Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Нарушение протеолитических процессов в ликворе пациентов с ушибами головного мозга различной степени тяжести и методы их коррекции

На правах рукописи

г СТАВИЦКИЙ

1 Дмитрий Николаевич

I

НАРУШЕНИЕ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ЛИКВОРЕ ПАЦИЕНТОВ С УШИБАМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

Специальность: 14.00.28. - нейрохирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

\

Новосибирск - 2005

Работа выполнена на кафедре нейрохирургии, нейрофизиологии и нейрорентгенолопш ГОУ ДОЗ Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства здравоохранения и социального развития.

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

А.А. Луцик Н.А. Зорин

А.В. Новокшонов С.С. Рабинович

Ведущее учреждение: Кемеровская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится « Е7- » 2005 года в 10 ча-

сов на заседании диссертационного Совета Д.208.064.01. в ГУ Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (630091, г. Новосибирск, ул. Фрунзе, 17).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (630091, г. Новосибирск, ул. Фрунзе, 17).

Автореферат разослан « »_2005 года

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор В.П.Шевченко

&<оОЦ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) остается одной из наиболее трудных и нерешенных проблем здравоохранения, имеет огромное социальное значение из-за своей распространенности и тяжести медицинских и экономических последствий. Основная масса пострадавших - лица трудоспособного возраста. Даже при своевременной диагностике и правильной хирургической тактике летальность среди пациентов указанной группы остается высокой и в последние годы существенно не изменяется. При ушибах головного мозга легкой и средней степени тяжести прогноз обычно благоприятный, но у ряда пациентов развиваются асептический лептоменингит, гидроцефалия, обуславливающие астенизацию, вегетосо-судистую дисфункцию, нарушения статики, координации и другую неврологическую симптоматику (А.Н. Коновалов, Л.Б. Лихтерман, A.A. Потапов, 1998).

Значительную роль в патогенезе черепно-мозговой травмы (ЧМТ) имеют вторичные повреждения мозга, развивающиеся непосредственно за первичным травматическим воздействием, и являющиеся основной причиной неудовлетворительных результатов лечения. Вторичные повреждения обнаруживаются у 90% пострадавших с ЧМТ (П. Равуссин, Д. Бракко, 1999). По данным научных исследований последних лет одним из патогенетических механизмов, существенно влияющих на течение и исход черепно-мозговой травмы, является активация протеолитических процессов в центральной нервной системе. Вследствие повреждения мозговой ткани происходит выход внутриклеточных ферментов (в том числе протеолитических) из поврежденных клеток. Нарушение проницаемости гематоэнце-фалического барьера дополнительно способствует поступлению протеиназ из крови (Бредбери М.,1983; Зотов Ю.В. с соавт., 1984; Валеев Е.К. с со-авт., 1988). Поскольку ликворопроводящие пути являются продолжением межклеточного пространства головного мозга и имеет место свободная диффузия экстрацеллюлярной жидкости в ликвор и обратно, то протеина-зы легко контактируют со структурными элементами мозговой ткани, вызывая их вторичное повреждение (Бредбери М.,1983; Лебедев В.В., 1998; Ромоданов А.П. с соавт., 1972). Высвобождающиеся при этом биологически активные вещества, медиаторы возбуждения и свободные радикалы приводят к дальнейшему усугублению отека мозга, ишемии и нарушению кровообращения в пограничной зоне очага ушиба-размозжения.

НАЦИОНАЛЬНАЯ i БИБЛИОТЕКА I 3

¡я&щ

Сообщения об изменении протеолиза в ликворе при ТЧМТ немногочисленны, содержат, в основном, экспериментальные данные, не отражают выраженность и характер указанных изменений, их динамику, влияние на течение и исход патологического процесса. В отечественной и зарубежной литературе имеются указания на положительный эффект от применения в комплексной терапии черепно-мозговой травмы методов, ускоряющих санацию ликвора и использования интракаротидного введения поливалентных ингибиторов протеиназ (Алексеева А.А. с соавт., 1988; Валеев Е.К. с соавт., 1988; Горбачев В.И., 1993). Но в основном эти работы касаются коррекции нарушений в калликреин-кининовой системе спинномозговой жидкости. Однако мы не нашли данных о влиянии перечисленных способов лечения на избыточную активность протеолиза лик-вора в раннем посттравматическом периоде. Кроме того, нет четко выработанных показаний и противопоказаний к включению в комплексную терапию методов коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе. Что же касается исследования протеолитических процессов, обусловленных плазминогеном/плазмином, в ликворе пациентов с ушибами головного легкой и средней степени тяжести, то такие исследования вообще не проводились.

Цель исследования

Изучить изменения протеолитических процессов в ликворе у пациентов с различной тяжестью ушиба головного мозга, оценить их влияние на течение и исход травмы, разработать патогенетически обоснованные методы коррекции выявленных нарушений для улучшения результатов лечения.

Задачи исследования

1. Изучить изменения протеолитического потенциала ликвора и крови, обусловленного плазминогеном/плазмином (ПГУПН), у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести ушиба головного мозга.

2. Изучить изменения концентрации в ликворе основных ингибиторов протеиназ: а2- макроглобулина (а2-МГ), а2-антиплазмина (а2-АП) и а,-антитрипсина (а,-АТ) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести ушиба головного мозга.

3. Изучить влияние сдавления головного мозга внутричерепными (эпи- и субдуральными) гематомами на течение протеолитических процессов, обусловленных ПГ/ПН в ликворе.

о*"»!,:"* (

4 5 «4 о*»«I

1 л I

г» «в

4. Определить значение нарушений в протеолитической системе лик-вора в развитии вторичного повреждения мозга и их влияние на течение и исход черепно-мозговой травмы.

5. Определить показания к включению в комплексную терапию ЧМТ методов антипротеолитической коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе.

6. Сравнить эффективность различных методов коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе.

Научная новизна

• Впервые на большом клиническом материале путем определения в ликворе концентрации плазминогена/плазмина, а2-макроглобулина, ос2-антиплазмина и а]-антитрипсина изучены изменения протеолитических процессов в ликворе у пациентов с разной степенью тяжести ушиба головного мозга.

• Выявлено, что изменения в протеолитической системе ликвора имеют место при любой степени тяжести ушиба головного мозга, но патологическое значение они приобретают только при наличии очага размоз-жения головного мозга.

• Доказано, что усиление протеолитических процессов, обусловленных ПГ/ПН в ликворе является прогностически неблагоприятным признаком, протекает на фоне недостаточной ингибиторной емкости и требует включения в комплексную терапию методов коррекции указанных нарушений.

• Выявлено, что при развитии послеоперационных гнойных менингитов и/или менингоэнцефалитов происходит повторное усиление протеолитических процессов в ликворе, которое на сутки-двое опережает клини-ко-неврологические и лабораторные проявления указанных осложнений и выражается нарастанием концентрации ПГ/ПН, а2-МГ и агАТ.

• Впервые проведён сравнительный анализ эффективности различных методов коррекции избыточного протеолиза ликвора (внутривенного, интракаротидного, эндолюмбального и интравентрикулярного введения ингибиторов протеиназ), который выявил, что внутривенное введение тра-силола не влияет на избыточный протеолиз ликвора, а интракаротидное -не всегда эффективно. Максимально эффективным методом инактивации избыточного количества ПГ/ПН в ликворе является эндолюмбальное введение ингибиторов протеаз.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования установлено, что при наличии у больного тяжелого ушиба головного мозга с формированием очага (либо нескольких очагов) размозжения головного мозга, в ликворе, несмотря на значительное повышение содержания ингибиторов протеиназ, отмечается возрастание концентрации ПГ/ПН. Избыточная концентрация ПГ/ПН в ликворе способствует распространению аутонекротических изменений, нарастанию отека головного мозга, ухудшению клинического течения травматической болезни и, в конечном итоге, наступлению летального исхода.

При наличии очагов размозжения головного мозга у пациентов с ТЧМТ показано включение в комплекс лечебных мероприятий ингибиторов протеаз. Наиболее эффективным методом является эндолюмбальное введение трасилола ежедневно в течение 5 суток после травмы и операции в дозе 25 ООО КИЕ/сут. Противопоказанием для использования эндолюм-бального метода введения трасилола является наличие в послеоперационном периоде у пациента признаков неразрешившегося дислокационного синдрома. В этом случае методом выбора является интракаротидное введение трасилола в дозе 50 ООО КИЕ/сут.

При развитии в послеоперационном период у больных внутричерепных инфекционных осложнений (менингита, менингоэнцефалита) наблюдается повторное увеличение концентрации ПГУПН и его ингибиторов, которое на сутки - двое опережает клинико-неврологические и лабораторные проявления данных осложнений. Это позволяет в более ранние сроки интенсифицировать лечение указанных осложнений, что приводит к снижению летальных исходов.

Основные положения, выносимые на защиту

• Изменения в протеолитической системе ликвора развиваются при ушибах головного мозга различной степени тяжести, начиная с первых суток после травмы. Эти изменения проявляются как повышением, так и снижением протеолитического потенциала ликвора, обусловленного плаз-миногеном/плазмином, а2-макроглобулина и а,-антитрипсином.

• При ушибах головного мозга легкой и средней степени тяжести протеолитические процессы в ликворе носят компенсированный характер, и не требуют дополнительной коррекции.

• Увеличение концентрации ПГ/ПН в ликворе пациентов с тяжелым ушибом головного мозга с формированием очагов размозжения мозга отражает характер повреждения мозгового вещества и является прогностически неблагоприятным признаком.

• Нарастание протеолитической активности в ликворе при тяжелой черепно-мозговой травме происходит на фоне недостаточной ингибитор-ной емкости и требует проведения патогенетически обоснованной коррекции. Наиболее эффективным способом коррекции избыточного протеоли-за ликвора является метод эндолюмбального введения ингибиторов проте-аз (минуя ГЭБ).

• Включение эндолюмбального введения ингибиторов протеаз (тра-силола) для коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе в комплексную терапию тяжелой черепно-мозговой травмы позволяет улучшить результаты лечения и уменьшить число послеоперационных внутричерепных осложнений (рецидивов гематом и кровоизлияний в зону ушиба).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1) заседании областного общества анестезиологов и реаниматологов Кузбасса в 2000 г.;

2) заседаниях областного общества нейрохирургов Кузбасса в 1998, 2001,2005 гг.;

3) совете хирургического факультета Новокузнецкого института усовершенствования врачей, в июне 2003 г, в апреле 2005 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописи (собственно текста 136 стр.) и состоит го введения, обзора литературы, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций; иллюстрирована 22 таблицами и 28 рисунками.

Библиография включает 212 источников (128 на русском и 84 на иностранных языках).

Личное участие автора

Весь клинический и экспериментальный материал получен и обработан лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническая часть работы включала обследование 245 больных с изолированной ЧМТ. Из них: 31 пострадавший с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 35 пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 163 пациента с ушибом головного мозга тяжелой степени (эта группа характеризовалась наличием у пострадавших очагов раз-мозжения головного мозга - одиночных или множественных). В последнюю группу вошли 88 пациентов, которым проводилась стандартная терапия (группа сравнения) и 75 - группа вмешательства, где проведена дифференцированная коррекция нарушений протеолитических процессов в ликворе. Каждая из групп разделена на 2 подгруппы 1-ая подгруппа с благоприятным исходом ТЧМТ (выжившие), И-ая подгруппа с неблагоприятным исходом ТЧМТ (умершие). Также обследовано 16 пострадавших со сдавлением головного мозга эпи- и субдуральными гематомами на фоне сотрясения головного мозга для изучения влияния сдавления головного мозга на течение протеолитических процессов в СМЖ. Тяжесть травмы оценивалась в соответствии с единой клинической (Коновалов А.Н., Са-мотокин Б.А., Васин Н.Я., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А., 1998). За норму прияты показатели содержания в ликворе ПГ7ПН и его основных ингибиторов у пациентов с поясничным остеохондрозом без неврологических проявлений (Никифорова Н.В., Чурляев Ю А , 1998). Всем пострадавшим группы сравнения и группы вмешательства выполнены следующие оперативные вмешательства: декомпрессивная трепанация черепа, удаление внутричерепных гематом и очагов размозжения вещества мозга, по показаниям - пункция и дренирование желудочков мозга. Комплексное обследование включало: клиническую оценку неврологического статуса, рентгенологические исследования (краниография, КТ, каротидная ангиография и рентгенография органов грудной клетки), нейрофизиологические методы исследования (ЭЭГ, АСВП и ЭХО-ЭС), исследование газового состава венозной и артериальной крови, КЩС, биохимические исследования крови Протеолитический потенциал ликвора исследовался по содержанию нейтральной протеиназы - шшминогена/плазмина (ПГ/ПН), которая в результате неспецифического протеолиза, может вызвать распад миелино-вых мембран с высвобождением основного белка миелина. Антиплазми-новая емкость исследовалась путем определения трех основных ингиби-

торов ПГ/ПН - а2-АП, а2-МГ и агАТ. Для определения концентрации изучаемых белков использовались современные методы исследования: твердофазным иммуноферментным методом определяли в ликворе содержание ПГ/ПН, а2-МГ, а2-АП и низковольтным ракетным иммуноэлектро-форезом с применением моноспецифических антисывороток исследовали в сыворотке крови концентрацию ПГ/ПН, а2-МГ, а2-АП, а]-АТ и в ликворе - агАТ. Для идентификации, являются ли изучаемые белки белками сывороточного происхождения, проводился вестерн-блотинг с использованием аппарата Mini Trans - Blot Electrophoretic Transfer cell и нитроцеллюлозу фирмы Bio-Rad (США). Блоты обрабатывались антителами против белков плазмы человека. Исследование проводилось на 1, 3, 5, 7, 9 сутки после травмы. Полученные результаты обрабатывались с помощью методов математической статистики на персональном компьютере, пакета сертификационных компьютерных программ In Stat 2 (Sigma, USA) с исчислением критерия Стьюдента, Mann-Whitney Test для непараметрических независимых выборок, а также коэффициента корреляции Спирмена. Клиническая значимость изучаемых эффектов оценивалась путем расчета такого коэффициента, как СОР (снижение относительного риска).

Анализ изменений протеолитических процессов в ликворе у пациентов с ушибами головного мозга

Нормальные показатели концентрации исследуемых белков в ликворе следующие: ПГ/ПН - 1,65+0,14 мг/л, а2-МГ - 1,47+0,21 мг/л, а,-АТ -0,02+0,001 г/л (Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А., 1998 г.). При изучении ингибиторного звена установлено, что методом иммуноферментного анализа а2-АП в ликворе всех обследованных не определялся.

Анализ результатов, полученных у пациентов группы сравнения и у пациентов с ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести, показал, что изменение протеолитических процессов в ликворе происходит во всех подгруппах, начиная с 1-х суток с момента травмы, и характеризовалось изменением как протеиназного, так и ингибиторного звеньев. Эти изменения отличались в зависимости от тяжести повреждения и были неоднозначными (таблица 1). У пациентов с легкой и средней степенью тяжести ушиба головного мозга отмечалось снижение протеолитического потенциала ликвора, обусловленного ПГ/ПН (0,21 ±0,05 мг/л и 1,16±0,26 мг/л соответственно) и повышение содержания ингибиторов. Обусловлено это попа-

данием крови в подпаутинное пространство вследствие субарахноидаль-ного кровоизлияния Низкое содержание ПГ/ПН, вероятно обусловлено его участием в реакциях специфического протеолиза (фибринолиза) Повышенную концентрацию а2-МГ и агАТ можно расценить, как защитную реакцию в ответ на попадание крови (и в частности, ПГ/ПН) в подпаутинное пространство. Рассмотренные изменения являются частью саногенеза, носят исключительно защитный характер, направлены на быструю санацию субарахноидального пространства от крови, способствуют предотвращению развития спаек.

У пациентов группы сравнения с благоприятным исходом (1-ая подгруппа), концентрация исследуемой протеиназы за весь период исследования оставалась ниже нормы (1,1 ±0,15), либо превышала ее лишь в первые сутки В случаях повышения концентрации ПГ/ПН в 1-е сутки уже к 3-м суткам происходила нормализация концентрации протеиназы в СМЖ. У пациентов Н-й подгруппы группы сравнения концентрация ПГ/ПН до 5-ых суток оставалась выше нормальных показателей, несмотря на значительное увеличение содержания а2-МГ и а(-АТ в ликворе. Как нам представляется, для прогноза исхода и течения ушиба головного мозга тяжелой степени имеет значение как содержание ПГ/ПН в 1-е сутки после травмы, так и динамика происходящих процессов в первые 3-5 суток (таблица 1).

Сопоставление изменений в ингибиторном звене протеолиза у пациентов с различной тяжестью ушиба показало, что с первых суток в группе сравнения у пострадавших И-ой подгруппы концентрация а2-МГ достоверно превышала аналогичный показатель в 1-ой подгруппе. Эта разница сохранялась на протяжении всего исследования. Причем, если в 1-ой подгруппе содержание а2-МГ, начиная с 7-ых суток, приближалось к показателям нормы, то во Н-ой подгруппе его концентрация не нормализовалась и на 9-ый день посттравматического периода (таблица 1).

Изменение содержания агАТ носило иной характер. Лишь у больных с ушибом головного мозга легкой степени концентрация а,-АТ на протяжении всего исследования оставалась ниже нормы. В остальных группах концентрация агАТ повышалась соответственно тяжести ЧМТ, достигая максимальных значений во П-й подгруппе группы сравнения (таблица 1).

Таблица 1.

Сравнение концентрации ПГ/ПН и его основных ингибиторов в ликворе пострадавших с различной тяжестью и исходом ушиба головного мозга.

Группы больных 1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки 9 сутки

ПЛАЗМИНОГЕН/ПЛАЗМИН (1,65±0,14 мг/л)

Ушиб головного мозга легкой степени 0,21+0,05* 0,26±0,02* 0,40±0,15* 0,24±0,01* 0.53±0,07*

Ушиб головного мозга средней степени 1,16±0,26 0,79±0,17* 0,95±0,25* 0,93±0,22* 1,03±0,16*

Ушиб головного мозга тяжелой степени (благоприятный исход) 1,1±0,15* 0,87±0,12* 0,65±0,13* 0,62±0,14* 0,90±0,18*

Ушиб головного мозга тяжелой степени (неблагоприятный исход) 4,66±1,08* 3,65±0,75* 2,63±0,34* 2,29±0,57 2,09±0,37

а2-МАКРОГЛОБУЛИН (1,47±0,21 мг/л)

Ушиб головного мозга легкой степени 1,68±0,35 2,67±1,19 4,16+1,06 8,05±1,95* 4,68±1,13

Ушиб головного мозга средней степени 15,53+4,33* 6.64±1,67* 8,95+2,90* 7,10±1,45* 1 ],08±3,15*

Ушиб головного мозга тяжелой степени (благоприятный исход) 12,13±3,81* 5,85±1,59* 5,67±1,55* 2,85±0,99 7,79+2,24*

Ушиб головного мозга тяжелой степени (неблагоприятный исход) 61,08±11,44* 40,71±5,12* 25,71±5,12* 16,75±3,35* 10,50±0,50*

а 1-АНТИТРИПСИН (0,02±0 001 г/л)

Ушиб головного мозга легкой степени 0,0047±0,0015* 0,0035±0,003* 0,0092±0,0016* 0,008±0,001* 0,014±0,001*

Ушиб головного мозга средней степени 0,05±0,01* 0,04+0,01 * 0,031 ±0,01 0,03 7±0,009* 0,034±0,008*

Ушиб головного мозга тяжелой степени (благоприятный исход) 0,17+0,06* 0,10±0,03* 0,09±0,03* 0,18±0,07* 0,04±0,01*

Ушиб головного мозга тяжелой степени (неблагоприятный исход) 0,30±0,09* 0,24±0,06* 0,20±0,08* 0,06±0,001* 0,12±0,02*

Примечание: * - статистическая достоверность сравнения разницы средних величин с нормой.

Сравнивая изменения концентрации а2-МГ и агАТ в группе сравнения видно, что в 1-й подгруппе (выжившие) увеличение содержания ингибиторов происходит практически в одинаковое число раз - а2-МГ в 8,5, а агАТ в 8,3, Во П-ой подгруппе концентрация а2-МГ в ликворе повышается в 42 раз по сравнению с нормальными показателями, а содержание агАТ - лишь в 15 раз Таким образом, основной антиплазминовый эффект у пациентов данной подгруппы обеспечивает а2-МГ, который, образуя комплекс с протеиназой, не лишает ее полностью энзиматической активности.

Следовательно, при ушибе головного мозга тяжелой степени с формированием очагов размозжения повышение концентрации ПГ/ПН в лик-воре отрицательно влияет на течение заболевания, и способствует неблагоприятному исходу. Увеличение содержания ПГ/ПН в ликворе, несмотря на повышение концентрации ингибиторов в ликворе, говорит о недостаточности собственных защитных механизмов. Происходит значительное напряжение ингибиторного звена протеолиза, при этом инактивация избытка ПГ/ПН осуществляется преимущественно за счет а2-МГ. Избыток ПГ/ПН, по всей видимости, способствует вторичному нейрональному некрозу и деградации миелиновых мембран, что проявляется в развитии вторичных кровоизлияний в зоне ушиба, повторных внутричерепных гематомах, которые в конечном итоге приводят к летальному исходу в большинстве случаев (73,7 и 84,6 % соответственно). Таким образом, в определении исхода ушиба головного мозга тяжелой степени важную роль играет активация протеолитических ферментов в ликворе, как одного из механизмов вторичного повреждения мозга. При этом обязательным условием является недостаточность защитных и компенсаторных механизмов головного мозга. Избыточный протеолиз способствует дополнительному (вторичному) повреждению мозговой ткани, усугублению аутоинтоксикации, отека мозга и наступлению летального исхода.

Концентрация ПГ/ПН в ликворе у пациентов с изолированным сдав-лением головного мозга (на фоне сотрясения головного мозга) на протяжении всего периода (за исключением 7-х суток) остается в пределах нормы (р>0,05). Лишь на 7-е сутки наших исследований отмечалось статистически достоверное снижение содержания ПГ/ПН в ликворе (р<0,05). При этом изменения в ингибиторном звене наблюдаются лишь в отношении а2-МГ, повышение происходит только в первые сутки (р<0,01). В последующем достоверная динамика в содержании а2-МГ отсутствует. Следовательно, когда имеет место только сдавление головного мозга внутриче-

репными (эпи- и субдуральными) гематомами, не происходит изменения протеолитических процессов в ликворе. Необходимо подчеркнуть, что при этом отсутствует как грубое первичное повреждение вещества мозга, так и проникновение крови в субарахноидальное пространство. Поэтому при исследовании нами ликвора пациентов с тяжелым ушибом головного мозга, когда имелось сочетание очагов размозжения головного мозга со сдавленней внутричерепными (эпи- и субдуральными) гематомами, мы связывали происходящие изменения протеолитических процессов с повреждением непосредственно мозговой ткани и прорывом крови в подпаутинное пространство.

При развитии внутричерепных инфекционных осложнений (менингиты, менингоэнцефалиты) наблюдается особое, свойственное данному процессу, изменение протеолитических процессов в ликворе. На фоне постепенного снижения концентрации ПГ/ПН, а2-МГ и агАТ происходит повторное увеличение концентрации указанных белков (таблица 2).

Таблица 2.

Изменение концентрации ПГ/ПН и его основных ингибиторов в ликворе пациентов группы сравнения при развитии инфекционных осложнений

Исследуемый белок 1 сутки М±т (п=16) 3 сутки М±ш (п=16) 5-7 сутки М±т (п=13)

ПГ/ПН 1,65±0,14мг/л 4,19+0,37* 2,68+0,64*° 3,63±0,35

<х2-МГ 1,47±0,21 мг/л 49,43±3,61 * 34,12±2,87*° 47,92±11,11

он-АТ 0,02±0,001 г/л 0,09±0,01 * 0,05±0,01*° 0,13±0,01

Примечание".

* — статистическая достоверность сравнения различия средних величин с нормой

° — статистическая достоверность сравнения различия средних величин между 3 и 5-7 сутками исследований

При обычном течении посттравматического периода в ликворе больных, не зависимо от исхода ТЧМТ, в динамике с 1-ых по 7-ые сутки отмечалось снижение концентрации ПГ/ПН. На фоне развития инфекционных осложнений эта закономерность переставала прослеживаться, поскольку происходило нарастание протеолитического потенциала ликвора, что проявлялось статистически достоверным увеличением содержания исследуе-

мой протеиназы. Уровень а2-МГ, определенный в динамике, при развитии менингитов и менингоэнцефалитов также нарастал. Повторное увеличение содержания в ликворе белков протеолиза при развитии внутричерепных инфекционных осложнений на 1-2 суток опережали изменения в клинической картине заболевания и лабораторные проявления менингита и ме-нингоэнцефалита (нарастание цитоза ликвора).

Анализ изменений концентрации ПГ/ПН, а2-МГ и а,-АТ в крови пострадавших группы сравнения, в отличие от ликвора, не выявил достоверной разницы в зависимости от исхода травмы.

Необходимо отметить, что повышение концентрации ПГ/ПН и его ингибиторов является следствием проникновения сывороточных белков из крови в ликвор, поскольку результаты иммуноблотинга показали, что все изучаемые белки являются белками сывороточного происхождения.

Сравнительный анализ различных методов коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе

При анализе результатов, полученных при исследовании протеолити-ческого потенциала ликвора у пострадавших с различной тяжестью и исходом ушибов головного мозга, было установлено, что у пациентов с ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести концентрация ПГ/ПН в СМЖ не превышает нормальных показателей. Защитные механизмы (ингибиторное звено) компенсируют возникающие изменения, поэтому дополнительное использование экзогенных ингибиторов протеаз в этих случаях не показано. Поскольку увеличение концентрации ПГ/ПН в ликворе пациентов с тяжелым ушибом головного мозга является прогностически неблагоприятным признаком, нами проведено исследование эффективности различных методов антипротеолитической терапии в комплексном лечении ушиба головного мозга тяжелой степени. Пострадавшие, которым в комплекс лечения был включен трасилол, составили группу вмешательства. Всего пролечено 75 пациентов.

26 пострадавшим проведена терапия трасилолом путем внутривенного введения препарата (в суточной дозе 200 ООО КИЕ). При этом не прослежено какое-либо влияние данного способа введения трасилола на течение протеолиза в ликворе. Изменения концентрации ПГ/ПН, а2-МГ и аг ' АТ статистически достоверно не отличались от показателей в группе сравнения (И-я подгруппа), (р>0,05).

15 пострадавшим с изолированной ТЧМТ, у которых с первых суток в ликворе отмечалось повышение концентрации ПГ/ПН, для коррекции избыточной активности протеолитических процессов, наряду с комплексной терапией, проведено непрерывное интракаротидное введение ингибиторов

протеиназ. Трасилол, разведенный изотоническим раствором хлорида натрия, в дозе 50 ООО КИЕ в сутки вводился непрерывно внутриартериально с помощью инфузомата, что позволяло точно регулировать скорость введения трасилола - 2080 КИЕ в час. Длительность проведения антипротео-литической терапии составляла 5-7 дней. У 8 пациентов (53,3 %) получены благоприятные результаты лечения, у 7 (46,7 %) - наступил летальный исход. В подгруппе выживших концентрация ПГ/ПН в ликворе в 1-е сутки после травмы составляла 2,08±0,25 мг/л, и на фоне непрерывного интрака-ротидного введения трасилола наблюдалась быстрая нормализация концентрации ПГ/ПН уже к 3-м суткам после операции. Когда же концентрация ПГ/ПН в 1-е сутки превышала нормальные показатели в несколько раз (6,72±0,24 мг/л) интракаротидное введение трасилола не приводило к быстрому снижению содержания ПГ/ПН в ликворе. Лишь к 7-9-м суткам посттравматического периода наблюдалась нормализация содержания ПГ/ПН в ликворе. При этом интракаротидная инфузия трасилола не влияла на уровень а2-МГ и а,-АТ в ликворе у пациентов с разным исходом. Динамика концентрации ПГ/ПН в ликворе пострадавших с ушибом головного мозга тяжелой степени показана на рисунке 1.

* I - -о- - группа вмешательства (выжившие) —о— группа вмешательства (умершие) '

—й— группа сравнения (11-я подгруппа) —■— норма

Рис. 1. Динамика ПГ/ПН в ликворе пациентов группы вмешательства при интракаротидном введении трасилола.

Таким образом, интракаротидное введение трасилола позволяет в ряде случаев купировать избыточный протеолиз, но при грубом повреждении мозга малоэффективно. Летальность в данной группе составила 46,7 %.

У 30 пациентов с ушибом головного мозга тяжелой степени проведено исследование эффективности эндолюмбального введения. У 17-ти пациентов (56,7%) получены благоприятные результаты лечения, у 13-ти (43,3%) - наступил летальный исход.

Эндолюмбальное введение препарата (трасилола) проводилось всем пострадавшим, начиная с первых суток после операции в виде повторных люмбальных пункций. Доза в 25 ООО КИЕ вводилась болюсно на 10 мл физиологического раствора один раз в сутки, с обязательным предварительным забором ликвора на анализ. Люмбальные пункции выполнялись при условии отсутствия у пациентов в послеоперационном периоде дислокационных проявлений. Динамика концентрации ГТГ/ПН и его ингибиторов при эндолюмбальном введении трасилола представлена на рисунках 2, 3.

Рис. 2. Динамика ПГ/ПН в ликворе пациентов группы вмешательства при эндолюмбальном введении трасилола.

Рис. 3. Динамика агМГ в ликворе пациентов группы вмешательства при эндолюмбальном введении трасилола.

Из приведенных данных видно, что в первые сутки с момента травмы и операции отмечается повышенное содержание в ликворе ПГ/ПН у пациентов обеих подгрупп. При этом нет статистически достоверного различия в содержании указанной протеазы как между пациентами обеих подгрупп, так и с группой сравнения (подгруппа пациентов с неблагоприятным исходом).

В последующем концентрация ПГ/ПН в ликворе пострадавших обеих подгрупп начинает различаться, в зависимости от исхода заболевания. Так в подгруппе пациентов с благоприятным исходом происходит снижение концентрации ПГ/ПН, и уже к третьим суткам она статистически достоверно становится ниже нормальных показателей (р<0,01). В последующие сутки она остается на уровне, либо достоверно ниже нормы. В подгруппе пациентов с неблагоприятным исходом также происходит снижение концентрации ПГ/ПН, однако лишь на 5-е-7-е сутки она приближается к нормальным показателям. При этом на 3-й сутки разница между показателями ПГ/ПН в обеих подгруппах статистически достоверна (р<0,01).

На фоне эндолюмбального введения трасилола в подгруппе выживших концентрация а2-МГ снижалась более быстрыми темпами, чем в группе умерших, но на протяжении всего исследования оставалась выше показателей нормы.

В 4-х случаях неразрешившегося дислокационного синдрома в раннем послеоперационном периоде нами проведено исследование эффективности интравентрикулярного введения трасилола. Однако, вследствие скоротечности патологического процесса и быстрой гибели пострадавших в ближайшие сутки после травмы и операции, динамика содержания ПГ/ПН и его ингибиторов в ликворе под влиянием интравентрикулярного введения трасилола не была достоверно прослежена.

Сравнительный анализ результатов проведенного лечения показал, что внутривенное введение трасилола не оказывает влияния на течение протеолитических процессов в ликворе при тяжелом ушибе головного мозга. Длительная интракаротидная инфузия трасилола в ряде случаев справляется с избыточным протеолизом в ликворе, но при грубом повреждении мозга малоэффективна. Метод эндолюмбального введения трасилола приводит к быстрому купированию избыточного протеолиза и улучшению результатов лечения. На фоне проведения дифференцированной коррекции избыточного протеолиза в группе вмешательства удалось уменьшить число таких внутричерепных осложнений как повторные кровоизлияния в зону ушиба и рецидивы внутричерепных гематом (с 21,6 и 14,8 % до 3,3 и 0,0 % соответственно). Величина коэффициента СОР составила 86 и 100% соответственно, что при сопоставлении с группой сравнения всегда соответствует клинически значимому различию. Летальность уменьшилась с 54,5 % в группе сравнения до 43,3 % (на 11,2 %) в группе пациентов получавших в качестве антипротеолитической терапии трасилол эндолюмбально. Продолжительность коматозного состояния снизилась с 8,3±0,3 до 5,8±0,5 суток, уменьшилась средняя продолжительность пребывания больного в отделении реанимации 13,3±1,1 до 9,4± 1,2 койко-дня.

выводы

1. Изменение протеолитического потенциала ликвора, обусловленного ПГ/ПН, наблюдаются при ушибах головного мозга любой степени тяжести, но наиболее выражено при ушибах головного мозга тяжелой степени с формированием очагов размозжения головного мозга и проявляется повышением концентрации ПГ/ПН в СМЖ в 5-6 и более раз выше нормы, что является прогностически неблагоприятным признаком.

2. Повышение концентрации в ликворе основных ингибиторов ПГ/ПН - а2-МГ и агАТ является защитным механизмом, достигает наибольшего значения при ушибах головного мозга тяжелой степени и реализуется в основном в увеличении содержания а2-МГ (в 40 и более раз выше нормы).

3. Сдавление головного мозга внутричерепными (эпидуральными и субдуральными гематомами) не оказывает влияния на течение протеоли-тических процессов в ликворе.

4. При тяжелом ушибе головного мозга происходит срыв защитных механизмов, активация протеолитических ферментов становится неконтролируемой, приобретает самостоятельное патологическое значение; увеличение содержания в ликворе ПГ/ПН является одним из механизмов вторичного повреждения мозговой ткани, приводящим к расширению очага первичного некроза, повторным кровоизлияниям в зону ушиба и развитию рецидивов внутричерепных гематом.

5. Показаниями для проведения корригирующей антипротеолитиче-ской терапии при ЧМТ является наличие у пострадавшего очагов ушиба-размозжения головного мозга (одиночных или множественных, изолированных или в сочетании с внутричерепными гематомами), либо повышение содержания в ликворе ПГ/ПН выше 1,65±0,14 мг/л. Использование ингибиторов протеиназ (трасилола и др.) у пациентов с ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести не показано.

6. Использование в комплексном лечении тяжелой черепно-мозговой травмы эндолюмбального введения ингибиторов протеиназ является наиболее эффективным средством купирования избыточного протеолиза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень плазминогена/плазмина, а2-макроглобулина и а!-антитрипсина в ликворе позволяет оценить протеолитический потенциал лик-вора пострадавшего с тяжелой черепно-мозговой травмой. Нормальный или низкий уровень указанной протеиназы является противопоказанием для проведения коррекции нарушений протеолитических процессов в лик-воре.

2. Повышение концентрации плазминогена/плазмина в ликворе при тяжелой черепно-мозговой травме является неблагоприятным признаком и служит показанием к проведению антипротеолитической терапии.

3. Для коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе наиболее эффективным является включение в комплексную терапию тяжелой черепно-мозговой травмы эндолюмбального метода введения ингибиторов протеаз (трасилола), позволяющего в максимально ранние сроки купировать избыточный протеолиз. Оптимально проведение повторных эндолюмбальных введений трасилола в дозе 25 ООО КИЕ ежедневно в течение 5 первых суток с момента травмы и операции. Абсолютным противопоказанием к применению указанного метода является сохраняющийся в послеоперационном периоде дислокационный синдром.

4. При наличии в послеоперационном периоде дислокационных проявлений методом выбора для купирования избыточного протеолиза в ликворе является интракаротидное введение препарата (50 ООО КИЕ/сут).

5. Повторное увеличение содержания ПГ/ПН и его ингибиторов в ликворе пострадавших с тяжелым ушибом головного мозга свидетельствует о развитии внутричерепных гнойных осложнений (менингита, менингоэн-цефалита). Оно опережает клинические проявления и соответствующие изменения в клиническом и биохимическом анализе ликвора на 1-2 суток. Это служит показанием к коррекции антибактериальной терапии, использованию эндолюмбального введения антибиотиков.

4

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. D. Stavitsky. Proteolisis in a cerebrospinal fluid of patients with a severe head injury / V. Karpenko, V. Martynenkov, J. Churljaev // 5th International Neurotrauma Symposium - Germany 1-5, 2000.

2. Ставицкий Д.Н. Динамика содержания в ликворе ПГУПН и его ингибиторов при ЧМТ различной степени тяжести. / Карпенко B.C., Коны-шева Г.В., Никифорова Н.В. // 3-й Съезд нейрохирургов России - Санкт-Петербург, 2002.-С. 31-32.

3. Ставицкий Д.Н. Роль протеолитического звена в патогенезе ЧМТ и обоснование корригирующей антипротеолитичекой терапии / Карпенко B.C. // Актуальные вопросы обезболивания и терапии тяжелой ЧМТ (материалы всероссийской конференции) - Новокузнецк, 2003. - С. 175-179.

4. Ставицкий Д.Н. Влияние эндолюмбального введения трасилола на состояние протеолитических процессов в ликворе в остром периоде тяжелого ушиба головного мозга / Карпенко B.C., Зорин А.Н. // Многопрофильная больница: проблемы и решения (материалы всероссийской конференции). - Ленинск-Кузнецкий, 2003. - С. 265-266.

Бумага ксероксная Печать на ризографе ТИ-1510, Тираж 100 экз Подписано в печать 04 2003 г Отпечатано в типографии Новокузнецкого институт усовершенствования врачей 654005, г Новокузнецк, Строителей, 5

-82 78

РНБ Русский фонд

2006^4 5604

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) остается одной из наиболее трудных и нерешенных проблем здравоохранения, имеет огромное социальное значение из-за своей распространенности и тяжести медицинских и экономических последствий. Основная масса пострадавших - лица трудоспособного возраста [8, 29, 45, 68, 69, 175, 193]. Даже при своевременной диагностике и правильной хирургической тактике летальность среди пациентов указанной группы остается высокой и в последние годы существенно не изменяется [8, 45, 68, 72, 84, 97, 126].

Значительную роль в патогенезе черепно-мозговой травмы (ЧМТ) имеют вторичные повреждения мозга, развивающиеся непосредственно за первичным травматическим воздействием, и являющиеся основной причиной неудовлетворительных результатов лечения. Вторичные повреждения обнаруживаются у 90% пострадавших с ЧМТ [45, 87]. По данным научных исследований последних лет одним из патогенетических механизмов, существенно влияющих на течение и исход черепно-мозговой травмы, является активация протеолитических процессов в центральной нервной системе. Вследствие повреждения мозговой ткани происходит выход внутриклеточных ферментов (в т.ч. протеолитических) из поврежденных клеток. Нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) дополнительно способствует поступлению протеиназ из крови [7, 9, 12, 28, 45, 52, 54, 72, 120, 134, 135].

Поскольку ликворопроводящие пути являются продолжением межклеточного пространства головного мозга, и имеет место свободная диффузия экс-трацеллюлярной жидкости в ликвор и обратно, то протеиназы легко контактируют со структурными элементами мозговой ткани, вызывая их вторичное повреждение [11, 12, 38, 39, 45, 93, 150, 179]. Высвобождающиеся при этом биологически активные вещества, медиаторы возбуждения и свободные радикалы приводят к дальнейшему усугублению отека мозга, ишемии и нарушению кровообращения в пограничной зоне очага ушиба-размозжения.

Наиболее полно изучены изменения протеолитических процессов в лик-воре и тканях головного мозга больных такого демиелинизирующего заболевания, как рассеянный склероз, в патогенезе которого доказано участие плазми-ногена/плазмина (ПГ/ПН), являющегося, наряду с тромбином и калликреином, одним из основных протеолитических ферментов крови [10, 16, 17, 8, 12, 17, 113, 123, 145, 184].

Сообщения же об изменении протеолиза в ликворе при тяжелой черепно-мозговой травме немногочисленны, содержат, в основном, экспериментальные данные, не отражают выраженность и характер указанных изменений, их динамику, влияние на течение и исход патологического процесса [11, 12, 34, 38, 113, 120, 158, 167, 169]. А при ушибах головного мозга легкой и средней степени тяжести протеолиз и вовсе не исследовался. В отечественной и зарубежной литературе имеются указания на положительный эффект от применения в комплексной терапии черепно-мозговой травмы методов, ускоряющих санацию ликвора и использования интракаротидного введения поливалентных ингибиторов протеиназ [2, 3, 11, 19, 20, 21, 23, 45, 80, 98, 157, 183]. Но в основном эти работы касаются коррекции нарушений в калликреин-кининовой системе (ККС) спинномозговой жидкости (СМЖ). Однако мы не нашли данных о влиянии перечисленных способов лечения на избыточную активность протеолиза ликвора в раннем посттравматическом периоде. Кроме того, нет четко выработанных показаний и противопоказаний к включению в комплексную терапию методов коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе.

Все вышеизложенное позволяет считать актуальным изучение изменений протеолитических процессов в ликворе у пациентов-с черепно-мозговой травмой и разработку методов коррекции выявленных нарушений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить изменения протеолитических процессов в ликворе у пациентов с различной тяжестью ушиба головного мозга, оценить их влияние на течение и исход травмы, разработать патогенетически обоснованные методы коррекции выявленных нарушений для улучшения результатов лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить изменения протеолитического потенциала ликвора и крови, обусловленного ПГ/ПН, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести ушиба головного мозга.

2. Изучить изменения концентрации в ликворе основных ингибиторов протеиназ: а2-макроглобулина («2-МГ), а2-антиплазмина (а2-АП) и cti-анти-трипсина (ai-AT) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести ушиба головного мозга.

3. Изучить влияние сдавления головного мозга внутричерепными (эпи- и субдуральными) гематомами на течение протеолитических процессов, обусловленных ПГ/ПН в ликворе.

4. Определить значение нарушений в протеолитической системе ликвора в развитии вторичного повреждения мозга и их влияние на течение и исход черепно-мозговой травмы.

5. Определить показания к включению в комплексную терапию ЧМТ методов антипротеолитической коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе.

6. Определить и сравнить эффективность различных методов коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая часть работы включала исследование 245 больных с изолированной ЧМТ. Среди них 31 пострадавший с ушибом головного мозга легкой степени тяжести, 35 пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести, 163 пациента с ушибом головного мозга тяжелой степени (эта группа характеризовалась наличием у пострадавших очагов размозжения головного мозга - одиночных или множественных). В последнюю группу вошли 88 пациентов, которым проводилась стандартная терапия (группа сравнения) и 75 -группа вмешательства, где проведена дифференцированная коррекция нарушений протеолитических процессов в ликворе. Группа сравнения и группа вмешательства разделены на 2 подгруппы: I подгруппа - с благоприятным исходом ТЧМТ (выжившие), II подгруппа - с неблагоприятным исходом ТЧМТ (умершие). Также обследовано 16 пострадавших со сдавлением головного мозга эпи-и субдуральными гематомами на фоне сотрясения головного мозга для изучения влияния изолированного сдавления головного мозга на течение протеолитических процессов в ликворе.

Всем пострадавшим основной группы и группы сравнения выполнены следующие оперативные вмешательства: декомпрессивная трепанация черепа, удаление внутричерепных гематом и очагов размозжения вещества мозга, по показаниям - пункция и дренирование желудочков мозга. Комплексное обследование включало: клиническую оценку неврологического статуса, рентгенологические исследования (краниография, КТ, каротидная ангиография и рентгенография органов грудной клетки), нейрофизиологические методы исследования (ЭЭГ, АСВП и ЭХО-ЭС), исследование газового состава венозной и артериальной крови, КЩС, биохимические исследования крови. Протеолитический потенциал ликвора исследовался по содержанию нейтральной протеиназы -плазминогена/плазмина (ПГ/ПН), которая в результате неспецифического протеолиза, может вызвать распад миелиновых мембран с высвобождением основного белка миелина. Определялся комплекс активной и неактивной формы про-теолитического фермента, поскольку иммуноферментный метод не позволяет отдифференцировать протеиназу от ее предшественника. Антиплазминовая емкость исследовалась путем определения трех основных ингибиторов ПГ/ПН -а2-антиплазмина (а2-АП), а2-макроглобулина (а2-МГ) и агантитрипсина (аг АТ). Для определения концентрации изучаемых белков использовались современные методы исследования: твердофазным иммуноферментным методом определяли великворе содержание ПГ/ПН, ос2-МГ, а2-АП и низковольтным ракетным иммуноэлектрофорезом с применением моноспецифических антисывороток исследовали в сыворотке крови концентрацию ПГ/ПН, а2-МГ, а2-АП, аг АТ и в ликворе - арАТ. Для идентификации являются ли изучаемые белки белками сывороточного происхождения проводился вестерн-блотинг с использованием аппарата Mini Trans - Blot Electrophoretic Transfer cell и нитроцеллюлозу фирмы Bio-Rad (США). За норму приняты результаты исследования ликвора вышеуказанными методами у пациентов с поясничным остеохондрозом без неврологических нарушений [76, 77].

Исследование проводилось на 1, 3, 5, 7, 9 сутки после травмы. Полученные результаты обрабатывались с помощью методов математической статистики на персональном компьютере, пакета сертификационных компьютерных программ In Stat 2 (Sigma, USA) с исчислением Mann-Whitney Test для непараметрических независимых выборок, а также коэффициента корреляции Спир-мена. Клиническая значимость изучаемых эффектов оценивалась путем расчета такого коэффициента, как СОР (снижение относительного риска).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• Впервые на большом клиническом материале путем определения в ликворе концентрации плазминогена/плазмина, а2-макроглобулина, а2-антиплаз-мина и а 1-антитрипсина изучены изменения протеолитических процессов в ликворе у пациентов с разной степенью тяжести ушиба головного мозга.

• Выявлено, что изменения в протеолитической системе ликвора обнаруживаются при любой степени тяжести ушиба головного мозга, но патологическое (клиническое, прогностически значимое) значение они имеют лишь при формировании очага размозжения головного мозга.

• Доказано, что усиление протеолитических процессов, обусловленных ПГ/ПН в ликворе является прогностически неблагоприятным признаком, протекает на фоне недостаточной ингибиторной емкости и требует включения в комплексную терапию методов коррекции указанных нарушений.

• Выявлено, что при развитии послеоперационных гнойных менингитов или менингоэнцефалитов происходит повторное усиление протеолитических процессов в ликворе, которое на сутки-двое опережает клинико-неврологичес-кие и лабораторные проявления указанных осложнений и выражается нарастанием концентрации плазминогена/плазмина, съ-макроглобулина и ai-антитрипсина.

• Впервые проведён сравнительный анализ эффективности различных методов коррекции избыточного протеолиза ликвора (внутривенного, интрака-ротидного, эндолюмбального и интравентрикулярного введения ингибиторов протеиназ), который выявил, что внутривенное трасилола не влияет на избыточный протеолиз ликвора, а интракаротидное введение не всегда эффективно. Наиболее эффективным методом инактивации избыточного количества ПГ/ПН в ликворе является эндолюмбальное введение ингибиторов протеаз.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

По результатам исследования установлено, что в ликворе при ЧМТ твердофазным иммуноферментным методом определяется ПГ/ПН, а2-МГ и низковольтным ракетным иммуноэлектрофорезом с применением моноспецифических антисывороток - агАТ. а2-АП в СМЖ указанными методами не определяется. Концентрация указанных белков в ликворе и изменение её в динамике позволяют судить о течении протеолитических процессов в ликворе при ЧМТ.

В результате исследования определено, что при наличии у больного тяжелого ушиба головного мозга с формированием очага (либо нескольких очагов) размозжения вещества головного мозга в ликворе возрастает концентрация ПГ/ПН, несмотря на выраженную активацию ингибиторов протеаз. Избыточная концентрация ПГ/ПН в ликворе способствует ухудшению клинического течения травматической болезни, распространению аутонекротических изменений в области очагов размозжения и на удалении от них (по данным КТ и патолого-анатомических исследований), нарастанию отека головного мозга и ВЧД, и, в конечном счете, летальному исходу.

Применение ингибиторов протеаз для коррекции протеолитических процессов в ликворе пациентов с ушибом головного мозга легкой, либо средней тяжести не показано (даже при наличии субарахноидального кровоизлияния). При наличии очагов размозжения головного мозга у пациентов с ТЧМТ показано включение в комплекс лечебных мероприятий трасилола. Методом выбора является эндолюмбальное введение трасилола ежедневно в течение 5 суток после травмы и операции в дозе 25 ООО КИЕ/сут. Противопоказанием для использования эндолюмбального метода введения трасилола является наличие в послеоперационном периоде у пациента признаков неразрешившегося дислокационного синдрома. В этом случае показано интракаротидное использование трасилола в дозе 50 ООО КИЕ/сут.

При развитии в послеоперационном период у больных внутричерепных инфекционных осложнений (менингита, менингоэнцефалита) наблюдается повторное увеличение концентрации ПГ/ПН и его ингибиторов, которое на сутки -двое опережает клинико-неврологические и лабораторные проявления данных осложнений. Это позволяет в более ранние сроки интенсифицировать лечение указанных осложнений, что приводит к снижению летальных исходов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Изменения в протеолитической системе ликвора развиваются при ушибах головного мозга различной степени тяжести, начиная с первых суток после травмы. Эти изменения проявляются как повышением, так и снижением проте-олитического потенциала ликвора, обусловленного плазминогеном/плазмином, сь-макроглобулина и ai-антитрипсином.

2. При ушибах головного мозга легкой и средней степени тяжести проте-олитические процессы в ликворе носят компенсированный характер и не требуют дополнительной коррекции.

3. Увеличение концентрации ПГ/ПН в ликворе пациентов с тяжелым ушибом головного мозга с формированием очагов размозжения мозга отражает характер повреждения мозгового вещества и является прогностически неблагоприятным признаком.

4. Нарастание протеолитической активности в ликворе при тяжелой черепно-мозговой травме происходит на фоне недостаточной ингибиторной емкости и требует проведения патогенетически обоснованной коррекции. Наиболее эффективным способом коррекции избыточного протеолиза ликвора является метод эндолюмбального введения ингибиторов протеаз (минуя ГЭБ).

5. Включение эндолюмбального введения ингибиторов протеаз (трасило-ла) для коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе в комплексную терапию тяжелой черепно-мозговой травмы позволяет улучшить результаты лечения и уменьшить число послеоперационных внутричерепных осложнений (рецидивов гематом и кровоизлияний в зону ушиба).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация выполнена в рамках программы Р.Н. 01.9.50 005329 «Диагностика и лечение повреждений нервной системы» кафедры нейрохирургии ГОУ ДПО Новокузнецкий ГИУВ. Основные положения диссертации внедрены в практику отделений нейрохирургии №1,2, реанимации №1 МЛПУ «ГКБ №29 МСЧ АО ЗСМК», в учебный процесс кафедры нейрохирургии, нейрофизиологии и нейрорентгенологии ГОУ ДПО Новокузнецкий ГИУВ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 159 страницах машинописи (собственно текста 136 стр.) и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций; иллюстрирована 22 таблицами и 28 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Изменения протеолитического потенциала ликвора, обусловленного ПГ/ПН, наблюдаются при ушибах головного мозга любой степени тяжести, но наиболее выражены они при ушибах головного мозга тяжелой степени с формированием очагов размозжения головного мозга и проявляются повышением концентрации ПГ/ПН в СМЖ в 5-6 и более раз выше нормы, что является прогностически неблагоприятным признаком.

2. Повышение концентрации в ликворе основных ингибиторов ПГ/ПН -аг-МГ и арАТ является защитным механизмом, достигая наибольших значений при ушибах головного мозга тяжелой степени и реализующееся в основном в увеличении содержания аг-МГ (в 40 и более раз выше нормы).

3. Сдавление головного мозга внутричерепными (эпидуральными и субдуральными гематомами) не оказывает влияния на течение протеолитических процессов в ликворе.

При тяжелом ушибе головного мозга происходит срыв защитных механизмов, активация протеолитических ферментов становится неконтролируемой, приобретает самостоятельное патологическое значение; увеличение содержания в ликворе ПГ/ПН является одним из механизмов вторичного повреждения мозговой ткани, приводящим к расширению очага первичного некроза, повторным кровоизлияниям в зону ушиба и развитию рецидивов внутричерепных гематом.

5. Показаниями для проведения корригирующей антипротеолитической терапии при ЧМТ является наличие у пострадавшего очагов ушиба-размозже-ния головного мозга (одиночных или множественных, изолированных или в сочетании с внутричерепными гематомами), либо повышение содержания в ликворе ПГ/ПН выше 1,65±0,14 мг/л. Использование ингибиторов протеиназ (трасилола и др.) у пациентов с ушибами головного мозга легкой и средней степени тяжести не показано.

6. Использование в комплексном лечении тяжелой черепно-мозговой травмы эндолюмбального введения трасилола является эффективным средством купирования избыточного протеолиза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень плазминогена/плазмина, аг-макроглобулина и ai-антитрип-снна в ликворе позволяет оценить протеолитический потенциал ликвора пострадавшего с тяжелой черепно-мозговой травмой. Нормальный или низкий уровень указанной протеиназы является противопоказанием для проведения коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе.

2. Повышение концентрации плазминогена/плазмина в ликворе при тяжелой черепно-мозговой травме является неблагоприятным признаком и служит показанием к проведению антипротеолитической терапии.

3. Для коррекции нарушений протеолитических процессов в ликворе наиболее эффективным является включение в комплексную терапию тяжелой черепно-мозговой травмы эндолюмбального метода введения ингибиторов протеаз (трасилола), позволяющего в максимально ранние сроки купировать избыточный протеолиз. Оптимально проведение повторных эндолюмбальных введений трасилола в дозе 25 ООО КИЕ ежедневно в течение 5 первых суток с момента травмы и операции. Абсолютным противопоказанием к применению указанного метода является сохраняющийся в послеоперационном периоде дислокационный синдром.

4. При наличии в послеоперационном периоде дислокационных проявлений методом выбора для купирования избыточного протеолиза в ликворе является интракаротидное введение препарата (50 ООО КИЕ/сут).

5. Повторное увеличение содержания ПГ/ПН и его ингибиторов в ликворе пострадавших с тяжелым ушибом головного мозга свидетельствует о развитии внутричерепных гнойных осложнений (менингита, менингоэнцефалита). Оно опережает клинические проявления и соответствующие изменения в клиническом и биохимическом анализе ликвора на 1-2 суток. Это служит показанием к коррекции антибактериальной терапии, использованию эндолюмбального введения антибиотиков.