Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Нарушение памяти у больных паркинсонизмом и коррекция транскраниальной магнитной стимуляцией

На правах рукописи

иа344 шэи

Галимов Ринат Рафаэльсвич

нарушение памяти у больных паркинсонизмом и коррекция транскраниальной магнитной стимуляцией

14 00 16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 о СЕН 2008

Камнь. 200»

003447050

Работа выполнена в ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов на кафедре неврологии и клинической нейрофизиологии факультета повышения квалификации медицинских работншеов

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ринат Фазъшканович Тимианов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мустафин Ильшат Ганеевич доктор медицинских наук, профессор Шевелев Олег Алексеевич

Ведущая организации: Российский государственный медицинский университет (1 Москва)

диссертационного совета Д 208 034 01 при ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава» (420012. г Казань, ул Бутлерова, д 49)

С1 диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственным медицинскии университет Росздрава» (420012. г Казань, ул Бутлерова, д 49 корпус «Б»)

Автореферат разослан « 13» СЛЛп

Защита состоится

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

, / - Залялютдинова Л Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Механизмы функционирования процессов памяти, несмотря на бурное развитие нау ки во многом остаются всс еще не раскрытыми

Исследование механизмов организации памяти связано с различными научными направлениями от молекулярной биологии и биохимии до высокоаналитичных методов электрофизиологии, магнитно-рсзонансной и позитронно-эмиссионной томографии В 1935 году Barker со ¡дал транскраниальный магнипгый стимулятор способный возбуяодать кору головного мозга человека через кости черепа Появление неинвазивного метода позволяющего достаточно избирательно воздействовать на определенные зоны коры головного мозга человека явилось весьма значимым достижением в исследовании функций мозга [Chen et al 1997, Pascual-Leon, 1998, Alfredo el al 2000. Гимранов 2002, 2005] Данная методика позволила разработать новые подходы к изучению деятельности мозга человека и анализу нарушении функций ЦНС

Ранее было показано влияние элсктроконвульсионного шока на память {McGaugh J, 1966] и возможность применения транскраниальной магнитной стимуляции для исследования различных механизмов памяти [Ferbcrt et al. 1991 George et al, 1999. Motlaghy et al. 2000, Hadland et al 2001. Epstein 2002 Гимранов 2004] Применение транскраниальной магнитном стимуляции существенно расширило методические возможности изучения процессов реализации кратковременной и долговременной памяти Дальнейшие исследования нарушений механизмов памяти у лиц. страдаюшчх болезнью Паркинсона, помогут уточнить и дополнить патогенетические особенности проявлений заболеваний центральной нервной системы и определить пути ее коррекции, в том числе с использованием дозированной локальней транскраниальной магнитной стимуляции Цель исследования

Цель данной работы - изучение нарушении механизмов организации кратковременной и долговременной памяти при помощи транскраниальной магнитной стиму ляции у лиц, страдающих болезнью Паркинсона Задачи исследования:

1 Для подбора характеристик транскраниальной магнитнои стимуляции установления взаимосвязи с процессами памяти, изучить состояние возбудимости коры больших полушарий у группы здоровых лиц и у больных страдающих болезнью Паркинсона

2 Исследовать особенности организации кратковременной памяти и роль межполушарной асимметрии в этих процессах у здоровых лиц и у больных страдающих болезнью Паркинсона

1 Определить особенности организации долговременной памяти и ее межполушарную асимметрию у здоровых лиц и у Сильных наркиясошймом

Научная новизна

Впервые уточнены механизмы функционирования и структурно-функциональной организации вербальной кратковременной и долговременной памяти у больных паркинсонизмом, выявлена роль межполушарной асимметрии в расстройствах функционирования памяти у этих больных

Выявлена тесная взаимосвя5ь левой лобно-височной области с процессами кратковременной памяти Установлена корреляция между уровнем функционирования памяти н исходными процессами возбуждения-торможения в головном мозге у лиц, страдающих болезнью Паркинсона

Уточнены особенности структурно-функциональной организации долговременной памяти и показана возможность коррекции нарушений в долювременной памяти у больных ггаркинсони 5мом транскраниальной магнитнои стимуляцией

Практическая ценность

Показана возможность использования транскраниальной магнитной стимуляции для исследования структурно-функциональной органи$ации кратковременной и долговременной вербальной памяти у человека в норме и патологии Выработан метод коррекции нарушении памяти у больных с болезнью Паркинсона Подана заявка на патент РФ на изобретение "Способ коррекции памяти у больных паркинсонизмом", изданы 2 методических руководства

Основные положения, выносимые на защиту:

1 У лиц, страдающих болезнью Паркинсона, отмечаются изменения межполушарной асимметрии в виде повышения порога возбудимости в противоположном от доминантного полушарии В норме в моторной системе головного мозга человека отмечается межполушарная асимметрия, выраженная в снижении порога возбудимости в доминантном полушарии

2 У больных с болезнью Паркинсона отмечаются нарушения в процессах функционирования кратковременной вербальной памяти, связанные со снижением функциональной активности левополушарных процессов

3 Более высокие моторные пороги и более длительные «периоды молчания» при транскраниальной магнитной стимуляции у человека коррелируют с более низкими функциональными возможностями кратковременной вербальной памяти У лиц, страдающих болезнью Паркинсона, данная тенденция имеет более выраженный характер

4 У лиц, стр,дающих болезнью Паркинсона, в процессы долговременной памяти вовлечена правая префронтальная кора, левая лобно-височная кора больших полушарий активно участвует в механизмах формирования речевой реализации долговременной памяти Изменени межполушарной асимметрии, способствующие развитию расстройств долговременной памяти у больных с болезнью Паркинсона, могут быть корригированы транскраниальной магнитной стимуляцией право" префронтальной области

Апробации работы

Результаты работы были представлены на научно-практичсскои онферснции «Церебральная патология в практике военного невролога» (Москва, 007), на межотраслевой конференции с международным участием (Восстановительное лечение и реабилитация лиц, пострадавших в чре шычаиных итуациях», (Казань, 2007), на втором западно-сибирском симпошуме <Актуальные проблемы травматологии и ортопедии», (Тюмень, 2007), на заседании кафедры неврологии и клинической неирофи шологии РУДН (2007), на овместном заседании общества патофишологов г Казани и сотрудников ' федры патофизиологии (Казань, 2008)

Личное учасше автора

Научные положения и выводы диссертации основаны на ре ц итатах обсгвенных исследований автора Клинические исследования, анализ оказателей воздействия транскраниальной магнитнои стимуляции \ даровых и >льных болезнью Паркинсона, сравнительный анализ и статистическая бработка результатов выполнены лично автором. Рс ¡улыаты исследования ражены в 7 печатных работах

Публикации

Основное содержание диссертации отражено в 1 монографии (в оавторстве), 6 печатных работах (общий объем пу бликации 1,6 уел печ л в том исле 2 8 авюрский вклад), в том числе две работы опубликованы в ведущих аучных реценшрусмых журналах, определенных Высшей аттестационной омиссией, заявке на изобретение

Структура и объем диссершцш

Диссертация состоит ш введения, обзора литературы, описания методики, изложения полученные результатов в 1 главах их обсуждения, выводов и списка использованной литературы Основной текст работы и {ложен на ) 13 машинописных страницах, включая 11 рисунков и 10 таблиц Библиография одержит 210 наименований, из них 49 на русском и 161 на иностранных я$ыках

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследования были проведены у 46 больных паркинсонизмом и 91 даровых людей (50 мужчин и 41 женщин) Больные с идиопатичсскои боле шью Паркинсона были в возрасте от 16 до 64 лет, средний возраст 49.5+17.9 Клинически отмечалась гипокинезия с ригидно-дрожательной симптоматикой Срок заболевания у всех больных превышал один год, стадии заболеваний 1.0-2,0 (Hoehn, Yahr 1967) Здоровые испытуемые были в возрасте от 28 до 67 лет. средний возраст 46,5+18,7 Все участники были ознакомлены с ходом исследований и дали письменное согласие на участие У 17 из них исследовали кратковременную память, у 54 долговременную память

Onped&teuue моторных порогов (МП). Моторные пороги (МП) определяли повышением или понижением ишсиСкбксстн тра::ст:р::::::::1ьной магнитной стимуляции (ТМС) с приростом или уменьшением в 5%

МП были определены как минимальная интенсивность транскраниальной магнитной стимуляции, при которой возникают отчетливые ответы, отделяющиеся от фоновой мышечной активности (с амплитудой не менее (),5мВ)

Определение "периода молчания" (ПМ). Для регистрации «периода молчания» у обследуемых просили производить произвольное (постоянное) сокращение мышц рук с определенной подпороговой силой Анализировали четко выраженные периоды отсутствия спонтанной мышечной активности после появления вызванного моторного потенциала (ВМП)

Регистрация и анализ вызванных моторных потенциалов (ВМП). Катушку стимулятора располагали над моторной зоной коры правого и левого полушария, а для регистрации ВМП при стимуляции сегмента спинного мозга катушку располагали над остистым отростком данного сегмента ВМП регистрировали с расслабленной мышцы обследуемого с помощью накожных миографических электродов На руках ответы регистрировали с m abductor pollicis brevis Определение амплитуды и латентности ВМП, регистрируемых при стимуляции коры и спинномозговых корешков, проводилось аналогично стимуляционной миографии и вызванных потенциалов Для определения центрального времени моторного проведения (ЦВМП) проводили стимуляцию коры и спинномозговых корешков на уровне сегмента С5-С7 спинного мозга, иннервирующего мышцы кисти

Транскраниальная магнитная стимуляция. Этот метод с индукцией магнитного поля от 1,2 до 2 2 тесла и частотой следования импульсов от 1 до 10 в секунду позволяет исследовать организацию и механизмов функционирования кратковременной и долговременной памяти при поражении центральной нервной системы человека, а также может быть использована для коррекции выявленных в ней нарушений

Транскраниальная магнитная стимуляция при исследовании кратковременной памяти. Исследование кратковременной памяти проводилось у 37 здоровых лиц и 17 больных паркинсонизмом (БП) Первая группа из 12 здоровых обследуемых получала воздействие ТМС на правую и левую лобно-височные области сразу же после вербального предъявления пяти цифр (двухзначные) Цифры были расположены в случайном порядке в 30 таблицах и были выбраны случайным образом Исследуемым цифры произносились и повторялись два раза, сразу же после этого производили одноминутную ТМС в проекции правой лобно-височной области и просили повторить цифры через одну минуту Затем через пять минут снова просили повторить запомнившиеся цифры Аналогичную процедуру проводили и при стимуляции левого полушария Перерыв между воздействиями ТМС на правое и левое полушарие составил 15 минут У 17 лиц, страдающих БП, все процедуры проводили аналогично стандарту, который выполнялся в первой группе Вторая группа из 25 здоровых человек была контрольной, т е без воздействия ТМС

Транскраниальная магнитная стимуляция при исследовании долговременной памяти. Исследование организации долговременной памяти

проводили у 54 здоровых и 29 лиц, страдающих БП Первая группа из 24 здоровых человек получала воздействие транскраниалыюй магнитнои стимуляцией на правую и левую префронтальные области после вербального предъявления 14 цифр, которые за 2 недели до этого запоминались испытуемыми (цифры были расположены в случайном порядке в 30 таблицах и выбирались случайным образом) Определяли количество верно названных цифр до и после трехминутной ТМС префронтальной области правого и левого полушария После одноминутной ТМС в проекции правой префронтальной области просили повторить запомнившиеся цифры Затем через пять минут снова просили повторить эти цифры Аналогичную процедуру проводили и при стимуляции левой префронтальной коры Между воздействиями 1ранскраниальной магнитнои стимуляцией на правое и левое полушарие перерыв составил 15 минут У 29 лиц страдающих БП, схема исследований была аналогична стандарту, применяемому в первой группе Вторая группа из 10 здоровых лиц была контрольной, вместо ТМС осуществлялась ложная стимуляция

Так же проводили исследование механизмов речевой реализации долговременной памяти при верификации речевых функций при помощи ТМС у 24 здоровых праворуких лиц и 21 больного с БП При чтении детских стихов (которые участники полностью шали с детства) после ТМС. приводящей к щдержке речи определяли время необходимое для продолжения чтения стихов с того места, на котором произошла остановка ТМС левого полушария проводили с частотами 1, 5 и 10 импульсов в секунду, и на каждой частоте индукция магнитного поля соответствовала 90 и 110% от моторного порога

Статистический анализ. Статистический анализ проводили с использованием программы 81аИ5(1са 5,0 параметрический тест (-критерий Стьюдента и дисперсионный анализ для двух факторов (АМОУА) Результаты исследований в таблицах представлены как среднее значение ± среднее квадратичное отклонение Если значение р было меньше, чем 0,05, то это считалось значимым показателем

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Определение возбудилюсти коры гашеного мозга для подбора характеристик ТМС у лиц, страдающих БП. Задачей данной части работы было - определить возбудимость коры головного мозга для подбора характеристик ТМС в дальнейшем исследовании памяти, а также выявление вшшосвязи процессов возбуждения-торможения с покаителями памяти у здоровых людей и у лиц. страдающих БП Исследовали вызванные моторные потенциалы и определяли моторные пороги и длительность «периода молчания» при транскраниальной магнитной стимуляции у лиц, страдающих БП и \ здоровых людей

Исследования показали, что у здоровых праворуких лиц средние значения МП для получения ВМГТ (и пяггтябттенном состоянии^ с мышц правой кисти пои

ТМС левого полушария были достоверно ниже, чем эти же показатели при ТМС правого полушария (таб 1) У лиц страдающих БГ1. при стимуляции левого полушария, средние значения МП с мышц правой кисти также были достоверно ниже, чем при ТМС правого полушария

Таблица 1

Значите моторных порогов при трансгсраниалмюй магнитной стимуляции у лиц, ____страдающих болезнью Паркинсона и здоровых людей (М+а)_

Сторона Больные Здоровые

1МС слева 64,7+4,6 %(1.42+0,10 Тл) 59.5+4.3% * (1,31+009Тл)

ГМС справа 68,3 +4 9% (1 .">0+0.11 'Ы) 62,6 ±3 6% * (1 38+0,08 Гл)

*- р<0.05

Значения моторного порога (МП) у страдающих БП были достоверно выше, чем у здоровых людей, как при стимуляции правого, так и левого полушария У больных БП отмечалась достоверная межполу шарная асимметрия между значениями МП Проекция моторной коры, при стимуляции которой были получены вызванные моторные потенциалы (ВМП), у больных БП была больше, чем у здоровых людей В большей степени это проявлялось при ТМС правого полушария

При исследовании вызванных моторных потенциалов (ВМП) у больных паркинсонизмом отмечалась лишь незначительная межполушарная асимметрия, амплитуда вьнванных моторных потенциалов (ВМП) была несколько выше при транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) правого полушария, но не достоверно (таб 2) При сравнении амплитуды ВМП у здоровых лиц и больных, отмечались различия точько при стимуляции правого полушария У больных с БП гак же часто наблюдались полифазные ответы У здоровых людей средние значения латснтности ВМП при ТМС, как правого, так и левого полушария, достоверно яс различались У лиц. страдающих БП, значимой межполушарной асимметрии по временным показателям также не выявлено Однако средние значения латснтности ВМП у больных БП были больше как с правого, гак и с левого полушария

Таблица 2

Амгпиту дно-временные значения вызванных моторных потенциалов (ВМП) при фанскраниальной ма! нитной стимуляции (ТМС) у больных паркинсонизмом и

здоровых людей (М+а)

Покачнет Сторона ТМС полушарии Бочьные Здоровые

Вы тайные моторные Справа 3,1+ 1,5 мВ 2,7+ 1.3 мВ

погспциачы амплитуда Слева 2,9+1,4 мВ 2,8+ 1.3 мВ

Вшпанлые моторные Справа 22 7+ 1 7 мс 21,2+ 1.5 мс *

шюнциалы лагентпость Слева 22,8+ 1,8 мс 21.2+1.4 м "

Центральное время Справа 8,3+ 0, 8 мс 7.7+0.4 мс *

моюржя о проведения Слепа 8,2+0,7 мс 7.6+ 0.4 мс *

Примечание ИМИ - иьшанныи моюриый потенциал, ЦВМГ1 - центральное время моюршя о проведения * - р < 0,05

Средние шачения центрального времени моторного проведения (ЦВМП) у здоровых людей при стимуляции правого и левого полушария достоверно не различались У больных с БП средние значения центрального времени моторного проведения (ЦВМП) с правого и левого полушария также существенно не отличались Однако, величины средних значений ЦВМП у больных были достоверно выше, чем у здоровых лиц

Регистрация и анализ феномена ""период молчания" при ТМС была проведена как у больных, так и у здоровых лад что позволило оценигь процессы торможения, в том числе и на корково-подкорковом уровне У даровых людей средние значения длительности «периода молчания» при ТМС правого и левою полушария достоверно не различались, тогда как у больных БП длительность восстановления спонтанной биоэлектрической активности с мышц кисти при стимуляции правого полушария увеличилась и была более продолжительной чем при стимуляции левого полу шария (таб 1)

latí шца j

Временные шачения периода молчания у здоровых люден

Группы Почушарие Дятел шоси, периода мо 1члшя(\((.)

Здоровые Левое % 1 ¿8,7

Правое 96,8+7 Ч

Больные Левое 118,1+8,8

Правое 12-4 <Ж> 8

Следует отметить, что у даровых праворуких лиц средние шачения длительности «периода молчания» были достоверно меньше, чем у лиц, страдающих БП Данная закономерность наблюдалась при ТМС моторной коры, как правого, так и левого полушария. Однако, различия при стимуляции правого полушария были выражены в большей степени (но не достоверно)

Таким образом, наши исследования показали, что у здоровых иоде и и У лиц. страдающих БП, процессы во$буждения - торможения в коре головного мозга существенно различались Индукция магнитного поля, необходимая для возбуждения нейрональных элементов коры, была выше у больных Наличие межполушарной асимметрии процессов возбуждения наблюдалась как у здоровых лиц, так и у больных (в большей степени) Наличие выявленных достоверных различий в процессах возбуждения-торможения нейрональных элементов коры у здоровых людей и у лиц, страдающих БП, предполагало в дальнейшем проведение коррекции хода наших исследований Для получения необходимых эффектов при тестировании кратковременной и долговременной памяти у больных БП, мы использовали более высокие индукции магнитного поля и точно выдерживали паузы между стимуляцией правого и левого полушария

Исследование организации кратковременной памяти при помощи ТМС у больных болезнью Паркинсона (БП). Нашей главной вдачей было

- _ - _ ---- ------- --------- . ____________________я__„...„„»

пы.лсдиваппс и^нашиацпп ирицьььиа и^ришшшл! • ^

здоровых людей и у больных БП методом транскраниальнои магнитной

стимуляции (ТМС) Также предусматривалось изучение процессов мсжполушарной асимметрии и влияние процессов возбуждения-торможения в механизмах организации кратковременной памяти

Тестирование через одну1 минуту после стимуляции левой лобно-височнои области у больных показало достоверное уменьшение количества правильно названных цифр При повторном тестировании через пять минут ¡начимых изменении, по сравнению с данными через одну минуту после окончания стимуляции, не выявлено Тестирование больных паркинсонизмом до стимуляции (просили назвать цифры через одну и пять минут после их вербального предъявления) достоверных различий не выявило Было отмечено достоверное снижение среднего количества правильно названных цифр у ботьных, по сравнению с данными, при аналогичном тестировании у здоровых людей (таб 4) Эти данные подтверждали наличие у больных мнестическич нарушений

У больных болезнью Паркинсона повторное тестирование через пять минут не выявило значимые различий в количестве правильно названных цифр по сравнению с данными, полученными у них через одну минуту после ТМС левого полушария Во всех случаях сравнивали среднсгрупповые значения В контрольной группе здоровых людей с применением ТМС количество правильно названных цифр было близко к результатам, полученным в группе здоровых лиц бс з ТМС Моторные пороги и периоды молчания при стимуляции правого полушария у больных БП были больше, чем при ТМС левого полушария

Таблт{а 4

Количество правильно катанных цифр до и после граискрдниалыгой ма1 шиной с шмулиции (ТМС) левого полушария у здоровых людей и у больных с болеэнмо

Паркинсона (M+L)

Группы До ТМС После 'IMC слева

Здоровые люди через 1 минуту 4 92+0,28 3,66+0,49 "

через 5 минут 4,75+0,45 3,58+0,51 *

Больные через 1 минуту 4,12+0,31 3,25+0,34 *

через 5 мину! 3,92+0,42 3,14+0,46 '

До ШС После лож

Здоровые (контроль) через 1 минуту 4,85+0,26 4,7910,42

через 5 минут 4,78+0,31 4,60+0,46

Примечание * - р < 0,05

После стимуляции, с индукцией в 110% от моторного порога, правой лобно-височной области у больных БП не было выявлено достоверных изменений количества правильно названных цифр ни через одну, ни через пять минут, по сравнению с данными, полученными до ТМС (таб 5) Сравнение показателей у больных через одну и пять минут после стимуляции правого полушария, с таковыми данными, полученными у здоровых людей, выявило достоверные

различия Тестирование в контрольной группе здоровых лиц (ложное воздействие на правое полушарие) не выявило достоверных изменений в среднем количестве названных чисел

Для уточнения механизмов организации кратковременной памяти мы провели дополнительный статистический анализ полученных результатов Все здоровые лица и больные, у которых проводили ТМС левого полушария, бьши разделены на две группы в зависимости от выявленных показателей процессов возбуждения - торможения по данным моторного порога (МП) и «периода молчания» В первой группе были исследуемые с показателями МП и «периода молчания» выше среднегрупповых, а во второй - с показателями ниже средних

Таб шца Ч

Количество правильно названных цифр до п после транскраниальнои магнитном стимуляции (ТМС) правою полушария у здоровых людей и у больных с болезнью

Паркинсона [БП) (М+Е)

I руппы До ТМС После ТМС справа

Здоровые через 1 минуту 4,92+0,28 4.83+0,39

через 5 минут 4,75+0,45 4,83+0,39

Бочьные через 1 минуту 4,12+0,31 4.28+0.53

через 5 минут 4,92+0,42 4,13+0.45

До ТМС После лож ТМС

Здоровые (конгроль) через 1 минуту 4,85+0,26 4,81+0,35

через 5 минут 4.78+0,31 4,78+0,31

В группе здоровых лиц с преобладанием тормозных процессов отмечались более низкие значения количества правильно названных цифр, чем в группе с преобладанием возбудимых процессов (таб 6) После транскраниальнои магнитной стимуляции (ТМС) левого полушария выявлялись достоверные ра зличия в количестве правильно названных цифр в этих группах Преобладание возбудимых процессов способствовало большей сохранности введенной в кратковременную память вербальной информации

У больных паркинсонизмом с преобладанием тормозных процессов имели место более низкие значения количества правильно названных цифр, чем у больных, с преобладанием процессов возбуждения В этих группах больных наблюдались достоверные различия в количестве правильно названных цифр после ТМС левого полушария Те больные с БП, у которых преобладали тормозные процессы. правильно называли меньшее количество цифр В субъективных оценках ощущений ТМС значимы> различий в этих группах больных выявлено не было

Таким образом, по результатом нашах исследований у здоровых лиц и \ больных паркинсонизмом левое полушарие головного мозга (лобно-височная область) в большей степени связано с механизмами кратковременной вербальной памяти, чем правое полушарие Причем, эти механизмы межполушарной асимметрии организации кратковременной памяти функционируют не только в

условиях нормы, но и при патологии центральной нервной системы Даже в условиях ухудшения памяти (при паркинсонизме) именно структуры передних отделов левого полушария продолжают реализовывать механизмы функционирования кратковременной вербальной памяти

Таблица 6

Количества правильно машинных цифр до и после гранскраниалыюй магнитной стимуляции (ТМС) левого полушария у здоровых людей и у больных болезнью

Группы

Здоровые люди

Бочьные

Здоровые (ко!ггроль)

До IMC После ТМС стсва

А 4,85+0 38 3,21+0,43 *

Б 4,97+0,29 3,89+0,41 *

А 3.15+0 37 2 35+0,34 "

Б 4 41+0.11 3,65+0,31 *

До ТМС Посте лож ГМС

А 4.72+0,36 4,68+0,42

4,96+0,25 4,96+0,25

Примечание А - значения МП и периода моччания выше среднегрупповых Б - значения МП и периода молчания ниже средне] рупповых * - р < 0.05

Изучение организации долговременной памяти при помощи транскранинльной магнитной стимуляции (ТМС) у лиц, страдающих паркинсонизмом. Задачей данной части работы было исследование механизмов долговременной памяти методом ТМС у здоровых людей и больных паркинсонизмом а также изучение возможности коррекции памяти в условиях патологии У больных паркинсонизмом количество правильно названных цифр через две недели после их предъявления и запоминания было достоверно меньше, чем у здоровых людей (таб 7)

'Габчица 7

Ко шчес та правильно названных цифр до и после транскраниальной магнитной ешмулицин (ТМС) правого полушария у больных болезнью Паркинсопа (БП) и

Ipymiu Здоровые

I.O'IUIUC

Здоровые (конгрегаь)

До ГМС Посче ТМС справа

4epei 1 мину i у 13 92+0.26 13,92+0,26

Чере! ч Mimyi 13,92+0,26 13 81+0,42

Черсч ] минуту 8,81+0,56 12.12+0,42 *

Че]х; I 5 мним 8.81+0,56 12.28+0,54 *

До ТМС' Посте ложной IMC

Че)хч 1 Mraivrv 13,87+0 37 13.87+0 34

Чере? 5 минм 13,87+0,37 П,81+0,42

Примечание * - р V 0,05

После проведения стимуляции правой префронтальнои коры у больных паркинсони шом отмечалось шачительнос увеличение количества правильно на ?ванных цифр Эта закономерность наблюдалась и при тестировании чере*

одну и через пять минут после стимуляции Эти значения правильно названных больными цифр были ниже, чем у здоровых людей, но достоверно приближались к таковым, что указывает на улучшение извлечении из долговременной памяти информации у больных паркинсонизмом после ТМС правой префронтальной области мозга

Транскраниальная магнитная стимуляции (ТМС) правой префронтальной области мозга у здоровых людей не повлияла на количество правильно названных цифр Эта закономерность наблюдалась при тестировании и через одну и через пять минут после стимуляции Отсутствие изменений было связано в первую очередь с тем. что здоровые люди называли при тестировании без стимуляции около 98-99% запомнившихся цифр В контрольной группе значения правильно названных цифр до ложного воздействия достоверно отличались от результатов полученных у больных БП и практически не отличались от данных полученных в группе здоровых лиц (у которых проводили ТМС)

После проведения в контрольной группе здоровых лиц южного воздействия на правую префронтальную область полученные данные по количеству правильно названных цифр не различались от результатов полученных до ложного воздействия

У больных паркинсонизмом, после проведения ТМС левой префронтальной области отмечалось достоверное увеличение количества правильно названных цифр и через одну и через пять минут после ТМС, по сравнению с данными полученными до стимуляции (таб 8) При сравнении этих данных с результатами у здоровых людей после ТМС отмечались достоверные различия

Табчица S

Количество правильно названных цифр до и после транскраниалыюй стимуляции мон а (ТМС) левого полушария у больных болезнью Паркинсона (БП) и здоровых

людей(М±£)

Группы До ТМС После ТМС слева

Здоровые Через 1 минуту 13,92+0,26 13,85+0,36

Через 5 минут 13,92+0.26 13,89+0,34

Болыпле Через 1 минуту 8.81+0,56 11,34+0,56 *

Через 5 минут 8,81+0,56 J 1,72+0,46*

До ШС После ложной ГМС

Здоровые (котроль) Через 1 минуту 13,87+0,37 13,81+0,42

Через 5 минут 13.87+0,37 13,81+0 42

Примечание * - р < 0,05

После проведения ТМС левой префронтальной области у здоровых людей достоверных изменений количества правильно названных цифр не отмечалось по сравнению с данными, которые были получены до воздействия Это имело место как при тестировании через одну, так и через пять минут после стимуляции

После ложного воздействия на левую префронтальную область в контрольной гру ппе значения правильно названных цифр не отличались от результатов полученных до ложного воздействия Эти результаты так же не

отличались от данных в группе у здоровых лиц после транскраниальнои магнитной стимуляции ТМС левой префронтальной области Данная закономерность наблюдалась при тестировании в этих группах и через одну и через пять минут после ТМС

При чтении детских стихов после проведения транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) левой лобно-височной области с различными амплитудно-временными характеристиками, приводящей к задержке речи, требовалось определенное время для продолжения чтения стихов с того места, на котором произошла остановка Однако способность к простым речевым функциям восстанавливалась у всех больных и здоровых лиц практически сразу после окончания стимуляции (чаще эмоциональные восклицания) Можно было предположить, что при ТМС происходило нарушение взаимосвязи между структурами мозга, отвечающими за долговременную память (стихи все знали с детства) и речевыми центрами

При ТМС с частотой 1 в сек и индукцией магнитного поля в 90% от моторного порога времени для восстановления чтения стихов ни у больных паркинсонизмом ни у здоровых людей не требовалось При увеличении же индукции магнитного поля до 110% данный феномен начинал проявляться в обеих группах (таб9) Однако достоверных различий между результатами, поту ченными у больных и здоровых лиц. получено не было

При стимуляции с частотой 5 импульсов в секунду и индукцией в 90% от моторного порога (МП) требовалось около 3 секунд для восстановления времени начала чтения детских стихов с места на котором была остановка, значимых различий между результатами полученными у больных с БП и здоровых лиц. поиучено не было

'Габища 9

Время восстановления чтеннн стихов после трапскраниальной маши гной 11им>ляпни (IMC) левой лобно-височпом области у больных болезнью Паркинсона

Бочыгые Здоровые

- -

2,2.0+0,38 сек 2,0+0.01 сек

3,3+0.t>4 сек 3,0+0,53 сек

4,9+0.51 сек 3 6+0,88 сек *

4.8+0 61 сек 4,5+0.51 сек

7 4+0,78 сек 5.1+0,81 сек *

Характеристики ГМС

I и мл) льс и сек (90% МП)___

1 импуиьс р сек (110% МИ) ^ имвдлылув и сек (90% МП) ^ импучьсов в сек (110%М11) 10 импульсов в сек (90% МП) 10 тпплыои в сек (110% МГ1) Примечание * - р < 0

При инду кции в 110% от моторного порога у больных паркинсонизмом требовалось достоверно больше времени для восстановления чтения, чем у здоровых людей Наибольшее время для восстановления чтения стихов грсбовачосъ при ТМС с частотой 10 импульсов в секунду и индукцией в 110% от моторного порога У больных БП требовалось достоверно больше времени, чем у здоровых тюдей При стимуляции с индукцией в 90% от моторного порога значимых различий межу результатами, полученными у больных БП и здоровых

людей, получено не было

Проведенные исследования влияния процессов во збужцения-юрможения по данным деления исследуемых на две группы - выше и ниже среднестатистических показателей моторного порога и периода молчания - не выявила достоверных различий в данных полученных при тестировании долговременной памяти Данная закономерность наблюдалась как > здоровых людей, так и у лиц, страдающих БП

Однако при тестировании времени восстановления чтения стихов в группах разделенных по данным моторного порога МП и «периода молчания» выявлены определенные закономерности У лиц со средними значениями моторного порога МП и «периода молчания» выше среднестатистических отмечалось увеличение времени, а у лиц с более нишши значениями -уменьшение времени (таб 10) восстановления чтения стихов Раинчия между этими показателями носили статистически достоверный характер Данная закономерность наблюдалась как у здоровых людей, так и у лиц, страдающих БП У больных с БП различия были выражены в большей степени

Анализ данных показал наличие у больных с БГ1 патологической межполушарной асимметрии в процессах долговременной памяти которая частично может улучшаться при проведении ТМС префронтальнои области (больше справа)

Полученные результаты (без воздействия ТМС) указывают на большую взаимосвязь префронтальных структур правого полушария с процессами долговременной памяти и у больных паркинсонизмом и у здоровых лиц Отсутствие влияния ТМС на долговременную память у здоровых людей связано было с тем, что они при тестировании (без стимуляции) вспоминали 98-99% цифр Показано, что у больных с БП страдает долговременная память, но при ТМС можно повысить эффективность воспоминаю«!

1'абища 10

Время восстановления Ч1сния стихов посте гранскранлальнон маншшои стимуляции (ТМС) левой лобно-височнои области у здоровых людей и больных болезнью Пармшсона (БП) в зависимости от процессов возбуачдення-торможения

Характеристики ШС Здоровые Ботыше

Л (сек) Б(сек ) А(сек ) Ь(сек )

1 ими- в сек (90% МП) - -

1 ими в сек (110% МП) 2,4,0+0,31 1,9+0 12 * 2,8±ОД2~Ч 2 1+0,24 *

5 mm в сек (90% МП) 3,3+0,32 2,8+0,42 * 3,9+0.51 i ,2+0 51 *

5 ими в сек (110% МП) 3 9+0,37 3,2+0,47 * 5 5+0,73 4,4+0,47 *

Юимп в сек (90%Mil) 4,9+0,47 4,2+0,32 * 5,3+0,51 4,3+0,52 *

]0 импв сек (110%МП) 5,5+0,59 4.9+0,64 * 7 9+0,73 т,2+0,69 *

Примечание А - ¡начения МП и периода молчания выше среднегрупновых, Ь - значения МП и периода молчания ниже среднегрупновых * - р < 0,05

Результаты наших исследований (после воздействия ТМС) указывают на влияние магнитной стимуляции на механизмы речевой реализации информации, находящейся в долговременной памяти Данный ¿ффс*.г был более аь;ра::сс:: при

частоте 10 импу льсов в секунду и индукции магнитного поля 110% от моторного порога, что по-видимому, связано с явлением деполяризации наибольшего числа нейронов в проекции левой лобно-височной области При этом, достоверное увеличение времени для восстановления чтения стихов у больных с БП указывает на изменения в процессах генерации потенциала действия нейронов, участвующих в речевой реализации долговременной памяти

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Нервная память, один из сложнейших процессов в живых организмах, появляется только у животных, обладающих нервной системой На данном этапе развития науки в нервной памяти вьщеляют генетическую память, ответственную за становление безусловных рефлексов, импринтинга, инстинктов, а также фенотипическую память, лежащую в основе адаптивного, индивидуального поведения, формируемого в результате жизнедеятельности Определенные компоненты памяти, связанные со структурами мозга и происходящими в них процессами, сохраняются так же, как сохраняются формы тела, несмотря на непрерывный круговорот их молекулярных компонентов (Луценко 1985) Существует достаточно большая литература посвященная исследованию различных механизмов организации и функционирования памяти у человека (Симонов 1993,1998, Гимранов 2002,2004, Kensmger 2003, Lee 2005), однако, по-прежнему остается неясным широкий круг вопросов, связанных с конкретными механизмами организации, устройства и функционирования кратковременной и долговременной памяти при поражении нервной системы

Для изучения организации памяти мы применили методику гранскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) в сочетании с тестированием ра шичных ее звеньев, позволяющую существенно расширить возможности исследования процессов реализации кратковременной и долговременной памяти при патологии центральной нервной системы человека

Для изучения процессов кратковременной и долговременной памяти в условиях патологии выбрали больных, страдающих паркинсонизмом (БП) При данном заболевании, помимо двигательных и вегетативных расстройств, в клинической картине присутствуют нарушения психических, а так же эмоционально-мотивационных и когнитивных функций, в том числе и памяти При этом, данному аспекту заболевания в литературе уделяется совершенно недостаточное внимание, что побудило нас к проведению исследований памяти у больных данной патологией и поиску путей возможной коррекции выявленных нарушений

Исследования показали, что у здоровых лиц и у больных паркинсонизмом, процессы возбуждения-торможения в ЦНС существенно различаются На это указывало не только изменение индукции магнитного поля, необходимой для возбуждения нейрональных элементов коры больших полушарий (МП были достоверно выше у больных), но и другие данные Для

оценки процессов торможения в мозге, в том числе и на корково-подкорковом уровне, который избирательно вовлекается при БП. проводилась регистрация и анализ феномена "периода молчания" при транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) моторной коры Процессы корко вого торможения у больных паркинсонизмом, по сравнению со здоровыми людьми, были усилены В большей степени у больных отмечалась «;аинтсрссоваиность» правополушарных процессов торможения, так как восстановление спонтанной биоэлектрической активности после магнитной стимуляции правого полушария было более длительным Изменение данного феномена в группе больных паркинсонизмом скорее всего, связано с перестройками процессов на рецегггорном и нейромедиаторном уровнях

Высказывается предположение о преимущественной связи правой фронтальной коры с долговременной памятью, то есть с информацией, приобретенной ранее и хранящейся в памяти, а левой фронтальной коры - с информацией только что поступившей В нашей работе мы провели ряд тестирований, чтобы лучше понять и осветить процессы организации долговременной и кратковременной памяти, в норме и при патологии

Структуры левой лобно-височной области головного мозга активно участвуют в механизмах формирования кратковременной вербальной памяти у человека В своих исследованиях мы использовали транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС) для того, чтобы вызвать временную деполяризацию нейронов в этой области мозга - индукция магнитного поля воспроизводилось на уровне или выше уровня моторного порога Результаты тестирования подтвердили наличие у больных паркинсонизмом (БГ1) мнестических нарушений что возможно связано с нарушениями манипулирования данными в рабочей памяти Раннее было показано (БаШепв 2003). что при БП дефицит {>абочей памяти связан как с психологически зависимыми аспектами, так и с истощением дофамина Дефицит рабочей памяти также может быть связан с нарушением стриато-прсфронтальных дофаминергических связей, ответственных за селективное внимание Известно, что базальные ганглии работают как фильтр, отделяющий несоответствующие мысли или действия, а префронтальная кора - контрольный пункт, который из прошедшей информации выделяет и сохраняет значимую информацию(Ну<1еп1970,1хУ1Б2004) Дофаминергическис связи от префронтальнои коры участвуют в распределении внимания с помощью инициации синапсов, связанных с правильным выбором и подавляют влияние других, менее активных связей(Ые\vcomer2001) Вовлечение указанных механизмов в нарушениях памяти у больных паркинсонизмом позволило нам предполозкить. что транскраниальная магнитная стимуляция ТМС может изменять функциональное состояние нейронов, процессы выработки и освобождения нейромедиаторов-тем самым повлиять на некоторые компоненты памяти

У больных с паркинсонизмом (БП) с преобладанием тормозных процессов в коре больших полушарий (по данным моторных порогов (МП) и

чолчаи"™^ ™11литмл1. чнячрнмя

количества правильно названных цифр, чем у больных, у которых преобладал процессы возбуждения В этих группах больных отмечались достоверны различия в количестве правильно названных цифр после транскраниально' магнитной стимуляции (ТМС) левого полушария Наличие зависимости функци кратковременной вербальной памяти от исходного состояния процессе возбуждения-торможения нейронов коры указывает на некоторые особенности е функционирования Преобладание тормозных процессов в нейронах левой побно височной области, отвечающих за кратковременную память, приводит ухудшению се функциональных качеств, возможно вследствие затруднен) реализации процессов реверберации, лежащих в основе мехаиизмо кратковременной памяти У здоровых людей восстановление данных мехаиизмо кратковременной памяти происходит быстрее чем у больных с паркинсонизмом БП

В отличие от кратковременной памяти, в процессы реалгоащ механизмов долговременной памяти активно вовлечена правая префронтальна кора Долговременная память связана со стабильными биохимическим процессами с процессами экспрессии ранних генов, а так же с механизмам синаптичсских перестроек В наших исследованиях у больных паркинсонизмоу БП запоминание и воспроизведение при тестировании вербально' долговременной памяти было достоверно хуже чем > здоровых людей Поел проведения транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) право лрефронталыюй коры V больных Паркинсонизмом (БП) отмечалось значительно улучшение показателей долговременной памяти, приближаясь к значениям полученным у здоровых людей Это указывало на улучшение извлечения и долговременной памяти информации после ТМС-воздействия на праву1 префронта льнуло область у больных с БП Таким образом, показано, что ) больных с БП при помощи ТМС можно эффективно изменять состояние одног и з звеньев долговременной вербальной памяти - извлечения воспоминаний

Левая лобно-височная кора больших полушарий также активно участвуе в механизмах формирования речевой реализации долговременной памяти Мь применили магнитну ю стимуляцию в проекции левой лобно-височной области в время чтения детских стихов, что приводило к задержке речи Через некоторое время способность к продолжению чтения вслух с места цитирования этих стихо восстанавливалась Можно предположить что при этом происходило нарушение взаимосвязи между структурами мозга, отвечающими за долговременную память и речевыми центрами При этом у лиц страдающих БП, для восстановления требовалось достоверно больше времени чем у здоровых людей Это указывало на то что механизмы извлечения вербальной инфорушции из долговременной памяти и их речевая реализация тесным образом связаны у праворуких людей с левой лобно-височной областью мозга характер функционирования которых, в условиях патологии ЦНС могут измениться

Мы снова разделили испытуемых на группы по различию показателей возбуждения торуюжения в коре головного мозга, что определялось по

показателям МП и «периодов молчания» В результате проведенного анализа было выявлено, что время, необходимое для восстановления чтения стихов было меньше у лиц с более низкими значениями этих показателей При этом в группах лиц, страдающих БП, нарушения речевой реализации долговременной вербальной памяти были выражены в большей степени, чем у здоровых

Полученные результаты указывают на влияние ТМС на механизмы речевой реализации информации, находящейся в долюврсУ1енной памяти Для достижения этих эффектов необходимо приводить в состояние деполяризации наибольшее число нейронов в проекции левой лобно-височнои области Достоверное увеличение времени для восстановления чтения стихов у лиц с БП указывает на изменения в процессах генерации потенциала действия нейронов, участвующих в речевой реализации долговременной памяти

Дальнейшие исследования процессов памяти у здоровых людей и у лиц, страдающих БП, позволят не только уточнить, но и существенно дополнить понимание патогенетических механизмов заболеваний ЦНС и определить пути их коррекции, в том числе с использованием дозированной локальной ТМГ Это является весьма важным направлением, учитывая тот факт, что на данный момент в мире не существует методики полного восстановления при таком иболевании, как БП Возможно, уточняя патогенетические мехаштш развития данной болезни, со временем ученые-исследователи найдут более эффективные методы воздействия на ключевые звенья патогенеза, и тем самым, добьются больших результатов в лечении этого серьезного заболевания ТМС в данном случае является весьма сильным орудием, как для исследовательских, так и для коррекционных и лечебных воздействии Благодаря эгому уникальному методу воздействия на структуры мозга можно моделировать различные состояния, а в совокупности с другими имеющимися методами (позитронно эмиссионная томография (ПЭТ), функциональная магнитно-резонансная томография (ФМРТ), утгнитоэнцефалография (МЭГ) и др), изучить "изнутри" процессы и их перестройки, как в норме, так и в условиях патологии В нашей работе уш попытались ответить лишь на некоторые поставленные вопросы которые, безусловно, требуют дальнейшего изучения

ВЫВОДЫ

1 По данным определения моторного порога и «периода молчания» при транскраниальной магнитной стимуляции у больных паркинсонизмом, отмечаются изменения межполушарной асимметрии в виде патологического повышения порога возбудауюсти в противоположном от доминантного по речи потушарии У здоровых людей межполушарная асимметрия выражается в снижении порога возбудимости в доминантном полушарии

2 У лиц, страдающих болезнью Паркинсона кратковременная вербальная память иугеет четко выраженную межполу шарную асимметрию Левая либно-височная область больших полушарий активно участвует в механизмах

формирования кратковременной памяти Нарушения в процессах кратковременной вербальной памяти у больных, страдающих болезнью Паркинсона, связаны со снижением функциональной активности левополу тарных процессов

3 Для больных паркинсонизмом характерны более высокие моторные пороги и более длительные «периоды молчания», что коррелирует с более низкими функциональными возможностями кратковременной вербальной памяти По сравнению со здоровыми людьми, у больных паркинсонизмом функционирование кратковременной памятью имеет выраженное нарушение

4 У больных болезнью Паркинсона методом транскраниальной магнитной стимуляции выявлено участие правой префронтальной коры в процессах долговременной памяти и участие левой лобно-височной коры больших полушарий в механизмах формирования речевой реализации долговременной памяти

5 Изменения межполу шарной асимметрии, сопровождающиеся развитием расстройств долговременной памяти у больных с болезнью Паркинсона, могут быть коррегированы транскраниальной магнитной стимуляцией на правую префронтальную область

6 Транскраниалъная магнитная стимуляция с индукцией магнитного поля от 1,2 до 2,2 тесла и частотой следования импульсов от 1 до 10 в секунду позволяет исследовать организацию и патогенез нарушений кратковременной и долговременной памяти при поражении головного мозга у больных с болезнью Паркинсона, а также может быть использована для коррекции ее нарушений

практическая значимость работы и возмо;кная область применения

Полученные результаты позволяют говорить о важной роли нарушений памяти в патогенезе заболевания болезнью Паркинсона Показана возможность использования транскраниальной магнитной стимуляции для исследования структурно-функциональной организации кратковременной и долговременной вербальной памяти у человека в норме и патологии Проведенные исследования способствовали раскрытию физиологических и патофизиологических механизмов организации кратковременной и долговременной памяти в условиях нормы и патологии нервной системы

Результаты работы могут быть использованы для дальнейшего изучения проблем коррекции кратковременной и долговременной памяти, оценке эффектов новых фармацевтических препаратов и прогнозировании течения заболевания центральной нервной системы На основе полученных данных могут быть выработаны методы активации компенсаторно-восстановительных процессов в ЦНС у пациентов с болезнью Паркинсона

Полученные результаты будут иметь как, несомненно, теоретический интерес, так и практическое значение для патофишологов, неврологов, нейрореабилитологов и врачей восстановительной медицины

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Гимранов РФ Оценка функционального состояния афферентных систем мозга в бессознательных состояниях/Р Ф Гимранов, 3 А Кубанов, Ж В Гимранова, РР Галимов//Сибирскии коненлиум -2Ü07 -№7(62) -175 с

2 Галимов Р Р Сознание / Р Р Галимов // Бессо шлтельные состояния/подред РФ Гимранова-M Изд-во«Антидор», 2007 Гл 1 -С 6-41

3 Гимранов Р Ф Магнитная стимуляция в восстановительной неврологии метод руководство /Р Ф Гимранов Ж В 1 имранова, Р Р Галимов M РУДН, 2006-19 с

4 Гимранов РФ Транскраниальная магнитная стимуляция в исследовании памяти у больных паркинсони шом и эмоциональных реакций \ больных эпилепсией /Р Ф Гимранов, Р Р Галимов//Неврологическии вест ник 2006 -Т 38, вып 3-4 -С 55-59

5 Гимранов Р Ф Мультимодальные вы танные потенциалы в определении прогноза вегетативных состоянии у подростков/Р Ф Гимранов, 3 А Кубанов, РР Галимов и др//Детская и подростковая реабилитация - 2008 №1(10) -С 18-24

6 Гимранов РФ Диагностическая и лечебная стимуляция мозга в восстановительном лечении неврологических больных/Р Ф Гимранов Р Р Галимов, 3 А Кубанов// Восстановительное лечение и реабилитация лиц пострадавших в чрезвычайных ситуациях материалы рсспубл межотраслевой конф с между нар участием-Казань 2007-С 200-201

7 Клинико-диагностические аспекты вегетативного состояния у чеб -метод руководство /РФ Гимранов, ЗА Кубанов, РР Галимов и др -М РУДН, 2007 -15 с

8 Нейрореабилитация постинсультных больных/Р Ф Гимранов, В С Югай. РР Галимов и др//«Церебральная патология в практике военного невролога» Материалы науч -практ конф -М. 2007 - С 47-49

9 Стимуляция мозга у больных паркинсонизмом / РФ Гимранов, А Б Рустамов, Р Р Галимов и др //Актуальные проблемы травматологии и ортопедии материалы Второго Западно-Сибирского симпозиума -Тюмень, 2007 -С 40

Подписано в печать 9 07 2008 Бумага офсетная 60\84/16 Ризография Объем 1.0усл-псч л Тираж 100

'Заказ № 42

420012 I Казань. Бутлерова 49 типография КГМУ