят к повышению количества заносов инфекций в лечебно-профилактические учреждения и возникновению внутрибольничной инфекции среди пациентов и персонала [Шахгильдян И.В., 1998; Elizabeth В., 2009; DeMariaA.J., 2012]. Актуальным является изучение с помощью скрининговых методов распространенности гемоконтактных инфекционных заболеваний, и прежде всего ХГС, среди пациентов многопрофильного стационара.

Патология печени может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (ЛС), подвергающихся биотрансформации в печени [Кобалава Ж. Д., 2010]. Печеночная недостаточность также повышает вероятность развития нежелательных лекарственных реакций. Рекомендации по изменению дозирования и режима приема JIC у пациентов с нарушениями функции печени основываются на результатах клинико-фармакологических (КФ) исследований. Проведение подобных КФ исследований регламентировано руководствами Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, 2003) и Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА, 2005). Для 8 оценки обоснованности экстраполяции полученных в КФ исследованиях результатов на общую популяцию больных с нарушенной функцией печени, необходимо сравнение клинико-демографических характеристик участников КФ исследований и общей популяции больных с печеночной недостаточностью.

Одним из препаратов, метаболизирующихся преимущество через гепатобилиарную систему, является пероральный ингибитор шТОЯ -иммуносупрессант и ингибитор сигнального пути эверолимус, применение которого одобрено при лечении солидных злокачественных опухолей и для профилактики реакции отторжения трансплантата. Учитывая возможность применения препарата у пациентов с нарушенной функцией печени, необходимо изучение фармакокинетики и безопасности эверолимуса в данной популяции пациентов в клинико-фармакологическом исследовании.

Цель исследования

Охарактеризовать популяцию пациентов с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях и госпитализированных в терапевтические отделения скоропомощного стационара, изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику ингибитора шТОЯ эверолимуса.

Задачи исследования

2. На основании скринингового обследования (анти-НСУ) оценить распространённость хронической НСУ-инфекции и ее сочетания с НВУ и ВИЧ-инфекцией в многопрофильном неинфекционном стационаре в зависимости от профиля отделения.

5. Изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику, переносимость и безопасность однократной дозы ингибитора тТСЖ эверолимуса 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с участниками с нормальной функцией печени.

Научная новизна

Проанализирована популяция пациентов (п=621) с нарушенной функцией печени, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного стационара. Установлено, что ведущей причиной госпитализации больных является декомпенсированный цирроз печени, а основными этиологическими факторами поражения печени - этанол (85%) и вирусы (30%). Установлено, что независимыми предикторами летального исхода являются развитие гепаторенального синдрома 1 типа, острый алкогольный гепатит, тяжелое нарушение функции печени.

Изучена распространенность анти-НСУ в популяции пациентов терапевтического профиля (4%) и в группе пациентов с патологией печени (27%). Продемонстрированы различия в частоте НСУ-инфекции в зависимости от отделения многопрофильного неинфекционного стационара: наибольшая частота - в отделениях реанимации (6,5%), наименьшая - в гинекологическом отделении (1,5%). Сочетание НСУ-инфекции с НВУ и НСУ-инфекции с ВИЧ-инфекцией выявлено в 2,7% и 3,4% случаев.

Установлено влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ингибитора шТОЯ эверолимуса 10 мг при однократном назначении. Показано, что у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с группой с нормальной функцией печени экспозиция (площадь под кинетической кривой) эверолимуса увеличивается на 160%, 324% и 362%, а общий клиренс эверолимуса снижается на 38%, 69% и 72%. Продемонстрировано отсутствие влияния печеночной недостаточности на всасывание эверолимуса: средние значения времени достижения максимальной концентрации в плазме крови у больных с нарушением функции печени и у пациентов с нормальной функцией печени сопоставимы. Показано, что однократное назначение эверолимуса 10 мг безопасно, не сопровождается клинически значимыми изменениями параметров жизнедеятельности и лабораторных показателей.

Практическая значимость

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней, кафедре факультетской терапии, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН, в практическую работу терапевтических отделений ГКБ №64 г. Москвы.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 20 июня 2012 г. Материалы по теме диссертации доложены на Восемнадцатой российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2012).

Публикации по теме. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Положения выносимые на защиту

1.Декомпенсированные циррозы печени алкогольного генеза - основная причина госпитализации и смерти больных с патологией печени, госпитализированных в терапевтические отделения многопрофильного скоропомощного стационара. Предикторами внутрибольничной летальности пациентов с патологией печени являются острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, тяжелое нарушение функции печени.

2.Большинство пациентов с анти-НСУ, госпитализированных в отделения терапевтического профиля неинфекционного стационара, имеют противопоказания к противовирусной терапии и факторы, снижающие её эффективность. Наиболее распространенными противопоказаниями к противовирусной терапии являются гематологические нарушения (55%), декомпенсация цирроза печени (30,5%), сопутствующие соматические заболевания (26,7%). Ведущими факторами, потенциально снижающими эффективность противовирусной терапии, являются злоупотребление алкоголем (50,4%) и наркотическая зависимость (9,9%).

3.Участники клинико-фармакологических исследований с нарушенной функцией печени сопоставимы по демографическим показателям с общей популяцией пациентов с циррозами печени. Пациенты с нарушенной функцией печени в клинико-фармакологических исследованиях по сравнению с общей популяцией больных с печеночной недостаточностью характеризуются меньшей частотой и выраженностью клинико-лабораторных синдромов цитолиза, холестаза и гиперспленизма, меньшей частотой курения, хронической НСУ-инфекции, сопутствующей патологии, что определяется критериями включения и исключения.

4.Печеночная недостаточность оказывает влияние на фармакокинетику ингибитора тТСЖ эверолимуса 10 мг при однократном назначении. Системная экспозиция (площадь под кинетической кривой) эверолимуса 10 мг у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается на 160%, 324% и 362% по сравнению с группой с нормальной функцией печени. Общий клиренс эверолимуса у пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляет 62%, 31% и 28% от среднего значения общего клиренса у участников с нормальной функцией печени.

Заключение диссертационного исследования на тему "НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ."

выводы

1. Больные с заболеваниями печени составляют 4,5% всех госпитальных больных терапевтического профиля. Основной причиной нарушения функции печени является цирроз печени (65,7%), преимущественно класса С по Чайлд-Пью (54,4%). Ведущими этиологическими факторами повреждения печени являются алкоголь и гепатотропные вирусы: частота алкогольного поражения составляет 66%, вирусного - 11%, смешанного (алкогольно-вирусного) - 19%). Внутрибольничная смертность от заболеваний печени составила 7,2%. Острый алкогольный гепатит, гепаторенальный синдром 1 типа, сумма баллов по шкале Чайлд-Пью >13 ассоциируются с неблагоприятным исходом.

2. Распространенность серологических маркеров гепатита С среди всех пациентов неинфекционного многопрофильного скоропомощного стационара составила 3,5%. Наибольшая частота анти-HCV характерна для отделений реанимации и анестезиологии (6,5%), наименьшая - для гинекологических отделений (1,5%). У 15,3% пациентов с анти-HCV выявлены маркеры других вирусных инфекций (гепатита В, ВИЧ) или сифилиса, при этом частота ассоциации анти-HCV с HBV и ВИЧ инфекцией была сопоставима (2,7% и 3,4%).

3. Противопоказания к противовирусной терапии выявлены у 78% госпитальных больных терапевтического профиля с хронической HCV-инфекцией, 30,4% из них были потенциально корригируемы. Наиболее частыми факторами, препятствующими противовирусной терапии, являются гематологические нарушения - анемия (55%), тромбоцитопения (22%), нейтропения (9%), декомпенсация цирроза печени/печеночная недостаточность (31%) и сопутствующая соматическая патология (27%). Наиболее частыми факторами, потенциально снижающими эффективность противовирусной терапии, являлись злоупотребление алкоголем (50,4%) и наркотическая зависимость (10%).

4. Пациенты с нарушением функции печени, участвующие в клинико-фармакологических исследованиях, по сравнению с общей популяцией пациентов с печеночной недостаточностью характеризуются меньшей частотой и выраженностью клинико-лабораторных синдромов цитолиза, холестаза, гиперспленизма, меньшей частотой курения,хронической НСУ-инфекции,сопутствующей патологии (язвенной болезни, хр. холецистита, хр. бронхита, сахарного диабета 2 типа), меньшей частотой и меньшим количеством компонентов медикаментозной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. На основании диапазона доз, рассчитанного для достижения экспозиции препарата, близкого к таковому у пациентов без нарушения функции печени, рекомендуется снижать дозу ингибитора шТОЯ эверолимуса до 7,5 мг у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью), до 2,5 мг у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуется назначение эверолимуса при отсутствии других вариантов лечения, в этом случае следует назначать препарат в дозе 2,5 мг один раз в сутки.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Халилулин, Тимур Ренатович

1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени // РЖГГК. -2007.-Т. 17,№6.-С. 4-11.

2. Айдагулова C.B., Непомнящих Д.Л., Постникова O.A., Нохрина Ж.В., Виноградова Е.В. Хронический микст-гепатит С+В: клинические варианты // Фундаментальные исследования. 2011. - №10 (часть 3). - С. 457-461.

3. Алкогольно-вирусные заболевания печени / Ивашкин В.Т., Маевская M.B. М., 2007. 156 е.;

4. Бакулин И.Г., Шарабанов A.C. Клиническое значение лейко- и нейтропении у пациентов хроническим гепатитом с при проведении различных режимов противовирусной терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. - №5. - С. 27-32.

5. Белоусов Ю.Б., Ханина Н.Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. -2006. -№1.- С. 76-84.

6. Блюгер А.Ф., Крупникова Э.З. Хронические диффузные заболевания печени. Л.: Медицина, 1975. 134 с.

7. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С // РЖГГК. 2009. - Т. 19. - №3. - С. 76-81.

8. Бурневич Э.З. Коррекция и профилактика гематологических нежелательных явлений при противовирусной терапии хронического гепатита С // Гепатологический форум. 2006. - № 2. - С. 15-22.

9. Гарбузенко Д.В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при циррозе печени // Терапевтический архив 2007. - Т. 79, № 2. - С. 73-77.

10. Гастроэнтерология «Национальное руководство» / Под. ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. - 700 с.

11. Гепатиты. Рациональная диагностика и лечение / под ред. Михаэля Фукса; пер. с нем. под ред. А.О. Буеверова. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010.-240 с.

12. Годков М.А. Гемоконтактные вирусные инфекции (ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С) в стационаре скорой медицинской помощи. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2010.-270 с.

13. Доклад о состоянии здоровья населения Москвы в 2009 году. -М.: Правительство Москвы; Департамент здравоохранения; Управление Роспотребнадзора по городу Москве. -2010.-78 с.

14. Иванец H.H., Кинкулькина М.А., Тихонова Ю.Г., Морозов Д.И. Депрессии у больных хроническим гепатитом С // Российский психиатрический журнал. 2011. - №1. - С. 23-29.

15. Ивашкин В.Т. Школа клинициста. Язвенная болезнь история медицины // Медицинский вестник. - 2006. - № 19 (362). - С. 9-10.

16. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Настоящее и будущее клинической гепатологии // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 4, № 1. - С. 13-15.

17. Каира А.Н., Флорова Г.С. Контроль инфицированности вирусами гепатитов В и С доноров крови в Московской области // Эпид. и инфекц. бол. 2002. -№ 3. - С. 31-33.

18. Каира А.Н., Ющенко Г.В. Вирусные гепатиты В и С среди медицинских работников Московской области и их профилактика // Эпид. и инфекц. бол. -2002. № 2. - С. 30-34.

19. Калинин А. В. Настоящее и будущее клинической гепатологии // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. М., 2001. С. 8-14.

20. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К., Малая И.П. Особенности фармакокинетики и подбора доз лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции печени // Клиническая фармакология и терапия. -2010.-Т. 19, № 2-С. 40-47.

21. Константинова Т.С., Шалаева В.А., Шпеер E.JI. и др. Вирусные гепатиты В и С у больных острыми лейкозами // Терапевт, арх. 1996. - Т. 68, №7.-С. 17-21.

22. Леонова М.В., Манешина O.A. Курение и лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: фармакокинетические и фармакодинамические аспекты // Сердце. 2007. -№6.-С. 316-322.

23. Маевская М.В., Морозова М.А., Ивашкин В.Т. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени. РЖГТК. 2007. - Т. 17. - № 6. - С. 1-10.

24. Мехтиев С.Н., Ганчо В.Ю., Кравчук Ю.А., и др. Современный взгляд на проблему диагностики, прогноза и лечения алкогольного гепатита // Лечащий врач. 2009. - № 8. - С. 57-64.

25. Минушкин О.Н. Урсодезоксихолевая кислота в клинической практике // Медицинский совет. 2010. № 1-2. - С. 10-11.

26. Моисеев B.C., Моисеев C.B. Лечение хронического гепатита С: назад в будущее // Клиническая фармакология и терапия. 2012. - Т. 21, № 2. -С. 5-10.

27. Мониторинг нежелательных реакций при проведении клинических исследований. Методические рекомендации (утв. Росздравнадзором 05.10.2009). Бюллетень нормативно-справочной информации по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. 2009; 8.

28. Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., Моисеев C.B. Этиотропная терапия цирроза печени // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - Т. 15. № 1.-С. 24-31.

29. Огурцов П.П., Покровский А.Б., Успенский А.Е. Эпидемиология алкоголизма // Материалы Всерос. форума «Алкоголь и здоровье населения России 1900-2000». М., 1998.-С. 167-73.

30. Павлов А.И., Хазанов А.И., Плюснин C.B., и др. Клиническое значение выявления HBsAg и anti-HCV у больных многопрофильного стационара и доноров крови // РЖГГК. 2008. - Т. 18. - № 2. - С. 28-34.

31. Покровский В.В., Ладная H.H., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень М., 2010. № 34. - 52 с.

32. Полунина Т.Е., Маев И.В Алкогольная болезнь печени // Consiliummedicum. Гастроэнтерология. 2008. - № 1. - С. 38-42.

33. Санитарно-эпидемиологические правила: СП 3.1.958-00, действует с 01.02.2000/ Министерство здравоохранения Российской Федерацииhttp://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=EXP;n=293299

34. Симанкова Т.В., Гармаш И.В., Аришева О.С., и др. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктор ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С // Клин, фармакол. и тер. 2012. - Т. 21, № 1. - С. 17-22.

35. Сухарева Г. В. Алкогольная болезнь печени // Consilium-medicum. Гастроэнтерология. 2003. - Т. 5, № 3. - С. 26-27.

36. Тарасова О.И., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П., Моисеев B.C. Пентоксифиллин в лечении острого алкогольного гепатита тяжелого течения // Клин, фармакол. тер. 2008. - Т. 17, № 1. - С. 16-20.

37. Тихонова Ю.Г. Аффективные расстройства у больных хроническим гепатитом С: клиника и лечение. Дисс. . канд. мед. наук М., 2009-146 с.

38. Хазанов А.И. Эволюция этиологических факторов циррозов печени по результатам 58-летних наблюдений за больными в крупном многопрофильном стационаре // РЖГГК. 2004. - Т. 14, № 3. - С. 66-72.

39. Хазанов А.И., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996— 2005 гг.): распространенность и исходы // РЖГГК. 2007. - Т. 17, №2. - С. 1927.

40. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии // Гастроэнтерология. -2012. -№1. С. 27-34.

41. Шамота А.З., Кошкина Е.А., Киржанова В.В., Ванисова Н.Г. Основные показатели, характеризующие состояние наркологической службы // Наркология. 2007. - № 9. - С. 15-19.

42. Шахгельдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. 2003. - 384 с.

43. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Ершова О.Н. и др. Характеристика современных эпидемиологических закономерностей парентеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации // Мат. IX съезда Всерос. н/ практ. общества ЭМиП // М., 2007. С. 380-381.

44. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и соавт. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации. // Мир вирусных гепатитов. 2008. - Т. 5. - С. 11-16.

45. Шульпекова Ю.О.Лекарственные поражения печени //Consilium medicum. 2006. - № 7. - С. 5-9.

46. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Возможности коррекции метаболических нарушений при печеночной энцефалопатии // Болезни органов пищеварения, 2005. № 2. - С. 77-81.

47. Эколого-эпидемиологические, патогенетические аспекты вирусных гепатитов и принципы эффективной безопасной терапии: Пособие для врачей / Под общ.ред. Т.В. Сологуб, Л. Г. Горячевой. М.: Б.и. 2002. - 55 с.

48. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др., Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С. // РЖГГК. -2010.-Т. 20, №6.-С. 4-60.

49. Ярошенко Е.Б. Сравнительная характеристика цирроза печени различной этиологии: дис. .канд. мед. наук. Москва, 2010. -144 с.

50. AASLD Practice Guidelines: Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update, www.aasld.org. Hepatology. -V.49, №.4, April 2009.

51. Al-Kareemy E.A., Sobh M.A., Muhammad A.M., et al. Renal dysfunction in liver cirrhosis: renal duplex Doppler US vs scintigraphy for early identification // Clin. Radiol. 1998. - V. 53. - P. 44-48.

52. Alter M.J.Epidemiology of hepatitis С virus infection //World J. Gastroenterol. 2007. - V. 17. - P. 2436-2441.

53. Ambrosioni J., Negro F., Calmy A. The challenges of HIV-HCV co-infection // Rev. Med. Suisse. 2012. - V. 338, №8. - P. 905-910.

54. Andrade D.R. Jr., Galváo F.H., Santos S.A., Andrade D.R. Ascite -state of the art based on evidences // Rev. Assoc. Med. Bras. 2009. - V. 55. - P. 489-496.

55. APA Dictionary of Psychology by Gary R. Vanden Bos (Ed.) Washington, DC: American Psychological Association, 2007. 1,024 p.

56. Armuzzi A., Candelli M., Zocco M.A., et al. Review article: breath testing for human liver function assessment // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. -V. 16, №12-P. 1977-1996.

57. Arroyo V., Fernández J. Management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis // Nat. Rev. Nephrol. 2011. - V. 9, №7. - P. 517-526.

58. Asselah T, Marcellin P. Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow // Liver Int. 2012. - V. 32. - P. 88-102.

59. Augenbraun M., French A., Glesby M., et al. Hepatitis C virus infection and biological false-positive syphilis tests // Sex Transm. Infect. 2010. -V. 86, №2.- P. 97-98.

60. Averhoff F.M., Glass N., Holtzman D. Global burden of hepatitis C: considerations for healthcare providers in the United States // Clin. Infect. Dis. -2012.-V. 55.-P. 10-15.

61. Bacon B.R., Adams P.C., Kowdley K.V., et al. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2011. - V. 54., №1. -P. 328-343.

62. Bakaj G., Valasiuk T., Prabhukhot R., Siraj D. Evaluation and treatment of hepatitis C in patients with human immunodeficiency virus // South. Med. J.-2012.-V. 105., №10.-P. 500-503.

63. Barnett C.M. Everolimus: targeted therapy on the horizon for the treatment of breast cancer // Pharmacotherapy. 2012. - V. 32, №4. - P. 383-396.

64. Basra G., Basra S., Parupudi S. Symptoms and signs of acute alcoholic hepatitis // World J. Hepatol. 2011. - V. 27. - P. 118-120.

65. Bell B.P., Manos M.M., Zaman A. The epidemiology of newly diagnosed chronic liver disease in gastroenterology practices in the United States: results from population-based surveillance // Am. J. Gastroenterol. 2008. - V. 103, №11. -P. 2727-2736.

66. Bengus A., Babiuc R.D. Hyponatremia predictor of adverse prognosis in cirrhosis // J. Med. Life. - 2012. V. 12. P. 176-178.

67. Bennink R.J., Tulchinsky M., de Graaf W., et al. Liver function testing with nuclear medicine techniques is coming of age // Semin. Nucl. Med. -2012.-V. 42.-P. 124-137.

68. Bourliere M., Khaloun A., Wartelle-Bladou C., et al. Future treatment of patients with HCV cirrhosis // Liver Int. 2012. V. 32. - P. 113-119.

69. Boursier J., Cesbron E., Tropet A.L., Pilette C. Comparison and improvement of MELD and Child-Pugh score accuracies for the prediction of 6-month mortality in cirrhotic patients // J. Clin. Gastroenterol. 2009. - V. 43. - P. 580-585.

70. Brown D.B., Fundakowski C.E., Lisker-Melman M., et al. Comparison of MELD and Child-Pugh scores to predict survival after chemoembolization for hepatocellular carcinoma // J. Vase. Interv. Radiol. 2004. V. 15.-P. 1209-1218.

71. Brown R.B., Martyak S.N., Barza M., et al. Penetration of clindamycin phosphate into the abnormal human biliary tract // Ann. Intern. Med. -1976.-V.84.-P. 168-170.

72. Cadranel J.F., Di Martino V., Lambrey G., et al. Prevalence of hepatitis C infection and risk factors in hospitalized diabetic patients: results of a cross-sectional study // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008. - V. 20, № 9. - P. 829-836.

73. Cardell K., Widell A., Fryden A., et al. Nosocomial hepatitis C in a thoracic surgery unit; retrospective findings generating a prospective study // J. Hosp. Infect. 2008. - V. 68. - P. 322-328.

74. Carrillo Norte J.A. The pharmacokinetic process: is the drug getting to its site of action?: Drug metabolism // Rev. Enferm. 2011- V. 34. - P. 52-60.

75. Chandra P., Brouwer K.L. The complexities of hepatic drug transport: current knowledge and emerging concepts // Pharm. Res. 2004. V. 21. - P. 719735.

76. Chen J.Y., Chung R.T. Future classes of hepatitis C virus therapeutic agents // Infect. Dis. Clin. North. Am. 2012. - V. 26. - P. 949-966.

77. Chung R., Poordad F., Hassanein T. et al. Association of host pharmacodynamic effects with virologic response to pegylated interferon alfa-2a/ribavirin in chronic hepatitis C // Hepatology. 2010. - V. 52. - P. 1906-1914.

78. Clark P J., Muir A.J. Overcoming barriers to care for hepatitis C // N. Engl. J. Med. 2012. - V.366, № 26. - P. 2436-2438.

79. Cockcrofit D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine // Nephron. 1976. - V. 16 - P. 31-41.

80. Coelho J.C., Balbinot P., Nitsche R., et al. Change in platelet count in patients with hypersplenism subjected to liver transplantation // Arq. Gastroenterol. -2011.-V. 48.- P. 175-178.

81. Contreras A.M., Sotelo M., Celis A., et al. Nosocomial transmission of hepatitis C associated with anesthesia procedures: a case-control study // Salud. Publica Mex. 2011. - V. 53. - P. 19-25.

82. Cornberg M., Razavi H.A., Alberti A., et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel // Liver Int. 2011. -V. 31.-P. 30-60.

83. Cumarn W. G., Telkman L. T. Alcoholic fatty liver // Clin. Biochem. -2000. V. 4.-P. 879-881.

84. Dar Santos A.E., Partovi N., Ford J.A., Yoshida E.M. Use of hematopoietic growth factors as adjuvant therapy for anemia and neutropenia in the treatment of hepatitis C // Ann. Pharmacother. 2007. - V. 41. - P. 268-275.

85. Darling J., Aerssens J., Fanning G., et al. Quantitation of pretreatment serum interferon-y-inducible protein-10 improves the predictive value of an IL28B gene polymorphism for hepatitis C treatment response // Hepatology. 2011. - V. 53.-P. 14-22.

86. Deenen M.J., Klümpen H.J., Richel D.J., et al. Phase I and pharmacokinetic study of capecitabine and the oral mTOR inhibitor everolimus in patients with advanced solid malignancies // Invest. New Drugs. 2012. - V. 30. -P. 1557-1565.

87. DeMaria A Jr., Snydman D.R. Nosocomial hepatitis C: more of a hidden epidemic // Ann. Intern. Med. 2012. - V. 156. - P. 534-535

88. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // J. of Hepatology. 2011. - V. 55. - P. 245-264.

89. EASL. 2011 European Association of the Study of the Liver hepatitis C virus clinical practice guidelines // Liver Int. 2012. V. 32. - P. 2-8.

90. Eklund J.W., Trifilio S., Mulcahy M.F. Chemotherapy dosing in the setting of liver dysfunction. Oncology (Williston Park). 2005. - V. 19. - P. 10571063.

91. Elizabeth Bancroft. Nosocomial hepatitis C: a cryptic source for a cryptic disease //Acute Communicable Disease Control Special Studies Report / Los Angeles County Department of Public Health 2009. - C. 7-9.

92. El-Zayadi A.R. Hepatitis C comorbidities affecting the course and response to therapy // World J. Gastroenterol. 2009. - V. 40. - P. 4993-4999.

93. EMEA (2005) Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with unpaired hepatic function, http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/23390en.pdf. Accessed 16 August 2008.

94. Esmat G., El Raziky M., El Kassas M., et al. The future for the treatment of genotype 4 chronic hepatitis C // Liver Int. 2012. - V. 32. - P. 146150.

95. Eve A. Roberts, Michael L. Schilsky Diagnosis and Treatment of Wilson Disease: An Update // Hepatology. 2008. - V. 47, № 6. - P. 2089-2111.

96. Fasolo A., Sessa C. Targeting mTOR pathways in human malignancies // Curr. Pharm. Des. 2012. - V. 19. - P. 2766-2777.

97. Fattovich G., Covolo L., Bibert S., et al. IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. - V. 33. - P. 1162-1172.

98. FDA (2003) Guidance for industry: pharmacokinetics in patients with impaired hepatic function: study design, data analysis, and impact on dosing and labelling, http://www.fda.gov/cber/gdlns/hnphep.pdf.

99. FDA (2009) Guidance for clinical investigators, sponsors, and IRBs: adverse event reporting to IRBs improving human subject protection. http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM126572.pd f.

100. Fellay J., Thompson A J., Ge D., et al. ITPA gene variants protect against anaemia in patients treated for chronic hepatitis C // Nature. 2010. - V. 464.-P. 405-408.

101. Flisiak R., Halota W., Horban A., et al. Prevalence and risk factors of HCV infection in Poland // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011. - V. 23. - P. 1213-1217.

102. Francisco M.A., Glass N., Holtzman D.Global Burden of Hepatitis C: Considerations for Healthcare Providers in the United States // Clinical Infectious Diseases.-2012.-V. 55.-P. 10-15.

103. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. -V. 347.-P. 975-982.

104. Fullwood D. Portal hypertension and varices in patients with liver cirrhosis // Nurs. Stand. 2012. - V. 48. - P. 52-57.

105. Gaeta G.B., Stornaiuolo G., Precone D.F., et al. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/ hepatitis C virus infection. A multicenter Italian study // J. Hepatol. 2003. - V. 39. - P. 1036-1041.

106. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. 2009. - V. 461. -P. 399-401.

107. George J., Liddle C., Murray M., et al. Pre-translational regulation of cytochrome P450 genes is responsible for disease-specific changes of individual P450 enzymes among patients with cirrhosis // Biochem. Pharmacol. 1995. V. 49.-873-881.

108. Ghany M.G., Nelson D.R., Strader D.B. An Updateon Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2011. - V. 54, №4.-P 1433-1444.

109. Giunta B., Somboonwit C., Nikolic W.V. et al. Psychiatric implications of hepatitis-C infection// Crit. Rev. Neurobiol. 2007. - V. 19. - P. 79-118.

110. Goldstein R., Meyer T. Role of everolimus in pancreatic neuroendocrine tumors // Expert. Rev. Anticancer. Ther. 2011. - V. 11. P. 16531665.

111. Gonnert F., Bauer M., Kortgen A. Current aspects of diagnostics of hepatic dysfunction in critically ill // Dtsch. Med. Wochenschr. 2012. - V. 137. -P. 2212-2216.

112. Gonzales G., Aransibia A., Rivas M.I., et al. Pharmacokinetics of frusemide in patients with hepatic cirrhosis // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1982. - V. 22.-P. 315-320.

113. Goral V., Atayan Y., Kaplan A. The relation between pathogenesis of liver cirrhosis, hepatic encephalopathy and serum cytokine levels: what is the role of tumor necrosis factor a? // Hepatogastroenterology. 2011. - V. 58. - P. 107108.

114. Gordon F.D. Ascites // Clin. Liver Dis. 2012. -V. 16. - P. 285-299.

115. Grattagliano I., Lauterburg B.H., Palasciano G., Portincasa P. DC-breath tests for clinical investigation of liver mitochondrial function // Eur. J. Clin. Invest. 2010. - V. 40. - P. 843-850.

116. Gross V., Treher E., Haag K., et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE)-inhibition in cirrhosis: pharmacokinetics and dynamics of the ACE-inhibitor cilazapril (Ro 31-2848) // J. Hepatol. 1993. - V. 17. - P. 40-47.

117. Haider S.I., Ahmad J. Update of old and emerging therapies in chronic hepatitis C // J. Pak. Med. Assoc. 2011. - V. 61. - P. 1226-1230.

118. Haktanir A., Cihan B.S., Celenk C., Cihan S. Value of Doppler sonography in assessing the progression of chronic viral hepatitis and in the diagnosis and grading of cirrhosis // J. Ultrasound. Med. 2005. V. 24. - P. 311321.

119. Henriksen J.H., M0ller S. Cardiac and systemic haemodynamic complications of liver cirrhosis // Scand. Cardiovasc. J. 2009. - V. 43. - P. 218225.

120. Hepatitis C. Geneva // World Health Organization 2011. http://www.who.int/vaccineresearch/diseases/hepatitisc/en/.

121. Hézode C. Oral combination therapy: future hepatitis C virus treatment? // J. Hepatol. 2011. - V. 55. - P. 933-935.

122. Holdaas H., Midtvedt K., Asberg A. A drug safety evaluation of everolimus in kidney transplantation // Expert. Opin. Drug. Saf. 2012. - V. 11. -P. 1013-1022.

123. Hoyumpa A.M., Schenker S. Is glucuronidation truly preserved in patients with liver disease? // Hepatology. 1991. -V. 13. - P. 786-795.

124. Hu C.C., Weng C.H., Lin C.L., et al. Predictors of changes in hemoglobin levels in patients with chronic hepatitis C treated with ribavirin plus pegylated interferon-a // Ren. Fail. 2012. - V. 34. - P. 429-434.

125. Hung C.C., Loh el-W., Hu T.M., et al. Prevalence of hepatitis B and hepatitis C in patients with chronic schizophrenia living in institutions // J. Chin. Med. Assoc. 2012. - V. 75. - P. 275-280.

126. Iacob S., Gheorghe L., Iacob R., et al. MELD exceptions and new predictive score of death on long waiting lists for liver transplantation // Chirurgia (Bucur) 2009. - V. 104. - P. 267-273.

127. Ilan Y. Review article: the assessment of liver function using breath tests // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - V. 26. - P. 1293-1302.

128. Iqbal S., Vickers C., Elias E. Drug metabolism in end-stage liver disease: in vitro activities of some phase I and phase II enzymes // J. Hepatol. -1990.-V. 11.-P. 37-42.

129. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G., et al. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011. - V. 364. - P. 2405-2416.

130. Keshavarzian A., Holmes E.W., Patel M., et al. Leaky gut in alcoholic cirrhosis: a possible mechanism for alcohol-induced liver damage // Am. J. Gastroenterol. 1999. - V. 94. - P. 200-207.

131. Kim M.Y., Baik S.K., Lee S.S. Hemodynamic alterations in cirrhosis and portal hypertension // Korean. J. Hepatol. 2010. - V. 16. - P. 347-352.

132. Klaassen C.D., Watkins J.B. 3rd. Mechanisms of bile formation, hepatic uptake, and biliary excretion // Pharmacol. Rev. 1984 - V. 36. - P. 1-67.

133. Klotz U. Antiarrhythmics: elimination and dosage considerations in hepatic impairment // Clin. Pharmacokinet. 2007. - V. 46. - P. 985-996.

134. Koirala J., Gandotra S.D., Rao S. et al. Granulocyte colony-stimulating factor dosing in pegylated interferon alpha-induced neutropenia and its impact on outcome of anti-HCV therapy // J. Viral Hepat. 2007. - Vol. 14. - P. 782-787.

135. Kose S., Olmezoglu A., Gozaydin A., Ece G. Seroprevalence of hepatitis B and C among oncology patients in Turkey // J. Health. Popul. Nutr. -2011.-V. 29.-P. 652-655.

136. Kovarik J.M., Sabia H.D., Figueiredo J., et al. Influence of hepatic impairment on everolimus pharmacokinetics: implications for dose adjustment // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. -V. 70. - P. 425-430.

137. Kozielewicz D., Halota W. Interferon-induced thyroiditis during treatment of chronic hepatitis C // Endokrynol. Pol. 2012. - V. 63. - P. 66-70.

138. Krag A., M0ller S., Pedersen E.B., Henriksen J.H., et al. Impaired free water excretion in child C cirrhosis and ascites: relations to distal tubular function and the vasopressin system // Liver Int. 2010. - V. 30. - P. 1364-1370.

139. Kroon L.A. Drug interactions with smoking // Am. J. Health. Syst. Pharm. 2007. - V. 64. - P. 1917-1921.

140. Kullak-Ublick G.A., Baretton G.B., Oswald M., et al. Expression of the hepatocyte canalicular multidrug resistance protein (MRP2) in primary biliary cirrhosis // Hepatol. Res. 2002. - V. 23. - P. 78-82.

141. Lacombe K., Rockstroh J. HIV and viral hepatitis coinfections: advances and challenges // Gut. 2012. -V. 61. - P. 47-58.

142. Lambotin M., Barth H., Moog C., et al. Challenges for HCV vaccine development in HIV-HCV coinfection // Expert. Rev. Vaccines. 2012. - V. 11.-P. 791-804.

143. Lavanchy D.The global burden of hepatitis C //Liver Int. 2009. - V. 29.-P. 74-81.

144. Leber B., Spindelboeck W., Stadlbauer V. Infectious complications of acute and chronic liver disease // Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2012. - V. 33. -P. 80-95.

145. Lee J.Y., Lee J.H., Kim S.J., et al. Comparison of predictive factors related to the mortality and rebleeding caused by variceal bleeding: Child-Pugh score, MELD score, and Rockall score // Taehan. Kan. Hakhoe. Chi. 2002. -V. 8. - P. 458-464.

146. Lescot T., Karvellas C., Beaussier M., Magder S.Acquired liver injury in the intensive care unit //Anesthesiology. 2012. - V. 117. - P. 898-904.

147. Leung J.W., Chan R.C., Cheung S.W., et al. The effect of obstruction on the biliary excretion of cefoperazone and ceftazidime // J. Antimicrob. Chemother. 1990. -V. 25. - P. 399-406.

148. Li S., Hu P., Zhang Q., et al., Single nucleotide polymorphisms of the IL28B and sustained virologic response of patients with chronic hepatitis C to PEG-interferon/ribavirin therapy: A meta-analysis // Hepat. Mon. 2011. - V. 11. -P. 163-172.

149. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R.Primary biliary cirrhosis // Hepatology 2009. - V. 50, № 1. - P. 291-308.

150. Liu C.J. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses // Gastroenterology. 2009. -V. 136.- P. 496-504.

151. Manns M.P., McHutchinson J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial // Lancet. 2001. - V. 358. -P. 958-965.

152. Marie D., Klasnja B., Filipovic D., et al. Minimal hepatic encephalopathy in patients with decompensated liver cirrhosis // Acta. Clin. Croat. -2011.-V. 50.- P. 375-380.

153. Martinez-Bauer E., Forns X., Armelles M., et al. Spanish Acute HCV Study Group. Hospital admission is a relevant source of hepatitis C virus acquisition in Spain // J. Hepatol. 2008. - V. 48. - P. 20-27.127

154. Mboto C.I., Takon I.A., Ndem J.E. A used ball of cotton wool as a source of nosocomially-acquired hepatitis C infection // Hepat. Mon. 2010. - V. 10.-P. 53-56.

155. McHutchison J.G., Dusheiko G., Shiftman M.L., et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C // N. Engl. J. Med. 2007. - V. 357 - P. 2227-2236.

156. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiftman M.L. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. -2009.-V. 361.-P. 580-593.

157. Méndez-Vidal M.J., Martínez Ortega E., Montesa Pino A., et al. Management of adverse events of targeted therapies in normal and special patients with metastatic renal cell carcinoma // Cancer Metastasis Rev. 2012. - V. 31. - P. 19-27.

158. Michael P. Manns, Albert J. Czaja, James D. Gorham. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis // Hepatology. V. 51. - P. 2010.

159. Milic S., Mikolasevié I., Radié M., et al. Clinical utility of red cell distribution width in alcoholic and non-alcoholic liver cirrhosis // Coll. Antropol. -2011.-V. 35.-P. 335-338.

160. Miyake, Y., Iwasaki, Y. Yamamoto, K. Meta-analysis: Reduced incidence of hepatocellular carcinoma in patients not responding to interferon therapy of chronic hepatitis C // Int. J. Cancer. 2010. - V. 127. - P. 989-996.

161. Momiyama K., Nagai H., Sumino Y. Comparison of the hemodynamics between patients with alcoholic or HCV-related cirrhosis // Hepatogastroenterology. 2011. - V. 112. - P. 2036-2040.

162. Montalli V.A., Bergamaschi C. de C., Ramacciato J.C., et al. The effect of smoking on the bioavailability of metronidazole in plasma and saliva // J. Am. Dent. Assoc.-2012.-V. 143.-P. 149-56.

163. Morgan D.J., McLean A.J. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. An update // Clin. Pharmacokinet. 1995. -V. 29. - P. 370-391.

164. Morgan T.R., Ghany M.G., Kim H.Y., et al. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C // Hepatology. -2010. V. 52. - P. 833-844.

165. Mortimer P.R., Mackie D.B., Haynes S. Ampicillin levels in human bile in the presence of biliary tract disease // Br. Med. J. 1969. - V. 12. - P. 8889.

166. Mueller S., Millonig G., Seitz H.K. Alcoholic liver disease and hepatitis C: a frequently underestimated combination // World. J. Gastroenterol.2009. -V. 28 P. 3462-3471.

167. Muro N., Bujanda L., Sarasqueta C., et al. Plasma levels of folate and vitamin B (12) in patients with chronic liver disease // Gastroenterol. Hepatol.2010.-V. 33.- P. 280-287.

168. Nguyen S.A., Walker D., Gillespie M.B., et al. mTOR inhibitors and its role in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma // Curr. Treat. Options. Oncol. 2012. V. 13. - P. 71-81.

169. O'Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines // Hepatology. 2010. - Vol. 51, N 1. - P. 307-328.

170. Oellerich M., Armstrong V.W. The MEGX test: a tool for the realtime assessment of hepatic function // Ther. Drug. Monit. 2001. - V. 23. - P. 8192.

171. Orlando R., Sawadogo A., Miglioli P.A., et al. Oral disposition kinetics of ofloxacin in patients with compensated liver cirrhosis // Chemotherapy. 1992.-V. 38.-P. 1-6.

172. O'Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. Alcoholic liver disease // Hepatology. 2010. - V. 51. - P. 307-28.

173. Ozawa K., Mori K., Morimoto T. Evaluation of hepatic function // Curr. Opin. Gen. Surg. 1994. - P. 17-23.

174. Ozer J., Ratner M., Shaw M., Bailey W., Schomaker S. The current state of serum biomarkers of hepatotoxicity // Toxicology. 2008. - V. 245. - P. 194-205.

175. Papadakis M.A., Arieff A.I. Unpredictability of clinical evaluation of renal function in cirrhosis. Prospective study// Am. J. Med. 1987. - V. 82. - P. 945-952.

176. Parlesak A., Schäfer C., Schütz T., et al. Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease // J. Hepatol. 2000. - V. 32. - P. 742-747.

177. Parszuto J., Jaremin B., Bardon A., Obuchowska A. Occupational HBV and HCV infections among health care workers// Med. Pr. 2012. - V. 63. -P. 441-452.

178. Pekova L.M., Teocharov P., Sakarev A. Clinical course and outcome of a nosocomial outbreak of hepatitis C in a urology ward // J. Hosp. Infect. -2007.-V. 67.-P. 86-91.

179. Perz J., Armstrong G., Farrington L., etal., The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer world wide // J. Hepatol. 2006. - V. 45. - P. 529-538.

180. Pineda J.A., Caruz A., Di Lello F.A. Low-density lipoprotein receptor genotyping enhances the predictive value of IL28B genotype in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients // AIDS. 2011. - V. 25. P. 1415-1420.

181. Plowchalk D.R., Rowland Yeo K. Prediction of drug clearance in a smoking population: modeling the impact of variable cigarette consumption on the induction of CYP1A2 // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012. - V. 68. - P. 951-960.

182. Pockros P.J. Interferon-free hepatitis C therapy: how close are we? // Drugs.-2012.-V. 72.-P. 1825-1831.

183. Pol S, Fontaine H. Individualized treatment of hepatitis C virus infection Presse Med. 2012 Feb;41 (2): 146-52.

184. Poordad F., McCone J., Bacon B., et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. - V. 364 - P. 11951206.

185. Populo H., Lopes J.M., Soares P. The mTOR Signalling Pathway in Human Cancer//Int. J. Mol. Sci.-2012. V. 13.- P. 1886-1918.

186. Porubcin S., Schreter I., Kristian P., Pellova A. Haematologic adverse effects of treatment of chronic viral hepatitis B and C // Klin. Mikrobiol. Infekc. Lek. 2008. - V. 14. - P. 74-78.

187. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices // Br. J. Surg. 1973. - V. 60 - P. 646-649.

188. Quigley E.M. Gastrointestinal dysfunction in liver disease and portal hypertension. Gut-liver interactions revisited // Dig. Dis. Sci. 1996. - V. 41. - P. 557-561.

189. Reddy K.R., Shiffman M.L., Rodriguez-Torres M., et al. Induction pegylated interferon alfa-2a and high dose ribavirin do not increase SVR in heavypatients with HCV genotype 1 and high viral loads // Gastroenterology. 2010. -V. 139.- P. 1972-1983.

190. Reichen J. Assessment of hepatic function with xenobiotics // Semin. Liver. Dis. 1995. - V. 15.-P. 189-201.

191. Reichen J. The Role of the Sinusoidal Endothelium in Liver Function //.News. Physiol. Sci.- 1999.-V. 14-P. 117-121.

192. Reis N.R., Lopes C.L., Teles S.A., et al. Hepatitis C virus infection in patients with tuberculosis in Central Brazil // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2011. -V. 15. P. 1397-402.

193. Roe P.G. Liver function tests in the critically ill patient // Clin. Intensive. Care. 1993. - V. 4. - P. 174-182.

194. Rossi M., Di Martino M.T., Morelli E., et al. Molecular targets for the treatment of multiple myeloma // Curr. Cancer. Drug. Targets. 2012. - V. 12. -P. 757-767.

195. Rouhos A., Raaska K. Smoking and drug interactions // Duodecim. -2012.-V. 128.-P. 1073-1080.

196. Roy L., Legault L., Pomier-Layrargues G. Glomerular filtration rate measurement in cirrhotic patients with renal failure // Clin. Nephrol. -1998. V. 50.-P. 342-346.

197. Ruhnke M., Yeates R.A., Pfaff G., et al. Single-dose pharmacokinetics of fluconazole in patients with liver cirrhosis // J. Antimicrob. Chemother. 1995. -V. 35.-P. 641-647.

198. Salerno F., Cazzaniga M., Merli M., et al. Diagnosis, treatment and survival of patients with hepatorenal syndrome: a survey on daily medical practice //J. Hepatol.-201 l.-V. 55.-P. 1241-1248.

199. Sales J.E., Sutcliffe M., O'Grady F. Cephalexin levels in human bile in presence of biliary tract disease // Br. Med. J. 1972. - V. 19. - P. 441-443.

200. Santos A.E., Partovi N., Ford J.A., Yoshida E.M. Use of hematopoietic growth factors as adjuvant therapy for anemia and neutropenia in the treatment of hepatitis C // Ann. Pharmacother. 2007. - V. 41. - P. 268-275.132

201. Sawhney V.K., Gregory P.B., Swezey S.E., et al. Furosemide disposition in cirrhotic patients // Gastroenterology. 1981. - V. 81. - P. 10121016.

202. Seamon M.J., Ginwalla R., Kulp H., et al. HIV and hepatitis in an urban penetrating trauma population: unrecognized and untreated // J. Trauma. -2011.-V. 71.-P. 306-310/

203. Seidel C., Griinwald V. Use of mTOR-inhibitors in solid tumors// Med. Monatsschr. Pharm. 2011. - V. 34. - P. 116-126.

204. Shah S., Shah H., Khaskheli M.N., Akhtar J.Adverse drug reactions: clinical assessment of drug induced disease //J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. -2005.-V. 17.- P. 89-91.

205. Shyu W.C., Wilber R.B., Pittman K.A., et al. Pharmacokinetics o cefprozil in healthy subjects and patients with hepatic impairment // J. Clin. Pharmacol. 1991.-V. 31.-P. 372-376.

206. Sievert W., Altraif I., Razavi H.A., et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Asia, Australia and Egypt // Liver. Int. -2011.-V. 31.-P. 61-80.

207. Simin M., Brok J., Stimac D., et al. Cochrane systematic review: pegylated interferon plus ribavirin vs. interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C // Alim. Pharm. & Ther. 2007. - V. 25. - P. 1153-1162.

208. Singal A.K., Walia I., Singal A., Soloway R.D. Corticosteroids and pentoxifylline for the treatment of alcoholic hepatitis: Current status // World. J. Hepatol. 2011. - V. 27. - P. 205-210.

209. So J.C., Hwang Y.Y., Shek W.H., et al. Transfusion-refractory anemia in liver cirrhosis // Gut. 2010. - V. 59. P. 5.

210. Soons P.A., De Boer A., Cohen A.F., Breimer D.D. Assessment of hepatic blood flow in healthy subjects by continuous infusion of indocyanine green // Br. J. Clin. Pharmacol. 1991. - V. 32. - P. 697-704.

211. S0rensen M., Mikkelsen K.S., Frisch K., et al. Hepatic galactose metabolism quantified in humans using 2-18F-fluoro-2-deoxy-D-galactose PET/CT // J. Nucl. Med. 2011. - V. 52. - P. 566-572.

212. Soriano V., Martin-Carbonero L., Vispo E., et al. Human immunodeficiency virus infection and viral hepatitis // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2011. - V. 29. - P. 691-701.

213. Soriano V., Poveda E., Vispo E., et al. Pharmacogenetics of hepatitis C // J. Antimicrob. Chemother. 2012. - V. 67. - P. 523-529.

214. Soriano V., Vispo E., Labarga P., et al. Viral hepatitis and HIV co-infection // Antiviral. Res. 2010. - V. 85. P. 303-315.

215. Soto B., Sânchez-Quijano A., Rodrigo L., et al. Human immunodeficiency virus- infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis // J. Hepatol. 1997. - V. 26. - P. 1-5.

216. Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G. et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 1273-1279.

217. Spray J.W., Willett K., Chase D., et al. Dosage adjustment for hepatic dysfunction based on Child-Pugh scores // Am. J. Health. Syst. Pharm. 2007. -V. 64.-P. 692-693.

218. Stättermayer A., Stauber R., Hofer H., et al, Impact of IL28B genotype on the early and sustained virologie response in treatment-naive patients with chronic hepatitis C // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. - V. 9. - P. 344350.

219. Stewart S.H., Connors G.J. Ethnicity, alcohol drinking and changes in transaminase activity among heavy drinkers // J. Natl. Med. Assoc. 2007. - V. 99.-P. 564-569.

220. Suman A., Barnes D.S., Zein N.N., et al. Predicting outcome after cardiac surgery in patients with cirrhosis: a comparison of Child-Pugh and MELD scores // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - V. 8. - P. 719-723.

221. Takabatake T., Ohta H., Ishida Y., et al. Low serum creatinine levels in severe hepatic disease // Arch. Intern. Med. 1988. - V. 148. - P. 1313-1315.

222. Testino G., Leone S., Ferro C., Borro P. Severe acute alcoholic hepatitis and hepatorenal syndrome: role of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt // J. Med. Life. 2012. - V. 5. - P. 203-205.

223. Thompson L.A., Kim M., Wenger S.D., O'Bryant C.L. Everolimus: a new treatment option for advanced pancreatic neuroendocrine tumors // Ann. Pharmacother. -2012. V. 46. - P. 1212-1219.

224. Tong J., Wang Y.W., Lu Y.A. New developments in small molecular compounds for anti-hepatitis C virus (HCV) therapy // J. Zhejiang. Univ. Sei. B. -2012.-V. 13.-P. 56-82.

225. Tungol A., Rademacher K., Schafer J.A. Formulary management of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir for chronic hepatitis C virus // J. Manag. Care. Pharm. 2011. - V. 17. - P. 685-694.

226. Van den Hazel S.J., de Vries X.H., Speelman P., et al. Biliary excretion of ciprofloxacin and piperacillin in the obstructed biliary tract // Antimicrob. Agents. Chemother. 1996. - V. 40. - P. 2658-2660.

227. Van Thiel D.H., Hassanein T. Assessment of liver function: the current situation // J. Okla. State. Med. Assoc. 1995. - V. 88. - P. 11-16.

228. Vassiliadis T., Mpoumponaris A., Vakalopoulou S., et al. Spur cells and spur cell anemia in hospitalized patients with advanced liver disease: Incidence and correlation with disease severity and survival // Hepatol. Res. 2010. - 40. -P. 161-170.

229. Wang Z.W., Wang B.Y. Introduction for AASLD diagnosis and treatment of alcoholic liver disease // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2010. -V. 18.-P. 312-317.

230. Weigand K., Stremmel W., Encke J. Treatment of hepatitis C virus infection // World. J. Gastroenterol. 2007. - V. 13. - P. 1897-1905.

231. Wilby KJ, Greanya ED, Ford JA, Yoshida EM, Partovi N. A review of drug interactions with boceprevir and telaprevir: implications for HIV and transplant patients. Ann Hepatol. 2012 Mar-Apr;l l(2):179-85.

232. Wu J., Dombi E., Jousma E., Scott Dunn R., et al. Preclincial testing of sorafenib and RAD001 in the Nf (flox/flox); DhhCre mouse model of plexiform neurofibroma using magnetic resonance imaging // Pediatr. Blood. Cancer. 2012. -V. 58.-P. 73-80.

233. Yim K.L. Everolimus and mTOR inhibition in pancreatic neuroendocrine tumors // Cancer. Manag. Res. 2012. - V. 4. - P. 207-214.

234. Yu J.W., Sun L.J., Kang P., et al. Efficacy and factors influencing treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin in elderly patients with chronic hepatitis C // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2012. - V. 11. - P. 185-192.

235. Zhu W.F., Lei S.Y., Li L.J. Hepatitis C virus infection and biological false-positive syphilis test: a single-center experience // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int.-2011.-V. 10.-P. 399-402.

236. Zipprich A., Seufferlein T., Dollinger M.M. Subclinical Ascites Defines an Intermediate Stage Between Compensated and Decompensated Cirrhosis // Z. Gastroenterol. 2012. - V. 50. - P. 996-1001.

237. Zollner G., Fickert P., Silbert D., Fuchsbichler A., Marschall H.U., Zatloukal K., Denk H., Trauner M. Adaptive changes in hepatobiliary transporter expression in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. 2003. - V. 38. - P. 717-727.

238. Zucker M.L., Hagedorn C.H., Murphy C.A., et al. Mechanism of thrombocytopenia in chronic hepatitis C as evaluated by the immature platelet fraction // Int. J. Lab. Hematol. 2012. - V. 34. - P. 525-532.