Нарушение микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов после гемиколэктомии, их медикаментозная коррекция

Ли, Ирина Алексеевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Нарушение микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов после гемиколэктомии, их медикаментозная коррекция

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ли, Ирина Алексеевна Москва 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушение микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов после гемиколэктомии, их медикаментозная коррекция

Ни правах рукописи .

ЛИ ИРИНА АЛЕКСЕЕВНА

НАРУШЕНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА И МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ ПОСЛЕ ГЕМИКОЛЭКТОМИИ, ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 8 АВГ 2011

Москва 2011

4852203

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Лазебник Леонид Борисович

Яковенко Эмилия Прохоровна Халиф Игорь Львович Бредихина Наталия Андреевна

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».

Защита диссертации состоится « 16 » сентября 2011 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы по адресу; 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан » августа 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного советам?

доктор медицинских наук, профессор / } И.А. Комиссаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Макроорганизм и его микрофлора составляют единую динамичную экологическую систему. Микроорганизмы утилизируют непереваренные пищевые вещества, образуя при этом ряд веществ, которые всасываются из кишечника и включаются в обмен веществ организма человека. С участием микрофлоры кишечника в организме происходит обмен белков, фосфолипидов, желчных и жирных кислот, билирубина, холестерина. При снижении реактивности организма кишечная микрофлора может инициировать (провоцировать) развитие воспалительных заболеваний кишечника и злокачественных опухолей (Бабин В.Н,, Дубинин A.B., 1994; Барановский А.Ю. Григорьев П.Я. Жуховицкий В.Г. и соавт. 1999,2007).

Учение о роли симбионтной микробной флоры для организма человека связано с именем великого русского ученого, основоположника сравнительной патологии, эволюционной эмбриологии и иммунологии Ильи Ильича Мечникова, лауреата Нобелевской премии за 1908 год (совместно с Паулем Эрлихом). В монографии «Этюды о природе человека» И.И. Мечников изложил концептуальный взгляд о взаимоотношениях человека и его микрофлоры (Мечников И.И.,1903,1913,1915). Мечников писал, «что природа сделала промах и необходимо исправить это, удалив всю толстую кишку как место, где совершаются процессы разложения остатков пищи микробами». Мечников в гниении, в этой деятельности микроорганизмов, видит главным образом причину недолговечности современного человека. Он предлагал, есть простоквашу, в которой находятся бактерии, вредные гнилостным. «Микробы простокваши если и не уничтожают гнилостные бактерии, то, во всяком случае, сильно стесняют их деятельность...» (Мечников И.И., 1961).

С давних времен существует гипотеза о том, что кишечная микрофлора участвует в холестериновом обмене. С тех пор накоплено много доказательств того, что резидентная и транзиторная микрофлора хозяина, синтезируя, трансформируя или разрушая экзогенные и эндогенные стерины, активно участвует в метаболизме липидов. Кишечные микроорганизмы не только разрушают, но и синтезируют холестерин, интенсивность синтеза зависит от степени колонизации организма микробными штаммами. Изменение липидного состава крови всегда отмечается на фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике. Они проявляются в виде повышенного количества аэробов, гемолитических кишечных палочек, стафилококков, грибов с одновременным снижением в фекалиях числа лакто-и бифидобацилл (Савельев B.C., Петухов В.А., 2004).

Клетки кишечника не только синтезируют холестерин, но и продуцируют соединения, регулирующие его синтез в печени. Эти соединения (преимущественно белковой природы) оказывают как прямое воздействие на клеточный синтез холестерина, так и опосредованно, влияя на образование в печени желчных кислот. Микроорганизмы пищеварительного

тракта вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток хозяина, синтезирующих эндогенный холестерин. Так, бифидобактерии уменьшают выход холестерина из гепатоцитов за счет ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы. (Ленинджер A.M. и соавт., 1985). Любые вмешательства, затрагивающие состав анаэробных бактерий, изменяют пул ацетата, пропионата и других летучих жирных кислот в организме хозяина и, как следствие, количество синтезируемого клетками холестерина.

В литературе практически отсутствуют работы по исследованию состояния микробиоценоза кишечника, метаболизма липидов и уровня эндотоксинемии у больных после перенесенной операции гемиколэктомии. Не разработаны методические подходы к ведению больных после гемиколэктомии и их медикаментозной коррекции. Все это позволяет считать целесообразным проведение комплекса исследований в этом направлении и разработку программ ведения больных после гемиколэктомии в зависимости от выявляемых нарушений.

Цель исследования: Оценить изменения микробиоты кишечника, развивающиеся после различных вариантов гемиколэктомии и их роль в развитии функциональных нарушений печени и особенностях метаболизма липидов, а также предложить возможные варианты медикаментозной коррекции выявленных расстройств.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинических проявлений у больных после гемиколэктомии в зависимости от локализации резекции толстой кишки.

2. Изучить качество жизни больных после гемиколэктомии в зависимости от типа резекции толстой кишки.

3. Провести оценку количественного и качественного состава микрофлоры толстой кишки по бактериологическому исследованию кала у больных после гемиколэктомии.

4. Оценить метаболическую активность кишечника по уровню короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в фекалиях больных после гемиколэктомии.

5. Определить частоту эндотоксинемии у больных после перенесенной гемиколэктомии и ее взаимосвязь с состоянием микробиоценоза кишечника.

6. Оценить состояние тонкой кишки по уровню белка, связывающие жирные кислоты (I-FABP).

7. Определить функциональное состояние печени у больных после гемиколэктомии.

8. Изучить влияние нарушений микробиоценоза кишечника и эндотоксинемии на липидный обмен у больных после гемиколэктомии в зависимости от локализации резекции толстой кишки.

9. Определить влияние гемиколэктомии на риск и частоту развития сопутствующих заболеваний в отдаленный период.

10. Оценить эффективность коррекции микробиоценоза кишечника на уровень и частоту гиперэндотоксинемии и связанные с ней функциональные изменения печени и липидного обмена.

Научная новизна

Впервые на основании клинического наблюдения и данных инструментально-лабораторных методов исследования у больных, перенесших гемиколэктомию, в зависимости от типа резекции толстой кишки установлены клинические варианты постгемиколэктомического синдрома (правосторонний и левосторонний).

Впервые у больных, перенесших гемиколэктомию, был изучен микробиоценоз кишечника и его влияние на метаболизм липидов в зависимости от типа резекции толстой кишки. Показано, что у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом нарушение состава кишечной микрофлоры приводит к повышению уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов и уменьшению ХС-ЛПВП.

Впервые доказано, что развитие гиперэндотоксинемии приводит к формированию стеатогепатита у 14,2% больных с правосторонним и 48,9% -левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.

Впервые проведено исследование уровня белка, связывающего жирные кислоты

(1-РАВР) у больных после гемиколэктомии и доказано его увеличение выше нормальных значений, что свидетельствует о повреждении эпителиальных клеток тонкой кишки у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.

Доказано, что возникающие нарушения микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов приводят к увеличению риска развития сопутствующих заболеваний (панкреато-дуоденальной зоны и сердечнососудистой системы) у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.

Практическая значимость

Выделение клинических вариантов постгемиколэктомического синдрома, в зависимости от типа резекции толстой кишки, знание особенностей механизмов их развития позволит практическому врачу ориентироваться не только в многообразии клинических симптомов этого состояния, но и разработать индивидуальный подход к ведению данных пациентов.

На основании проведенного исследования микробиоценоза кишечника, метаболизма липидов, состояния тонкой кишки и функциональных нарушений печени у больных после гемиколэктомии, разработан алгоритм

диагностического обследования и ведения больных с постгемиколэктомическим синдромом.

Предложены схемы медикаментозной терапии направленные на коррекцию микрофлоры кишечника и метаболические нарушения, возникающие у данных больных, что позволяет пролонгировать клиническую ремиссию основного и предотвратить развитие сопутствующих заболеваний, и способствует профилактике развития осложнений у больных после гемиколэктомии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Больные после операции гемиколэктомии имеют многообразие клинических проявлений, которые зависят от характера резекции толстой кишки и могут быть классифицированы в постгемиколэктомический синдром (право- и левосторонний).

2. В отдаленные периоды после гемиколэктомии возникают выраженные нарушения микробиоценоза толстой кишки, что приводит к постгемиколэктомическому дисбиозу, к дальнейшему развитию гиперэндотоксинемии, функциональных нарушений печени и метаболизму липидов, которые более выражены у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.

3. Левосторонний постгемиколэктомический синдром на фоне гиперэндотоксинемии и нарушений липидного обмена проводит к возрастанию относительного риска развития, ассоциированных с атерогенной дислипидемией заболеваний.

4. Терапия пре- и пробиотиками у больных с постгемиколэкомическим синдромом с выраженными нарушениями микробиоценоза кишечника приводит к нормализации микробного состава и метаболической активности микрофлоры, снижает выраженность гиперэндотоксинемии, улучшает показатели печеночного метаболизма, ассоциированного с ней снижение уровня липидов в крови.

Внедрение результатов исследования

Наиболее значимые результаты исследования внедрены в научно-практическую работу ЦНИИГ. Основные положения диссертации используются при чтении лекций, проведении научно-практических конференций, практических занятий и семинаров, могут быть включены в программу обучения клинических ординаторов, врачей терапевтов и гастроэнтерологов и хирургов.

Выводы и практические рекомендации, сделанные на основании проведенного исследования, помогут врачам общей клинической практики дифференцированно подходить к выбору способа медикаментозной коррекции нарушений микробиоценоза кишечника, липидного обмена и функциональных нарушений печени у больных после гемиколэктомии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на IX, X съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2010, 2011г.г.), на Московской ассамблее «Здоровье Столицы» (Москва, 2009г., 2010г.), на IV конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Лара, Турция, 2006г.), на 3-й Российской конференции национального общества по изучению атеросклероза (РКНПК, Москва, 2010г.), на 18 Европейской гастроэнтерологической недели (Барселона, Испания, 2010г.), на IV Всероссийской конференции «Профилактика и реабилитация заболеваний органов пищеварения» X конференция гастроэнтерологов Юга России (г. Кисловодск, 2011г.), на научно-практической конференции «Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта» (г. Тверь, 2011 г.), на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2011г.), на 13 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2011».

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета ЦНИИ гастроэнтерологии 10 февраля 2011года.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 18 научных работ, из них 10 статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК, 1 методические рекомендации, 2 монографии (1 монография в печати).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 8 глав, в которых представлен обзор литературы, изложены материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Список литературы включает 291 источник, из которых 115 отечественных и 176 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 197 страницах, иллюстрирована 34 таблицами, 21 рисунками и 2 клиническими наблюдениями. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач проанализированы результаты обследования 365 больных, прошедших амбулаторное и стационарное обследование и лечение в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии в период с 2005 по 2009г., которые вызваны по регистру больных, после перенесенной операции гемиколэктомии путем «случайной выборки».

Критериями включения в исследование были больные мужского и женского пола в возрасте от 30 до 85 лет; перенесшие в анамнезе операцию

гемиколэктомию по причине злокачественных опухолей, полипов, осложненной дивертикулярной болезни и болезни Крона различных отделов толстой кишки; в отдаленный период после операции (от 3 до 12 лет).

Критериями исключения из исследования были больные с рецидивами злокачественного роста, а также метастатическими поражениями печени; ранее оперированные на пищеводе, желудке, желчном пузыре и тонкой кишке; больные с имеющейся колостомой.

Среди 365 больных, перенесших операцию гемиколэктомию, 151 больной после правосторонней и 214 больных после левосторонней гемиколэктомии, лица обоего пола в возрасте от 30 до 85 лет, из них 149 мужчин (40,8 %) и 216 женщин (59,2%) (таб. 1).

Таблица 1.

Распределение больных в зависимости от возраста и пола.

Правосторонняя Левосторонняя

гемиколэктомия гемиколэктомия

п % п %

Всего больных 151 41,4 214 58,6

Мужчин 64 42,4 85 39,7

Женщин 87 57,6 129 60,2

Средний возраст (годы) 67,8 ± 12,4 59,7 ± 16,3

Объем операций при правосторонней гемиколэктомии ограничивался резекцией ободочной кишки с сохранением илеоцекального клапана и/или с наложением илеотрансверзоанастомоза. При левосторонней гемиколэктомии объем операции ограничивался резекцией левой части толстой кишки с сохранением прямой кишки.

Для проведения терапии были отобраны 50 больных с дисбиозом 2-4 степени, перенесших гемиколэктомию по 25 больных в каждую группу. В 1-ой группе (п=25) с превалирующими жалобами на запоры проводили терапию пребиотиком лактулозой «Дюфалак» в дозе 20-30 мл в день в течение 3 месяцев, во 2-ой группе (п=25) с жалобами на диарею проводили терапию пробиотиком «Бифиформ» в суточной дозе по 2 капсулы х 2 раза в день в течение 3 месяцев. Больные были выбраны в группы простой рандомизацией - способом «конвертов». По основным клиническим, возрастным и тендерным характеристикам достоверно не отличались.

В работе использованы следующие методы исследования:

- клиническое обследование, включающее сбор жалоб, изучение анамнеза, объективное обследование. При сборе анамнеза у больных выясняли наличие сопутствующих заболеваний до операции, причины, приведшие к операции, объем проведенной операции, течение послеоперационного периода, возникшие осложнения после операции, появление других сопутствующих заболеваний после операции;

- в условиях клинической лаборатории по общепринятым методикам

проводились общеклинические исследования: анализ крови и мочи, копрограмма, биохимическое исследование крови, исследование липидного спектра крови, включая определение уровня общего холестерина, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, определяли индекс атерогенности;

- определение ЮКК в фекалиях проводили с помощью газожидкостного хроматографического анализа на хроматографе «Кристалл 2000 М» с плазменно-ионизационным детектором на кварцевой капиллярной колонке длиной 30 м, внутренним диаметром 0,25 мм, с неподвижной фазой типа FFAP толщиной пленки 0,25 мкм. Время анализа 20 минут (в качестве нормы использовали данные Ардатской М.Д., 2000г., Кондраковой О.А с соавт., 2002г.; Семеновой Э.Э., 2002г.);

- уровень эндотоксина и белок, связывающий эндотоксин (Human LBP) в крови определялся иммуноферментым методом, коммерческим набором «Hycult biotechnology b.v.» на анализаторе фирмы «ChemWell» Awareness technology INK. Нормальные значения эндотоксина соответствовали от 0,01EU/ml до 10 EU/ml, и Human LBP от 4,4 до 10 jxg/ml;

- белок, связывающий жирные кислоты, интестинальная форма (I-FABP) локализуется в эпителиальных клетках тонкой кишки. Его концентрация в сыворотке может быть повышена при воспалительных заболеваниях кишечника и при ишемическом поражении кишечника, например, при обструкции. FABP является одним из цитоплазматических компонентов, вовлеченных в метаболизм жирных кислот. В работе были использованы диагностические коммерческие наборы фирмы HyCult biotechnology b.v. для I-FABP (Human I-FABP ELISA Kit);

- для выявления степени выраженности дисбиотических проявлений проводилось бактериологическое исследование кала. Использовалась методика количественного определения микроорганизмов, позволяющая выявить основных представителей кишечной облигатной и факультативной аэробной флоры и некоторые виды анаэробных микроорганизмов (согласно классификации С.Д.Митрохина, 1996г.; В.М. Бондаренко с соавт., 1998г. выделяли 4 степени дисбактериоза). Исследование и оценка результатов проводилось в ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора;

- для выявления характера патологических изменений в толстой кишке больным проводилась колоноскопия при необходимости с морфологическим исследованием биоптата. При противопоказаниях проведения больным колоноскопии назначалось рентгенологическое исследование толстой кишки (ирригоскопия). Для выявления у больных других сопутствующих заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта проводились эзофагогастродуоденоскопия и ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Особое внимание обращалось на состояние гепатобилиарной системы (оценивались размеры печени, эхогенность паренхимы печени, образования, видимость сосудистого рисунка);

- для изучения качества жизни у больных после операции гемиколэктомии применялась русскоязычная версия международного опросника «SF-36 HEALTH STATUS SURVEY». Опросник состоит из 11

разделов, результаты представляются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленным таким образом, что более высокая оценка указывает на лучшее КЖ;

- для исключения у больных злоупотребления алкоголем использовался так называемый «объективный анамнез» - беседа с родственниками больных, так же использовался тест «CAGE».

Статистический анализ

Накопление и обработка данных производились на персональном компьютере с использованием лицензионных компьютерных программ MS Excel (Ver. 5.0) и «Statistica 6,0». При анализе данных определяли средние значения и стандартные отклонения, коэффициент корреляции. Сравнение групп (выборок) проводилось при помощи t-критерия Стьюдента и критерия X2 с коэффициентом доверия р<0,05. Для расчета достоверности различий малых выборок (менее 30 наблюдений) использовались критерии Вилкоксона и Манна-Уитни. Качественные признаки представлены в виде абсолютных значений с указанием частоты встречаемости в %. С использованием программы KRelRisk 1.1 рассчитывался показатель относительного риска для изучаемого фактора, стандартная ошибка показателя относительного риска и доверительный интервал.

Результаты исследований и их обсуждение

Для определения клинических вариантов постгемиколэктомического синдрома проанализированы результаты обследования 365 больных после гемиколэктомии (правосторонней и левосторонней) по поводу полипов, злокачественных опухолей различных отделов толстой кишки, осложненной дивертикулярной болезни толстой кишки в период с 2005 по 2009г. Больные находились амбулаторном и стационарном обследовании и лечении в ЦНИИ гастроэнтерологии.

Клиническая симптоматика у больных после операции гемиколэктомии характеризуется разнообразием жалоб в зависимости от локализации резекции толстой кишки и наличию сопутствующих заболеваний. Были учтены жалобы, которые беспокоили больных регулярно, на протяжении не менее 3-х месяцев в году (таб.2).

Таблица 2.

Частота различных клинических симптомов у больных после гемиколэктомии в зависимости от локализации резекции толстой кишки.

клинические симптомы правосторонняя гемиколэктомия (п=151) левосторонняя гемиколэктомия (п=214) Достове рность разницы по х2

Болевом синдром В правом подреберье 54(35,7%) 137(64,0%) р<0,001

В эпигастральной области 48(31,8%) 62(29,0%) р=0,64

В левом подреберье 21(13,9%) 51(23,8%) р=0,27

В околопупочной области 95(62,9%) 74(34,6%) р<0,001

В проекции толстой кишки 62(41,0%) 89(41,6%) р=0,9

Без локализации 34(22,5%) 44(20,5%) р=0,75

Сухость во рту 51(33,8%) 92(43,0%) р=0,095

Отрыжка воздухом 27(17,9%) 46(21,5%) р=0,473

Изжога 24(15,9%) 39(18,2%) р=0,66

Тошнота 47(31,1%) 56(26,2%) р=0,358

Горечь во рту 35(23,2%) 59(27,6%) р=0,41

Метеоризм 104(68,9%) 175(81,8%) р=0,006

Запоры 12(7,9%) 137(64,1%) р<0,001

Диарея 6(3,9%) 67(31,3%) р<0,001

Чувство неполного опорожнения 14(9,3%) 22(10,3%) р=0,89

Неустойчивый стул 10(6,6%) 6(2,8%) р=0,135

Аппетит сохранен 96(63,5%) 59(27,5%) р<0,001

снижен 25(16,5%) 69(32,2%) р=0,001

повышен 30(19,9%) 86(40,2%) р<0,001

Общая слабость, утомляемость 62(41,0%) 105(49,1%) р=0,16

Наиболее частыми жалобами были боли в области живота, их предъявляли практически все больные, но отмечались особенности, связанные с локализацией гемиколэктомии. У больных после левосторонней гемиколэктомии (ЛГК) и правосторонней гемиколэктомии (ПГК) отмечались достоверные различия в локализации болевого синдрома. У больных после ЛГК он чаще встречался в области правого подреберья, а при ПГК они чаще

локализовались в околопупочной области. По остальным зонам локализации болей в животе достоверных различий не было.

Достоверно чаще при ЛГК отмечалось снижение аппетита. Не отмечалось различий в частоте таких жалоб, как изжога, сухость во рту, отрыжка воздухом, горечь во рту. Данные жалобы чаще всего связаны с гастроэзофагеальным рефлюксом, и их частота в целом соответствовала частоте сопутствующих заболеваний - ГЭРБ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит (таб. 3).

Основные отличия в группах больных с различной локализацией гемиколэктомии были связаны с жалобами, которые характеризуют функциональные и моторные нарушения со стороны кишечника. У больных с ЛГК достоверно чаще, чем у больных с ПГК отмечалось вздутие, симптомы расстройства стула: запоры, диарея.

Таким образом, были выделены клинические варианты постгемиколэктомического синдрома (правосторонний и левосторонний): правосторонний постгемиколэктомический синдром клинически проявляет себя болевым синдромом в околопупочной области у 62,9% больных, метеоризмом (68,9%), запорами (7,9%), диареей (3,9%), снижением аппетита (16,5 %) больных. Левосторонний постгемиколэктомический синдром проявляет себя болью в правом подреберье у 64,0% больных, симптомами метеоризма (81,8%), запоров (64,1%), диареи (31,3%) и снижение аппетита (32,2%).

Таблица 3.

Сопутствующая патология органов пищеварения у больных после гемиколэктомии.

правосторонняя левосторонняя Достоверность

Сопутствующая патология гемиколэктомия (п=151) Абсолютное число/ % гемиколэктомия (п=214) Абсолютное число/% разницы по у?

Хронический гастрит (гастродуоденит) 101 (66,8%) 136(63,5%) р=0,585

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 43 (28,5%) 58(27,1%) р=0,865

Язвенная болезнь желудка 19(12,6%) 28(13,1%) р=0,585

и двенадцатиперстной

кишки

Дискинезия 37 (24,5%) 41 (19,1%) р=0,986

желчевыводящих

путей

Хронический холецистит 31 (20,5%) 72 (33,6%) р=0,009

Желчнокаменная болезнь 26(17,2%) 92 (42,9%) р<0,001

В т.ч. стадия билиарного сладжа 14(9,3%) 48 (22,4%) р=0,002

Хронический панкреатит 39 (25,8%) 89 (41,6%) р=0,003

Стеатоз печени 7 (4,6%) 8 (3,7%) р=0,875

Стеатогепатит 21 (13,9%) 104 (48,5%) р<0,001

У больных, перенесших ЛГК, чаще отмечались сопутствующие заболевания панкреато-билиарной зоны: хронический холецистит, ЖКБ, хронический панкреатит, и так же достоверно чаще по данным ультрозвуковых и клинико-лабораторных исследований диагностировался стеатогепатит. Вероятно, именно с наличием этих заболеваний у больных после ЛГК отмечался частый болевой синдром в правом подреберье. Кроме заболеваний органов пищеварения в качестве сопутствующих заболеваний в обследованной группе больных встречались заболевания сердца и сосудов, частота таких заболеваний приведена в таблице 4.

Таблица 4.

Сопутствующая патология со стороны сердечно-сосудистой системы у больных после гемнколэстомни.

Сопутствующая патология правосторонняя гемиколэктомия (п=151) Абсолютное число/ % левосторонняя гемиколэктомия (п=214) Абсолютное число/ % Достоверное ть разницы по х2

ИБС 38 (25,2%) 94 (43,9%) р<0,001

Артериальная гипертензия 76 (50,3%) 149 (69,6%) р<0,001

ДАЭ 24 (15,9%) 57 (26,6%) р=0,021

Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) 19 (12,6%) 32 (14,9%) р=0,24

У больных после ЛГК достоверно чаще, по сравнению с больными после ПГК встречались ИБС, артериальная гипертензия и поражение мозговых сосудов, в то время как по частоте встречаемости сахарного диабета II типа они не отличались.

Таким образом, жалобы, которые предъявляют больные после гемиколэктомии и частота сопутствующих заболеваний в данной группе больных связаны с типом резекции гемиколэктомии.

Для оценки качества жизни (КЖ) использовали опросник БР-Зб, в котором учитывалось как состояние физического здоровья, так и психологические компоненты, которые играют немаловажную роль в уровне качества жизни больных (рис.1).

70 п 60 50 40 30 20 10 0

. и Больные после ПГК

Больные после ЛГК

РР

ИР ВР

вн

VI БР КЕ МН

Рисунок 1. Оценка качества жизни больных после гемиколэктомии.

Анализ результатов уровня качества жизни больных после перенесенной гемиколэктомии, проведенного с помощью опросника 8Р-36, указывает на следующие особенности:

- характерным является снижение уровня общего состояния и психического здоровья у больных после левосторонней гемиколэктомии, реализуемое за счет уменьшения показателей, формирующих физический и психический компоненты здоровья;

- доминирующим фактором снижения уровня качества жизни у больных после левосторонней гемиколэктомии является выраженное снижение психического компонента здоровья.

Для оценки состояния микробиоценоза кишечника у больных после гемиколэктомии проведено бактериологическое исследование проб кала. Исследование было выполнено в группах по 50 больных после ПГК и ЛГК, которые достоверно не отличались по возрасту, полу, длительности после проведения операции и причинам гемиколэктомии. При проведении бактериологического исследования были обнаружены качественные и количественные различия в составе бактериальной флоры (рис.2).

пгк лгк

и 1 степень 2 степень ■ 3 степень к 4 степень

Рисунок 2. Распределение больных после гемиколкэтомии в зависимости от степени дисбиоза (классификация С.Д.Митрохина, В.М. Бондаренко 1998 г.).

Первая степень отмечалась у 9 (18%) больных после ЛГК и у 34 (68%) больных после ПГК, достоверность разницы по х~=23,5; р<0,001. Вторая степень отмечалась у 12 (24%) после ПГК и 17 (34%) после ЛГК, достоверность разницы по х =и,»; р=0,38. Третья степень дисбиоза была выявлена у 4 (8%) больных после ПГК и у 21 (42%) больных после ЛГК, достоверность разницы по х"=13,7; р<0,001. Наиболее выраженная четвертая степень дисбиоза отмечалась только у 3 (6%) больных после ЛГК.

Таким образом, по данным бактериологического исследования было установлено, что после левосторонней гемиколэктомии, в отличие от правосторонней, отмечаются более частые и выраженные изменения микрофлоры кишечника, приводящие к более высокой частоте тяжелых форм дисбиоза.

Для определения метаболической активности кишечной микрофлоры, было проведено исследование уровня и спектра короткоцепочечных жирных кислот. КЖК — метаболиты толстокишечной микрофлоры, находящиеся в тесной связи с сигнальными молекулами слизистой и стимулирующими уровень всасывания в кишечнике. Содержание КЖК в кале больных после гемиколэктомии различалось в зависимости от типа резекции толстой кишки (таб.5).

Таблица 5.

Содержание короткоцепочечных жирных кислот в кале больных после гемиколэктомии (М ± с).

Показатели левосторонняя гемиколэктомия (п=214) правосторонняя гемиколэктомия (п=151) норма (мг\г)

Общий уровень микробных метаболитов (мг/г) 8,16 ±3,66**'* 14,85 ±4,03* 10,6 ±0,6

анаэробный индекс 0,85 ± 0,42**'* 0,7 ±0,21 0,75 ± 0,30

уксусная (С2) (мг/г) 4,46 ± 3,95**'* 7,88 ± 2,06* 5,8 ± 0,41

пропионовая (СЗ) (мг/г) 1,98 ±0,72* 2,07 ±0,56* 1,47 ±0,12

масляная (С4) (мг/г) 0,86 ±0,28**'* 1,86 ± 1,1 1,77 ±0,10

валериановая (С5) (мг/г) 0,33 ±0,33 0,33 ± 0,24 0,33 ±0,11

изомасляная (IC4) (мг/г) 0,19 ±0,17**'* 0,32 ±0,28* 0,24 ± 0,02

изовалериановая (IC5) (мг/г) 0,32 ±0,21**'* 0,55 ± 0,47* 0,4 ± 0,05

* достоверность по отношению к норме (р<0,05)

* "достоверность разницы между группами после гемиколэктомии (р<0,001)

У больных после ПГК отмечалось увеличение ОУММ и экскреции уксусной кислоты, а у больных после ЛГК отмечалось достоверно более низкое и по сравнению с нормой и больными после ПГК, ОУММ и содержание уксусной и масляной кислоты

Выявленные изменения в качественном и количественном составе КЖК, приводили к увеличению анаэробного индекса у больных после ЛГК, что свидетельствовало о нарушении микробиоценоза кишечника.

Для определения выраженности эндотоксинемии определяли уровень эндотоксина и белка, связывающего эндотоксин (ЬВР) в сыворотке крови. Частоту гиперэндотоксинемии оценивали по превышению уровня эндотоксина в крови выше 10 Еи/мл (рис.3).

ПГК 1ЛГК

больные с гиперэндотоксинемией

27,2%

эндогокснн

LBP (Mg/ml)

(EU/ml)

ПГК "ЛГК

Рисунок 3. Уровень эндотоксина и ЬВР у больных после гемиколэктомии.

По полученным данным у больных после ЛГК отмечается достоверно более высокое содержание эндотоксина и ЬВР. Так же выше была частота случаев гиперэндотоксинемии. Основываясь на полученных данных об изменении микробиоценоза кишечника, и его роли в формировании гиперэндотоксинемии был проведен анализ уровня эндотоксина и особенностей микробиоценоза. Для уточнения такой взаимосвязи был проведен корреляционный анализ между уровнем эндотоксина и показателями метаболической активности микрофлоры. Была обнаружена достоверная корреляция между концентрацией уксусной кислоты и анаэробным индексом и уровнем эндотоксина в крови больных (рисунки 4,5).

о 8 в

—— JL __0 _ о в

О 00 0 в S -------- о °е о 0 0

6 8 10 12 14 16 18 20

Эндотоксин (EU/мл) | 95% confidence

Рисунок 4. Взаимосвязь экскреции уксусной кислоты микрофлорой кишечника и эндотоксином в крови.

г = -0,26; р<0,001

12 14

Эндотоксин(Е11/мл)

_ 95% confidence

Рисунок 5. Взаимосвязь анаэробного индекса (АИ) и эндотоксина в крови.

Корреляция носила обратный характер, снижение экскреции уксусной кислоты и АИ приводили к росту уровня эндотоксина в крови больных после гемиколэктомии.

У больных с повышенным уровнем эндотоксина отмечалось разница уровня КЖК в пробах кала (таблица 6).

Таблица 6.

Содержание КЖК в пробах кала у больных после гемиколэктомии в зависимости от уровня эндотоксина в крови

Показатели Больные с уровнем эндотоксина более 10 EU/мл (п=203) Больные с уровнем эндотоксина менее 10 EU/мл (п=162) Достоверность разницы между группами

ОУММ (мг/г) 9,5 ±4,65 13,2 ±5,2 t=7,17;p<0,001

анаэробный индекс 0,7 ±0,38 0,83 ±0,31 t=3,52;p<0,001

уксусная (С2) (мг/г) 5,5 ±4,1 6,9 ± 2,6 t=3,78;p<0,001

пропионовая (СЗ) (мг/г) 2,0 ± 0,78 2,05 ± 0,52 t=0,7;p=0,48

масляная (С4) (мг/г) 0,96 ± 0,5 1,7 ± 1,15 t=8,24;p<0,001

валериановая (С5) (мг/г) 0,34 ±0,21 0,31 ±0,25 t=l,25;p=0,214

изомасляная (IC4) (мг/г) 0,24 ±0,17 0,24 ±0,27 t=0; p=l,0

изовалериановая (IC5) (мг/г) 0,33 ± 0,23 0,53 ± 0,49 t=5,15;p<0,001

У больных с повышением уровня эндотоксина отмечалось достоверное снижение общего уровня метаболитов, уксусной, масляной и изовалериановой кислоты.

Кроме изменения концентраций КЖК, изменялся вклад КЖК в общий уровень метаболической активности. У больных с повышенным уровнем эндотоксина отмечалось уменьшение доли уксусной кислоты до 57,9±5,1 % по сравнению с больными с нормальными значениями уровня эндотоксина в крови — 62,5±3,8% (р<0,001), и увеличения доли пропионовой кислоты до 21±2,8% ув 15,5±1,9% (р<0,001).

Таким образом, повышение уровня эндотоксина тесно взаимосвязано с метаболической активностью кишечной микрофлоры. Снижение продукции уксусной кислоты и повышение доли пропионовой кислоты являются взаимосвязанными с гиперэндотоксинемией. В связи с выявленной взаимосвязью был рассчитан уровень данных микроорганизмов, сопряженных с эндотоксинемией. Было установлено, что у всех больных при снижении бифидобактерий менее 1,0x108, и/или лактобактерий менее 2,0x105, и/или повышении колоний кишечной палочки более 5,0х109 уровень эндотоксина был выше 10 Еи/мл.

Гиперэндотоксинемия также оказывала влияние на качество жизни больных после гемиколэктомии. Больные с уровнем эндотоксина более 10 Еи/мл оценивали качество жизни достоверно ниже, чем больные с нормальным уровнем эндотоксина (рис.6).

баллы

вН РР ЯР ЯЕ ВР

Больные с уровнем эндотоксина более 10 Еи/ллл ш Больные с уровнем эндотоксина менее 10 Еи/мл

Рисунок 6. Влияние эндотоксинемии на качество жизни больных после гемиколэктомии.

Таким образом, проведенное исследование показало тесную патогенетическую взаимосвязь между эндотоксинемией и снижением качества жизни больных после гемиколэктомии.

Для оценки состояния тонкой кишки у больных после гемиколэктомии в крови больных был определен уровень белка, связывающего жирные кислоты (1-РАВР), он является одним из цитоплазматических компонентов, вовлеченных в метаболизм жирных кислот. При повреждении эпителиальных клеток тонкой кишки уровень этого белка отражает степень повреждения клеток тонкой кишки. Поскольку в настоящее время нет общепринятых границ нормы для этого показателя, его уровень был изучен не только у больных после гемиколэктомии, но и в контрольной группе больных, у которых при клинико-инструментальном обследовании не было обнаружено каких-либо изменений со стороны кишечника. В таблице 7 приведен уровень 1-РАВР у больных с различными типами гемиколэктомии и в контрольной группе.

Таблица 7.

Содержание 1-РАВР в крови больных после гемиколэктомии и в ,

контрольной¡руине.

Показатели левосторонняя гемиколэктомия (п=50) правосторонняя гемиколэктомия (п=50) Контрольная группа (п=50)

1-РАВР М±о (р§/т1) 127,6±77,9**'* 83,7±43,0* 54,8±26,4

1-РАВР 95% ДИ 104,6-150,5 69,6-97,8 52,9-66,6

* достоверность по отношению к контрольной группе (р<0,001) "достоверность разницы между группами после гемиколэктомии (р<0,001)

При статистическом анализе критерий дисперсии концентрации I-БАВР в крови больных и в контрольной группе составил ¥=23,4, р<0,001, что свидетельствовало о наличии статистически значимой разницы результатов исследования. У больных после правосторонней гемиколэктомии он был достоверно выше, чем значения контрольной группы, а у больных после ЛГК он был достоверно выше как значений контрольной группы, так и больных после ПГК.

Следующим этапом нашего исследования было изучение частоты повышения указанного показателя у больных после гемиколэктомии. ориентируясь на значения контрольной группы, за повышение уровня I-ЕАВР мы принимали значения выше верхнего доверительного интервала контрольной группы, т.е. более 66,6. У больных после ЛГК его повышение отмечалось у 33 (66%) больных, в то время как у больных после ПГК он повышался у 15 (30%); х."=11,6;р<0,001. Таким образом, у больных после ЛГК было установлено увеличение частоты и уровня повышения 1-РАВР, по сравнению с больными после ПГК.

Для уточнения роли взаимосвязи между изменениями в микробиоценозе толстой кишки, уровнем эндотоксинемии и значениями I-ГАВР был проведен корреляционный анализ (рисунок 7).

г =0.45: р<0.05

О О о о 8 о ..-о"'" о —-

'0 ° о

1 ° 0 °

о 0 о о

О О о

8о

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 1-РАВР(р&'т1) | "-0^95% сопАаепсе

20 18 16 14 12 I 10

а.

К 8 6 4

2 О

СоггеЫюп: г = 0,43,р<0,05

§ о о О

80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 I РАВР^/т!) | ~чач95%сопМепсе

Рисунок 7. Влияние уровня эндотоксина (А) и ЬВР (Б) на концентрацию I-БАВР в крови больных после гемиколэктомии.

Корреляционный анализ показал, что увеличение уровня эндотоксинемии сопряжено с увеличением концентрации маркера повреждения тонкой кишки 1-РАВР в крови больных после гемиколэктомии. Из 100 больных обследованных на содержание 1-РАВР больных с повышением уровня эндотоксина было 46 человек, у 54 он был в пределах нормы. Средний уровень 1-РАВР в крови у больных с эндотоксинемией составил 108,6± 107,5 рв/ш1, всего он был повышен у 29 (63%) больных. При нормальном уровне эндотоксина средний уровень 1-РАВР в крови составлял 54,0±56,6 pg/mL и он был выше нормы у 18 (33%) больных.

Таким образом, у больных с повышенным уровня эндотоксина в крови достоверно был выше уровень 1-РАВР в крови (р=0,002), и чаще встречалось повышение этого показателя выше значений контрольной группы ($2=1,7; р=0,006). Результаты исследования 1-РАВР в крови у больных, перенесших гемиколэктомию показали, что возникающий дисбиоз и гиперэндотоксинемия приводят к повреждению тонкой кишки, преимущественно у больных после ЛГК.

Одной из задач нашего исследования было изучение функционального состояния печени, в связи с развивающейся эндотоксинемией у больных после гемиколэктомии. Эндотоксинемия, связанная с дисбиозом кишечника характеризуется повышенной выработкой таких провоспапительных

цитокинов, как фактор некроза опухоли а (TNF-а), интерлейкин-6 (IL-6) и IL-8 . а с другой, повышенной экспрессией рецепторов к провоспалительным цитокинам. Для исключения аутоиммунной, вирусной и/или алкогольной этиологии поражения печени, больным было проведено клинико-лабораторное обследование на наличие маркеров вирусов гепатита В и С, антитела к митохондриям 2 типа, антинуклеарный фактор, антитела к нейтрофилам. Наличие или отсутствие хронической алкогольной интоксикации дифференцировали, согласно опроснику теста «CAGE».

В обследованных нами группах больных после ЛГК и ПГК были обнаружены маркеры поражения печени другой этиологии у 32 больных - 12 больных, перенесших ПГК и 20 больных после ЛГК, которые были исключены из дальнейшей оценки функционального состояния печени. На рисунке 8 представлены результаты лабораторного исследования крови у обследуемых групп больных.

Рисунок 8. Изучение функционального состояния печени у больных после гемиколэктомии.

Исследование функционального состояния печени показало, что у больных после ЛГК достоверно выше активность ферментов печени и билирубина, чем у больных, перенесших ПГК. Средние значения активности ферментов печени: АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП у больных после ЛГК были так же достоверно выше нормы. В связи с этим больные были разделены в зависимости от наличия цитолитического или холестатического лабораторных синдромов на две подгруппы. Результаты такой группировки больных представлены на рисунке 9.

□ Больные после ЛГК ■ Больные после ПГК

А-Щ

X-71

■¡» I

Повышение ACT и АЛТ

Повышение ГГТП и ЩФ

Рисунок 9. Количество больных с цитолитическим и холестатическим синдромом в подгруппах больных в зависимости от локализации гемиколэктомии.

Повышение ACT и АЛТ у обследованных больных не превышало двух норм и отмечалось у 165 (85%) больных, перенесших ЛГК и только 20 (14%) больных после ПГК, достоверность разницы в распространенности цитолитического синдрома в данных подгруппах больных составляло Х2=33,1, р<0,001. Наиболее частое увеличение выше нормальных значений ЩФ и ГГТП отмечалось у 87 (45%) больных после ЛГК, в то время как после ПГК было лишь у 9 (6,5%) больных повышение активности данных ферментов, ^2=56,3, р<0,001.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что после ЛГК достоверно чаще встречается отклонения функциональных проб печени, чем после ПГК. Для уточнения характера повреждения печени всем больным было проведено ультразвуковое исследование печени, при котором было установлена следующая патология в изучаемых подгруппах больных.

По данным УЗИ органов брюшной полости у 49 (25%) больных в группе после левосторонней гемиколэктомии, на фоне изменений, характерных для жировой дистрофии печени, отмечалось появление выраженной неоднородности структуры печени, резкого обеднения сосудистого рисунка у 32 (16,5%) больных, что свидетельствовало о комбинации жировой инфильтрации печени с фиброзными изменениями, а именно о наличии стеатогепатита, среди больных после ПГК таких ультразвуковых изменений ткани печени не отмечалось. На основании совокупности данных ультразвукового исследования печени и результатов функциональных печеночных проб у обследованной группы больных была определена частота стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита в группах больных после ЛГК и ПГК (рисунок 10).

□ Стеатоз печени ■ Стеатогепатит

ПГК ЛГК

Рисунок 10. Частота стеатоза печени и стеатогепатита у больных, перенесших колэктомию различной локализации.

Достоверной разницы в частоте стеатоза печени у больных с различной локализацией гемиколэктомии не было (2=0.13, р=0.8%), в то время как стеатогепатит встречался достоверно чаще у 95 больных после ЛГК и 20 больных после ПГК {ъ=6,463, р<0,001).

Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что одной из причин развития стеатогепатита является эндотоксинемия, которая развивается вследствие нарушения микробиоценоза кишечника. Для уточнения выдвинутого предположения был проведен анализ частоты стетогепатита у больных, перенесших гемиколэктомию в зависимости от уровня эндотоксинемии. Для этого больные были распределены на две подгруппы в зависимости от уровня эндотоксина в крови. В 1-ую группу вошли больные с уровнем эндотоксина до 10 Еи/мл - всего 162 больных (110 больных после ПГК и 52 больных после ЛГК), во 2-ую группу - более 10 Еи/мл было включено 203 человека (41 больной, перенесших ПГК и 162 больных после ЛГК). На слайде представлены показатели биохимического анализа крови и частота стеатогепатита в зависимости от уровня эндотоксина (таб.8).

48,9%

Таблица 8.

Функциональное состояние печени и частота стеатогепатита у больных с гемиколэктомией в зависимости от уровня эндотоксина в крови (М±а).

Показатели У больных с уровнем эндотоксина до 10 Еи/мл (п=162) У больных с уровнем эндотоксина более 10 Еи/мл (п=203) Достоверность разницы между группами

Эндотоксин (Еи/мл) 6,8±1,9 12,1±2,3 1=23,6; р<0,001

ЬВР (ре /мл) 4,24±3,6 5,2±3,5 1=3,14; р=0,002

АЛТ (МЕ/л) 25,6± 16,2 48,6±28,9 1=9,06; р<0,001

АСТ (МЕ/л) 27,8±17,3 54,2±30,1 1=8,47; р<0,001

ЩФ (МЕ/л) 81,3±36,3 108,2±42,1 1=6,44; р<0,001

ггтп (МЕ/л) 28,5±30,2 43,3±54,2 1=3,11;р=0,002

Билирубин (мкм оль/л) 13,6±4,0 16,3±6,5 1=4,6; р<0,001

Частота стеатогепатита 8 (5%) 107 (53%) Х2=93,1;р<0,001

Повышение уровня эндотоксина выше нормальных значений приводило к достоверному увеличению уровня печеночных ферментов, и частота стетогепатита по данным ультразвукового и биохимического исследования была в 10 раз выше.

Суммируя полученные данные можно заключить, что нарушение микробиоценоза кишечника, которое чаще всего отмечалось у больных после левосторонней гемиколэктомии, приводит к развитию гиперэндотоксинемии, ее токсическое влияние на печень реализуется в развитии стеатоза печени и стеатогепатита. Таким образом, левосторонняя гемиколэктомия увеличивает риск развития стетатогепатита в отдаленном послеоперационном периоде, что может сказываться на основных функциях печени и развитию других метаболических нарушений.

При определении состояния липидного обмена у больных в зависимости от локализации гемиколэктомии было установлено, что средние значения показателей липидного спектра у больных после ПГК не отличались от значений нормы. У больных после ЛГК отмечалось достоверно более высокие значения уровня холестерина, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, триглицеридов, индекса атерогенности. Средние значения показателей липидного спектра были достоверно выше, чем при ПГК (рис.11).

И А ТГ

ХС-ЛПВП

2,68

6,18 *

2,02 1,63

* р<0,001

хс-лпнп 5,04

ох ^^^^^^^^^^^

5,47

7,16

РЛГК

■ пгк

ммоль/л

Рисунок 11. Показатели липидного спектра крови у больных после гем и колэктом и и.

Было также проанализировано количество больных, имеющих превышение уровня холестерина, ХС-ЛПНП, которое представляет риск для развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), уровень общего холестерина выше 5,2 ммоль/л и ХС-ЛПНП выше 3,5 ммоль/л представляют собой риск развития артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, острого инфаркта миокарда. нарушения мозгового кровообращения и острой коронарной смерти. Результаты исследования представлены на рисунке 12.

125

ХС выше 5,2 ХС-ЛПНП ТГ выше 2,3 ИА выше 3,0 ммоль/л выше 3,5 ммоль/л

Рисунок 12. Частота гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных после гемиколэктомии.

В группе больных, перенесших ПГК, гиперхолестеринемия отмечалась у 54 (35,8%) больных, повышение ХС-ЛПНП у 32 (21,2%), гипертриглицеридемия у 48 (31,8%), повышение ИА у 45 (29,8%). У больных после ЛГК не только выше были средние значения уровня липидов в крови, но и чаще отмечались изменение его показателей, ассоциирующиеся с риском ССЗ. Так, гиперхолестеринемия отмечалась у 125 (58,4%) больных, достоверность разницы по у2=\1,Ъ\ р<0,001, повышение ХС-ЛПНП у 101 (47,2%), достоверность разницы по ^2=24,7; р<0,001, гипертригицеридемия у 62 (29%), достоверность разницы по "/2=0,21; р=0,6, индекс атерогенности (ИА) был повышен у 112 (52,3%), достоверность разницы по 12=11,-4; р<0,001.

Таким образом, полученные в данном исследовании результаты показывают, что отличия в липидном спектре у больных после ПГК и ЛГК могут быть обусловлены изменениями метаболизма кишечной микрофлоры, так как она имеет непосредственное влияние на различные этапы обмена липидов в организме человека. Так же характер обмена липидов может быть взаимосвязан и с нарушением функциональной активности печени - одного из основных органов, принимающих участие в обмене холестерина и липопротеидов. У больных, в зависимости от локализации резекции толстой кишки отмечалось различное функциональное состояние печени, обусловленное развивающейся эндотоксинемией. Для уточнения клинического значения установленных изменений печени был проведен корреляционный анализ между показателями функционального состояния печени, уровнем эндотоксинемии и изменениями спектра липидов у больных, перенесших гемиколэктомию.

Также отмечалась корреляционная зависимость между показателями эндотоксинемии и липидным спектром. Увеличение уровня эндотоксина и ЬВР в крови приводят к уменьшению уровня ХС-ЛПВП и увеличение ХС-ЛПНП, что убедительно демонстрируют кривые регрессионной зависимости между этими показателями (рисунок

13,14).

3,2

3,0 2,8 2,6 °°о ° о ° ° о о о О О

2,4

.с л ^ о ч Е 2,2 2,0 1,8 о о 9> ___8 0

1= т 1,6 О о __ а> б °

6 X 1.4 1,2 1.0 0,8 0,6 0,4 о ° о О О О О О о о о о ° о° °о О о о ° о -О———_____ о О

0,2

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Эндотоксин (ЕУ/мл) ^сч 95% сопЛс1епсе

Рисунок 13. Влияние уровня эндотоксинемии на ХС-ЛПВП в крови больных после гемиколэктомии.

Эндотоксин (Е11/МЛ) | >495% сопАс!епсе

Рисунок 14. Влияние уровня эндотоксинемии на ХС-ЛПНП в крови больных с гемиколэктомией.

Для уточнения роли эндотоксинемии в изменении липидного спектра, больные были распределены на две подгруппы в зависимости от уровня эндотоксина в крови. В 1-ую группу вошли больные с уровнем эндотоксина до 10 Еи/мл - всего 162 больных (110 больных после ПГК и 52 больных после ЛГК), во 2-ую группу - более 10 Еи/мл было включено 203 человека

(41 больной, перенесших ПГК и 162 больных после ЛГК). В обеих группах больных были рассчитаны основные показатели липидов в крови (таб.9)

Таблица 9.

Уровень липидов в крови у больных, перенесших гемиколэктомию в зависимости от уровня эндотоксина (М±а).

Показатели У больных У больных Достоверность

с уровнем с уровнем разницы между

эндотоксина до 10 EU/мл эндотоксина более 10 EU/мл группами

(п=162) (п=203)

Эндотоксин 6,8±1,9 12,1±2,3 t=23,6;p<0,001

(EU/мл)

Холестерин (ммоль/л) 5,7±1,2 6,32±1,22 t=4,9;p<0,001

ХС-ЛПВП 1,7±0,74 1,46±0,61 t=3,4;p<0,001

(ммоль/л)

ХС-ЛПНП 3,3±1,2 4,01±1,14 t=5,8;p<0,001

(ммоль/л)

Триглицериды (ммоль/л) 1,8±1,13 1,7±0,93 t=0,93;p=0,354

Полученные результаты демонстрируют достоверное повышение уровня ХС и ХС-ЛПНП и достоверное уменьшение ХС-ЛПВП у больных с гиперэндотоксинемией.

Проведенный анализ состояния обмена липидов у больных после гемиколэктомии выявил, что возникающие нарушения микробиоценоза кишечника, который в основном встречался у больных после левосторонней гемиколэктомии, приводит к развитию атерогенной гиперхолестеринемии. Изменение уровня холестерина и его фракций происходит под влиянием дисбиоза кишечника и нарушение функций печени вследствие эндотоксинемии. Таким образом, полученные в данном исследовании результаты показывают, что отличия в липидном спектре у больных после ПГК и ЛГК могут быть обусловлены изменениями метаболизма кишечной микрофлоры, так как она имеет непосредственное влияние на различные этапы обмена липидов в организме человека.

При анализе сопутствующих заболеваний до и после гемиколэктомии отмечалось, что число таких заболеваний как хронический холецистит, желчнокаменная болезнь, стеатогепатит, стеатоз печени и заболевания сердечно - сосудистой системы за время прошедшее после операции увеличилось как у больных после ПГК, так и у больных после ЛГК. Но частота этих заболеваний в группе больных после ЛГК была достоверно выше на момент обследования. ЖКБ встречалась у 17% после ПГК по

сравнению у 42% после ЛГК. ИБС встречалась у 25% после ПГК и у 43% после ЛГК.

Таблица 10.

Частота сопутствующих заболеваний до и после гемиколэктомии

Сопутствующая патология правосторонняя гемиколэктомия (п= 151) Абсолютное число/ % левосторонняя гемиколэктомия (п=214) Абсолютное число/ %

До операции После операции До операции После операции

Хронический холецистит 12 (7,9%) 31 (20,5%) 17 (7,9%) 72 (33,6%)*

Желчнокаменная болезнь 11(7,3%) 26 (17,2%) 18 (8,4%) 92 (42,9%)*

В т.ч. стадия билиарного сладжа 5 (3,3%) 14 (9,3%) 11 (5,1%) 48 (22,4%)*

Хронический панкреатит 19 (12,5%) 39 (25,8%) 26(12,1%) 89 (41,6%)*

Стеатоз печени 2(1,3%) 7 (4,6%) 1 (0,5%) 8 (3,7%)

Стеатогепатит 8 (5,3%) 21 (13,9%) 14 (6,5%) 104 (48,5%)*

ИБС 16 (10,6%) 38 (25,2%) 25 (11,7%) 94 (43,9%)*

Артериальная гипертензия 24(16%) 76 (50,3%) 38 (17,8%) 149 (69,6%)

ДАЭ 10(6,6%) 24 (15,9%) 18(8,4%) 57 (26,6%)*

Сахарный диабет 11 типа (инсулиннезависимый) 3 (2%) 19 (12,6%) 5 (2,3%) 32 (14,9%)*

* достоверность разницы между больными после ЛГК и ПГК, пох\ р<0,05

При проведении данного анализа было установлено, что до операции между больными после ЛГК и ПГК достоверной разницы не было. За период прошедший после гемиколэктомии число заболеваний увеличилось как среди больных после ЛГК, так и ПГК, но при ЛГК рост заболеваемости был достоверно выше, и к моменту обследования больных частота сопутствующих заболеваний в группе больных после ЛГК была достоверно выше, чем в группе больных после ПГК. Учитывая выявленные тенденции, были рассчитаны значения относительного риска развития заболеваний панкреато -дуоденальной зоны и сердечно - сосудистых заболеваний у больных после ЛГК, относительно больных после ПГК. Рассчитанные относительные риски представлены в таблице 11.

Таблица 11.

Относительный риск развития заболеваний панкреато-дуоденальной зоны и сердечно-сосудистых заболеваний у больных, перенесших ЛГК.

Заболевания Относительный риск 95% доверительный интервал

Хронический холецистит 1,63 1,13-2,36

Желчнокаменная болезнь,

включая билиарный 2,49 1,7-3,66

сладж

Хронический панкреатит 1,61 1,17-2,2

Стеатогепатит 3,49 2,3 - 5,32

ИБС 1,75 1,28-2,39

Артериальная гипертензия 1,38 1,15-1,66

ДАЭ 1,68 1,09-2,57

Таким образом, учитывая, что данные группы не отличались достоверно по возрасту, полу и сроком после операции, мы рассчитали относительный риск развития сопутствующих заболеваний у больных после ЛГК, по сравнению с больными после ПГК. ОР развития стеатогепатита составил 3,49, ЖКБ - 2,49, ИБС - 1,75, АГ - 1,38, ДАЭ - 1,68.

Учитывая, что между обследованными группами больных после ЛГК и ПГК не отмечалось достоверных различий по полу и возрасту и не было обнаружено достоверных различий в частоте этих заболеваний до гемиколэктомии, то именно изменения в обмене холестерина, эндотоксинемии, наступающие у больных вследствие нарушения микробиоценоза после левосторонней гемиколэктомии увеличивают риск развития заболеваний пакреато-дуоденальной зоны и сердечно-сосудистых изменений. Безусловно, патогенез развития этих заболеваний не определяется левосторонней гемиколэктомией, но ее проведение вносит свой вклад в развитие и прогрессирование этих заболеваний.

После проведенного обследования была отобрана группа 50 больных, у которых отмечались выраженный дисбиоз 2-4 степени. Этой группе было проведено лечение пребиотиком лактулозой «Дюфалак», с преимущественными симптомами на запоры и пробиотиком Бифиформ при жалобах больных на диарею в течение 3-х месяцев. Средний возраст больных, соотнощение мужчин и женщин, длительностью после операции в этих группах достоверно не отличались.

После проведенного лечения отмечалось, что у больных восстанавливался нормальный микробный состав и отмечался у 80% больных после лечения и 20 % отмечался дисбиоз 1 степени.

На фоне восстановления нормальной микрофлоры независимо от типа принимаемого препарата отмечалось увеличение метаболизма КЖК: возрастала экскреция уксусной кислоты, ОУММ и снижение АИ.

Бифиформ Лактулоза

достоверность разницы р<0,05

Рисунок 15. Изменение микробиоценоза кишечника по концентрации

КЖК.

При восстановлении микробиоценоза кишечника отмечалась и положительная динамика клинических симптомов. У больных значительно уменьшился болевой синдром при всех видах локализации, уменьшилась частота метеоризма, запоров и диареи.

Восстановление микробиоценоза и положительная клиническая симптоматика отмечалась на фоне снижения уровня эндотоксина. Так у больных после лечения он снизился от 17 до 6,3 EU/мл. Также отмечалась положительная динамика функционального состояния печени, что выразилось в достоверном уменьшении активности ACT, АЛТ, ГГТП и 1_ЦФ. Средние значения после проведенного лечения соответствовали норме.

У больных отмечалось достоверное снижение, как уровня эндотоксина, так и уровня белка, связывающего эндотоксин. Таким образом, применение про- и пребиотиков позволяет значительно снизить частоту гиперэндотоксинемии.

Для оценки функционального состояния печени у больных, получавших лечение в течение 3 месяцев, было проведено биохимическое исследование крови, результаты исследования представлены на рисунке 16.

«До лечении ■ После JIC<1C1111<11<

7 f,6 74,81

85.94*

41.18* L 39,51 * ^fr^l -Ж

w I Ё Л Ш Ш ¡ь

1>и.иируби11 Л<Т

к.'IT I ГТП 1П«1> Лми.ияш )и г............ I.B1'

"достоверное м. р» {шин,! р «МНИ

Рисунок 16. Изменение уровня эндотоксинемии и показателей функционального состояния печени на фоне лечения.

На фоне проводимой терапии пре- и пробиотиками у больных отмечалось достоверное снижение активности ACT и AJ1T, ЩФ и ГГТП. Если до лечения повышение ACT и AJ1T более двух норм отмечалось у 42(84%) больных, то после лечения такой уровень ферментов сохранялся у 6(12%) больных, достоверность разницы по )(2=49,1, р<0,001. Так же снижалось и число случаев повышения ЩФ и ГГТП выше нормальных значений, если до лечения лабораторные проявления холестаза отмечались у 23(46%) больных, то через 3 месяца лечения они отмечались у 3(6%) больных, достоверность разницы по 5(2=18,7, р<0,001.

Была изучена и динамика изменений липидного спектра в крови больных получавших терапию. Результаты исследования липидного спектра крови представлены в таблице 12.

Таблица 12.

Динамика липидного спектра крови после 3 месячного курса пре-н иробногнками.__

показатели Больные после гемиколэктомии (п=50)

до лечения после лечения

общий холестерин (ммоль/л) 6,94 ± 1,31 5,31±1,12*

хс-лпнп (ммоль/л) 5,24 ± 1,21 3,61±0,92*

хс-лпвп (ммоль/л) 1,06 ±0,24 1,5±0,26*

Триглицериды (ммоль/л) 2,02 ±0,81 1,56±0,85*

* достоверное отличие в сравнении с показателями до лечения (р<0,05)

У больных получавших терапию произошло снижение уровня общего холестерина, триглециридов и ХС-ЛПНП, и выросла концентрация ХС-ЛПВП. Несмотря на достоверную положительную динамику достичь значений уровня холестерина и ХС-ЛПНП до значений нормы удалось не у всех больных, у 56% больных уровень этих показателей превышал рекомендуемую норму, и только у 22% больных уровень ХС-ЛПНП снижался ниже значений, принятых как целевой при гиполипидемической терапии (ниже 3,0 ммоль/л).

Проведенное лечение про- и пребиотиками позволило уменьшить проявления эндотоксинемии, снизить активность поражения печени, ассоциированного с ней и дали статистически значимое снижение уровня липидов в крови больных после гемиколэктомии.

Проведенное лечение оказало положительное влиянию на оценку больным качества жизни. Всем больным, находящимся на лечении препаратами пре- и пробиотиком было проведено анкетирование с помощью опросника качества жизни БР-Зб. Достоверных различий между группами лечения пребиотиком лактулоза «Дюфалак» и пробиотиком «Бифиформ» мы не обнаружили, поэтому сравнили данные оценки качества жизни до и после лечения у больных после гемиколэктомии.

достоверность разницы р<0,001

после лечения

МН \Т ВР

хк

1{Е ЯР РР СИ

■ 43,84 I 40.74 I 41.АЗ 9ШШ 46.il

ЗЯ.42

I" 20 30 40

М 61.57

67.14*

60 70 80 90

Рисунок 17. Изменение оценки качества жизни больными после лечения.

На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное повышение практически всех показателей физического и психического здоровья (по всем шкалам), что наиболее вероятно связано с купированием болевого синдрома, нормализации стула и улучшения самочувствия после проведенного лечения.

Результаты проведенных исследований, выполненных после лечения, показали, что ликвидация нарушений микробного биоценоза приводила к

улучшению или ликвидации выявленных нами изменений у больных после гемиколэктомии, что доказывает взаимосвязь установленной нами патологии с нарушением микробиоценоза, которые возникают вследствие нарушения анатомической целостности толстой кишки после гемиколэктомии. Так же было показано, что прием про- и пребиотиков у больных после гемиколэктомии, имеет высокую эффективность в восстановлении микробиоценоза и оказывает положительное влияние не только на бактериальный состав микрофлоры, но и на функциональное состояние печени и уровень липидов в сыворотке крови больных.

Выводы

1. Состояние больных, перенесших гемиколэктомию, имеет как общие, так и различающиеся по степени выраженности особенности клинической картины, состава микрофлоры сохраненных отделов кишечника и характера печеночного метаболизма, что позволяет выделить правосторонний и левосторонний постгемиколэктомические синдромы.

2. Правосторонний постгемиколэктомический синдром клинически проявляет себя болевым синдромом в околопупочной области у 62,9% больных, метеоризмом (68,9%), запорами (7,9%), диареей (3,9%), снижением аппетита (16,5%). Левосторонний постгемиколэктомический синдром проявляет себя болью в правом подреберье у 64% больных, симптомами метеоризма (81,8%), запоров (64,1%), диареи (31,3%) и снижение аппетита (32,2%).

3. Перенесенная гемиколэктомия сопровождается снижением качества жизни (по опроснику SF-36) за счет снижения уровня общего состояния - 38,42 ± 6,37 и психического здоровья - 43,84 ± 7,53 (при р<0,001), достоверно более выраженному после левостороннего вмешательства.

4. Перенесенная гемиколэктомия сопровождается выраженными нарушениями микробиоценоза кишечника, выражающимися в уменьшении количественного состава грамм-положительной флоры (бифидо- и лактобактерий), повышением обсемененности грамм-отрицательной условно-патогенной микрофлорой (клостридиями, энтерококками, коагулазонегативных стафилококками, и грибами Candida и гемолитической кишечной палочкой), что является причиной дисбиоза при левостороннем постгемиколэктомическом синдроме 3 и 4 степени в 42% и 6% соответственно; после правосторонней гемиколэктомии дисбиоз 3 степени выявлен лишь у 8% больных, дисбиоз 4 степени не наблюдался (р<0,01).

(0,85±0,42;р<0,001). После правосторонней гемиколэктомин отмечается повышение общего уровня микробных метаболитов (14,85±4,03;р<0,001) за счет высокой экскреции уксусной кислоты (7,88±2,06;р<0,001).

6. Постгемиколэктомическая гиперэндотоксинемия (повышение уровня эндотоксина сыворотки выше 10 EU/мл) развивается у всех больных при снижении количества бифидобактерий менее 1,0х108 и/или лактобактерий менее 2,0x105, и/или повышении колоний кишечной палочки более 5,0x109. Суммарно по группам постгемиколэктомическая гиперэндотоксинемия выявлена у 75,7% больных после левосторонней гемиколэктомин и лишь у 27,2% после правосторонней гемиколэктомин (р<0,01). Уровень эндотоксина имеет обратную корреляционную зависимость с концентрацией уксусной кислоты (г=-0,38,р<0,01) и анаэробным индексом (i=-0,26, р<0,01).

7. Пониженный уровень качества жизни у больных с постгемиколэктомическим синдромом (согласно опроснику «SF-Зб») зависит от уровня эндотоксинемии, что подтверждается наличием обратной корреляционной зависимости с уровнем эндотоксина сыворотки (г = -0,64; р<0,001) и связывающего эндотоксин белка

(г= -0,55; р<0,001).

8. Постгемиколэктомическая гиперэндотоксинемия приводит к повреждению эпителиальных клеток тонкой кишки, проявлением чего является повышение уровня белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP) до 83,7±43,0 pg/ml; р<0,05 после правосторонней гемиколэктомин и до 127,6±77,9 pg/ml; р<0,05 после левосторонней гемиколэктомин.

9. Внутрипеченочный холестаз и цитолиз наблюдается у 85% больных после левосторонней и у 14% больных после правосторонней гемиколэктомин, что проявляет себя гиперферментемией до двух норм (АЛТ, ACT и ЩФ), состоящей в прямой корреляционной зависимости от уровня эндотоксина и связывающего эндотоксин белка (коэффициент корреляции для АЛТ г = 0,62; р<0,001, для ACT г = 0,63; р<0,001 и для ЩФ г = 0,59; р<0,001).

10. При левостороннем постгемиколэктомическом синдроме отмечено достоверное увеличение холестерина (7,16±0,77;р<0,001) и ХС-ЛПНП (5,04±0,7;р<0,001) и снижение ХС-ЛПВП (1,06±0,46;р<0,001). Изменения показателей липидного обмена находятся в прямой корреляционной зависимости от степени выраженности цитолитического (г=0,63; р<0,001) и холестатического синдромов (i=0,55; р<0,001) и обратной корреляционной зависимости от общего уровня микробных метаболитов 0,43;р<0,001) и экскреции уксусной кислоты (i=-0,35;p<0,001) микрофлоры кишечника. При правостороннем постгемиколэктомическом синдроме изменений от нормы в липидном спектре не отмечено.

11. У больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом на фоне гиперэндотоксинемии и нарушений липидного обмена возрастает относительный риск развития ассоциированных с атерогенной дислипидемией заболеваний (желчно-каменной болезни (ОР-2,49; ДИ=1,7-

3,66), стеатоза печени (ОР-3,49; ДИ=2,3-5,32) и ИБС (ОР-1,75; ДИ=1,28-2,39)).

12. У больных с постгемиколэктомическим синдромом восстановление микробиоценоза кишечника на фоне терапии пре- и пробиотиками приводит к достоверному уменьшению клинических симптомов (боли, диспепсии, нормализует стул), снижению уровня эндотоксинемии, нормализации функциональных проб печени и достоверно снижает уровень липидов крови.

13. Терапия пре- и пробиотиками приводит к достоверному повышению качества жизни больных с постгемиколэктомическим синдромом (физического с 61,57±12,63 до 83,21 ± 13,89; р<0,05 и психического здоровья с 43,84±7,53 до 51,46 ± 4,21; р<0,05), что связано с купированием болевого синдрома, нормализацией стула и улучшением самочувствия после проведенного лечения.

Практические рекомендации

1. Больным с постгемиколэктомическим синдромом необходимо диспансерное наблюдение, не только в послеоперационный период, но и в отдаленный период после операции.

2. Больным с постгемиколэктомическим синдромом необходимо проводить исследования микробиоценоза кишечника (бактериологическое исследование кала и определять экскрецию короткоцепочечных жирных кислот).

3. В план обследования больных после гемиколэктомии необходимо включить исследование на определение уровня эндотоксина, показателей липидного обмена и функционального состояния печени.

4. Для оценки состояния тонкой кишки у больных после гемиколэктомии необходимо проводить исследование на определение белка, связывающего жирные кислоты (1-ЕАВР), который является маркером повреждения эпителиальных клеток тонкой кишки.

5. При выявлении нарушений микробиоценоза кишечника необходимо включить в лечение больных после гемиколэктомии про- и пребиотические препараты в зависимости от клинической симптоматики.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лазебник Л.Б., Ли И.А., Дроздов В.Н., Сильвестрова С.Ю. Нарушения микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов после гемиколэктомии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. №З.С. 32-37.

2. Ли И.А., Лазебник Л.Б. Изменения микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов после гемиколэктомия (обзор литературы). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №2.С. 4447.

3. Парфенов А.И., Васильев Ю.В., Ильченко A.A., Гусейн-Заде М.Г., Князев О.В., Ефремов Л.И., Ли И.А., Лазебник Л.Б. Фармакоэкономический анализ лечения некоторых заболеваний органов пищеварения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №2.С. 97-105.

4. Лазебник Л.Б., Ли И.А., Дроздов В.Н., Сильвестрова С.Ю., Варванина Г.Г. Метаболизм липидов, микробиоценоз кишечника и эндотоксинемия у пожилых больных после гемиколэктомии. Клиническая геронтология. 2011. № 1-2. Том 17. С. 8-13.

5. Дроздов В.Н., Ли И.А., Варванина Г.Г., Ткаченко Е.В. Белок, связывающий жирные кислоты (I-FABP) - новый перспективный показатель повреждения тонкой кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №5.С. 35-37.

6. Лазебник Л.Б., Ли И.А., Дроздов В.Н., Сильвестрова С.Ю. Микробиоценоз кишечника и метаболизм липидов у женщин после гемиколэктомии. Проблемы женского здоровья. 2011. № 1. Том 6. С. 49-54.

7. Лазебник Л.Б., Ли И.А. Нарушение микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов у больных после гемиколэктомии. Тезисы. Материалы X юбилейного съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 2-5 марта 2010г., С. 120.

8. Ли И.А., Дроздов В.Н., Сильвестрова С.Ю. Дисбиоз кишечника и эндотоксинемия у больных после гемиколэктомии. Тезисы. Материалы XI съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 2011г., С. 145.

9. Костюченко Л.Н., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Кузьмина Т.А., Ли И.А, Лычкова А.Э. Методические рекомендации «Нутритивная поддержка при последствиях операций на желудочно-кишечном тракте» Москва. 2010. С.25-28.

10. Ли И.А., Дроздов В.Н. Качество жизни больных после гемиколэктомии на фоне гиперэндотоксинемии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №2.С. 42-47.

11. Лазебник Л.Б., Ли И.А., Сильвестрова С.Ю. Эффективность пре- и пробиотиков в коррекции микробиоценоза кишечника у больных после гемиколэктомии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №6.С. 43-48.

12. Лазебник Л.Б., Ли И.А., Варварина Г.Г. Микробиоценоз кишечника и метаболизм липидов после гемиколэктомии, их медикаментозная коррекция. Тезисы докладов XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»; 12-15 апреля 2011., г. Москва. С. 162.

13. Ли И.А., Лазебник Л.Б. Клинические варианты постгемиколэктомического синдрома. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №6.С. 39-42.

14. Лазебник Л.Б., Ли И.А., Варванина Г.Г. Роль микробиоценоза кишечника и эндотоксинемии в развитие сопутствующих заболеваний и функциональное состояние печени у больных после гемиколэктомии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №4.С. 6675.

15. Ли И.А., Дроздов В.Н., Сильвестрова С.Ю., Варванина Г.Г. Особенности дисбиоза кишечника и эндотоксемии у пожилых больных после гемиколэктомии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №З.С. 74-78.

16. S.Y. Silvestrova, L.B. Lazebnik, I.A. Lee, V.N. Drozdov. Metabolic activity of large intestine microflora and lipids metabolism in patients in long-term periods after hemicolectomy. UEGW Barcelona, 2010,18th United European Gastroenterology Week, 2010.

17. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Конев Ю.В., Самсонова Н.Г., Ефремов Л.И., Черкашова Е.А., Ли И.А. Атеросклероз и органы пищеварения. Монография. Изд. Медпрактика -М. 2011. С. 189-196.

18. Костюченко Л.Н., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Ли И.А., Лычкова А.И. Нутритивная поддержка при последствиях операций на желудочно-кишечном тракте. Монография. Изд. Миклош - М. 2011. С.35-48.

Список сокращений

АИ - анаэробный индекс

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЭ - гемиколэктомия

ДАЭ - дисциркуляторная атеросклеротическая энцефалопатия

жг - жировой гепатоз

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

кж - качество жизни

кжк - короткоцепочечные жирные кислоты

лгк - левосторонняя гемиколэктомия

лпвп - липопротеиды высокой плотности

лпнп - липопротеиды низкой плотности

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

ОИМ - острый инфаркт миокарда

онмк - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР - относительный риск

пгк - правосторонняя гемиколэктомия

сд - сахарный диабет

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

тг - триглицериды

хс - холестерин

хсн - хроническая сердечная недостаточность

ЩФ - щелочная фосфатаза

э - эндотоксин

Подписано в печать: 27.07.2011

Заказ № 15 Тираж 100 экз. Печать цифровая Типография «БазаПринт» ИНН 7721722541 109431, Москва, ул. Привольная, д.61, корп.1 Тел.: +7 (495) 706-38-20 info@bazaprint.ru

Оглавление диссертации Ли, Ирина Алексеевна :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Микрофлора пищеварительного тракта

1.1.1. История развития микрофлоры кишечника.

1.1.2. Роль нормальной микрофлоры пищеварительного тракта.

1.1.3. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот.

1.1.4. Дисбиоз кишечника, диагностика и методы его коррекции.

1.2. Метаболизм липидов

1.2.1. Нарушение липидного обмена, как основной фактор риска развития атеросклероза.

1.2.2. Роль печени в метаболизме и транспорте липидов в норме и при дислипидемии.

1.2.3. Роль микрофлоры в обмене холестерина.

1.2.4. Эндотоксин и его роль в развитии атеросклероза и функциональных нарушений печени.

1.3. Оценка качества жизни.

1.4. Гемиколэктомия.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

Особенности клинической картины, сопутствующие заболевания и качество жизни у больных после гемиколэктомии

3.1.Основные жалобы больных, перенесших гемиколэктомию и сопутствующие заболевания.

3.2. Показатели качества жизни у больных после гемиколэктомии.

ГЛАВА IV. Особенности микробиоценоза кишечника у больных после гемиколэктомии.

4.1. Бактериальная флора толстой кишки у больных после гемиколэктомии в зависимости от локализации резекции толстой кишки.

4.2. Экскреция и профиль короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) у больных, перенесших операцию - гемиколэктомию.

4.3. Микробный биоценоз толстой кишки и эндотоксинемия у больных после гемиколэктомии.

4.4. Состояние тонкой кишки у больных после гемиколэктомии.

ГЛАВА V. Функциональное состояние печени и уровня эндотоксинемии у больных после гемиколэктомии.

ГЛАВА VI. Липидный спектр, у больных после гемиколэктомии и его взаимосвязь с метаболической активностью микрофлоры кишечника, и функциональным состоянием печени.

ГЛАВА VII. Влияние эндотоксинемии на качество жизни и сопутствующие заболевания у больных после гемиколэктомии

7.1.Влияние эндотоксинемии на качество жизни больных после гемиколэктомии.

7.2. Развитие сопутствующих заболеваний у больных после гемиколэктомии.

ГЛАВА VIII. Влияние коррекции микробиоценоза кишечника на уровень эндотоксинемии, функциональное состояние печени и уровень липидов у больных перенесших гемиколэктомию.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Ли, Ирина Алексеевна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Макроорганизм и его микрофлора составляют единую динамичную экологическую систему. Микроорганизмы утилизируют непереваренные пищевые вещества, образуя при этом ряд веществ, которые всасываются из кишечника и включаются в обмен веществ организма человека. С участием микрофлоры кишечника в организме происходит обмен белков, фосфолипидов, желчных и жирных кислот, билирубина, холестерина. При снижении реактивности организма кишечная микрофлора может инициировать (провоцировать)- развитие воспалительных заболеваний кишечника и злокачественных опухолей (Бабин В.Н., Дубинин A.B., 1994; Барановский А.Ю. Григорьев П.Я. Жуховицкий В.Г. и соавт. 1999, 2007).

Учение о роли симбионтной микробной флоры для организма человека связано с именем великого русского ученого, основоположника сравнительной патологии, эволюционной эмбриологии и иммунологии Ильи Ильича Мечникова, лауреата Нобелевской премии за 1908 год (совместно с Паулем Эрлихом). В монографии- «Этюды о природе человека» И.И. Мечников изложил концептуальный взгляд о взаимоотношениях человека и его микрофлоры (Мечников И.И.,1903,1913,1915). Мечников писал, «что природа сделала промах и необходимо исправить это, удалив всю толстую кишку как место, где совершаются процессы разложения остатков пищи микробами». Мечников в гниении, в этой деятельности микроорганизмов, видит главным образом причину недолговечности современного человека. Он предлагал есть простоквашу, в которой находятся бактерии, вредные гнилостным. Микробы простокваши если и не уничтожают гнилостные бактерии, то, во всяком случае, сильно стесняют их деятельность.» (Мечников И.И., 1961).

С 1935 года существует гипотеза о том, что кишечная микрофлора участвует в холестериновом обмене. С тех пор накоплено много доказательств того, что резидентная и транзиторная микрофлора хозяина, синтезируя, трансформируя или разрушая экзогенные и эндогенные стерины, активно участвует в метаболизме липидов. Кишечные микроорганизмы не только разрушают, но и синтезируют холестерин, интенсивность синтеза зависит от степени колонизации организма микробными штаммами. Изменение липидного состава крови всегда отмечается на фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике. Они проявляются в виде повышенного количества аэробов, гемолитических кишечных палочек, стафилококков, грибов, с одновременным снижением в фекалиях числа лакто-и бифидобацилл (Савельев B.C., Петухов В.А.,2004).

Клетки кишечника не только синтезируют холестерин, но* и продуцируют соединения, регулирующие его синтез в печени. Эти соединения (преимущественно белковой природы)- оказывают как прямое воздействие на клеточный синтез холестерина, так и опосредованно, влияя на образование в печени желчных кислот. Микроорганизмы пищеварительного тракта вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток хозяина, синтезирующих эндогенный холестерин. Так, бифидобактерии уменьшают выход холестерина из гепатоцитов за счет ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы. (Ленинджер A.M. и соавт., 1985). Любые вмешательства, затрагивающие состав . анаэробных бактерий, изменяют пул ацетата, пропионата и других летучих жирных кислот в организме хозяина и, как следствие, количество синтезируемого клетками холестерина.

В литературе практически отсутствуют работы по исследованию нарушений микробиоценоза кишечника, метаболизма липидов и уровня эндотоксинемии у больных после перенесенной операции гемиколэктомии. Не разработаны методические подходы к ведению больных после гемиколэктомии и их медикаментозной коррекции. Все это позволяет считать целесообразным проведение комплекса исследований в этом направлении и разработку программ ведения больных после перенесенной операции -гемиколэктомии в зависимости от выявляемых нарушений.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Оценить изменения микробиоты кишечника, развивающиеся после различных вариантов гемиколэктомии и их роль в развитии функциональных нарушений печени и особенностях метаболизма липидов, а также предложить возможные варианты медикаментозной коррекции выявленных расстройств.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить особенности клинических проявлений у больных после гемиколэктомии. в зависимости* от локализации резекции толстой кишки.

2. Изучить качество жизни больных после гемиколэктомии в зависимости от типа резекции толстой кишки.

4. Оценить метаболическую активность кишечника по уровню короткоцепочечных жирных кислот (ЮКК) в фекалиях больных после гемиколэктомии.

6. Оценить состояние тонкой кишки по уровню белка, связывающие жирные кислоты (1-РАВР).

7. Определить функциональное состояние печени у больных после гемиколэктомии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

На основании клинического наблюдения и данных инструментально-лабораторных методов исследования у больных, перенесших гемиколэктомию, в зависимости от типа резекции толстой кишки, впервые установлены клинические варианты постгемиколэктомического синдрома (правосторонний и левосторонний).

Впервые определено влияние состояния микробиоценоза кишечника на метаболизм липидов. Показано, что нарушение микробиоценоза кишечника приводит к повышению уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов и уменьшению ХС-ЛПВП у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.

Впервые доказано, что развитие гиперэндотоксинемии приводит к формированию стеатогепатита у больных с правосторонним постгемиколэктомическим синдромом в 14,2% случаев и с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом в 48,9% случаев.

Впервые проведено исследование уровня белка, связывающего жирные кислоты (ЬБАВР) у больных после гемиколэктомии и доказано его увеличение выше нормальных значений, что свидетельствует о функциональном повреждении эпителиальных клеток тонкой кишки у больных с левосторонним постгемиколэктомическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Знание особенностей клинических вариантов постгемиколэктомического синдрома, в зависимости от типа резекции толстой кишки позволит практическому врачу ориентироваться в многообразии клинических симптомов этого состояния.1

На основании проведенного исследования микробиоценоза кишечника, метаболизма липидов, состояния, тонкой кишки и функциональных нарушений печени у больных после гемиколэктомии, разработан алгоритм диагностического обследования* и ведения больных с постгемиколэктомическим синдромом.

Предложенные схемы медикаментозной терапии дают возможность пролонгировать клиническую ремиссию основного и предотвратить развитие сопутствующих заболеваний, и способствует профилактике развития осложнений у больных после гемиколэктомии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ;

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на IX, X съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2010, 2011г.г.), на Московской ассамблее «Здоровье Столицы» (Москва, 2009г., 2010г.), на IV конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Лара, Турция, 2006г.), на 3-й Российской конференции национального общества по изучению атеросклероза (РКНГЖ, Москва, 2010г.), на 18

Европейской гастроэнтерологической недели (Барселона, Испания, 2010г.), на IV Всероссийской конференции «Профилактика и реабилитация заболеваний органов пищеварения» X конференция гастроэнтерологов Юга России (г. Кисловодск, 2011г.), на научно-практической конференции «Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта» (г. Тверь, 2011 г.), на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2011г.), на 13 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2011».

Основные положения диссертации доложены и обсуждены * на заседании Ученого Совета ЦНИИ гастроэнтерологии 10 февраля 2011года.

ПУБЛИКАЦИИ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушение микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов после гемиколэктомии, их медикаментозная коррекция"

ВЫВОДЫ.

1. Состояние больных, перенесших гемиколэктомию, имеет как общие, так и различающиеся по степени выраженности особенности клинической картины, состава микрофлоры сохраненных отделов кишечника и характера печеночного метаболизма, что позволяет выделить правосторонний и левосторонний-постгемиколэктомические синдромы.

2: Правосторонний, постгемиколэктомический синдром клинически* проявляет себя болевым синдромом в околопупочной области у 62,9% больных, метеоризмом (68,9%), запорами (7,9%), диареей (3,9%), снижением аппетита (16,5%). Левосторонний постгемиколэктомический синдром проявляет себя болью в правом подреберье у 64% больных, симптомами метеоризма (81,8%), запоров (64,1%), диареи (31,3%) и снижение аппетита-(32,2%).

3. Перенесенная гемиколэктомия сопровождается снижением качества жизни (по опроснику SF-36) за счет снижения уровня общего состояния - 38,42 ± 6,37 и психического здоровья - 43,84±7,53 (при р<0,001), достоверно более выраженному после левостороннего вмешательства.

4. Перенесенная гемиколэктомия сопровождается выраженными нарушениями микробиоценоза кишечника, выражающимися в уменьшении количественного состава грамм-положительной флоры (бифидо- и лактобактерий), повышением обсемененности грамм-отрицательной условно- и патогенной микрофлорой (клостридиями, энтерококками, коагулазонегативных стафилококками, и грибами Candida и гемолитической, кишечной палочкой), что является причиной дисбиоза при левостороннем постгемиколэктомическом синдроме 3 и 4 степени в 42% и 6% соответственно; после правосторонней гемиколэктомии дисбиоз 3 степени выявлен лишь у 8% больных, дисбиоз 4 степени не наблюдался (р<0,01).

5. Постгемиколэктомический дисбиоз становится причиной снижения экскреции короткоцепочечных жирных кислот: после левосторонней гемиколэктомии достоверно снижаются общий уровень микробных метаболитов (8,16±3,66;р<0,001), концентрации уксусной (4,46±3,95;р<0,001), масляной кислот (0,86±0,28;р<0,001) и ее изоформ (изомасляной (0,19±0,17;р<0,001) и изовалериановой (0,32±0,21;р<0,001) кислот), что соответственно приводит к повышению' анаэробного индекса. (0,85±0,42;р<0,001). После правосторонней гемиколэктомии отмечается? повышение общего уровня* микробных метаболитов (14,85±4,03;р<0,001) за счет высокой экскреции,уксусной кислоты (7,88±2,06;р<0,001);

6. Постгемиколэктомическая' гиперэндотоксинемия (повышение уровня эндотоксина сыворотки выше 10 Еи/мл) развивается у всех больных о при снижении количества бифидобактерий менее 1,0x10 и/или лактобактерий менее 2,0x10% и/или повышении колоний кишечной палочки более 5,0x109. Суммарно' по группам постгемиколэктомическая гиперэндотоксинемия выявлена- у 75,7% больных после левосторонней гемиколэктомии и лишь у 27,2% после правосторонней гемиколэктомии (р<0,01). Уровень эндотоксина имеет обратную корреляционную зависимость с концентрацией уксусной- кислоты (г=-0,38,р<0,01) и анаэробным индексом (г=-0,26, р<0,01).

7. Пониженный уровень качества жизни у больных с постгемиколэктомическим синдромом (согласно опроснику «БР-Зб») зависит от уровня эндотоксинемии, что подтверждается наличием обратной корреляционной зависимости с уровнем эндотоксина сыворотки (г=-0,64; р<0,001) и связывающего эндотоксин белка (г=-0,55; р<0,001).

8. Постгемиколэктомическая гиперэндотоксинемия приводит к повреждению эпителиальных клеток тонкой кишки, проявлением чего является повышение уровня белка, связывающего жирные кислоты (1-РАВР) до 83,7±43,0 р^тЬ; р<0,05 после правосторонней гемиколэктомии и до 127,6±77,9 р§/тЬ; р<0,05 после левосторонней гемиколэктомии.

9. Внутрипеченый холестаз и цитолиз наблюдается у 85% больных после левосторонней и у 14% больных после правосторонней гемиколэктомии, что проявляет себя гиперферментемией до двух норм (AJ1T, ACT и ЩФ), состоящей в прямой корреляционной зависимости от уровня эндотоксина и связывающего эндотоксин белка (коэффициент корреляции для АЛТ г=0,62; р<0,001, для ACT г=0,63; р<0,001 и для ЩФ г=0,59; р<0,001).

10. При левостороннем постгемиколэктомическом синдроме отмечено достоверное увеличение холестерина' (7,16±0,77;р<0,001) и XG-ЛПНП (5,04±0,7;р<0,001) и снижение ХС-ЛПВП' (ls06±0;46;p<0,001). Изменения' показателей липидного обмена находятся в прямой^ корреляционной зависимости от степени выраженности цитолитического (г=0,63; р<0,001) и холестатического.синдромов (г=0,55; р<0,001) и,обратной корреляционной зависимости от общего уровня микробных метаболитов (г=-0,43;р<0,001) и экскреции уксусной кислоты (г=-0,35;р<0,001) микрофлоры, кишечника. При, правостороннем, постгемиколэктомическом синдроме изменений от нормы»в липидном спектре не отмечено.

11. У больных с левосторонним' постгемиколэктомическим синдромом на фоне гиперэндотоксинемии и нарушений липидного обменаг возрастает относительный- риск развития ассоциированных с атерогеннои* дислипидемией заболеваний (желчно-каменной, болезни (ОР-2,49; ДИ=1,7-3,66), стеатоза печени- (ОР-3,49; ДИ=2,3-5,32> и ИБС (ОР-1,75; ДИ=1,28-2,39)).

12. У больных с постгемиколэктомическим синдромом восстановление микробиоценоза кишечника на фоне терапии- пре- и пробиотиков» приводит к достоверному уменьшению клинических симптомов (боли, диспепсии, нормализует стул), снижению уровня эндотоксинемии, нормализации функциональных проб печени и достоверно-снижает уровень липидов крови.

Практические рекомендации

1. Больным с постгемиколэктомическим синдромом необходимо? диспансерное наблюдение, не только в послеоперационный период, но и в отдаленный период после операции.

4. Для оценки состояния тонкой кишки у больных после гемиколэктомии необходимо проводить исследование на определение белка, связывающего жирные кислоты (1-БАВР), который является маркером повреждения эпителиальных клеток тонкой кишки.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Ли, Ирина Алексеевна

1. Автандилов Г.Г. Диагностика атеросклеротического процесса у человека / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина. - 1970. - С. 176-341.

2. Албертс Б. Молекулярная биология клетки / Албертс Б., Брей Д., Льюс Д. М.: Биология, 1994. - Тт. 1-3.

3. Алиев A.A. Обмен липидов и его нарушение / A.A. Алиев // Профилактика нарушений обмена веществ. М.: Агропромиздат, 1986. - С. 37-58.

4. Аничков Н:Н. Основные теоретические положения к дальнейшему изучению проблемы атеросклероза. / H.H. Аничков // Атеросклероз. Л.: Медицина, 1965.

5. Ардатская М.Д. Диагностическое значение содержания короткоцепочечных жирных кислот при синдроме раздраженного кишечника / М.Д. Ардатская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2000. -№10(3).-С. 36-41.

6. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта: дис. докт. мед. наук. / М.Д. Ардатская. М., 2003.

7. Арутюнян Э.Э. Изучение короткоцепочечных жирных кислот у больных неспецифическим язвенным колитом / Э.Э. Арутюнян, М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин // Кремлевск. мед. 2002. - № 1. - С. 21-25.

8. Бабин В.Н. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин-микрофлора / В.Н. Бабин, О.Н. Минушкин, A.B. Дубинин и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - № 6. - С. 76-82.

9. Бабин В.Н. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза, человека и его микрофлоры / В.Н. Бабин, И.В. Домарадский, A.B. Дубинин, O.A. Кондракова // Рос. химический журнал. 1994. - T. XXXVIII. - №6. - О. 66-68.

10. Бабушкин Н.В. Применение препарата "Хилак-форте" в комплексном лечении дисбактериоза. кишечника / Н.В. Бабушкин // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. - №5. - С. 96-99.

11. Барановский А.Ю. Дисбактериоз кишечника / А.Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина. СПб.: Питер, 2007. - 240 с.

12. Бацков С.С. Болезни печени в практике врача терапевта амбулаторно-поликлинического звена / Бацков С.С. СПб., 1999. - 120 с.

13. Беглярова C.B. Нарушение функций печени при липидном дистресс-синдроме: дис. канд. мед. наук / C.B. Беглярова. М., 2000. - 125 с.

14. Белобородов В.Б. Эндотоксины грамотрицательных бактерий, цитокины и концепция септического шока: современное состояние проблемы / В.Б. Белобородов, О.Ш. Джексенбаев // Анестезиология и реаниматология. -1991.-№4.-С. 41-43.

15. Богомолов П.О: Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению / П.О. Богомолов, Т.В. Павлова // Фарматека. 2003. - №10. - С. 31-39.

16. Бондаренко В.М. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта / В.М. Бондаренко и др. // Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. -№1. - С. 66-70.

17. Бондаренко В.М. Препараты пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов / В.М. Бондаренко, Н.М. Грачева // Фарматека. 2003. - № 7. - С. 56-63.

18. Бондаренко В.М. Дисбиоз (современные возможности профилактики и лечения) / В.М. Бондаренко, В.Ф. Учейкин, А.О. Мурашева. -М., 1995.-20 с.

19. Бредихина H.A. Современные подходы к лечению и профилактике дисбактериоза кишечника / H.A. Бредихина, С.Д. Митрохин, A.A. Орловский // Рос. гастроэнтерол. журнал. 1998. - №2. - С. 18-27.

20. Буеверов А.О. Неалкогольный стеатогепатит: Методич. рекомендации / А.О. Буеверов. 2005. - 25 с.

21. Василенко В.В. Дисбактериоз синдром раздраженного кишечника: эссе-анализ проблемы / В.В. Василенко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000. - № 6. — С. 10-13.

22. Воробьев Г.И. Основы колопроктологии: Учеб. пособие / под ред. Г.И. Воробьева. Ростов н/Д.: Феникс, 2001. - 414 с.

23. Ганс Фромм. Раннее выявление колоректального рака / Г. Фромм, М. Б. Алберт // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1998. Т. 8. - №4. - С. 79-82.

24. Геллер Л.И. Фармакометаболическая способность печени и влияние на нее панкреозимина у больных хроническим гепатитом и сахарным диабетом / Л.И. Геллер, М.В. Грязнова, О.С. Булгаков. // Терапевтич. архив. 1998. - №2. - С. 67-69.

25. Гиляревский С.Р. Проблемы изучения качества жизни в современной медицине / С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов. М.: НПО Союзмединформ, 1992. — 157 с.

26. Голышева C.B. Качество жизни больных с воспалительными заболеваниями кишечника // C.B. Голышева, А.Н. Герасимов // Гастроэнтерология. 2004. - №1. - С. 96-97.

27. Готтшалк Г. Метаболизм бактерий / Г. Готтшалк; пер. с англ. -М.: МИР, 1982.

28. Григорьева В.П. Метаболические заболевания печени: неалкогольный стеатоз и стеатогепатит. Диагностика и лечение / В.П. Григорьева, H.A. Агафонова, Т.В. Волошейникова, Э.П. Яковенко // Болезни органов пищеварения. 2004. - №2.

29. Джанашия П.Х. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение / П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко. М.: изд-во РГМУ, 2000.-47 с.

30. Дибиров А. Д. Морфофункциональные изменения органов гепатопанкреатобилиарной системы при экспериментальной, дислипопротеидемии / А.Д: Дибиров, В.А. Петухов и др. // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2000. - №7. - С. 45-51.

31. Доборджгинидзе Л.М. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе / JIM. Доборджгинидзе, H.A. Грацианский // Рус. мед. журнал. 2000. - №8. - С. 7.

32. Дубинин A.B. Трофические и регуляторные связи макроорганизма и микрофлоры / A.B. Дубинин, В.Н. Бабин, П.М. Раевскиш// Клин. мед. 1991. - № 7. - С. 4-8.

33. Звягинцева Т.Д. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и перспективы лечения / Т.Д. Звягинцева, Е.И. Сергиенко // Эксперим. клин, гастроэнтерол. 2003. - № 3. - С. 70-74.

34. Зербино Д.Д. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови / Д.Д. Зербино, Л. Л. Лукасевич. М.: Медицина, 1989. - С. 256.

35. Зубаиров Д.М. Синдром ДВС в свете теории непрерывного свертывания крови / Д.М. Зубаиров // Казан, мед. журн. 1988. - №5. - С. 321-325.

36. Иванов Н.Р. Экспериментальные и клинические аспекты патогенеза эндотоксинового шока / Н.Р. Иванов, Б.Э. Шенкман // Казан, мед. журн. 1984. - № 6. - С. 406-410.

37. Иванова О.В: Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы - 1) / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева; Ю.А. Карпов // Терапевтич. архив. - 1997. -№6. - С. 75-78.

38. Изачик Ю.А. Синдром мальабсорбции / Ю.А. Изачик. М.: РИФ Корона Принт, 199 Г. - 302 с.

39. Ионова Т.И. Методология исследования качества жизни в медицине: принцип построения- дизайна / Т.И. Ионова // Пробл. станд. в здравоохр. 2000: - №4. - С. 85.

40. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит / де Мура М. Карнейро // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2001. - №3. - С. 12-15.

41. Кириченко A.A. Дисбактериозы в клинике внутренних болезней / A.A. Кириченко. М., 1995. - 61 с.

42. Киштович A.B. Биометрия в исследованиях качества жизни / A.B. Киштович, И.А. Кондрашкин // Вестник терапевта. 2000. - №11. - С. 9-11.

43. Клименко Е.Д. Роль дислипопротеидемии в генезе хронического гепатита / Е.Д. Клименко, О.М. Поздняков // БЭБМ. 1992. - №114 (10). - С. 437-438.

44. Климов А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. С-Пб.: Питер, 1995.

45. Кольман Я. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К.-Г. Рем. М.: Мир, 2004. - 470 с.

46. Конев Ю.В. Атеросклероз и эндотоксин / Ю.В. Конев, Л.Б. Лазебник, М.Ю. Яковлев и др. // Клинич. геронтология. 2004. - №7. - С. 3642.

47. Косых В.А. Первичная культура гепатоцитов модель для изучения метаболизма липопротеинов в печени человека / В.А. Косых, Е.А. Подрез, Д.К. Новиков и др. // Атеросклероз человека: Сборник. - М.: Наука, 1989.-С. 71-90.

48. Красноголовец В.Н: Дисбактериоз кишечника / В.Н. Красноголовец. -М., 1989.-208 с.

49. Кузнецов М.Р. Лечение дислипопротеидемии и облитери-рующего атеросклероза методами хирургической и консервативной блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот: дис. канд. мед. наук / М.Р. Кузнецов. М., 1996.

50. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология / А.Я. Кульберг. М.: Высшая школа, 1986. - 214 с.

51. Кухарчук В.В. Комбинированная терапия выраженных нарушений липидного обмена / В.В. Кухарчук // Рус. мед. журнал. 1996. -Т. 2.-№1.-С. 8-12.

52. Лазебник Л.Б. Семиотика и диагностика в гериатрии / Л.Б. Лазебник // Клинич. геронтология. 1995. - №1. - С. 44-47.

53. Лазебник Л.Б. Билиарная недостаточность. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение: Методич. рекомендации / Л.Б. Лазебник, A.A. Ильченко, В.А. Максимов и др. М., 2006. - 35 с.

54. Ленинджер А. Основы биохимии: в 3 т. / А. Ленинджер. М.,1985.

55. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология / Б.М. Липовецкий. СПб.: Наука, 2000.

56. Лихоед В.Г. Способ определения эндотоксиносвязывающей активности липопротеидов крови / В.Г. Лихоед, H.H. Козлова, Е.И. Кропачева, A.A. Рудик // А. С. № 1601582. - 1990.

57. Логинов A.C. Пункционная биопсия в диагностике хронических заболеваний печени / A.C. Логинов, Л.И. Аруин, С.Д.Шепелева, В.Д. Ткачев // Терапевтич. архив. 1996. - №2. - С. 5-7.

58. Мак-Мюррей У. Обмен веществ у человека / У. Мак-Мюррей; пер. с англ. М.: Мир, 1980. - 280 с.

59. Марри Р. Биохимия человека: в 2 т. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес и др.; пер. с англ. -М.: Мир, 1993.

60. Метаболизм бактерий / ред. И. Ганзалус, Р. Стайнер; пер. с англ. М.: Издат. Ин. Лит., 1963. - 450 с.

61. Мечников И.И. Академическое собрание сочинений: в 16 т. / И.И. Мечников. М., 1950-1964.

62. Мечников И.И. Этюды о природе человека: Монография / И.И. Мечников. М.: Изд-во АН СССР, 1961.

63. Мечников И.И. Страницы воспоминаний / И.И. Мечников. М.: Изд-во АН СССР, 1946. - 85 с.

64. Мечников, Илья Ильич. Этюды оптимизма / И.И. Мечников. -М.: Наука, 1988.-328 с.

65. Мечникова О.Н. Жизнь И.И. Мечникова / О.Н. Мечникова. М.-Л., 1926.

66. Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника / О.Н. Минушкин, М.Д. Ардатская, В.Н. Бабин и др. // Рос. мед. журн. 1999. - 3; 40-5.

67. Минушкин О.Н. Роль кишечной микрофлоры в патогенезе желчнокаменной болезни (по результатам изучения короткоцепочечных жирных кислот в кале) / О.Н. Минушкин, М.Д. Ардатская, Л.В. Масловский

68. Матер. 29-й конф. «Функциональные заболевания и расстройства функций. Гастроэнтеро-логическая онкология». Смоленск, 2001. - С. 77-83.

69. Минушкин О.Н. Лечение функциональных расстройств кишечника и желчевыводящей системы, протекающих с абдоминальными болями и метеоризмом / О.Н. Минушкин, Г.А. Елизаветина, М.Д. Ардатская // Клинич. фармакол. и тер. 2002. - №11(1). - С. 1-4.

70. Могилевский Б.Л. Илья Ильич Мечников / Б.Л. Могилевский // Наука и жизнь. 1955. - №6. - С. 52-53.

71. Никитин И.Г. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков, И.Г. Федоров и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002! -№5. - С. 40-44.

72. Новик A.A. Концепция исследования качества жизни в здравоохранения России / A.A. Новик // Проблема станд. в здравоохр. 2000. - №4. - С. 95-96.

73. Новик A.A. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / A.A. Новик, Т.И. Ионова. С-Пб.: Нева. - 2002. - 170 с.

74. Новикова В.П. Дислипидемии у детей и подростков с хроническим гастродуоденитом / В.П. Новикова, М.Ю. Комиссарова и др. // Terra Medica Nova. 2007. - №2. - С. 36-39.

75. Оганов Р.Г. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дилипидемией / Р.Г. Оганов, Н.В. Перова, М.Н. Мамедов, В.А. Метельская // Терапевтич. архив. 1998. -№12.-С. 19-23.

76. Орлов В.А. Проблемы изучения качества жизни в современной медицине: научный обзор / В.А. Орлов, С.Р. Гиляревский. М.: НПО "Союзмединформ", 1992. - 66 с.

77. Орм-Джонсон В.Х. Ферредоксины и другие железо-серусодер-жащие белки / В.Х. Орм-Джонсон: пер. с англ. // Неорганическая биохимия: Т. 2 / Г. Эйхгорн. М., 1978. - С. 116.

78. Осина В.А. Абсорбционная функция толстой кишки в норме и при патологии / В.А. Осина // Экспер. и клин, гастроэнтерол. 2002. - № 1. -С. 81-85.

79. Осипов Г.А. Хромато-масс-спектрометрическое исследование микроорганизмов и их сообществ: автореф. дис. докт. биол. наук / Г.А. Осипов. -М., 1995.

80. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника: Отраслевой Стандарт (ОСТ 91500.11.0004-2003, утвержден Приказом Министерства здравоохранения РФ № 231 от 09.06.2003).

81. Павлов И.П. Полное собрание трудов: Тт. 1, 2, 5.

82. Парфенов А.И. Энтерология на рубеже XX и XXI веков / А.И. Парфенов // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. - №3. С. 41-44.

83. Парфенов* А.И. Дисбактериоз кишечника / А.И. Парфенов, Ю.К. Калоев, С.А. Сафонова и др. // Моск. мед. журнал. 1998. — №1. - С. 12-7.

84. Парфенов А.И. Клинические проблемы дисбактериоза / А.И. Парфенов // Рос. гастроэнтерол. журнал. 1999. - №4. - С. 49-55.

85. Перова Н.В. Гиполипидемическая терапия при метаболическом синдроме / Н.В. Перова // Труды I Междунар. науч. форума «Кардиология-99».-1999.-С. 39-48.

86. Петухов В.А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте / В.А. Петухов // РМЖ. 2002. - Т. 10. - №4. - С. 77-89.

87. Петухов В.А. Дислипопротеидемия и ее коррекция при облитери-рующем атеросклерозе: дис. докт. мед. наук. / В.А. Петухов. М., 1995.

88. Петухов В.А. Нарушения функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева: современный взгляд на проблему / В.А. Петухов, Л.А. Стернина, А.Е. Травкин // СопыНит МесИсит. 2004. - Т. 06.- №6.

89. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 2005. - 767 с.

90. Покровский В.М. Физиология человека / под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько. М.: Медицина, 1997. - Т. 1: 448 е.; Т. 2: 368 с.

91. Попова Т.С. Синдром кишечной недостаточности в хирургии / Т.С. Попова, Т.Ш. Тамазашвили, А.Е. Шестопалова. М.: Медицина, 1991. -240 с.

92. Ремезова, О.В. Современные данные* о патогенезе атеросклероза, его профилактике и- лечении. Сообщение 1. Роль липопротеидов и их, модификаций в атерогенезе// Эфферентная терапия. 1998. - №3'. - С. 3-8.

93. Репин B.C. Медицинская клеточная биология / B.C. Репин, F.T. Сухих. М:: БЭБиМ, 1998. - 200 с.

94. Румянцев В.Г. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и принципы^ лечения / В.Г. Румянцев // Рос: журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - Т. 9. - № 3. - С. 61-64.

95. Савельев B.C. Липидный дистресс-синдром в, хирургии. / B.C. Савельев // Материалы 8-й открытой сессии РАМН. М., 1999. - С. 56-57.

96. Савельев B.C. Результаты коррекции дислипопротеидемии при хронических нарушениях мезентериального кровообращения / B.C. Савельев, В.А. Петухов, М.Р. Кузнецов // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2000.-№3.-С. 29-36.,

97. Савицкий H.H. Биофизиологические основы крообращения и клинические методы изучения гемодинамики / H.H. Савицкий. М.: Медицина; 1984. - 204 с.

98. Сидоренко Б.А. Липопротеины и коронарный атеросклероз: (итоги научного исследования) / Б.А. Сидоренко // Кардиология. — 1997. — №4.

99. Тамм А.О. Метаболиты кишечной микрофлоры в диагностике дисбиоза кишечника / А.О. Тамм, М.П. Вия, М.Э. Микельсаар, У.Х. Сийгур //

100. Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987. - Т. XXX. - № 3. - С. 191-195.

101. Тец В.В. Справочник по клинической микробиологии / В.В. Тец. С-Пб., 1994.

102. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса / В.Н. Титов // Рос. кардиол. журнал. 1999. - №5. - С. 48-56.

103. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии / Г.Р. Томпсон. -Югославия: изд-во Gorenjski Tisk, 1992.

104. Уголев A.M. Эволюция пищеварения, и принципы эволюции-функций / A.M. Уголев. Л.: Наука, 1985. - 543 с.

105. Урсова Н.И. Дисбактериозы кишечника у детей / Н.И. Урсова. -М., 2006.-240 с.

106. Успенский Ю.Л. Метаболический синдром у больных с заболеваниями органов пищеварения / Ю.Л. Успенский // Клиническое питание. 2004. - №1. - С. 23-28.

107. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание / Б.А. Шендеров. — М.: Изд-во Грантъ, 2001. 287 с.

108. Шептулин A.A. Синдром избыточного бактериального роста бактерий и «дисбактериоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии / A.A. Шептулин // Рос. журнал гастроэнтерол.; гепатол., колопроктол. — 1999. — №3. С. 51-55.

109. Яковенко Э.П. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // РМЖ. 2003. - Т. 11. - №5. - С. 291-296.

110. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления / М.Ю. Яковлев // Казан, мед. журнал. 1988. - №5 - С. 353-358.

111. Яковлев М.Ю. Острый респираторный дистресс-синдром при эндотоксиновом шоке / М.Ю. Яковлев, В.Н. Галанкин, А.И. Ипатов и др. // Архив патологии. 1988. - №11. - С. 84-89.

112. Яковлев М.Ю. Эндотоксининдуцированные повреждения миокарда / М.Ю. Яковлев, В.Г. Лиходед, И.А. Аниховская, Ю.В. Конев и др. // Архив патологии. 1996. - №2. - С. 41-45.

113. Abraham R. Synthesis and secretion of apo В containing lipoproteins by primary cultures of hepatocytes isolated from rats fed atherogenic diet / R. Abraham, N.S. Kumar, G.S. Kumar et al. // Atherosclerosis. 1993. - Vol. 100, № 1. - P. 75-83.

114. Agarwal V.P. Diversion colitis: a nutritional deficiency syndrome? / V.P. Agarwal, E.M. Schimmel // Nutr. Rev. 1989; 47: 257-261.

115. Albert M.J. Faecal flora of South Indian infants and young children in health and with acute gastroenteritis / MJ. Albert, P. Bhat, D. Rajan et al. // J. Med. Microbiol. 1978; 11: 137-143.

116. Alrefai W.A. Regulation of butyrate uptake in Caco 2 cells: involvement of monocarboxylate transporter MCT1 / W.A. Alrefai, S. Tyagi, R. Gill et al. // Gastroenterology. 2001; 120: A 528.

117. Anderson J.V. The impact of SCFAs on sistemic metabolism / SCFAs and metabolism / J.V. Anderson // Short Chain Fatty Acides. Congress Short Report Falk Symposium, сотр. by Scheppach W., Strasbourg. 1993. - P. 27.

118. Angulo P. Treatment of nonalcoholic fatty liver: present and emerging therapies / P. Angulo et al. // Sem. Liver Dis. 2001. - Vol. 21. - P. 81-88.

119. Archer S.Y. p21 (WAF1) is required for butyrate-mediated growth inhibition of human colon cancer cells / S.Y. Archer, S. Meng, A. Shei et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1998; 95: 6791-6796.

120. Bacon B.R. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity /

121. B.R. Bacon, M.J. Farahvash, C.G. Janney, B.A. Neuschwander-Tetri // Gastroenterology. 1994. - Vol. 107. - P. 1103-1109.

122. Bartram H.P. Proliferation of human colonic mucosa as an intermediate biomarker of carcinogenesis: effects of butyrate, deoxycholate, calcium, ammonia and pH / H.P. Bartram, W. Scheppach, H. Schmid et al. // Cancer Res. 1993; 53: 3283-3288.

123. Basson M.D. Regulation of human colonic cell line proliferation and phenotype by sodium butyrate / M.D. Basson, G.A. Turowski, Z. Rashid et al. // Dig. Dis. Sei. 1996. - 41(10): 1986-1993.

124. Baumgarthner J.D. Demonstration of cross-reactive antibody to smooth gram-negative bacteria to antiserum to E. Coli J5 / J.D. Baumgarthner, T.X. O'Brien, T.N. Kircland et al. // J. Infect. Dis. 1987. - Vol. 156. - P. 136141.

125. Beisiegel U. Lipoprotein metabolism / U. Beisiegel // Eur. Heart. J. -1998; 19 (suppl A): A20-A23.

126. Belli D.C. S-adenosylmethionine prevents total parenteral nutrition-induced cholestasis in the rat / D.C. Belli, L.A. Fournier, G. Lepage, I. Yousef,

127. C.C. Roy // J. Hepatology. 1994. - 21: 18-23.

128. Berg K. A new serum type system in manthe Lp system / K. Berg // Acta. Pathol. Microbiol. Scan. 1963. - Vol. 59. - P. 369-382.

129. Berg R.D. Bacterial translocation from the gastrointestinal tract / R.D. Berg // Trends Microbiol. 1995; 3: 149-54.

130. Berg R.D. Bacterial translocation / R.D. Berg // Gut and Liver / Eds. H.E. Blum, J.C. Bode, C. Bode, R.B. Sartor // Proceeding of the Falk Symposium 100. Kluwer Academic Publishers, 1998. - P. 47-60.

131. Bergep D. Quantification of the endotoxin-binding capacity of human transferrin / D. Bergep, H.G. Beger // Prog. Biol. Res. 1988. - Vol. 272. - P. 115-124.

132. Berman R.S. Endotoxin-induced arterial endothelial barrier dysfunction'assessed by an m vitro model / R.S. Berman, J.D.' Frew, W. Martini// Br. J. Pharmacol. 1993. - Dec. - 140(4): 1282-4.

133. Bevilacqua M.P. Interleucin-1 activation on vascular endothelium. Effect of procoagulant activity and leucocyte adhension / M.P. Bevilacqua, J.S. Rober, M.E. Wheeler et al. // Amer. J. Pathol'. 1985. - Vol. 121. - P. 393-403.

134. Bottoms G.D. Plasma concentrations of endotoxin following jugular or portal injections of endotoxin and following gastrointestinal ischemia due to hemorrhage / G.D. Bottoms, S. Gimarc, C. Pfeifer // Cilculat. Shock. 1991. -Vol. 33.-P. 1-6.

135. Brade H. Structure-activity relationships of bacterial lipopoly-saccharides (endotoxins). Current and.future aspects / H. Brade, L. Brade, E.T.H. Reitschel // Zentrable Bacterid. Microbiol. Hyg.A. 1988. - Vol. 268. - P. 151179.

136. Buda A. Butyrate downregulates alpha2 betal integrin: a possible role in the induction of apoptosis in colorectal cancer cell lines / A. Buda, D. Qualtrough, M.A. Jepsen et al. // Gut. 2003. - 52: 729-734.

137. Burt A.D. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis / A.D. Burt, A. Mutton, C.P. Day // Semin. Diagh. Pathol. 1998. - №4. - P. 246258.

138. Casafont F. Bacterial overgrowth in the small intestine in chronic liver disease. Proceeding of the Falk Symposium 100 / F. Casafont, L. Martin, F. Pons-Romero. Kluwer Academic Publishers, 1998. - P. 332-340.

139. Clausen M.R. Colonic fermentation to short-chain, fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea,/ M.R: Clausen; H. Bonnen, M: Tvede, P.B. Mortensen // Gastroenterology. 1991. - 10Î: 1497-1504.

140. Clausen M.R. Lactulose; disaccharides and colonic flora. Clinical consequences / M.R. Clausen, P:B. Mortensen // Drugs. 1997. - Jun; 53 (6): 93042.

141. Collins M.D: Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of.the gut./ M.D. Collins, G.R. Gibson;// Am. J. Clin. Nutr. 1999: - Vol. 69. - №5.- P. 1052-1057.

142. Conte D. Hypocholesterinemic effect of lactulose in man / D: Conte, M.T. Bardblla, M. Bernardiet al. // Panminerva med. 1977; 19 (1): 1-4.

143. Cummings J.H. Fermentation in the human- large intestine: evidence and implications for health / J.H. Cummings // Lancet. 1985; 1: 1206-1208.

144. Cummings J.H. Quantitating short chain fatty acid production in humans / J.H. Cummings // In: Short chain fatty acid / H.J. Binder, J. Cummings, K. Soergel (eds.). Kluwer Academic Publishers, 1994. - P. 11-19.

145. Cummings J.H. Some aspects of dietary fibre metabolism in; the human gut / J.H: Cummings // In: Food and Health / G.G. Birch, K.G. Parker (eds.). // Sci. a-Technoli London. Appl. Sci. Publish. Ltd. - 1995. - P. 441-458:

146. Cummings J.H. Fermentation in the human large intestine and the available substrates / J.H. Cummings, H.N. Englyst // Am. J. Clin. Nutr. 1987; 45: 1243-1255.

147. Cummings J.H. The control and consequences of bacterial fermentation in the human colon / J.H. Cummings, G.T. Macfarlane // J. Appl. Bacterial. 1991. - 70: 443-459.

148. De Rubertis F.R. The content and metabolism'of cyclic AMP and cyclic GMP in the adenocarcinoma of the human colon / F.R. De Rubertis, R. Chayoth, J.B.1 Field // J. clim Invest. 1976. - Vol. 57. - P. 641-649.

149. De Silva H.J. Short-chain fatty acid irrigation in severe pouchitis / H.J. De Silva, A. Ireland, M. Kettlewell et al. // N. Engl. J. Med. 1989; 321: 1416-1417.

150. Demigne C. SCFAs and hepatic metabolism / SCFAs and metabolism / C. Demigne // Short Chain Fatty Acides. Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg, 1993. - P. 28-29.

151. Dinarello C.A. Biology of interleukin 1 / C.A. Dinarello // FASEB J. -1988.-Vol. 2.-P. 108-115.

152. Dinarello C.A. Multiple biological activities of human recombinant interleukin-1 / C.A. Dinarello, J.G. Cannon, J.W. Mier et al. // J. Clin. Invest. -1986. Vol. 77. - P. 1734-1739.

153. Domon-Dell C. Stimulation of the intestinal Cdx2 homeobox gene by butyrate in colon cancer cells / C. Domon-Dell, Q. Wang, S. Kim et al. // Gut. -2000; 50: 525-529.

154. Edwards C.A. Bacterial fermentation in the colon and its measurement / C.A. Edwards, I.R. Rowland // In: Dietary fibre a component of food / T.F. Schweizer, C.A. Edwards (eds.) // ILSI Human Nutrition Reviews. - London: Springer; 1992.-P. 119-136.

155. Englyst H.N. Polysaccharide breakdown by mixed populations of human faecal bacteria / H.N. Englyst, S. Hay, G.T. Macfarlane // Microbiol. Ecol. -1987; 95: 163-171.

156. Etterlin G. D-Lactate and acetate as markers of fermentation in mane / C. Etterlin, A. McKeown, S.A. Bingham et al. // Gastroenterology. 1992; 102: A 551.

157. Faist E.H. Immunologic aspects of shock, trauma and sepsis / E.Ht Faist, M. Storck, W. Etrel, F.W. Schilberg // Highlights, from: Infections in medecinc. 1990. - Vol. 6. - №2. - P. 7-13.

158. Faithing MiJiG; Bacterial ©vergrowth; of the Small? Intestine / M:JiG: Farthing // Gastroenterology / G. Misiewicz (ed). -N.-Y., 1993; 2:45.

159. Feurstain G. Effect of gram-negative- endotoxin on levels of serum corticosterone; TNF, circulating blood cells and the survival• of rats / G. Feurstain, I.M. Ilallenbeck, B. Vanatta et al.// Girculat. Shock. 1990. - Vol. 30. - P. 265278.

160. Fleming S.E. Volatile fatty acids: their production, absorption, utilization and roles in human health / S.E. Fleming, D.S. Arce // Clin. Gastroenterol. 1986; 15: 787-812.

161. Fukushima K. Jejunal bacterial flora and deconugation of bile acids / K. Fukushima, K. Shindp, R/Yamazaki et al.// J. Germfree. V. 5. - №1.

162. Fuller R. Modifications of the intestinal microflora using probiotics and prebiotics / R. Fuller, G.R. Gibson // Scand. J. Gastroenterol. 1997; 32: (suppl. 222): 28-32.r

163. Fuller R. Probiotics: prospects of use in opportunistic infections / R. Fuller. -N.-Y., 1995.

164. Genest J.J. Prevalence of lipoprotein (a) excess in coronary artery disease / J J. Genest, J.J. Jenner // Am. J. Med. 1995. - Vol. 87. - P. 57-73.

165. Gibson G.R. Growth and activities of sulphate-reducing bacteria in gut contents of healthy subjects and patients with ulcerative colitis / G.R. Gibson, J.H. Cummings, G.T. Macfarlane //FEMS Microbiol. Ecol. 1991; 86: 103-112.

166. Gibson G.R. Regulatory effects of bifidobacteria on the growthrof other colonic bacteria / G.R. Gibson, X. Wang // Ji Appl. Bacteriol: 1994; 77: 412-420.

167. Gibson P.R. Effects of dietary fibre on colonic mucosal characteristics in rats / P.R. Gibson, M. Folino, O. Rosella et al. // Gastroenterology. 1993. -104: A 405.

168. Gibson P.R. Butyrate: a potent inhibitor of urokinase secretion by colonic epithelium / P.R. Gibson, O. Rosella, G.P. Young // Gastroenterology. -1993; 104: A 706.

169. Goldstein J.L. Regulation of low-density lipoprotein receptors: implications for pathogenesis and therapy of hypercholesterolemia and atherosclerosis / J.L. Goldstein, M.S. Brown,// Circulation. 1987. - Vol. 76, №3. - P. 504-507.

170. Gorbach S.L. Acute undifferentiated human diarrhea in the tropic. 1. Alterations in intestinal microflora / S.L. Gorbach, J.G. Banwell, B.D. Chatteijec et al. //J. Clin. Invest. 1977; 50: 881-889.

171. Goris H. Effect of intestinal flora modulation by oral polymyxin threatment on hemopoietic stem cell kinetics in mica / H. Goris, S. Daenes, M.R. Halie et al. // Haematol. 1986. - Vol. 76. - P. 44-49.

172. Goris H. Oral administration of antibiotics and intestinal flora assotiated endotoxin in mice / H. Goris, F. de Boer, D. van der Waaij // Scand. J. Infect. Dis. 1986. - Vol. 18. - P. 55-63.

173. Gotto A.M. Metabolic and clinic aspects of dislipidemias / A.M: Gotto, M.D. Phil // Atherosclerosis. 1989. - Vol. 8. - №2. - P. 321-337.

174. Grabfrec J. Modulation of human platelet protein kinase C by endotoxic lipid A / J. Grabfrec, S. Timmons, J. Hawinger // J; Clin: Invest. 1988. -Vol. 82.-P. 964-971.

175. Guillemot F. Treatment of diversion colitis by short-chain fatty acids: prospective and double-blind study / F. Guillemot, J.F. Colombel, C. Neut et al. // Dis Colon Rectum.' 1991; 34: 861-864.

176. Hague A. Apoptosis in colorectal? tumor cells: induction by the short chain fatty acids butyrate, propionate and acetate and by the bile salt deoxycholate / A. Hague, D.J. Elder, D.J. Hicks et al. // Int. J. Cancer. 1995; 60: 400-406.

177. Harig J.M. Transport of n-butyrate into human colonic luminal membrane vesicles / J.M. Harig, E.K. NG, P.K. Dudeja et al. // Am. J. Physiol. -1996; 271: G415-422.

178. Hang J.M. Treatment of diversion colitis with short-chain fatty acid irrigation / J.M. Harig, K.H. Soergel, R.A. Komorowski et al. // N. Engl. J. Med. -1989; 320: 23-28.

179. Harig J.M. Transport of propionate by human ileal brush-border membrane vesicles / J.M. Harig, K.H. Soergel, J.A. Barry, K. Ramaswamy // Am. J. Physiol. 1991; 260: P. 776-782.

180. Harris W.S. Metabolism / W.S. Harris, W.E. Counor, B.B. Jukeles. -1984.-Vol: 33.-P. 1016-1019.

181. Heimdahl A. Effect of erythromycin and clindamycin on* the indigenous human anaerobic flora and new colonization* of the gastrointestinal tract / A. Heimdahl, C.E. Nord // Eur. J. Clin. Microbiol. 1982; 1: 38-48.

182. Hentges D.J. Human intestinal- microflora in health and disease / DJ. Hentges. -N.-Y.: Academic Press, 1983.

183. Irvine E.J. Measuring guality of lifea review / E.J. Irvine // Scand J. Gastroenterol. 1997 - Vol. 31. (Suppl. 221). - P. 5-7.

184. Jacob A.J. Endotoxin and bacteria in portal blood / A.J. Jacob,- P.K. Goldberg, N. Bloom et al. // Gastroenterol. 1978. - Vol. 72. - P. 1268-1270.

185. Kaste M. Risk of brain infarction in familial hypercholesterolemia / M. Kaste, P. Koivisto // Stroke. 1988, Sept., 19,1097-1100.

186. Kim E.C. Cytokine mediated PGE2 expression in human, colonic fibroblasts / E.C. Kim, Y. Zhu, V. Andersen et al. // Am. J. Physiol. - 1998; 275: P. 988-994.

187. Kim M. The experimental study of hepatocytotoxicity in endotoxemia / M. Kim, M. Onda, S. Yoshimura et al. // J. Germfree life gnotobiol. 1991. - V. 21.-№2.

188. Lieber C.S. Liver disease and alcohol: fatty liver, alcoholic hepatitis, cirrhosis and their interrelatioships / C.S. Lieber // Ann. N.-Y. Acad. Sie. 1975. -Vol. 252. - №25. - PI 63-84.

189. Liehr Y. Endotoxins and« patogénesis of hepatic and gastrointestinal, diseases / Y. Liehr // Ergeb. Inn. Med. Kinderheilk. 1982. - V. 48.

190. Linton M.F. Prevention of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice by bone marrow transplantation / M.F. Linton, J.B. Atkinson, S. Fazio // Science. 1995. - Vol. 276; 5200. - P: 1034-1037.

191. Lipkin M. Biomarkers of increased susceptibility to gastrointestinal, cancer: new application to studies of cancer prevention in human subjects / M. Lipkin // Cancer Res. 1988; 48:. 235-245.

192. Liu M.S. Change in membrane lipid fluidity induced by phospholipase A. activation: a mechanism of endotoxic shock / M.S. Liu, S. Ghosh, Y. Yang // Life Sci. 1983. - Vol. 33: - P. 1995-2002:

193. Low-Beer T.S. Can colonic bacterial metabolites predispose to cholesterol gallstones? / T.S. Low-Beer, E.W. Pomare // Med. J. 1975. - №1. -P. 438-40.

194. Ludwig J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig, T.R. Viggiano, D.B. McGill, B.J. Oh // Mayo Clin. Proc. 1980: - Vol. 55. - P. 434-438.

195. Macfarlane G.T. Diet and the metabolism of intestinal bacteria / G.T. Macfarlane, J.C. Cummings // In: Food allergy and intolerance / J. Brostoff, S.J. Challacombe (eds.). Amsterdam: Elsevier Science, 2002. - P. 321-341.

196. Macfarlane G.T. Probiotics and prebiotics: can regulating the activities of intestinal bacteria benefit health? / G.T. Macfarlane, J.H. Cummings // B. M. J. 1999; 318: 999-1003.

197. Macfarlane G.T. Human intestinal "biofilm" communities / G.T. Macfarlane, S. Macfarlane // In: The life and death of biofilm / H. Lappin-Scott (ed.). Cardiff: BioLine, 1995. - P. 83-87.

198. Macfarlane G.T. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria / G.T. Macfarlane, S. Macfarlane // Scand. J. Gastroenterol. 1997; 32 (Suppl: 222): 3-9.

199. Macfarlane S. Bacterial colonization of surfaces in the large intestine / S. Macfarlane, J.H. Cummings, G.T. Macfarlane // In: Colonic microbiota, nutrition and health / M.B. Roberfroid (ed). Netherlands: Kluwer Academic Publishers, 1999.-P. 71-87.

200. Macfarlane S. Consequences of biofilm and sessile growth in the large intestine / S. Macfarlane, A.J. McBain, G.T. Macfarlane // Adv. Dental. Res. -1997. №11.-p. 59-68.

201. Maeda K. Endotoxin induces organ-specific endothelial cell injury / K. Maeda, PA. Abello, M.R. Abraham, R.C. Wetzel, J.L. Robotham, T.G. Buchman // Shock. 1995, Jan; 3(1) - P. 46-50.

202. Mahley R.W. Type III hyperlipideamia (dysbetalipo-priteineamia): the role of apolipoprotein E innormal and abnormal lipoprotein metabolism // In: Themetabolic and molecular bases of inherited disease / R.W. Mahley, S.C.Jr. Rail: f

203. N-Y.: Mc-GrawHill, 1995:-P. 1955-1980.

204. Mariadason J.M. Resistance to butyrate-induced cell differentiation and apoptosis during spontaneous Caco-2 cell differentiation / J.M. Mariadason, A. Velcich, A.J. Wilson et al. // Gastroenterology. 2001; 120: 889-899.

205. Martich G.D. Endotoxin men's reacion / G.D. Martich, A.J. Boujoukos, A.F. Suffredini // Immunobiology. 1993, Apr.; 187(3-5): 403-16.

206. Mazuski J.E. Direct effects of endotoxin on hepatocytes / J.E. Mazuski, J.L. Piatt, M.A. West // Arch. Surg. 1988. - Vol. 123. - P. 340-344.

207. McBurney M.I. Effect of human faecal inoculum on in vitro fermentation variables / M.I. McBurney, L.U. Thompson // Br. J. Nutr. 1987; 58: 233-243.

208. McNamara D.J. Intestinal bacterial 7-a-Dehydroxylase activity: a regulator of plasmacholesterol in man? / D.J. McNamara, P. Samuel // Arteriosclerosis. 1981; 1: 73.

209. Michorweschi B.L. Determing myocardial infarction expansion / B.L. Michorweschi, M.D.S. Senarante, B.I. Iudutt 11 Cardovasc. Rev. Rep. 1987. -Vol. 8.-P. 55-62.

210. Morrison D.C. Endotoxin and desease mechanisms / D.C. Morrison, J.L. Ryan // Annu. Rev. Med. 1987. - Vol. 38. - P. 417-432.

211. Nolan' J.P. Endotoxin, reticuloendothelial function and liver injury / J.P. Nolan // Hepatology. 1981. - Vol. 1. - P: 458-465.

212. Nordgaard1 I. Colonic production of butyrate in patients^with previous colonic cancer during long-term treatment with dietary fiber (Plantago ovata seeds) /1. Nordgaard, H. Hove, M.R: Clausen et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1996; 31: 1011-1020.

213. Olson N.C. Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxaemia / N.C. Olson // Mol. Aspects Med. 1988. - Vol. 10. - PI 511-629;

214. Ozaki A. The onset of hepatitis and mineral concentrations in the liver of conventional and germfree LEC rats / A. Ozaki, T. Oowada, S.Aoe, T. Mizutani // J. Germfree life gnotobiol. 1994. - V.,24. - №1.

215. Ozcelic M.F. Lactulose to prevent bacterial translocation in biliary obstruction / M.F. Ozcelic, S. Pekmezci, E. Altinli et al. // Dig. Surg. 1997; 14: 267-271.

216. Perrin P. Only fibers promoting a stable butyrate producing colonic ecosystem decrease the rats of aberrant crypt foci in rats / P. Perrin, F. Pierre, Y. Patry et al. // Gut. 2001; 48: 53-61.

217. Ramakrishna B.S. The use of short chain fatty acids* in oral rehydration solutions / B.S. Ramakrishna // In: Short chain fatty acid / H J. Binder, J. Cummings, K. Soergel (eds.). Kluwer Academic Publishers, 1994. - P. 221231.

218. Ramakrishna B.S. Colonic dysfunction in acute diarrhea: the role of luminal,short chain,fatty acids / B.S. Ramakrishna, V.I. Mathan // Gut: 1993; 34. -P. 1215-1218.

219. Ramakrishna B.S. Amylase resistant starch plus oral' rehydration solution for cholera / B.S. Ramakrishna, S. Venkataraman, P. Srinivasan et all // N. Engl. J. Med. 2000; 342. - P. 308-313.

220. Richards P.S. Effect of endotoxin on fibronectin and Kupffer. cell activity / P.S. Richards, T.M. Saba // Hepatology. 1985. - Vol. 5. - P. 32-37.

221. Rotstein O.D. Hypocholesterinemic effect of dietary fiber and lactulose / O.D. Rotstein, R.M. Kay, M. Wayman, S.M. Strasberg // Arteriosclerosis. 1981, 1: 73-74.

222. Royall D. Clinical significance of colonic fermentation / D. Royall, T.M.S. Wolever, K.N. Jeejeebhoy//Am. J. Gastroenterol. 1990; 85: 1307-1312.

223. Sakata T. Effects of short-chain fatty acids on epithelial cells proliferation and mucus release in the intestine / T. Sakata // In: Short-chain fatty acids: metabolism and clinical importance / A.F. Roche (ed). // Report of the 10-th

224. Ross Conference on Medical Research. Columbus, Ohio: Ross Laboratories. -1991.-P. 63-67.

225. Salminen S. Gut flora in normal and disordered states / S. Salminen, E. Isolauri, T. Onela // Chemotherapy. 1995; 41 (Suppl. 1): 5-15.

226. Salminen S. Clinical uses of probiotics for stabilization of gut mucosal barrier: successful strains and future challenges / S. Salminen, E. Isolauri, E. Salminen // Anthon Leeuwenh. 1996; 70: 347-58.

227. Salminen S. Lactulose, lactic acid, bacteria, intestinal microecology and mucosal protection / S. Salminen, E. Salminen // Scand: J. Gastroenterol: -1997; 32 (Suppl. 222): 45-8.

228. Sandle G.I. Segmental differences in colonic function / G.I. Sandle // In: Short chain fatty acid / HJ. Binder, J. Cummings, K. Soergel (eds.).- Kluwer Academic Publishers, 1994. P. 29-43.

229. Sartor R.B. Hepatic injury and biliary tract diseases associated with small intestinal bacterial overgrowth. Proceeding of the Falk Symposium* 100 / R.B. Sartor, S.N. Lichtman. Kluwer Academic Publishers, 1998. - P. 241-250.

230. Scanu A.M. Lipoprotein (a) and atherosclerosis / A.M. Scanu // Ann. Intern. Med. 1991. Vol. 115 . - P. 209-218.

231. Schedel I. New aspects in.the treatment of gram-negative bacteraemia and septic shock /1. Schedel // Infection. 1988. - Vol. 16. - P. 4-7.

232. Scheppach W. Treatment of distal ulcerative colitis with short-chain fatty acid enemas. A placebo-controlled trial / W. Scheppach // German-Austrian SCFA Study Group. Dig. Dis. Sci. 1996; 41: 2254-2259.

233. Scheppach W. The effect of starch malabsorption on faecal short-chain fatty acids excretion in man / W. Scheppach, C. Fabian, M. Sachs, H. Kasper // Scand. J. Gastroenterol. 1988; 23: 755-759:

234. Scheppach W. Effect of butyrate enemas on the colonic mucosa in distal ulcerative colitis / W. Scheppach, H. Sommer, T. Kirchner et al. // Gastroenterology. 1992; 103: 51-56.

235. Siavoshian S. Butyrate and trichostatin A effects on the proliferation/differentiation of humen intestinal epithelial cells: induction of cyclin D3 and p21 expression / S. Siavoshian at al. // Gut. 2000; 46: 507-14.

236. Siliprandi N. Propionyl-L-carnitine: biochemical significance and possible role in cardiac metabolism / N. Siliprandi, F. Di Lisa, R. Menabo // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1991; 5: 11-16.

237. Simpson E.J. In vivo measurement of colonic butyrate metabolism in patients with* quiescent ulcerative colitis / EJ. Simpson, M.A.S. Chapman, J; Dawson et al. // Gut. 2000; 46: 73-77.

238. Snella M.C., Rylander R. Endotoxin inhalation induces neutrophil, chemotaxis by alveolar macrophages / M.C. Snella, R. Rylander // Agents. Action. 1985. - Vol: 16. - P. 521-526.

239. Stephen A.M. Propionate and its role in lipid metabolism / SCFAs and metabolism / A.M. Stephen- // Short Chain Fatty Acides. Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg, 1993. - P. 27-28.

240. Tannock. G.W. Normal microflora / G.W. Tannock. London: Chapman & Hall, 1995.

241. Tazume S. Ecological studies on intestinal microbial flora of Kenyan children with diarrhea / S. Tazume, K. Takeshi, M. Saidi et al. // J. Trop. Med. Hyg. -1990; 93:215-221.

242. Tazume S. Intestinal flora and bile acide metabo. Quantitative analysis of bile acide mttabolites in each step of rejection of shigella organisms / S. Tazume, T. Yamaoka, K. Hashimoto, S. Sasaki // J. Germfree., 1978. Vol. 8i -№2.

243. Thomas L.L. Comparative in vestigation of a quantative chromogenic endotoxin assay and blood cultures / L.L. Thomas, A. Stuck, H.R. Buller et al. // Amer. J. Clin. Pathol. 1984. - Vol. 82. - P. 203-206.

244. Thu H.D. Value of MR imaging in evaluating focal fatty infiltration of the liver: preliminary study / H.D. Thu, D. Mathieu, H.T. Thu et al. // Radiographics. 1991. - Vol. 6. - P. 1002-10121

245. Tytgat K.M. Quantitative analysis of MUC2 synthesis in ulcerative colitis / K.M. Tytgat, J.W. van der Wal, A.W. Einerhand et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996; 224: 397-405.

246. Van^Deventer S.J.H. Endotoxaemia: an early predictor of septicaemia in febrile patients / S.J.H. Van Deventer, H.R. Buller, J.W. Ten Cate // Lancet. -1988.-Vol. 19.-P. 605-608.

247. Van Deventer. S.J.H. Intestinal endotoxaemia: Clinical significance / S.J.H. Van Deventer, T. Cate, Tytgat // Gastroenterol. 1988. - Vol. 94. - P. 825831.

248. Valerie Marcil. Modulation of lipid" synthesis,, a polipoprotein biogenesis and lipoprotein assembly by butyrate / V. Marcil et al, E. Delvin, E. Seidman et al. // Gastrointest Liver Physiol. 2001, Aug., 283 (2): G. 340-6.

249. Venter C.S. Effects of dietary propionate on, carbohydrate and/lipid metabolism in healthy volunteers / C.S. Venter, H.H. Vorster, J.H. Cummings // Am. J. Gastroenterol. 1990; 85: 549-553.

250. Vincent P.A. Effect of repetitive low dose endotoxin on liver parenchymal, and Kupffer cell fibronectin release / PIA. Vincent, E. Cho, T.M. Saba // Hepatology. 1989. - Vol. 9. - №4. - P. 562-569.

251. Viteri A.L. Alcohol and liver diseas Post / A.L. Viteri, T.N. Tongedaht // Med. 1977. - Vol. 65. - №5. - P. 184-189.

252. Ware J.E. The MOS36-item short form health survey (SF-36): I. Conceptuel framework and item selection / J.E. Ware, C.D. Sherbouurne // Medical. Care. 1992. - Vol. 30. - P. 473-483.

253. Weglarz L. Biological activity of Desulfovibrio desulfuricans lipopolysaccharides evaluated via interleukin-8 secretion by Caco-2 cells / L. Weglarz, Z. Dzierzewicz, A. Orchel et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2003; 1: 73-79.

254. Welters C.F. Effect of dietary inulin supplementation on inflammation of pouch mucosa in patients with an ileal.pouch-anal, anastomosis / C.F. Welters, E. Heineman, F.Bi Thunnissen et al. // Dis. Colon. Rectum. 2002; 45: 621-627.

255. Westphal O. Chemistry and immuno chemistry of bacterial* lipopolysaccharides as cell wall antigens and, endotoxins / O. Westphal, K. Jann, K. Himmelspach // Prog. Allergy. 1983. - Vol. 33. - P. 9-33.

256. Wilhelmsen I. Qiality of life in upper gastrointestinal disordes / I. Wilhelmsen // Scand. J. of Gastrointerol. 1995. - Suppl. 221. - P. 21-25.

257. Willemsen L.E. A coculture model mimicking the intestinal mucosa reveals a regulatory role for myofibroblasts in immune-mediated barrier disruption / L.E. Willemsen, C.C. Schreurs, H. Kroes et al. // Dig. Dis. Sci. 2002; 47: 23162324.

258. Williams D.L. Metabolic effects of propionate in normal and vitamin B12-deficient rats / D.L. Williams, G.H. Spray, R. Hems, D.H. Williamson // Biochem. J. 1971; 124: 501-507.dofr (p

259. Williams N.N. Glutamine and butyric acid metabolism in biopsy specimens (in vivo): a method of assessing treatment on inflammatory bowel conditions / N.N. Williams, A. Branigan, J.M. Fitzpatrick, P.R. O'Connell // Gastroenterology. 1992; 102: A 713.

260. Wolever T.M.S. SCFAs and carbohydrate metabolism / SCFAs and metabolism / T.M.S. Wolever // Short Chain Fatty Acides. Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. Strasbourg, 1993. - P. 28.

261. Wolfe R.R. Recovery of labeled C02 during the infusion of C-l- vs C-2-labeled acetate: implications for tracer studies of substrate oxidation / R.R. Wolfe, F. Jahoor // Am. J. Clin. Nutr. 1990; 51: 248-252.

262. Wolin M.J. Control of short chain volatile acid production in the colon / M.J. Wolin // In: Short chain fatty acid / H.J. Binder, J. Cummings, K. Soergel (eds.). Kluwer Academic Publichers; 1994. - P. 3-10.