Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушение минеральной плотности костной ткани и ее медикаментозная коррекция у больных хроническим панкреатитом



на правах рукописи

ЧЕРНЫШОВА ИРИНА ВАСИЛЬЕВНА

Нарушение минеральной плотности костной ткани и их медикаментозная коррекция у больных хроническим панкреатитом

14.01.04- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

2 О МАЙ 2010

004604598

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Дроздов Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Казюлин Александр Нисонович

Доктор медицинских наук, профессор Белоусова Елена Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится «УШ> мая 2010 года в 13.00 ч. на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 при Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии.

Адрес: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан » апреля 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения ставит проблему остеопороза по его социально-экономической и медицинской значимости на 4 место вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом [Лепарский Е.А.,2000]. Столь значимое место объясняется постоянно растущей распространенностью заболевания и огромными затратами, связанными с лечением осгеопоротических переломов. Частота переломов бедра, являясь одним из показателей распространенности остеопороза, значительно колеблется в различных странах. В России, по данным многоцентрового исследования, частота переломов бедренной кости составила 105,9 на 100 ООО населения, колебания данного показателя у мужчин в разных городах составили 25,7-176,2, а у женщин- от 46 до 259,5 на 100 000 населения [Беневоленская Л.И.,2003]. Распространенность переломов тел позвонков в России составляет 11,8% [Дедов И.И., Рожинская Л.Я.,2003]. Ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) могут вызывать остеопению во всех возрастных группах [Long R.C. et al.,1978] .Ее развитие увеличивает риск переломов, инвалидизации больных, а в ряде случаев и уменьшает продолжительность жизни больного. Одним из заболеваний органов пищеварения, приводящих к развитию остеопении, является хронический панкреатит (ХП), осложненный внешкесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (ПЖ) [Поворознюк В.В.,2006; Caraceni М.Р. et al., 1988; Klöppel G., 1999]. В основе развития остеопении лежат нарушения всасывания витамина D и гипокальциемия, обусловленная избыточным выделением кальция в связи с образованием мыл в толстой кишке [Gonzales D. et al., 1995; Григорьев П.Я., Яковенко А.В, 2001]. По данным Таварткиладзе Н.Е.,2000, интенсивность всасывания кальция в тонкой кишке у больных ХП в 2 раза меньше, чем у практически здоровых лиц. Также у больных ХП

з

присутствуют и другие факторы риска остеопении: повышенная активность провоспалительных цитокинов, прием алкоголя. Однако в настоящее время не известно, в какой степени остеопения у больных ХП развивается под влиянием клинических особенностей болезни, а в какой степени обусловлена широко известными популяционными факторами риска: менопаузой, андропаузой, возрастом, снижением индекса массы тела (ИМТ). Также не проводилось исследование эффективности терапии остеопении у больных ХП.

Цель исследования: повысить качество диагностики и лечения остеопении у больных хроническим панкреатитом.

Задачи исследования

1. Установить частоту встречаемости остеопении у больных хроническим панкреатитом.

2. Определить взаимосвязь между снижением МПКТ и популяционными факторами риска: возрастом, полом, снижением индекса массы тела, менопаузой.

3. Изучить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и клиническими особенностями ХП: длительностью заболевания, осложненным течением, степенью нарушения экзокринной функции поджелудочной железы.

4. Оценить состояние метаболизма витамина Б, состояние фосфорно-кальциевого обмена и частоту вторичного гиперпаратиреоза у больных ХП.

5. Определить эффективность медикаментозной коррекции остеопении препаратами витамина Б и алендорнатом у больных хроническим панкреатитом.

Научная новизна

Установлена частота встречаемости различных вариантов остеопении: постменопаузальной, вторичной и смешанной у больных ХП.

Установлена высокая распространенность остеопении, обусловленная алкогольной этиологией заболевания, у мужчин страдающих ХП.

Показано, что роль менопаузы как основного фактора риска остеопении у женщин с ХП снижается.

Выявлены факторы риска остеопении, обусловленные клиническим течением заболевания: экзокринной недостаточностью поджелудочной железы и длительностью заболевания ХП более 10 лет.

Доказана ведущая роль экзокринной недостаточности ПЖ, как клинического фактора риска остеопении.

Определена частота основных нарушений метаболизма костной ткани у больных с экзокринной недостаточностью ПЖ, а именно дефицит витамина О, вторичный гиперпаратиреоз и изменение фосфорно-кальциевого обмена.

Практическая значимость:

Показана необходимость проведения денситометрии у больных ХП, особенно в группах риска по остеопении.

Выделены клинические особенности ХП, которые способствуют потери минеральной плотности костной ткани.

Доказана возможность коррекции остеопении у больных ХП препаратами витамина Б и бифосфонатами совместно с кальцием.

Определена высокая эффективность алендроната при низком числе нежелательных явлений для лечения остеопении у больных ХП.

Апробация диссертации

Результаты исследования опубликованы в 10 печатных работах и доложены на VIII и IX, X съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2008,2009 гг., на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» на конкурсе молодых ученых в апреле 2009г, III Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» в феврале 2009г, XIV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» в октябре 2009г.

Апробация работы проведена 26 февраля 2010г.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, в которых представлен обзор литературы, сведения о больных и методы исследования, результаты проведенных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и список литературы. Библиографический указатель включает 130 источников, из них 53 источника отечественных и 77 зарубежных. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 9 рисунками.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач обследовано 100 больных: 47 (47%) мужчин и 53 (53%) женщин, средний возраст составил 51,0±10,2 лет, находившихся на лечении в отделении заболеваний поджелудочной железы Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с последующим амбулаторным наблюдением, с 2007 по 2009г. У 52% больных ХП был связан с приемом алкоголя, у 48% был диагностирован билиарный панкреатит. Из 53 обследованных женщин достоверно больше было женщин в менопаузе -40 (75,5%), а 13 (24,5%) имели сохраненную менструальную функцию (х2=21,7, р<0,001). Длительность менопаузы колебалась от 1 года до 15 лет. В исследование было включено 56(56%) больных с неосложненным течением ХП,

Б

а у 44(44%) больных отмечались осложнения ХП (постнекротическис кисты, кальциноз, резекция ПЖ). Диагноз ХП был подтвержден клиническими (боли в верхней половине живота, обильный кашицеобразный стул, вздутие и урчание в животе, похудание) и инструментальными данными (ультразвуковое исследование брюшной полости и компьютерная томография ПЖ).

В исследование не включались больные с ХП и новообразованиями, циррозом печени, с сердечной недостаточностью П и выше стадией, легочной недостаточностью П и более степени, хронической почечной недостаточностью (креатинин больше 140мкмоль/л), с заболеваниями, протекающими с нарушениями функции щитовидной и паращитовидной желез, с диффузными заболеваниями соединительной ткани, патологией суставов, принимающих глюкокортикостероиды, антиконвульсанты, препараты тироксина, с сахарным диабетом 1 и 2 типов, в возрасте старше 65 лет.

Всем больным проводилось клиническое, инструментальное и лабораторное обследование, которое включало: сбор жалоб и анамнеза, осмотр, УЗИ брюшной полости, компьютерная томография ПЖ, эзофагогастродуоденоскопия, биохимический анализ крови (амилаза, креатинин, общий белок, альбумин, креатинин, ЩФ, глюкоза), общий клинический анализ крови и общий клинический анализ кала.

Были изучены показатели фосфорно-кальциевого обмена (кальций, фосфор в крови и моче), уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), кальцигонина, тестостерона, эстрадиола, маркера костной резорбции-СговзЬарз, провоспалительного цитокина ФНОа, уровень метаболитов витамина Б (250НБ3 и 1,25(0Н)203).

Степень экзокринной недостаточности ПЖ определяли по уровню панкреатической эластазы Е1 в кале.

Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) определялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией на аппарате Lunar DPX 21200. Состояние МПКТ оценивалось по критериям Т-шкалы и Z-шкалы и в г/см2'

Результаты исследования и и* обсуждение

Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую распространенность нарушений МПКТ среди больных ХП. Остеопения встречается у 57% больных (47,2-66,8; ДИ95%), а у 32% (19,9-44,1; ДИ 95%) из них отмечается снижение МПКТ до значений критерия Т, которые классифицируются как остеопороз. При проведении денситометрии чаще всего отмечалось снижение МПКТ до уровня остеопении в 39% случаев. Их них у 18% больных встречалось сочетанное поражение позвоночника и бедра и у 14% больных изолированное поражение позвоночника. В 17% случаев встречались изменения МПКТ до остеопороза в области позвоночника, а в 6% остеопороз в области бедра. Таким образом, характерной локализации остеопороза и остеопении у больных ХП не было выявлено. Снижение МПКТ происходит примерно в равной степени, как в трабекулярной, так и в кортикальной ткани.

Остеопения является многофакторным заболеванием, и может развиваться под влиянием различных факторов, поэтому задачей нашей работы было установить какие факторы влияют на снижение МПКТ у больных ХП.

В первую очередь рассмотрено влияние популяционных факторов риска, приводящих к развитию остеопении. Частота остеопении среди обследованных нами женщин с сохраненной менструальной функцией составляла 61,5% (3588; ДИ95%), среди женщин в менопаузе 65% (50,3-79,7; ДИ95%), а среди мужчин 48,9%(34,6-63,2; ДИ95%) больных. Доверительные интервалы частоты остеопении перекрывают друг друга, что свидетельствует об отсутствии достоверной разницы между мужчинами и женщинами в распространенности остеопении у больных ХП.

Отдельно была рассмотрена распространенность остеолении и остеопороза в зависимости от менопаузы. Из 40 женщин, находящихся в менопаузе, у 13 (32,5%) была установлена остеопения и у такого же количества женщин остеопороз. Таким образом, нарушения МПКТ отмечались у 65% женщин в менопаузе. Среди женщин с сохраненной менструальной функцией снижение МПКТ отмечалась у 61,5% и, несмотря на то, что остеопороз у женщин в менопаузе встречался чаще 32,5% уб 7,7%, разница значений была статистически не достоверна (критерий Фишера р=0,145). Таким образом, на частоту снижения МПКТ менопауза достоверно не повлияла.

Не оказывало влияние на частоту остеолении этиология ХП, возраст больных и ИМТ.

Согласно поставленным задачам больные были распределены на 2 группы в зависимости от степени выраженности внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Критерием оценки степени экзокринной недостаточности служил уровень панкреатической эластазы Е1 в кале. В состав 1 группы вошли 59 больных ХП со сниженным уровнем эластазы (ниже 200мкг/г), а во 2 группу вошел 41 больной ХП с нормальным уровнем эластазы кала (от 200 мкг/г и выше). Средний уровень эластазы кала Е1 в 1 группе больных составил 65±41,2 мкг/г, и был достоверно ниже, чем во второй группе, где уровень составил 361±142 мкг/г (р= 0,002).

Средний возраст больных между 1 и 2 группой достоверно не отличался (р=0,916). В I группе преобладали мужчины (х2=Ю, р=0,002), а во 2 группе женщины. Достоверно чаще среди больных ХП с экзокринной недостаточностью ПЖ встречалось осложненное течение ХП (%2=14,6, р<0,001) и алкогольная этиология ХП (х2=9,3,р=0,002). По длительности заболевания ХП и ИМТ достоверной разницы между группами не отмечалось.

По данным денситометрии среднее значение критерия Т в 1-ой группе составляло для позвоночника -1,13±0,2, а для бедра -0,48±0,18, что было ниже,

чем у больных во 2-ой группе, среди которых критерий Т составлял -0,53±0,22 (р=0,049) и -0,43±0,17 (р=0,8) соответственно. Число случаев остеопении в 1 группе составляло 25(42%) больных, остеопороза 15(25%) больных, а во 2 группе по данным денситометрии остеопения отмечалась у 14(34%) больных (X2 =0,386, р=0,54), остеопороз у 3(7%) больных (Г =4,2, р=0,04). МПКТ сохранялась в пределах нормы у 59% больных без экзокринной недостаточности ПЖ, и только у 33% больных с экзокринной недостаточностью, разница долей была достоверна (^2,37; р=0,018) (рисунок 1).

70 60 50 40 30 20 10 0

59

□ остеопения

2 Ш остеопороз

И норма

1 группа

2 группа

Рисунок 1. Частота встречаемости нарушений минеральной плотности костной ткани в группах обследованных больных с ХП в зависимости от состояния экзокринной функции ПЖ,

При изучении показателей метаболизма костной ткани у больных, в зависимости от состояния экзокринной функции ПЖ, были выявлены следующие различия (таблица 1). Уровень кальция и фосфора в крови у больных, включенных в исследование, был в пределах нормы, но уровень кальция различался в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ. У больных с экзокринной недостаточностью ПЖ отмечался достоверно более низкий уровень кальция и достоверно более высокий уровень фосфора в крови. Все это указывало на физиологический дефицит кальция, который компенсировался в данной группе повышением уровня ПТГ, который был

достоверно выше, и число больных с повышенным уровнем ПТГ было больше. Уровень кальцитонина был достоверно ниже при экзокринной недостаточности ПЖ. Одной из причин физиологического дефицита кальция является снижение уровня витамина В. Результаты нашего исследования показывают, что у больных с экзокринной недостаточностью ПЖ был достоверно ниже уровень 25 (ОН) 03, а число больных с дефицитом витамина О в этой группе было больше. Уровень 1,25 (ОН^ЭЗ - кальцитриола был так же достоверно ниже при внешнесекреторной недостаточности ПЖ, но число больных с дефицитом кальцитриола достоверно не различались.

Уровень белка СгозБЬарз был достоверно выше в группе больных с сохраненной функцией ПЖ, его средние значения превышали значения нормы у 76% больных, что было достоверно чаще, чем у больных с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. Средние значения ФНОа в крови в обследованных группах достоверно не отличались. В 1 группе ФНОа был повышен у 15% больных, а во 2 группе у 12% больных, что не имело достоверных различий. Таким образом, развивающаяся экзокринная недостаточность ПЖ приводит к увеличению частоты нарушений МПКТ и ведет к усугублению потерь костной ткани. Изучение особенностей метаболизма костной ткани, показало, что в этой группе больных с экзокринной недостаточностью ПЖ, имеются особенности нарушения регуляции метаболизма костной ткани, основными из которых являются дефицит витамина Б и вторичный гиперпаратиреоидизм.

Среди женщин, больных ХП с остеопенией и сохраненной менструальной функцией, отмечались следующие факторы, способствующих снижению МПКТ и развитию вторичного гиперпаратиреоидизма- это дефицит витамина Б у 6(75%) больных, а у 2 (25%) больных это, вероятней всего, было связано с дефицитом кальция, за счет образования соединений кальция с жирными кислотами («мыл»).

Таблица 1

Показатели, регулирующие обмен кальция и фосфора у больных хроническим панкреатитом, в зависимости от состояния зкзокринной функции (М±о)

Исследуемая группа 1 группа (п=59) 2 группа (п=41) достоверность разницы между группами больных

Концентрация кальция, (ммоль/л) 2,49±0,15 2,57± 0,05 1=-3,29; р=0,001

Концентрация фосфора, (ммоль/л) 1,36 ±0,27 1,16±0,23 t=3,87; р<0,001

Экскреция кальция с мочой, ммоль/суг 2,61±0.04 3,б±0.| t=-68,7; р<0,001

ПТГ (пг/мл) Сред нее значение Кол-во бальных с гиперпаратиреозом 85,51± 46,5 31(47%) 68,3± 36,3 10(24,5%) «=1.99; р=0,05 Х2-3,9; р-0,049

25 (ОН)ДЗ (нг/мл) Срелне значение Кол-во больных с дефицитом 25 (ОН)ДЗ 35,17± 12,8 28(50%) 46,2 ±25,11 9(22%) Р-2,88; р=0,005 Х!=5,7; р=0,012

1а,25(ОН)2ДЗ (пг/л) Среднее значение Кол-во больных с дефицитом 1,25 (ОВДЗ 56,37± 25,15 12(20%) 91,8±64,7 10(24%) t=-3,82;p<0,001 Х^.Об; р=0,81

СлтяЬарз (нг/мл) Среднее значение Кол-во больных с повышением показателя 0,76±0,46 29(50%) 0,94±0,4 31(76%) t=2,02; р=0,045 XJ=6,0;p-0,014

ФНОа (пг/ил) Средне значение Кол-во больных повышенньши значениями 26,7± 12,2 9(15%) 28,4± 15,6 5(12%) r=-0,6I; р=0,54 XJ=0,2;p=0,9

Уровень эетрадиола и тестостерона у женщин достоверно не повлиял на МПКТ и частоту остеопении.

Не отмечалось корреляционной зависимости между МПКТ и содержанием ФНОа. Таким образом, у обследованных нами больных не отмечалось влияния половых гормонов и провоспалительного цитокина ФНОа на риск развития остеопении.

У мужчин одним из факторов риска снижения МПКТ является низкий уровень тестостерона [Baillie S.P.,1992; Behre H.V,1997; Francis R.M.,1996]. Среди мужчин, обследованных нами, только у 3 (6,3%) выявлено снижение уровня тестостерона ниже нормы. У двух из них отмечалась остеопения, а у одного МПКТ была в пределах нормы. Полученные нами данные не позволяют произвести взаимосвязь между остеопенией и снижением тестостерона у мужчин, не отмечалось корреляционной взаимосвязи между МПКТ и уровнем тестостерона.

У обследованных мужчин экзокринная недостаточность ПЖ отмечалась у 76% больных, а остеопения у 48,9%. Вторичный гиперпаратирсоидизм - у 17(74%) больных остеопенией, из них у 15(88%) он развивался на фоне дефицита витамина D, у 3(12%) вторичный гиперпаратиреоидизм не был сопряжен с дефицитом витамина D, но отмечалось повышенное выделение с калом солей жирных кислот (мыл).

Таким образом, из 23 мужчин с остеопенией основной причиной у 17 (74%) больных был вторичный гиперпаратиреоидизм, а у 2 (9%) больных наиболее вероятным фактором, приведшим к снижению МПКТ, являлся гипогонадизм, который подтверждался снижением уровня тестостерона. У 4 (17%) больных в нашем исследовании не удалось обнаружить причин снижения МПКТ, этих больных можно рассматривать как больных с идиопатическим остеопорозом.

У обследованных нами больных были рассчитаны основные факторы риска остеопении. Для анализа статистической значимости демографических и клинических факторов риска был рассчитан относительный риск (ОР) развития остеопении. Результаты анализа представлены в таблице 2.

Таблица2

Клинические и тендерные факторы риска у больных хроническим панкреатитом.

Относительный риск 95% доверительный интервал

Женский пол 1,25 0,7-2,1

Менопауза у женщин 1,05 0,65-1,71

Длительность заболевания более 10 лет 1,36 0,94-1,94

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (уровень эластазы менее 200 мкг/г) 1,6 1,06-2,4

Экзокринная недостаточность ПЖ развившаяся у женщин в менопаузе 2,67 1,24-5,8

Наибольший вес имел ОР, связанный с развитием внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. Формирование этого риска обусловлено, по нашим данным, теми достоверными изменениями метаболизма костной ткани, которые были получены в нашем исследовании: изменением фосфорно-кальциевого обмена, более высокой частотой вторичного гиперпаратиреоидизма и дефицитом витамина Б.

На основании изменений основных показателей костного метаболизма, факторов риска и наличия этиологических причин остеопении, было проведено распределение больных по основным патогенетическим вариантам остеопении (рисунок 2).

Рисунок 2. Частота различных патогенетических вариантов остеопороза у больных хроническим панкреатитом

По результатам проведенного исследования вторичный остеопороз может встретиться у 19-35% больных ХП независимо от пола. Среди женщин в менопаузе с ХП у 24-54 % встречается постменопаузальный остеопороз, не связанный с заболеванием ПЖ, а у 46-76% женщин в менопаузе может встретиться комбинированный вариант остеопороза - постменопаузальный, отягощенный вторичным остеопорозом.

Следующим этапом нашей работы была оценка эффективности лечения остеопении у больных ХП. Показанием к лечению остеопении было снижение МПКТ в позвоночнике и/или бедре менее -1,5 по Т- критерию.

Лечение остеопении проводили в двух группах больных по 15 больных в каждой. В 1-ой группе получали альфакальцидол в суточной дозе 1,0 мкг совместно с I граммом кальция ежедневно, а 2-ая группа получала терапию бифосфонатами, а именно препаратом Фосаванс, содержащим 70мг алендроновой кислоты и 70 мкг колекальциоферола, еженедельно и 1 грамм кальция в сутки ежедневно. В качестве контрольной группы проводилось

наблюдение за больными ХП, получающими адекватную заместительную ферментативную терапию в суточной дозе от 30000 до 75000 единиц липазы. С целью стандартизации результатов лечения, в исследование были включены только женщины, находящиеся в менопаузе. Включение в группы наблюдения проводилось методом простой рандомизации.

Группы больных достоверно не отличались по основным клиническим показателям и проводимому лечению ХП.

Число больных с остеопенией и остеопорозом в группах больных, получавших антиостеопоретическую терапию, достоверно не отличались. В контрольной группе больных, где проводилось наблюдение за состоянием МПКТ при стандартной ферментозаместительной терапии, было достоверно больше больных с нормальной МПКТ (р=0,005 по критерию Фишера).

У больных с ХП как на фоне лечения альфакальцидолом, так и на фоне лечения Фосавансом достоверно увеличилась МПКТ в позвоночнике с -2,37±0,3 до -2,1 ±0,2 (р<0,02) и с -3,35±0,1 до -3,17±0,2 (р<0,048) соответственно. В контрольной группе МПКТ в позвоночнике достоверно уменьшилась с-0,82±0,19 до -1,01±0,17 (р<0,020). В шейке бедра отмечалась тенденция к уменьшению МПКТ при приеме альфакальцидола с -1,67±0,18 до-1,63±0,17(р>0,052). При приеме Фосаванса отмечался достоверный прирост МПКТ в шейке бедра с -2,22±0,3 до -2,08±0,3 (р<0,05), а в контрольной группе за прошедший срок наблюдения МПКТ в шейке бедра достоверно уменьшилась с -0,46±0,19 до-1,05±0,2 (р<0,048).

В связи с тем, что внутри изучаемых групп отмечалась разнонаправленная динамика МПКТ, то на фоне проводимой терапии у наблюдаемых больных оценивали динамику изменений МПКТ по Т-критерию.

На фоне проводимой антиостеопоретической терапии достоверно чаще отмечался прирост МПКТ в позвоночнике по сравнению с контрольной группой (х2=37, р<0,001). Уменьшение МПКТ в позвоночнике отмечались у 14

(93%) больных в контрольной группе. В шейке бедра прирост МПКТ отмечался у 7(47%) больных принимавших альфакальцидол и у 12(80%) принимавших Фосаванс и не отмечался в контрольной группе (х2 =26,3, р<0,001). В 87% в контрольной группе встречалось снижение МПКТ в области бедра.

Также был оценен процент прироста/убыли МПКТ в позвоночнике и бедре на фоне проводимой антиостеопоретической терапии и в контрольной группе за 6 месяцев лечения (рисунок 3).

0 Фосаванс ИАльфакалцидол В контроль_

Рисунок 3 Динамика МПКТ в процентах прироста/убыли к МПКТ после лечения

На фоне лечения альфакальцидолом МПКТ (г/см2) увеличилась в позвоночнике в среднем на 3,5±2,9%, а Фосавансом на 4,83±3,27%, но разница значений в зависимости от проводимой терапии не была достоверной, но в контрольной группе при приеме ферментов произошло снижение МПКТ в позвоночнике на -1,04±4,1%, что было достоверно как по сравнению с больными, принимавшими альфакальцидол (критерий г=2,3, р=0,023 по Манну-Уитни), так и по сравнению с больными, принимавшими Фосаванс (критерий

г=2,35, р=0,019 по Манну-Уитни). В области шейки бедра средний прирост МПКТ при приеме Фосаванса составил 2,42±2,84%, что было достоверно выше, чем при приеме альфакальцидола на 1,07±3,5%, критерий 7=2,0,1, р=0,044 по Манну-Уитни. У больных в контрольной группе отмечалось достоверное по сравнению с больными, получавшими лечение, снижение МПКТ на -9,9±5,6%, достоверность по критерию Манна-Уитни составляла р=0,005 по сравнению с приемом альфакальцидола, и р=0,004 по сравнению с больными, принимавшими Фосаванс.

Кроме изменений МПКТ, оценивалась динамика основных показателей метаболизма костной ткани и основных лабораторных показателей безопасности проводимой терапии у больных ХП.

На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика показателей обмена кальция. На фоне приема альфакальцидола увеличивался уровень кальция и фосфора в крови, достоверно вырос уровень кальцитриола и снизился уровень ПТГ.

При лечении больных Фосавансом уровень кальция и фосфора достоверно не изменялся, но достоверно вырос уровень 25 (ОН) ДЗ и снизился уровень ПТГ.

В контрольной группе за 6 месяцев наблюдения отмечалась тенденция к снижению уровня кальция и увеличению уровня ПТГ, на фоне достоверного снижения уровня 25 (ОН) БЗ в крови.

У наблюдаемых больных ХП, получавших антиостеопоретическую терапию, нежелательные явления отмечались у 4 (27%) больных, получавших альфакальцидол, у 5 (33%) получавших Фосаванс и у 3 (20%) больных в контрольной группе. Достоверная разница ни в числе нежелательных явлений, ни в количестве больных с нежелательными явлениями не отмечалась, и была сравнима с частотой развития аналогичных симптомов и в контрольной группе. Все нежелательные явления не потребовали отмены препаратов, купированы

самостоятельно или на фоне симптоматического лечения. По данным общего клинического анализа крови и биохимического исследования функционального состояния печени и почек не отмечалось достоверных изменений.

Проводимое лечение показало, что применение антиостеопоретической терапии у больных ХП позволяет замедлить потери МПКТ, и дает возможность добиться положительной динамики в минерализации костной ткани. Применение бифосфонатов дает более достоверный положительный результат в области шейки бедра, по сравнению с терапией препаратами витамина Э. Отсутствие активного лечения у больных контрольной группы достоверно ухудшает МПКТ, что диктует своевременную активную медикаментозную профилактику и лечение остеопении/или остеопороза.

Выводы:

1. Среди больных ХП остеопения встречается у 64,1%(54,1-73,6; 95%ДИ) женщин и у 48,9% (34,6-63,2; ДИ95%) мужчин.

2. У 39% женщин с ХП и сниженной МПКТ остеопения была обусловлена менопаузой, у 47% женщин встречается сочетание постменопаузального и вторичного остеопороза, а у 14% женщин вторичная остеопения развивается на фоне хронического панкреатита. У мужчин в 74% случаев встречалась вторичная остеопения, у 9% она развивалась на фоне снижения уровня тестостерона, у 17% встречалась идиопатическая остеопения.

3. Основными популяционными фактором риска при ХП является женский пол - относительный риск составил 1,25 (0,7-2,1; 95%ДИ), менопауза -1,05 (0,65-1,71; 95%ДИ). Клиническими факторами риска являются: длительность заболевания более 10 лет - 1,36 (0,94-1,94; 95%ДИ), экзокринная недостаточность ПЖ - 1,6 (1,06-2,4; 95%ДИ). Сочетание

менопаузы и экзокринной недостаточности ПЖ увеличивает риск остеопении до 2,67 (1,24-5,8; 95%ДИ).

4, Экзокринная недостаточность поджелудочной железы приводит к увеличению частоты дефицита витамина Б до 50% (х2=5,7; р=0,012), а вторичного гиперпаратиреоидизма до 47% (х2=3,9; р=0,049), по сравнению с больными ХП и с сохраненной функцией поджелудочной железы.

5. Применение альфакальцидола (1,0 мкг + 1,0 г кальция в сутки) для коррекции остеопении увеличивает МПКТ в позвоночнике на 3,5%, а в бедре на 1,07%. Лечение алендронатом (в дозе 70 мг + 70мкг колекальцеферола + 1,0 г кальция в неделю) увеличивает МПКТ в позвоночнике на 4,83%, а в бедре на 2,42% за 6 месяцев лечения.

Практические рекомендации:

1. Больным ХП с длительностью заболевания более 10 лет и с экзокринной недостаточностью ПЖ необходимо в план обследования включать исследование минеральной плотности костной ткани.

2. Всем женщинам в фазе менопаузы с ХП необходимо в обязательном порядке проводить измерение минеральной плотности костной ткани.

3. Больным ХП и с остеопенией в области позвонков для коррекции МПКТ проводить терапию препаратами альфакальцидола в дозе 1,0 мкг совместно с 1,0г кальция

4. Больным ХП и с остеопенией в области бедра необходимо назначать бифосфонаты для коррекции МПКТ.

5. Для предупреждения нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ больным ХП перед назначением бифосфокатов необходимо проводить эзофагогастродуоденоскопию.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1.Чернышова И.В, Дроздов В.Н., Винокурова JI.B, Эмбутниекс IO.B, Вяжевич Ю.В. Нарушение минеральной плотности костной ткани у больных хроническим панкреатитом//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2008,-№7.-С.29-32.

2. Чернышова И.В. Нарушение минеральной плотности костной ткали у больных хроническим панкреатитом// Тезисы доклада VI11 съезда Научного общества гастроэнтерологов России,- 2008.-c.160

3. Чернышова И.В. Остеопения и остсопороз у больных с хроническим панкреатитом// Материалы 10-го Славяно-Балтийский научного форума Санкт-Петербург-Гастро-2008.-с. М85

4. Винокурова JI.B., Дроздов В.Н., Невмержитский В.И., Чернышова И.В., Губина A.B. Нарушение секреторной функции поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом в зависимости от стадии заболевания. Гастроэнтерология Санкт - Петербурга - 2009, № 2-3,- с. М14

5. Чернышова И.В. Патогенетические механизмы нарушения минеральной плотности костной ткани у больных хроническим панкреатитом.// Тезисы доклада IX съезда Научного общества гастроэнтерологов России.- 2009- с.186

6. Винокурова JI.B., Дроздов В.Н., Невмержитский В.И., Чернышова И.В., Губина A.B. Критерии диагностики внешнесекреторной недостаточности у больных хроническим панкреатитом в зависимости от стадии заболевания.// Тезисы доклада IX съезда Научного общества гастроэнтерологов России.-2009- с.172

7. Чернышова И.В. Нарушения регуляции обмена костной ткани у больных хроническим панкреатитом//Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.-2009-№2-3 .с. М84

8. Дроздов В.Н., Винокурова JI.B., Невмержитский В.И., Чернышова И.В., Березина О.И. Современные методы исследования и медикаментозная коррекция нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите// Лечащий врач.-2009,-№7,-С.10-13.

9. Чернышева И.В., Дроздов В.Н, Винокурова Л.В, Эмбутниекс Ю.В, Вяжевич Ю.В. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы и нарушения минеральной плотности костной ткани у больных хроническим панкреатитом//Вестник клуба панкреатологов.- 2010Г№1-С. 52-54.

10. Дроздов В.Н.,Эмбутниекс Ю.В.,Чернышева И.В., Топчеева О.Н, Коричева Е.С, Албулова Е.А. Диагностика и лечение остеопороза у гастроэнтерологических больных// Методические рекомендации №25 Департамента здравоохранения г. Москвы, 2009.

Список сокращений:

ДИ 95% - 95% доверительный интервал

ЖКТ- желудочно-кишечный тракт

ИМТ- индекс массы тела

МПКТ- минеральная плотность костной ткани

ОР- относительный риск

ПЖ- поджелудочная железа

ПТГ- паратиреоидный гормон

УЗИ- ультразвуковое исследование

ФНОа- фактор некроза опухоли

ХП- хронический панкреатит

ЩФ- щелочная фосфатаза

1,25 (ОН)ОЗ- кальцитриол

25(011)03- кальцидол

Подписано в печать:

15.04.2010

Заказ № 3 561 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения ставит проблему остеопороза по его социально-экономической и медицинской значимости на 4 место вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом [16]. Столь значимое место объясняется постоянно растущей распространенностью заболевания и огромными затратами, связанными с лечением остеопоротических переломов. Частота переломов бедра, являясь одним из показателей распространенности остеопороза, значительно колеблется в различных странах. В России, по данным многоцентрового исследования, частота переломов бедренной кости составила 105,9 на 100 ООО населения, колебания данного показателя у мужчин в разных городах составили 25,7176,2, а у женщин- от 46 до 259,5 на 100 000 населения [3]. Распространенность переломов тел позвонков в России составляет 11,8% [9]. Ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может вызывать остеопению во всех возрастных группах [99] . Ее развитие увеличивает риск переломов, инвалидизации больных, а в ряде случаев уменьшает продолжительность жизни- больного. Одним из заболеваний органов пищеварения, приводящих к развитию остеопении, является хронический панкреатит (ХП), осложненный внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (ПЖ) [28,67,96]. В основе развития остеопении лежат нарушения, всасывания витамина D и гипокальциемия, обусловленная избыточным выделением кальция в связи с образованием мыл в толстой кишке [6,89]. По данным Таварткиладзе Н.Е.,2000 [40], интенсивность всасывания кальция в тонкой кишке у больных ХП в 2 раза меньше, чем у практически здоровых лиц. Также у больных ХП присутствуют и другие факторы риска остеопении: повышенная активность провоспалительных цитокинов, прием алкоголя. Однако в настоящее время не известно, в какой степени остеопения у больных ХП развивается под влиянием клинических особенностей болезни, а в какой степени обусловлена широко известными популяционными факторами риска: менопаузой, андропаузой, возрастом, снижением индекса массы тела (ИМТ).

Так же не проводилось исследования эффективности терапии остеопении у больных ХП.

Все эти данные и определили цель и задачи нашей работы. Цель исследования

Повысить качество диагностики и лечения остеопении у больных хроническим панкреатитом

Задачи исследования

1 .Установить частоту встречаемости остеопении у больных хроническим панкреатитом. 2.0пределить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и популяционными факторами риска: возрастом, полом, снижением индекса массы тела, менопаузой.

3. Изучить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и клиническими особенностями хронического панкреатита: длительностью заболевания, осложненным течением, степенью нарушения экзокринной функции поджелудочной железы.

4.0ценить состояние метаболизма витамина D, фосфорно-кальциевого обмена и частоту вторичного гиперпаратиреоза у больных хроническим панкреатитом.

5.Определить эффективность медикаментозной коррекции остеопении препаратами витамина D и алендорнатом у больных хроническим панкреатитом.

Научная новизна работы

Установлена распространенность различных вариантов остеопении: постменопаузальной, вторичной и смешанной у больных ХП. Установлена высокая распространенность остеопении, обусловленная алкогольной этиологией заболевания, у мужчин страдающих ХП. Показано, что роль менопаузы, как основного фактора риска остеопении, у женщин с ХП снижается.

Выявлены факторы риска остеопении, обусловленные клиническим течением заболевания: экзокринной недостаточностью ПЖ и длительностью заболевания ХП более 10 лет.

Доказана ведущая роль экзокринной недостаточности ПЖ как клинического фактора риска остеопении.

Определена частота основных нарушений метаболизма костной ткани у больных с экзокринной недостаточностью ПЖ, а именно: дефицит витамина D, вторичный гиперпаратиреоз и изменение фосфорно-кальциевого обмена:

Практическая значимость работы

Показана необходимость проведения денситометрии у больных ХП, особенно в группах риска по остеопении.

Выделены клинические особенности ХП, которые способствуют потере минеральной плотности костной ткани.

Доказана возможность коррекции остеопении у больных ХП препаратами витамина D и бифосфонатами совместно с кальцием.

Определена высокая эффективность алендроната при низком числе нежелательных явлений для лечения остеопении у больных ХП.

Основные положения выносимые на защиту

У больных ХП встречаются как варианты первичного остеопороза (постменопаузальный), так и вторичный остеопороз.

У ряда больных с первичным остеопорозом присоединяются патогенетические факторы вторичного остеопороза, усугубляющие риск потерь МПКТ.

Основным клиническим фактором, приводящим к снижению МПКТ у больных ХП, является экзокринная недостаточность ПЖ. У больных с экзокринной недостаточностью ПЖ развивается вторичный гиперпаратиреоидизм вследствие дефицита кальция и витамина D. ХП не препятствует эффективной медикаментозной коррекции потерь МПКТ препаратами альфакальцидола и алендронатом, не увеличивая число нежелательных явлений.

Апробация работы:

Материалы изложены в 10 публикациях и доложены на VIII и IX съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2008, 2009 гг., на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» на конкурсе молодых ученых в апреле 2009г, III Всероссийской конференции « Проблемы женского здоровья и пути их решения» в феврале 2009г, XIV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» в октябре 2009г.

Апробация диссертация состоялась 25 февраля 20 Юг

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена на 116 страницах, содержит обзор литературы, характеристику группы больных и описание методов исследования, главы с изложением собственных результатов, обсуждение результатов работы, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 130 источников (53- отечественных и 77-зарубежных). Работа иллюстрирована 26 таблицами и 9 рисунками. В исследовании представлено 4 клинических наблюдения. Диссертация выполнена в Центральном научно- исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор института - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).

Выводы:

1. Среди больных хроническим панкреатитом остеопения встречается у 64,1%(54,1-73,6; 95%ДИ) женщин и у 48,9% (34,6-63,2; ДИ95%) мужчин.

2. У 39% женщин с хроническим панкреатитом и сниженной МПКТ остеопения была обусловлена менопаузой, у 47% женщин встречается сочетание постменопаузального и вторичного остеопороза. А у 14% женщин вторичная остеопения развивается на фоне хронического панкреатита. У мужчин в 74% случаев встречалась вторичная остеопения, у 9% она развивалась на фоне снижения уровня тестостерона, а у 17% встречалась идиопатическая остеопения.

3. Основными популяционными факторами риска при хроническом панкреатите являются женский пол - относительный риск составил 1,25(0,7-2,1; 95%ДИ), менопауза - 1,05 (0,65-1,71; 95%ДИ). Клиническими факторами риска являются: длительность заболевания более 10 лет - 1,36(0,94-1,94; 95%ДИ), экзокринная недостаточность поджелудочной железы- 1,6(1,06-2,4; 95%ДИ). Сочетание менопаузы и экзокринной недостаточности поджелудочной железы увеличивает риск остеопении до 2,67 (1,24-5,8; 95%ДИ).

4. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы приводит к увеличению частоты дефицита витамина D до 50% (%~=5,7; р=0,012), а гу вторичного гиперпаратиреоидизма до 47% (% =3,9; р=0,049), по сравнению с больными хроническим панкреатитом с сохраненной функцией поджелудочной железы.

5. . Применение альфакальцидола (1,0 мкг+1,0 г кальция в сутки) для коррекции остеопении увеличивает МПКТ в позвоночнике на 3,5%, а в бедре на 1,07%. Лечение алендронатом (в дозе 70 мг+70мкг колекальцеферола+1,0 г кальция в неделю) увеличивает МПКТ в позвоночнике на 4,83% , а в бедре на 2,42% за 6 месяцев лечения.

Практические рекомендации:

1. Больных хроническим панкреатитом с длительностью заболевания более 10 лет и с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы необходимо в план обследования включать исследование минеральной плотности костной ткани.

2. Всем женщинам в фазе менопаузы с хроническим панкреатитом необходимо в обязательном порядке проводить измерение минеральной плотности костной ткани.

3. У больных хроническим панкреатитом и с остеопенией в области позвонков для коррекции МПКТ проводить терапию препаратами альфакальцидола в дозе 1,0 мкг совместно с 1,0 граммом кальций ежедневно.

4. У больных хроническим панкреатитом и с остеопенией в области бедра необходимо назначать бифосфонаты для коррекции МПКТ.

5. Для предупреждения нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ перед назначением бифосфонатов необходимо проводить эзофагогастродуоденоскопию