Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Направленный транспорт антиамнестических средств через гематоэнцефалический барьер
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Басел, Абдель Наем Абдель Вахаб :: 2005 :: Старая Купавна
ОГЛАВЛЕНИЕ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ (введения).
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: НАПРАВЛЕННЫЙ ТРАНСПОРТ АНТИ
АМНЕСТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ЧЕРЕЗ ГЭБ.
1. Гемато-энцефалический барьер (ГЭБ).
1.1. Введение.
1.2. Морфология ГЭБ.
1.3. Физиология ГЭБ.
1.3.1. Простая диффузия.
1.3.2. Облегченная диффузия.
1.3.3. Активный транспорт.
1.3.4. Эндоцитоз и трансцитоз.
1.3.5. Системы обратного очистительного транспорта.
1.3.6. Гемато-ликворный барьер.
1.4. Влияние патологических процессов на проницаемость ГЭБ.
1.4.1.Общая направленность изменений при патологических процессах.
1.4.2. Нейродегенеративные заболевания.
1.4.3. Опухоли.
1.4.4. Воспаление.
1.4.5. Местная ишемия.
1.4.6. Инфекционный процесс.
1.4.7. Прочие факторы.
1.5. Фармакология ГЭБ. Проникновение лекарственных веществ через ГЭБ.
1.5.1 .Физико-химические свойства веществ.
1.5.2. Фармакокинетические факторы.
1.5.3. Свойства эндотелиоцитов.
1.6. Методы облегчения транспорта лекарственных веществ через ГЭБ.
1.6.1. Изменение свойств ГЭБ.
1.6.1.1. Осмотическое открывание ГЭБ.
1.6.1.2. Подавление систем обратного транспорта.
1.6.1.3. Использование сурфактантов.
1.6.1.4. Использование активаторов эндоцитоза.
1.6.2. Модификация молекулы лекарственного вещества.
1.6.2.1. Увеличение липофильности.
1.6.2.2. Пролекарства.
1.6.2.3. Стабильные аналоги.
1.6.2.4. Гликолизировапие.
1.6.2.5. Ко-полимеры.
1.-6.3. Наночастицы.
1.6.3.1. Общая характеристика.
1.6.3.2. Факторы, влияющие на фармакокинетик наночастиц.
1.6.3.3. Наночастицы как транспортные системы.
2. Болезнь Альцгеймера.
2.1. Введение.
2.2. Патогенез.
2.3. Лечение.
2.3.1. Антихолинэстеразные средства.
2.3.1.1. Введение.
2.3.1.2. Механизм действия.
2.3.1.3. Галантамин.
2.3.1.4. Донепезил.
2.3.1.5. Ривастигмин.
2.3.1.6. Такрин.
2.3.1.7. Гуперзин-А.
2.3.2. Фактор роста нервов.
2.3.2.1. Введение.
2.3.2.2. Структура фактора роста нервов.
2.3.2.3. Синтез фактора роста нервов.
2.3.2.4. Распределение фактора роста нервов.
2.3.2.5. Рецепторы нейротрофинов.
2.3.2.6. Системы сопряжения рецепторов.
2.3.2.6.1. Системы сопряжения рецепторов ТгК.
2.3.2.6.2. Системы сопряжения рецепторов р75.
2.3.2.7. Фармакологические свойства нейротрофинов.
2.3.2.7.1. Влияние на функцию нейронов и проводимость.
2.3.2.7.2. Нейромодуляция центральной синаптической передачи.
2.3.2.7.3. Влияние на нейроны ЦНС.
2.3.2.7.4. Влияние на центральные холинергические нейроны.
2.3.2.7.5. Роль в периферической нервной системе.
2.3.2.7.6. Роль в других (ненервных) тканях.
2.3.2.8. Локализация действия и клиническое применение.
2.3.3. Другие лекарственные средства.
ГЛАВА II.
Материалы и методы исследования.
ГЛАВА III.
Направленный транспорт прозерина в головной мозг с помощью пбца-наночастиц.
ГЛАВА IV.
Направленный транспорт фактора роста нервов в головной мозг с помощью пбца наночастиц.
ГЛАВА V.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Басел, Абдель Наем Абдель Вахаб, автореферат
Актуальность темы
Болезнь Альцгеймера - одно из распространенных заболеваний, пожилого возраста. Оно возникает при атрофии центральных холинергических нейронов. Результаты многочисленных исследований болезни Альцгеймера показывают, что патогенез данного заболевания весьма сложен и связан не только с нарушением холинергической передачи в головном мозге, но и функции других нейромедиаторных систем (дофамин, серотонин, некоторых аминокислот: ГАМК и глицина) [156].
В настоящее время одним из основных способов фармакотерапии болезни Альцгеймера является использование антихолинэстеразных препаратов, оказывающих антиамнестическое действие посредством ингибирования холинэстеразы в ЦНС; (ингибирование этого фермента препятствует гидролизу ацетилхолина, что вызывает облегчение симптомов заболевания).
Вместе с тем, для лечения болезни Альцгеймера используется лишь небольшое количество антихолинэстеразных средств. К их числу относятся такрин и галантамин обладающие высокой липофильностью и способные, таким образом, проникать в головной мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [32]. Большинство других соединений этой группы, имеющих низкую липофильность (например; прозерин), не способны проникать через ГЭБ и, в связи с этим, не могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера (несмотря на их доступность и низкую стоимость).
Другая перспективная группа соединений, эффективных в отношении болезни Альцгеймера - это "нейротропины" например; фактор роста нервов (ФРН), имеющие пептидную структуру. Как показали результаты большого количества исследований, антиамнестическое действие подобных пептидов связано с их способностью стимулировать рост нейронов и препятствовать их атрофии, а также стимулировать выделение нейромедиаторов (в частности, ацетилхолина центральными холинергическими нейронами). В то же время нейротропные пептидные факторы имеют низкую липофильность, и высокую молекулярную массу, что затрудняет их проникновение через ГЭБ [191].
В последнее десятилетие отмечается рост интереса к разработке новых методов увеличения транспорта лекарственных препаратов через ГЭБ с целью повышения эффективности лечения заболеваний ЦНС. В настоящее время проводится большое количество исследований по проблеме облегчения транспорт ФРН в головной мозг.
Поскольку нейротропины не проникают через ГЭБ, были проведены исследования, различных способов облегчения транспорта нейротропинов в головной мозг. Так, N. Belcheva и соавт. (1999) обнаружили усиление транспорта ФРН при использования коллоидных носителей (полиэтиленгликоль-2000). G. Miller, (2002) удалось добиться возрастания транспорта ФРН через ГЭБ посредством использования моноклональных антител к рецептору трансферрина (Ох-26).
Одной из наиболее перспективных систем транспорта лекарственных веществ через ГЭБ являются наночастицы. Наночастицы с сорбированным в их матриксе лекарственным препаратом, покрытые полисорбатом 80 (ПС-80) были успешно использованы для транспорта лекарственных препаратов через ГЭБ лоперамида [6], доксорубицина [83], даларгина [8].
Цель и задачи планируемого исследования
Целью данной работы является исследование возможности транспорта антиамнестических препаратов через ГЭБ при помощи поли(бутил)цианакрилатных (ПБЦА) наночастиц, покрытых ПС-80. В качестве антиамнестических средств были использованы:
1. Прозерин - полярное антихолинэстразное средство, плохо проникающее через ГЭБ.
2. Фактор роста нервов - пептидный нейротрофический фактор, плохо проникающий через ГЭБ.
Для достижения вышеуказанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучение адсорбции следуемых лекарственных веществ на поверхности наночастиц после их адсорбция на ПБЦА-наночастицах с последующим покрытием ПС-80.
2. Моделирование острой или хронической амнезии у животных.
3. Изучение действия прозерина и ФРН на когнитивную активность животных с амнезией (при применении указанных веществ в форме раствора и после сорбции на наночастицах).
4. Изучение действия ФРН на двигательную активность животных с амнезией (при его применении в форме раствора и после сорбции на наночастицах).
5. Сравнение концентраций ФРН в спинномозговой жидкости (СМЖ) после его применении в форме раствора и после сорбции на ПБЦА-наночастицах покрытых ПС-80.
Научная новизна
ПБЦА-наночастицы, покрытые ПС-80 как система доставки лекарственных веществ в мозг изучены достаточно подробно. Так, в ранее проведенных исследованиях была показана способность ПБЦА-наночастиц, покрытых ПС-80 значительно увеличивать доставку в ЦНС даларгина [5], лоперамида [6] и тубокурарина [7]. Однако, до сих пор они не использовались для транспортировки антиамнестических соединений.
Целью указанных исследований было не столько усилить нейротропные эффекты лекарственных веществ, сколько показать принципиальную способность ПБЦА-наночастиц увеличивать доставку в мозг веществ, плохо проникающих через ГЭБ.
В нашей работе, впервые ПБЦА-наночастицы, покрытые ПС-80 были использованы в качестве систем транспорта антиамнестических веществ, не проникающих через ГЭБ: антихолинэстеразного средства прозерина и пептидного нейротропного фактора, ФРН.
В результате исследований, проведенных на модели хронической и острой амнезии у крыс, показано значительное усиление антиамнестического действия прозерина, сорбированного на ПБЦА-наночастицах, покрытых ПС-80. Кроме того, показано, что прозерин, сорбированный на ПБЦА-наночастицах, покрытых ПС-80 приобретает способность стимулировать когнитивные функции животных.
Кроме того, впервые крупный пептид - ФРН был доставлен в мозг при помощи ПБЦА-наночастиц покрытых ПС-80.
В результате исследований, проведенных на модели острой амнезии у крыс, впервые показано антиамнестическое действие ФРН при его системном введении. Кроме того, показано значительное усиление антиамнестческого действия ФРН в том случае, когда он был сорбирован на ПБЦА-наночастицах, покрытых ПС-80. В этом случае обнаружено не только антиамнестическое действие ФРН, но также выявлена способность этого вещества стимулировать когнитивные функции животных.
При определении концентрации ФРН в СМЖ по методике Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), впервые показано, что концентрация ФРН в ликворе после его введения в ПБЦА-наночастицах в 2 раза превышает концентрацию ФРН в ликворе после его введения в водном растворе. Это убедительно подтверждает способность ПБЦА-наночастиц, покрытых ПС-80 значительно увеличивать транспорт крупного пептида ФРН через ГЭБ.
При спектрофотометрическом исследовании сорбции ФРН на ПБЦА-наночастицах, показано, что крупный пептид ФРН практически полностью сорбируется в матриксе ПБЦА-наночастиц и не подвергается десорбции при последующей инкубации с ПС-80.
Таким образом, впервые показано, что ФРН, сорбированный на ПБЦА-наночастицах, покрытых ПС-80 представляет собой достаточно стабильную лекарственную форму.
Научно-практическая ценность
В ходе выполнения работы показана способность ПБЦА-наночастиц, покрытых ПС-80 усиливать антиамнестическое действие препаратов, плохо проникающих через ГЭБ, что имеет чрезвычайно важное значение при лечении болезни ЦНС.
Эта работа представляет собой доклиническое исследование возможного использования ПБЦА-наночастиц, покрытых ПС-80 как транспортной системы для доставки в мозг прозерина и ФРН, что может быть перспективным при лечении болезни Альцгеймера, травматического синдрома головного мозга и других нейродегенеративных заболеваний.
Заключение диссертационного исследования на тему "Направленный транспорт антиамнестических средств через гематоэнцефалический барьер"
Выводы
1. ПБЦА-наночастицы, покрытые ПС-80 усиливают антиамнестическое действие прозерина в тесте условного рефлекса пассивного избегания у крыс. Это свидетельствует о способности ПБЦА-наночастиц покрытых ПС-80 транспортируют прозерин в мозг через ГЭБ.
2. Прозерин в растворе не оказывает антиамнестическое действие, из за неспособность проникать через ГЭБ.
3. ПБЦА-наночастицы покрытые ПС-80 усиливают антиамнестическое действие ФРН, обеспечивая его транспорт через ГЭБ.
4. ПБЦА-наночастицы, покрытые ПС-80 в 2 раза увеличивают концентрацию ФРН в СМЖ после внутрибрюшинного введения.
5. ФРН раствор не уличает когнитивную функцию или двигательную активность животных, из за неспособность проникать через ГЭБ.
6. ПБЦА-наночастицы, покрытые ПС-80 представляют собой транспортную систему, обеспечивающую эффективную доставку антиамнестических средств, прозерин и ФРН в мозг.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Басел, Абдель Наем Абдель Вахаб
1. Agon P., Kaufman J., Goethals P., Van Haven D., and Bogaert M.: Study with positron emission tomography of the osmotic opening of the blood-brain barrier for quinidine and morphine. J. Pharm. Pharmacol., 40(N4), 539-543; (1988).
2. Alahari S.A., Delong R., Fisher M.H., Dean N.M., Viliet P. and Juliano R.: Novel chemically modified oligonucleoties provide potent inhibition of P-glycoprotein expression. J. Pharmacol. Exp. Therap., 286(l):419-428; (1998).
3. Albayrak S., Zhao Q., Siesj B. and Smith M.: Effect of transient focal ischemia on blood-brain barrier permeability in the rat: correlation to cell injury. Acta Neuropathologia, 94(2):158-163; (1997).
4. Ali-Melkkila A., Kanto J., and Iisalo E.: Pharmacokinetics and related pharmacodynamics of anticholinergic drugs. Acta Anesthesiol. Scand., 37:633642; (1993).
5. Alyautdin R.N., Petrov V.E., Langer K., Berthold A., Kharkevich D.A. and Kreuter J.: Delivery of loperamide across the blood-brain barrier with polysorbate-80 coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles. Pharm. ites.,14(3):325-8; (1997).
6. Alyaudtin R.N., Reichel A., Lobenberg R., Ramage P., Kreuter J., and Begley D.: Interaction of poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles with the blood-brain barrier in vivo and in vitro. J. drug Target, 9(3): 209-21; (2001).
7. Alyautdin R.N., Kreuter J., Kharkevich D.: Drug delivery to the brain with nanoparticles. Eksp. Klin. Farmakol., 66(2):65-8; (2003).
8. Apfel, S.C.: Neurotrophic factors in peripheral neuropathies: therapeutic implications. Brain Pathol., 9: 393-413; (1999).
9. Araujo L., Lobenberg R., and Kreuter J.: Influence of the surfactant concentration on the body distribution of nanoparticles. J. drug Taget., 6(5):373-85; (1999).
10. Arrigada P.V., Growdon J.H., Hedley-Wite E.T., and Hyman B.T.: Neurofibrillar tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease. Neurology, 42: 631-639; (1992).
11. Arroyo G., Aldea M., Fuentealba J., and Garcia A.G.: Nicotinic Receptor, galantamine and Alzheimer disease. Rev. Neurol., 34(11):1057-65; (2002).
12. Ashall F. and Goate A.M.: Role of the beta-amyloid precursor protein in Alzheimer's disease. Trends Biochemical Science, 19: 42-46; (1994).
13. Bakos E., Hegedus T., Hollo Z., Welker E., Tusnady G., Zaman G., Flens M., Varadi A., and Sarkadi B.: Membrane topology of glycosylation of the human multidrug resistance-associated protein. J. Biol. Chem., 271(21): 12322-12326; (1996).
14. Banks W. and Kastin A.J.: Saturable transport of peptides across the blood brain barrier. Life Sci., 41(11): 1319-38; (1987).
15. Banks W., Kastin A., and Barrera C.: Delivering peptides to the central nervous system: dilemmas and strategies. Pharmac. 8:1345-1350;(1991).
16. Banks W., Audus K.L. and Davis T.P.: Permeability of the blood brain barrier to peptides: an approach to the development of therapeutically useful analogs. Peptides, 13(6): 1289-94; (1992).
17. Banks W., Farr S. and Morley J.: Permeability of the blood-brain barrier to albumin and insulin in the young and aged SAMP8 mouse. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Scz.,55(12):B601-6; (2000).
18. Barde Y.A. Trophic factors and neuronal survival. Neuron', 2: 1525-1534; (1989).
19. Basun H., Nilsberth C., Eckman C., Lannfelt L., and Younkin S.: Plasma levels of Abeta 42 and Abeta40 in Alzheimer patients during treatment with the acetylcholinesterase inhibitor tacrine. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 14(3): 156-60; (2002).
20. Bauer B., Hartz A.M., Fricker G., Miller D.S.: Modulation of p-glycoprotein Transport Function at the Blood-Brain Barrier. Exp. Biol. Med. (Maywood);230(2): 118-27; (2005).
21. Begley D.J. and Evans J.E.: Vincristine in therapeutic dosage appears to increase blood-brain barrier permeability to colchicines in the anaesthetize guinea pig. J. Physiol. Zow/.,446:449P; (1992).
22. Begley D.J.: Strategies for delivery of peptide drugs to the central nervous system: exploiting molecular structure. J. Contr. Rel., 29:293-306; (1994).
23. Begley D.J.: The blood brain barrier: princibles for targeting peptides and drugs to the central nervous system. J. Pharm. Pharmacol., 48:136-146; (1996).
24. Belcheva N., Woodrow-Mumford K., Mahonney M., Saltzman W.: Synthesis and biological activity of polyethylene glycol-mouse nerve growth factor conjugate. Bioconjug. Chem., 10(6): 932-7; (1999).
25. Bergman J., Dwolatzky T., Brettholz I. and Lerner V.: Beneficial effect of donepezil in the treatment of elderly patients with tardive movement disorders. J. Clin. Psychiatry. 66(1):107-10; (2005).
26. Bergner A, Oganessyan V., Muta T., Iwanaga S., Typke D., Huber R. and Bode W.: Crystal structure of coagulogen, the clotting protein from horse shoe crab: A structural homologue of nerve growth factor. J.EMBO, 15:67896797; (1996).
27. Bibel, M. and Barde, Y.: Neurotrophins: key regulators of cell fate and cell shape in the vertebrate nervous system. Genes Dev., 14:2919-2937; (2000).
28. Blount P.J., Nguyen C.D., and McDeavitt J.T.: Clinical use of cholinomimetic agents: A review. J. Head Trauma Rehabin, 17(4):314-21; (2002).
29. Bonner L.T., and Peskind E.R.: Pharmacologic treatments of dementia. Med. Clin. North. ^w.,86(3):657-74; (2002).
30. Bothwell M.: Functional interactions of neurotrophins and neurotrophin receptors. Annu. Rev. Neurosci., 18: 223-253; (1995).
31. Bradbury M.W.: Transport of iron in the blood-brain cerebrospinal fluid system. J. Neurochem., 69(2):443-54; (1997).
32. Breton P., Guillon X., Roy D., Lescure F., Riess G, Bru N., and Roques-carmes C.,: Physico-chemical characterization, preparation and performance of poly(methylidine malonate 2.1.2) nanoparticles. Biomaterials,\9(l);l4l-7; (1998).
33. Camps P., and Munoz-Torrero D.: Tacrine-huperzine A hybrids (huprines): a new class of highly potent and selective acetylcholinesterase inhibitors of interest for the treatment of Alzheimer's disease. Mini. Rev. Med. Chem. ,1(2): 163-74; (2002).
34. Camps P., and Munoz-Torrero D.: Cholinergic drugs in pharmacotherapy of Alzheimer's disease. Mini. Rev. Med. Chem., 2(1):11-25; (2002).
35. Canossa M., Griesbeck O., BerningerV., Campana G., Kolbeck R., and Thoenen H. Neurotrophin release by neurotrophins: Implications for activity-dependent neuronal plasticity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 13279-13286; (1997).
36. Castellenos-Ortega M.R., Cruz-Aguado R., and Martinez-Marty L.: Nerve growth factor: possibilities and limitations of its clinical application. Rev. iVewro/.,29(5):439-471; (1999).
37. Castro A., and Martinez A.: Peripheral and dual binding site acetylcholinesterase inhibitors: implications in treatment of Alzheimer's disease. Mini. Rev. Med. Chem.,l(3):267-72; (2001).
38. Cervos-Navarro J., Kannuki S., and Nakagawa Y.: Blood-brain barrier (BBB) review from morphological aspect. Histol. Histopath., 3:203-213; (1988).
39. Chaudhuri J.D.: Blood brain barrier and infection. Med. Sci. Monit., 6(6):1213-1222; (2000).
40. Cheng D.H. and Tang X.C.: Comparative studies of huperzine A, E2020, and tacrine on behavior and cholinesterase activities. Pharmacol. Biochem. Behav.,60(2):377-$6; (1998).
41. Clark R.F. and Goate A.M.: Molecular genetics of Alzheimer's disease. Arch. Neurol., 50, 1164-1172; (1993).
42. Cornoford E., Young D., Paxton J., and Finlay G.: Melphalan penetration of the blood-brain barrier by the large neutral amino acid carrier system. Cancer Res.,52: 138-142; (1992).
43. Cornford E.M. and Hyman S.: Localization of Brain Endothelial Luminal and Abluminal Transporters with Immunogold Electron Microscopy. Neurorx.,2( 1 ):27-43; (2005).
44. Crowder R.J. and Freeman R.S.: Phosphatidylinositol 3 kinase and Akt protein kinase are necessary and sufficient for the survival of nerve growth factor-dependent sympathetic neurons. J. Neurosci., 18: 2933-2943; (1998).
45. Cummings J.L., Yinters H.Y., Cole G.M., and Khachaturian Z.S.: Alzheimer's disease: etiologies, pathophysiology, cognitive reserve, and treatment opportunities. Neurology,51(1 Suppl 1):S2-17; (1998).
46. Darreh-Shori T., Almkvist O., Guan Z.Z., Garlind A, Strandberg B., Svensson A.L., Soreq H., Hellstrom-Lindahl E., and Nordberg A.: Sustained cholinesterase inhibition in AD patients receiving rivastigmine for 12 months. Neurology,59(4):563-72; (2002).
47. De Yries H.E., Kuiper J., De Boer A., Berkel T. and Briemer D.: The blood brain barrier in: Neuroinflammatory diseases. Vol.49,issue 2:143-156; (1997).
48. Dehouck B., Fenart L., Dehouck M.P., Pierce A., Torpier G., Cecchelli R.: A new function for the LDL receptor: transcytosis of LDL across the blood-brain barrier. J. Cell Biol., 138(4):877-89; ( 1997).
49. Dempsey E.W. and Wislocki G.B.: An electron microscopic study of the blood-brain barrier in the rat, employing silver nitrate as a vital stain. J. Biophys. Biochem. Cytol., 1: 245-256; (1955).
50. Dey S., Muralidhara R., Ira P., Michael M., and Suresh A.: Evidence for two non-identical drug interaction sites in the human P-glycoprotein. Proc. Natl. Acad.Sci., 94: 10594-10599; (1997).
51. Dick A.P., Harik S.I., and Walker B.M.: Identification and characterization of the glucose transporter of the blood brain barrier. Proc. Natl. Acad. SCI. USA,V.81, c.7233-7237; (1984).
52. Erdlenbruch B., Jendrossek V., Eibl H., and Lakomek M.: Transient and controllable opening of the BBB to cytostatic and antibiotic agents by alkylglycerols in rats. Exp. BraiRes., 135(3):417-422; (2000).
53. Eveleth D.D.: Nerve growth factor receptors: Structure and function. In vitro cell Dev. Biol., 24(12); 1148-53; (1988).
54. Frade J.M., and Brade Y.A.: Nerve growth factor: two receptors, multiple functions. Bioassays, 20(2): 137-45; (1998).
55. Frick K.M., Price D.L., Koliatsos V.E., and Markowska A.L.: The effects of nerve growth factor on spatial recent memory in aged rats persist after discontinuation of treatment. J. Neurosci., 17(7):2543-50; (1997).
56. Friden P.M.: Receptor-mediated transport of therapeutics across the blood-brain barrier. Microsc. Res. 7ec/z.,27(6):495-506; (1994).
57. Friedman W.J. and Greene L.A.: Neurotrophin signaling via Trks and p75. Exp. Cell Res., 253: 131-142; (1999).
58. Gessner A., Olbrich C., Schroder W., Kayser O., Muller R.H.: The role of plasma proteins in brain targeting: species dependent protein adsorptionpatterns on brain-specific lipid drug conjugate (LDC) nanoparticles. Int. J.14(1-2):87-91; (2001).
59. Ghanem G.E., Joubran C., Arnould R., Lejeune F., and Fruhling J.: Labeled polycyanoacrylate nanoparticles for human in vivo use. Appl. Radiat. /so.,44(9): 1219-24; (1993).
60. Gisselson L., Smith M. and Siesj B.: Influence of hypoglycemic coma on brain water and osmolality. Exp. Brain Res, 120(4):461-469; (1998).
61. Goldestein G.W.: Endothelial cell-astrocyte interactions. A cellular model of the blood-brain barrier. Ann. N YAcadSci., 529: 31-9; (1988).
62. Goldlast A., Su T., Welty D. and Oxender D.: Effects of anticonvulsant drug gabapentin on the enzymes in metabolic pathways of glutamate and GABA. Epilepsy Res22(1): 1-11; (1995).
63. Gomes P. and Soares-de-silva P.: L-DOPA transport properties in an immortalized cell line of rat capillary cerebral endothelial cells RBE4. Brain Res., 829(l-2):143-50; (1999).
64. Gozes I.: Neuroprotective peptide drug delivery and development: potential new therapeutics. Trends Neurosci., 24(12):700-5; (2001).
65. Greene L.A. and Shooter EM.: The nerve growth factor: biochemistry, synthesis, and mechanism of action. Annu. Rev. Neurosci., 3:353-402; (1980).
66. Greig N.H., Momma S., Sweeney D.D. and Smith Q.R.: Facilitated transport of melphalan at the rat blood-brain barrier by the large neutral amino acid carrier system. Cancer Res., 47:1571-1576; (1987).
67. Gulyaev A.E., Gelperina S.E., Skidan I.N., Antropov A.S., Kivman G.Y. and Kreuter J.: Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 80-coated nanoparticles. Pharm. ites., 16(10): 1564-9; (1999).
68. Hadari Y.R., Kouhara H., Lax I., and Schlessinger J.: Binding of Shp2 tyrosine phosphatase to FRS2 is essential for fibroblast growth factor-induced PC12 cell differentiation. Mol. Cell. Biol., 18: 3966-3973; (1998).
69. Halmos T., Santarromana M., Antonakis K., and Scherman D.: Synthesis of O-methylsulfonil derivatives of D-glucose. Carbohydrate Res., 12:12-14; (1997).
70. Harris A., Robinson R., Koehler R., Traystman R. and Gleason C.: Blood-brain barrier permeability during dopamine-induced hypertension in fetal sheep. J. Appl. Physiol., 91(1): 123-9; (2001).
71. Hayashi K., and Furukawa S.: Biochemistry of nerve growth factor: structure, functions and biosynthesis. Seikagaku; 64(5): 289-307; (1992).
72. Hefti F. and Weiner WJ.: Nerve growth factor and Alzheimer's disease. Ann. Neurol., 20(3):275-81; (1986).
73. Hirano A., kawanami T. and Liena F.: Electron microscopy of blood-brain barrier in disease. Microsc. Res. Tech., 27(6):543-65; (1994).
74. Huber L.J., Hempstead B., and Donovan M.J.: Neurotrophin and neurotrophin receptors in human fetal kidney. Dev. Biol, 179: 369-381; (1996).
75. Huia-Yun H., Hosotani K. and Kubota T.: Expression of MRP in the blood-brain barrier. Biochem. Biophys. Res. Comm., 243(3):816-20; (1998).
76. Humpel C. and Weis C.: Nerve growth factor and cholinergic CNS neurons studied in organotypic brain slices. Implication in Alzheimer's disease? J. Neural. Transm. Suppl,(62):253-63; (2002).
77. Ito T. and Yamadera H.: The efficacy of dopenizil in Alzheimr's disease. J. Nippon. Med. Sch., 69(4):379- 382; (2002).
78. Jann M.W., Shirley K.L., and Small G.W.: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of cholinesterase inhibitors. Clin. Pharmacokinet., 41(10):719-39; (2002).
79. Jeong Y., Cheon J., Kim S., Nah J., Lee Y., Sung Y., Akaike T., and Cho C.: Clonazepam release from core-shell type nanoparticles in vitro. J. Control. Release., 51(2-3): 169-78; ( 1998).
80. Jette L., Murphy G., leclerc J., and Beliveau R.: Interaction of drugs with P-glycoprotein in brain capillaries. Biochem. Pharmacol., 50(10):1701-9; (1995).
81. Johnston M.V.: Cognitive disorders. In principles of drug therapy in Neurology.(Johnston M.V., Mac Donald RL and Young AB.) F.A. Davis, Philadelphia, pp.226-267; (1992).
82. Jonhagen M.E.: Nerve growth factor treatment in dementia. Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 14 Suppl l:S31-8; (2000).
83. Kaplan, D.R. and Miller, F.D.: Neurotrophin signal transduction in the nervous system. Curr. Opin. Neurobiol,. 10: 381-391; (2000).
84. Kastin A.J., Pan W. Maness L.M., and Banks W.A.: Peptides crossing the blood brain barrier: some unusual observations. Brain Res., 848(1-20): 96100; (1999).
85. Katsumara H., Kabuto M., Hosotani K., Handa Y., Kobayashi H. and Kubota T.: The influence of total body hyperthermia on brain heamodynamics and BBB in dogs. Acta. Neurosurg., 135(Nl-2):62-69; (1995).
86. Kihara T., Sawada H., Nakamizo T., Kanki R., Yamashita H., Maelicke A. and Shimohama S.: Galantamine modulates nicotinic receptor and blocks Abeta-enhanced glutamate toxicity. Biochem. Biophys. Res. Commun.,325(3):976-S2; (2004).
87. Kim D., Iijima H., Goto K., Sakai J., Ishii H., Kim H., Suzuki H., Kondo H., and Yamamoto T.: Human lipoprotein-E receptor-2. J. Biol. Chem., 271:8373-8380; (1996).
88. Kitagawa K., Mizobuchi N., Hama T., Hibi T., Konishi R. and Futaki S.: Synthesis and antinociceptive activity of D-Ala2. Leu-enkephalin derivatives conjugated with the adamantine moiety. Chem. Pharm. Bull (Tokyo),45(11):1782-7; (1997).
89. Kniesel U. and Wolburg H.: Tight junctions of the blood-brain barrier. Cell Mol. Neurobiol., 20(l):57-76; (2000).
90. Kouhara, H., Hadari Y.R., Spivak-Kroizman T., Schilling J., Bar-Sagi D., Lax I., and Schlessinger J.: A lipid-anchored Grb2-binding protein that links FGF-receptor activation to the Ras/MAPK signaling pathway. Cell,89: 693-702; (1997).
91. Kreuter J.: Nanoparticles-based drug delivery systems. J. control release, 16:169-176; (1991).
92. Kreuter J.: Colloidal drug delivary systems, Marcel Dekker, New York, K101; (1994).
93. Kreuter J.: Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. Adv. Drug Deliv. Rev.,Al{ 1):65-81; (2001).
94. Kreuter J.: Transport of drugs across the blood brain barrier by nanoparticles. Curr. Med. Chem.- Central Nervous Agents, 2:241-249; (2002).
95. Kreuter J., Shamenkov D., Petrov V., Ramge P., Cychutek K., Koch-Brandt C., and Alyautdin R.: Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticle-bound drugs across the blood-brain barrier. J. Drug targeting, 10(4):317-325; (2002).
96. Kuo Y.C.: Loading efficiency of stavudine on polybutylcyanoacrylate and methylmethacrylate-sulfopropylmethacrylate copolymer nanoparticles. Int. J. Pharm., 16;290(l-2): 161-72; (2005).
97. Kusuhara H., Suzuki H., Terasaki T., Kakee A., Lemaire M. and Sugiyama Y.: P-glycoprotein mediates the efflux of quinidine across the blood-brain barrier. J. Pharmacol Exp. 777erap.,283(2):574-580; (1997).
98. La Manna J.C. and Harik S.I.: Regional comparisons of brain glucose influx. Brain Res., 326: 299-305; (1985).
99. Lanaert V., Nagelkerke J.F., Van Berkel T.J., and Couvreur P.: In vitro uptake of polyisobutylcyanoacrylate nanoparticles by rat liver kupffer, endothelial and parenchymal cells. J. Pharm. Sci.,73:980-983; (1984).
100. Lanctot K. and Herrmann N.: Review: donepezil improves cognitive and global function in people with mild to moderate Alzheimer's disease. Evid. BasedMent. Health. 8(1):15; (2005).
101. Lee H.J., Engelhat B., Lesley J., Bickel U., and Pardridge W.: Targeting rat anti-mouse transferrin receptor monoclonal antibodies through blood-brain barrier in mouse. J. Pharmacol. Exp. Therap., 292(3): 1048-52; (2000).
102. Lefauconnier J.M.: The blood brain barrier. II. Physiological data./(Paris), 140(1): 3-13; (1989).
103. Leonard B.E.: Advances in the drug treatment of Alzheimer's disease. Human Psychophar maco logy, 13(2):83-90; (1998).
104. Levell-Webster C.R., and Arias I.M.: The biology of the P-glycoproteins. J. Membrane Biol., 143: 89-102; (1995).
105. Levin V.A.: Relationship of octanol/water partition coefficient and molecular weight to rat brain capillary permeability. J. Med. Chem., 23:682-4; (1980).
106. Levine E.S., Dreyfus C.F., Black I.R., and Plummer M.R.: Brain-derived neurotrophic factor rapidly enhances synaptic transmission in hippocampal neurons via postsynaptic tyrosine kinase receptors. Neurobiology, 92:80748077; (1995).
107. Lewin, G.R., and Barde Y.A.: Physiology of the neurotrophins. Annu Rev. Neurosci,. 19:289-317; (1996).
108. Leyland-Jones B., Dalton W., Fisher G., and Sikic B.: Reversal of multidrug resistance to cancer chemotherapy. Cancer, 72:3484-3488; (1993).
109. Li Y.P., Zhou Z.H., Pei Y.Y., Zhang X.Y., Gu Z.H., and Yuan W.F.: PEGylated polycyanoacrylate nanoparticles as salvicine carriers: synthesis, preparation, and in vitro characterization. Acta Pharmacol. Scien.;22(l):645-650; (2001).
110. Liang Y. and Johansson O.: Light and electron microscopic demonstration of the p75 nerve growth factor receptor in normal human cutaneous nerve fibers: new vistas. J. Invest. Dermatol, 111(1): 114-118; (1998).
111. Liao G.S., Li X.B., Zhang C.Y., Shu Y.Y., and Tang SX.: Pharmacological actions of nerve growth factor-transferrin conjugate on the central nervous system. J. Nat. Toxins, 10(4): 291-7; (2001).
112. Lilienfeld S.: Galantamine-A novel cholinergic drug with a unique dual mode of action for the treatment of patients with Alzheimer's disease. CNS Drug Rev., 8(2): 159-179; (2002).
113. Liu J., Zhang H.Y., Wang L.M., and Tang X.C.: Inhibitory effects of huperzine B on cholinesterase activity in mice. Zhongguo Yao Li Xue Bao,20(2):141-5; (1999).
114. Lo W.D., Wolny A., and Boesel C.: Blood-brain barrier permeability in staphylococcal cerebritis and early brain abcess. J. Neurosurg, 80:897-905; (1994).
115. Lockman P.R., Mumper R.J., Khan M.A., and Allen D.D.: Nanoparticle technology for drug delivery across the blood-brain barrier. Drug Dev. Ind. Pharm., 28(1): 1-13; (2002).
116. Losa C., Calvo P., Castro E., Vita-jato J., and Alonso M.: Improvement of ocular penetration of Amikacin sulfate by association to poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles. J. Pharm. Pharmacology., 4398:54852; (1991).
117. Maclennan K.M., Darlington C.L., and Smith P.F.: The CNS effects of Ginkgo biloba extract and ginkgolide B. Prog. Neurobiol.fi7(3):235-57; (2002).
118. Mahoney M. and Saltzman W.: Millimeter-scale positioning of nerve growth factor source and biological activity in the brain. Proc. Nat. Acad. Sci., 96 :4536-4539; (1999).
119. Manoonkitiwongsa P.S., Robert L.S., Wanpen W., Ernest F.W., Pedro B.N., and Paul J.M.: Luminal localization of blood brain barrier sodium, potassium adenosine triphosphatase is dependent on fixation. J. Histochem. cytochem.,48:859-866; (2000).
120. Markus A., Patel T.D., and Snider W.D.: Neurotrophic factors and axonal growth. Curr. Opin. Neurobiol.,l2(5):523-3l; (2002).
121. Matsuno K. and Mita S.: SA4503: A novel sigmal receptor agonist. CNS Drug Reviews, 4(1): 1-24; (1998).
122. Miller G.: Drug targeting: Breaking down barriers. Science, 297 (5584): 11168 ; (2002).
123. Mooradian A.D.: Effect of aging on the blood-brain barrier. Neurobiol Aging, 9(1):31-9; (1988).
124. Moos T. and Morgan M.: Transferrin and transferrin receptor function in brain barrier systems. CellMol. Neurobiol., 20(l):77-95; (2000).
125. Mori S.: Responses to donepezil in Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Ann. NY Acad. Sci., 977:493-500; (2002).
126. Mouradian M., Heuser I., Baronti F. and Chase T.: Modification of central dopaminergic mechanisms by continuous levodopa therapy for advanced parkinson's disease. Ann. Neurol., 27:18-23; (1990).
127. Muller S.M., Lhem C., Herbord J., Blunk T., and Couvreur P.: Alkylcyanoacrylate drug carriers: Physicochemical characterization of nanoparticles with different alkyl chain length. Int. J. Pharm., 84:1-11;(1992).
128. Nah J.W., Paek Y.W., Jeong Y.I., Kim D.W., Cho C.S., and Kim M.Y.: Clonazepam release from poly(DL-lactide-co-glycolide) nanoparticles prepared by dialysis method. Arch. Pharm. Res., 21(4):418-22; (1998).
129. Obermeier A., Bradshaw, R.A., Seedorf, K., Choidas, A., Schlessinger, J., and Ullrich, A.: Neuronal differentiation signals are controlled by nerve growth factor receptor/Trk binding sites for SHC and PLC gamma. EMBO J,. 13: 1585-1590; (1994).
130. Olazaran J. and Garcia G.: Galantamine: a novel cholinergic agent for Alzheimer's disease. Neurología, 17(8):429-436; (2002).
131. Oldendorf W.H.: lipid solubility and drug penetration of the blood brain barrier. Proc Soc. Exp. Biol. Med., 147(4):613-816; (1974).151.01in J., and Schneider L.: Galantamine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst. Rev., (3):CD001747; (2002).
132. Olivier J.C.: Drug Transport to Brain with Targeted Nanoparticles. Neurorx,2(1):108-119; (2005).
133. Ott B.R.: Medical treatment of Alzheimer's disease: Past, present and future. Med. Health R.I., 85(7):210-220; (2002).
134. Ott B.R., and Lapane K.L.: Tacrine therapy is associated with reduced mortality in nursing home residents with dementia. J. Am. Geriatr. Sbc.;50(l):35-40; (2002).
135. Palmer A.M.: Pharmacotherapy for Alzheimer's disease: progress and prospects. Trends Pharmacol iScz,23(9):426-33; (2002).
136. Pardridge W.M.: Advances in cell biology of blood brain barrier Transport. Semin. Cell. Biol., 2(6):419-26; (1991)
137. Pardridge W.M.: Recent developments in peptide drug delivery to the brain. Pharmacol Toxicol,! 1(1):3-10; (1992).
138. Pardridge W.M., Yoshikawa T., Kang Y.S., and Miller L.P.: Blood-brain barrier transport and brain metabolism of adenosine and adenosine analogs. J. Pharmacol. Exp. Ther., 268(1): 4-8; (1994).
139. Pinto-Alphandaiy H., Andremont A., and Couvreur P.: Targeted delivery of antibiotics using liposomes and nanoparticles: research and applications. Int. J. Antimicrob. Agents, 13(3): 155-68; (2000).
140. Piper S.C., Amtul Z., Galinanes-Garcia L., Howard V.G., and Ziani-Cherif C.: Peptide-based, irreversible inhibitors of gamma-secretase activity. Biochem BiophysRes Commun., 305(3):529-33; ( 2003).
141. Poirier J.: Evidence that the clinical effects of cholinesterase inhibitors are related to potency and targeting of action. Int. J. Clin. Pract. {Supp-l),{\21):6-19; (2002).
142. Prasad K.N. Hovland A.R. La Rosa F.G. and Hovland P.G.: Prostaglandins as putative neurotoxins in Alzheimer's disease. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 219(2): 120-125; (1998).
143. Rao V., Dehlheimer J., Bardgett M., Synder R., and Finch R.: Choroid plexus expression of MDRlPgp and MRP contribute to the blood CSF barrier drug permeability. Proc. Natl. Acad. Sci., 96:3900-3905; (1999).
144. Rapoport S., Fredericks F., Ohno K., and Pettigrew P.: Quantitative aspects of reversible osmotic opening of the blood-brain barrier. Am. J. Physiol., 238:R421-R430; (1980).
145. Rattray M.: Is there nicotinic modulation of nerve growth factor? Implications for cholinergic therapies in Alzheimer's disease. Biol. Psychiatry,49(3): 18593; (2001).
146. Risau W., Hallman R., Albrecht U., and Henke-Fahle S.: Brain induces the expression of an early cell surface marker for blood-brain barrier-specific endothelium. Embo J., 5(12): 3179-83; (1986).
147. Robinson P.J.: Facilitation of drug entry into brain by osmotic opening of the blood brain barrier. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 14(11-12):887-901; (1987).
148. Robinson P.J.: Osmotic opening of the blood-brain barrier and brain tumor chemotherapy. In Methods in Neuroscience, 2:34-38; (1994).
149. Roman-Goldstein S., Mitchell P., Crossen J., and Williams P.: MR and cognitive testing of patients undergoing osmotic blood-brain barrier disruption with intraarterial chemotherapy. Am. J. Neuroradiol., 16(3):543-553; (1995).
150. Rubin L.L. and Stadon J.M.: The cell biology of the blood brain barrier. Ann Rev. Neurosci., 22: 11-28; (1999).
151. Saija A., Princ I P., Trombetta D., Lanza M., and Depasguale A.: Changes in the permeability of BBB following sodium-dodecyl sulfate administration in the rat. Exp. Brain. i?e,s.,115(30):546-551; (1997).
152. Sanchez M. Peterson R. and Hawkins A.: Neutral aminoacid transport characterization of isolated luminal and abluminal membranes of the blood brain barrier. Exp. Brain Res., 23: 14913-14918; (1995).
153. Sawynok J.: The therapeutic use of heroin: a review of the pharmacological literature. Can. J. Physiol. Pharmacol., 64:1-6; (1986).
154. Schroeder U., Sommerfeld P., and Stable B.: Efficacy of oral dalaragin-loaded nanoparticles delivery across the blood-brain barrier. Peptides, 19(4):777-80; (1998).
155. Schroeder U., Shroeder H., and Stable B.A.: Body distribution of 3H-labelled dolaragin bound to poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles after i.v injection to mice. Life Sci., 66(6)495-502; (2000).
156. Shooter E.M., Yankner B.A., Landreth G.E., and Sutter A.: Biosynthesis and mechanism of action of nerve growth factor. Recent Prog. Horm. Res., 37: 417-46; (1981).
157. Shukla A., Diskshit M., Sirmal RC.,: Nitric oxide modulates blood-brain barrier permeability during infection with an inactivated bacterium. Neuroreport,6:\629-32;(\995).
158. Smith Q.R.: Brain tumor chemotherapy. In: Physiology and pharmacology of the blood brain barrier. M. W.B. Bradbury, Springer, (1991).
159. Smith Q.R.: Transport of glutamate and other aminoacids at the blood brain barrier. J. Nutr., 130(45 suppl): 10165-225; (2000).
160. Soma C.E., Dubernet C., Bentolilia D., Bentia S., and Couvreur P.: Reversion of multidrug resistance by co-encapsulation of doxorubicin and cyclosporine-A in polyalkylcyanoacrylate nanoparticles. Biomaterials, 21(1) : 1-7; ( 2000).
161. Staddon J.M. and Rubin L.L.: Cell adhesion, cell junction and blood-brain barrier. Curr. Opinion Neurobiol., 6: 622-7; (1996).
162. Sun W., Xie C., Wang H., Hu Y.: Specific role of polysorbate 80 coating on the targeting of nanoparticles to the brain. Biomaterials, 25(15):3065-71; (2004).
163. Theonen H., Bandtlow C., and Heuman R.: The physiological function of nerve growth factor in the central nervous system: comparison with the periphery. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 109: 146 -178; (1987).
164. Thmpson A.M.: Hyperosmotic effect on brain uptake of non-electrolytes. In 'Capillary permeability" (C. Crone, ed.), pp.459-467, Munksgaard, Copenhagen; (1970).
165. Thomas D., Navarrete I., Graham B. and McGovan M.: Antinociception produced by systemic baclofen hydrochloride is attenuated by CGP 35348 administered to the spinal cord or ventromedial medulla of rats. Brain Res., 718(1-2): 129-137; (1996).
166. Thorne R.G. and Frey W.H.: Delivery of neurotrophic factors to the central nervous system: pharmacokinetic considerations. Clin. Pharmacokinet. ,40(12):907-46; (2001).
167. Thurlow R., Hill D., and Woodruff G.: Comparison of uptake of gabapentin with the uptake of leucine into rat brain synaptosomes. Br. J. Pharmacol., 118(3):449-456; (1996).
168. Trnovec T., kallay Z. and Bezek S.: Effects of ionizing radiations on the blood brain barrier permeability to pharmacologically active substances. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 19(6): 1581-7; (1990).
169. Tsao N., Hsu H., Wu C., Liu C. and Lei H.: Tumour necrosis factor-alpha causes an increase in blood-brain barrier permeability during sepsis. J. Med. Microbiol, 50(9):812-21; (2001).
170. Tsuji A., Tamia I., Sakata A., and Tenda Y.: Restricted transport of cyclosporine-A across the blood-brain barrier by a multidrug transporter, P-glycoprotein. Biochem. Pharmacol, 46:1096-1099; (1993).
171. Tuszynski M.H., Berardi N. and Cattaneo A.: Nerve growth factor delivery by gene transfer induces differential outgrowth of sensory, motor and noradrenergic neurites after adult spinal cord injury. Exp. Neurol, 137: 157173; (1996).
172. Tyler W.J., Perrett S.P., and Pozzo-Miller L.D.: The role of neurotrophins in neurotransmitter release. Neuroscientist., 8(6):524-31; (2002).
173. Ueda M., Iwara A., and Kreuter J.: Influence of the preparation methods on the drug release behavior of loperamide-loaded nanoparticles. J. Microencapsul, 15(3):361 -72; (1998).
174. Van Bree J., deBoer A., and Vehoeef J.: Peptide transport across blood-brain barrier. J. Control. Rel, 13:175-184; (1990).
175. Van Bree J., de Boer A.G., Danhof M., and Ginsel L.A.: Carrier mediated transport of baclofen across monolayer of bovine brain endothelial cells in primary culture. Pharm. ite.s.,5:369-371; (1995).
176. Van Dam D., Abramowski D., Staufenbiel M., De Deyn P.: Symptomatic effect of donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine on cognitive deficits in the APP23 model. Psychopharmacology, 15; 126-130; ( 2005).
177. Vatassery G.T.: Vitamin E and other endogenous antioxidants in the central nervous system. Geriatrics, 53/9 Suppl. 1 (S25-S27); (1998).
178. Wang H, and Tang XC.: Anticholinesterase effects of huperzine A, E2020, and tacrine in rats. Zhongguo Yao LiXne 5ao,19(l):27-30; (1998).
179. Weber C., Kreuter J., and Langer K.: Desolvation process and surface characteristics of HAS-nanoparticles. Int. J. Pharm., 196(2): 197-200; (2000).
180. Weeasuriya A.: Permeability of endoneural capillaries to potassium, sodium and chloride ions and its relation to peripheral nerve excitability. Brain Res.,419: 188-196; (1987).
181. Wu D. and Pardridge W.M.: Blood brain barrier transport of reduced folic acid. Pharm. Res., 16 (3):415-419;(1999).
182. Xie Y., Ye L.Y., Cui W., Xu K., Zhang X. B., Lou J. N., Hou X. P.: Study on nerve growth factor liposomes on crossing blood-brain barrier in vitro and in vivo. Yao. Xue. Xue. Bao., 39(11):944-8; (2004).
183. Yoon, S.O., Chao M., Carter B., Chittka A., and Kong H.: A dominant role of the juxta membrane region of the TrkA nerve growth factor receptor during neuronal cell differentiation. J. Biol. Chem. 272, 23231-23238; (1997).
184. Zhang J.T.: New drugs derived from medicinal plants. Therapie, 57(2);137-50; (2002).
185. Zobel H.P., Kreuter J., Werner D., Noe C., Kumel G., Zimmer A.: Cataionic polyhexyl- cyanoacrylate nanoparticles as carriers for antisense oligonucleotides. Antisense nucleic acid Drug Dev.,7(5):483-93; (1997).