Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфология плеоморфной аденомы слюнных желез
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.15
Автореферат диссертации по медицине на тему Морфология плеоморфной аденомы слюнных желез
На правах рукописи
Гусысова Оксана Николаевна
МОРФОЛОГИЯ ПЛЕОМОРФНОЙ АДЕНОМЫ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ
14.00.15 - Патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург-2005
Работа выполнена на кафедре патологической анатомии
ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Доманин Андрей Александрович
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Рыбакова Маргарита Григорьевна
- член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Аничков Николай Мильевич
Ведущая организация:
ГУ Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина РАМН
Зашита диссертации состоится « '5 » 2005 г.
ьУЗ часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.03 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова, по адресу: 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6 /8
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова
Автореферат разослан « 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор
В.Ф. Митрейкин
2/SUM
Актуальность проблемы
Плеоморфная аденома является самой распространенной опухолью слюнных желез, составляя от 61,2 до 90% доброкачественных эпителиальных новообразований данной локализации. Из многочисленной группы слюнных желез наиболее часто (в 76,4-90%) поражаются околоушные железы. Плеоморфную аденому считают сложным новообразованием, которое характеризуется медленным ростом, скудной симптоматикой, своеобразным морфологическим строением, склонностью к рецидивированию.
Несмотря на большое число работ, посвященных изучению клинико-морфологических особенностей плеоморфной аденомы, интерес к этой опухоли до настоящего времени не ослабевает. Одной из причин повышенного внимания является проблема ее гистогенеза. В начале XX столетия особое значение уделяли изучению источника развития в опухолевой ткани участков, имеющих мезенхимальный вид (слизистый, хрящеподобный). После того, как в опытах с эксплантацией опухолей было доказано эктодермаль-ное происхождение так называемых смешанных опухолей (В.Е. Цымбал, 1938), эту точку зрения разделяет большинство специалистов.
Немаловажным остается вопрос, какие именно эпителиальные клетки (резервные, вставочные, эпителиоциты выводных протоков) дают начало опухолевой трансформации. В последнее время большое значение в гисто-и морфогенезе плеоморфной аденомы отводится миоэпителиальным клеткам (МЭК) [Н.Ш. Шамсутдинов, 1991; С. А. Иванова, 1998; H.Y. Kahn, 1985]. Проведенные электронно-микроскопические исследования показали участие модифицированных МЭК в синтезе компонентов экстрацеллюляр-ного матрикса новообразования. Были получены иммуногисгохимичес-кие данные о том, что опухолевые клетки, имеющие при световой микроскопии признаки эпителиальных или миоэпителиальных, несут маркеры как эпителиального, так и мезенхимального фенотипов.
В настоящее время сформировалось мнение, согласно которому, источником гистогенеза опухоли является камбий выстилки вставочных протоков или стволовые клетки протокового эпителия, которые могут дифференцироваться как в направлении эпителия, так и миоэпителия [Erlandson, 1984; Caselitz, 1985]. Однако, факторы, детерминирующие направление дифференцировки опухолевых клеток, остаются невыясненными.
Накоплен материал, свидетельствующий о несомненной зависимости морфо-функционального состояния слюнных желез от изменений гормонального фона. Тем не менее, роль половых гормонов в развитии опухолей слюнных желез недостаточно изучена. Остается без внимания факт преобладания среди больных плеоморфной аденомой пациентов женского пола (в 1,7 раза). Отсутствуют сведения о наличии возможной связи развития опухоли с возрасти
явности гонад.
•ам I
SHMKOTEKA |
Результаты иммуногистохимических исследовании [Camacho-Arroyo et al., 1999] свидетельствуют о наличии эстрогеновых и андрогеновых рецепторов в клетках протоков нормальной слюнной железы. Показано [Noble, 1975], что длительная эсгрогенемия может привести к развитию опухолей слюнных желез. Исследование распределения рецепторов половых гормонов в нормальной ткани и некоторых опухолях слюнных желез может иметь значение для определения темпов опухолевой прогрессии, степени злокачественности, чувствительности к гормональной терапии и прогнозирования вероятных исходов.
Нет общепринятой развернутой морфологической классификации пле-оморфных аденом, отражающей многообразие и особенности гистологических форм опухоли, что в значительной мере затрудняет изучение материала и сравнения с данными других патологов. Отсутствие единой классификации и унифицированности основных методов исследования приводят к неправильному использованию дифференциально-диагностических критериев и затрудняют обмен диагностическим опытом.
Имеют место противоречивые сведения о частоте (от 1,5 до 35%) и гистологических типах рецидивировавших плеоморфных аденом. Не разработаны критерии прогноза опухоли и принципы профилактики рецидивов.
Исходя из изложенного, представляется целесообразным проведение комплексного исследования плеоморфных аденом слюнных желез с использованием современных информативных методов на достаточном объеме материала, позволяющем сделать обобщения и достоверные выводы.
Цель и задачи исследования
Целью исследования явилось комплексное клинико-морфологическое изучение плеоморфной аденомы слюнных желез, закономерностей ее роста и рецидивирования, а также выявление критериев для диагностики и прогнозирования.
Для достижения целевой установки поставлены следующие задачи:
1. Изучить гистологические и морфометрические особенности плеоморфной аденомы слюнных желез, выделить ее структурные варианты, проанализировать закономерности их роста и исходы.
2. Дать гистохимическую и иммуногистохимическую характеристику данного новообразования.
3. Изучить ультраструктуру плеоморфной аденомы.
4. Проанализировать особенности рецидивирования опухоли с учетом методов лечения и гистологического варианта строения.
5. Исследовать зависимость гистогенеза плеоморфной аденомы от концентрации половых гормонов в крови.
6. Провести клинико-морфологические параллели с использованием
математического моделирования: .......
■►»li'i^ti"' * * ^ .
«S* 'НЧПЛЙА ; 4 , »^»-»RJ j
v. <т е ■
Научная новизна
Впервые установлена корреляционная связь между развитием плеомор-фной аденомы слюнных желез и концентрацией половых гормонов в крови. Построена математическая модель зависимости онкогенеза плеоморф-ной аденомы от коэффициента соотношения тестостерона и эсградиола в крови. Проанализированы эпидемиологические особенности заболевания.
Проведено сравнительное изучение экспрессии ядерных рецепторов эстрогена и прогестерона в ткани нормальной слюнной железы и некоторых ее опухолях (плеоморфной аденоме, аденолимфоме, мукоэпидермо-идной опухоли) с количественной оценкой интенсивности иммуногисто-химической реакции.
По результатам морфометрического исследования плеоморфной аденомы получены и проанализированы коэффициенты соотношения эпителиального и мезенхимоподобного компонентов ткани новообразования. На основании полученных данных предложена гистологическая классификация плеоморфной аденомы и выделены критерии, позволяющие прогнозировать рецидив.
Впервые выявлена зависимость варианта гистологического строения плеоморфной аденомы от структуры ее эпителиального компонента.
Показаны закономерности роста опухоли с прогнозированием возможной вероятности рецидива. Описаны особенности строения рецидивировавших и малигнизированных опухолей.
Практическая значимость
Проведенное комплексное морфологическое исследование позволило дать характеристику различных вариантов гистологического строения плеоморфной аденомы слюнных желез, определить диагностические и прогностические параметры для повседневной практической деятельности.
Для верификации сложных диагностических наблюдений выявлены гистохимические, морфометрические, иммуноморфологические и ультраструктурные критерии.
Проведенные клинико-анатомические параллели имеют практическое значение для правильной оценки симптоматики процесса, планирования лечебной тактики, суждения о прогнозе болезни, а также указывают на необходимость строгого соблюдения правил забора материала при инт-раоперационных биопсиях, последующей его обработки и изучения, включая правильность ориентации кусочков на блоке.
Полученная информация дает возможность патологоанатомам правильно ориентироваться в вопросах диагностики и клинического прогнозирования этого заболевания, а также полезна для дальнейшего развития и реализации принципа индивидуальной терапии плеоморфных аденом слюнных желез и выбора адекватного метода хирургического лечения.
Внедрение и апробация
Результаты исследования используются в практической деятельности отделений челюстно-лицевой хирургии и патологической анатомии МУЗ «Городская больница № 1 имени В.В. Успенского» г. Твери, хирургического отделения стоматологической поликлиники ГОУ ВПО ТГМА и па-тологоанатомического отделения больницы станции Тверь. Основные фрагменты разработанных в диссертации положений используются при чтении лекций, проведении практических занятий и элективных циклов для студентов лечебного и стоматологического факультетов на кафедре патологической анатомии и курсе онкостоматологии Тверской государственной медицинской академии.
Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на заседаниях Тверского отделения Российского общества патологоанатомов (2002-05 гг.), конференциях молодых ученых Тверской медицинской академии (2002-05 гг.), VI Конгрессе международной ассоциации морфологов (Уфа, 2002 г.), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы морфологии» к 100-летию Г.А. Меркулова (Тверь, 2003 г.).
Апробация работы прошла на расширенном заседании кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Тверская ГМА МЗ РФ» 17 февраля 2005 года.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано в печати 9 научных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы.
Содержание изложено на 145 страницах текста, который иллюстрирован 4 макрофотографиями и 72 микрофотографиями, 9 диаграммами, 1 графиком, 5 таблицами. В списке литературы приведено 197 источников, в том числе 122 отечественных и 75 зарубежных.
Материал и методы исследования
Для реализации поставленных задач был исследован операционный материал от 221 больного плеоморфной аденомой слюнных желез. В том числе комплексному исследованию подвергнут текущий материал - 116 наблюдений - полученный от больных, находившихся на лечении в отделении челюс-
тно-лицевой хирургии МУЗ «Городская больница № 1 им. В.В. Успенского» города Твери.
Проанализирован архивный гистологический материал патологоана-томических отделений городской больницы № 1 г. Твери и Тверского областного онкологического диспансера за 8 лет, который составил 109 наблюдений, а также истории болезни 122 пациентов. Для уточнения анамнестических данных проведено анкетирование.
С целью сравнения нормальной и патологически измененной ткани исследованы участки слюнной железы, расположенные вокруг опухолевых узлов.
Изучена эпидемиология опухолей, их локализация, определены группы риска в зависимости от возраста и пола, гистологические, гистохимические и иммуногистохимические особенности строения, частота реци-дивирования.
Для общей морфологической характеристики опухолевой ткани материал фиксировали в 10% растворе нейтрального забуференного формалина и заливали в парафин. Срезы толщиной 3-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Во всех текущих наблюдениях изготавливали серийные гисготопографические препараты, принимая во внимание мозаичное строение новообразований и возможность сочетания плеоморф-ной аденомы с другими патологическими процессами в слюнной железе.
С целью уточнения распространенности процесса, особенностей стро-мообразования и ангиогенеза проводили следующие окраски и реакции: пикрофуксином по ван Гизону, по Маллори-Мартинсу, по Вейгерту. Для определения количественных и качественных сдвигов в продукции слизи тканью опухоли был применен ряд существующих гистохимических методов дифференциального выявления различных групп полисахаридов с обязательным проведением необходимых ферментативных контролей. Для выявления гликопротеинов использовали классический метод по Мак-Манусу в модификации Хочкисса с использованием реактива Шиффа с йодной кислотой. Применяли комбинацию ШИК-реакции с окраской альциановым синим для одномоментного обнаружения кислых и нейтральных веществ, а также РАБ-реакцию, как наиболее специфичную для изучения слизи эпителиального происхождения. Гликоген определяли по методу Шабадаша.
Кислые гликозамингликаны (ГАГ) обнаруживали с помощью окраски альциановым синим (АС) по Стидмену при рН = 2,5, а сульфатированные субстанции муцинов выявляли АС в условиях рН = 1,0 и орсеином.
Гликоген блокировали а-амилазой. В качестве ферментативного контроля для сиаломуцинов использовали сиалидазу. Для установления доли сталированных веществ применяли метилирование солянокислым метанолом, метилиодидом, а также мягкий кислотный гидролиз с целью эсте-рификации 1,2-гликолевых групп сиаловой кислоты. Метахроматическое окрашивание толуидиновым синим выполняли для обнаружения высо-
комолекулярных ГАГ при рН меньше 4,0, а также муко- и гликопротеи-дов при рН больше 4,0. Идентификацию ГАГ подкрепляли ферментативным контролем с тестикулярной гиалуронидазой.
Иммуногистохимическое исследование шести образцов нормальной слюнной железы и ткани десяти плеоморфных аденом проводили с использованием моноклональных антител к белкам промежуточных фила-ментов - полипептидам цито кератинов, к белку промежуточных фила-ментов мезенхимальных клеток - виментину (клон Т-30), маркеров эндотелия (CD-31, CD-34), гладкомышечных клеток (a-actin), NSE. В качестве системы визуализации использовали наборы «LSAB2» (DAKO).
Для изучения наличия и характера распределения эстрогеновых и про-гестероновых рецепторов в ткани слюнной железы и ее опухолях проводили исследование ПАГТ-методом с использованием мышиных моноклональных антител к эстрогеновому (ER) и прогестероновому (PGR) рецепторам («Novocastra») по стандартной методике в разведении 1:50. Изучение ER и PGR проводили на операционном материале от семи больных с плеоморфной аденомой околоушной слюнной железы, двух - с аде-нолимфомой и двух - с мукоэпидермоидной опухолью. В качестве вторичных антител применена высокочувствительная биотин-стрептавидин-пероксидазная система.
При интерпретации результатов распределения продуктов иммуногисто-химической реакции учитывали локализацию и количество (%) иммунореак-тивных клеток. Интенсивность гистохимических и иммуногистохимических реакций оценивали визуально, выделяя 5 рангов оптической плотности. Для компенсации различной толщины срезов при визуально-ранговой оценке интенсивности гистохимических реакций применяли методику Е.В. Лосевой и С.Б. Стефанова (1984).
Материал для ультраструктурного изучения фиксировали в 2,5% растворе глютаральдегида в фосфатном буфере рН = 7,2-7,4. После промывки проводили постфиксацию в 1 % растворе тетраоксида осмия, обезвоживали в спиртах восходящей концентрации и заливали в ЭПОН-812. Материалы контрастировали насыщенным раствором уранилацетата на 70° спирте и цитратом свинца по Рейнольдсу. Полутонкие и ультратонкие срезы готовили на ультратоме LKB-3 (Швеция). Полутонкие срезы окрашивали толуидиновым синим. Ультратонкие срезы исследовали и фотографировали в электронном микроскопе.
Определены стереометрические параметры: удельный объем структурных элементов, линейные размеры тубулярных комплексов в эпителиальном компоненте, удельная плотность клеток в различных компонентах опухолевой ткани. Изучены соотношение эпителиального и мезенхимо-подобного компонентов опухоли, их структура, клеточный состав и толщина капсулы опухолевого узла, а также взаимоотношение гистологической структуры опухоли и толщины капсулы. Исследование проводили на микроскопе OLIMPUS СХ-41 с фоторегистрацией выбранных
фрагментов с помощью системы оптического микроскопа Olimpus, цифровой фотокамеры Olimpus С-4040 и персонального компьютера. Мор-фометрические исследования осуществляли с помощью компьютерных программ (пакет программ ДиаМорф ИПСО - W).
У 83 больных с плеоморфной аденомой без признаков эндокринной патологии провели определение концентрации эстрадиола и тестостерона в периферической крови методом иммуноферментного исследования с помощью стандартных наборов BIO RAD Lyphochek Control Sera. У женщин исследование проводили на 7 день менструального цикла.
Для описания процесса зависимости морфогенеза плеоморфной аденомы от уровня половых гормонов в крови использован метод математического моделирования патологических процессов. Цифровые данные обработаны на компьютере с помощью пакета статистического анализа Statistica.
Результаты исследования и их обсуждение
В результате проведенного анализа получены следующие данные. Доля плеоморфной аденомы в общей структуре онкопатологии слюнных желез составила 89,4%. За последнее десятилетие в Тверской области количество больных возросло на 40%.
Изучение особенностей локализации процесса показало, что из большой группы слюнных желез в 82,4% плеоморфная аденома поражает околоушные железы. У всех обратившихся отмечалась односторонняя локализация опухолевого процесса.
Возраст больных варьировал от 15 до 83 лет. Пик заболеваемости (45,7% пациентов) приходился на 30-49 лет. Исследование больных по половому признаку показало преимущественное поражение лиц женского пола (71,7%).
Выяснилось, что кривые распределения больных по возрастным периодам у мужчин и женщин имеют разные колебания с формированием четко обозначенных пиков наиболее частой встречаемости опухоли.
Заболеваемость женщин в интервале от 30 до 39 лет делает резкий скачок, увеличиваясь примерно в 2 раза, достигает пика к периоду 40-44 лет, после чего заметно снижается. В возрасте от 45 до 59 лет она составляет примерно половину «пиковых значений», а в период от 60 до 64 лет вновь увеличивается, создавая второй пик.
У мужчин кривая частоты выявления плеоморфной аденомы выглядит по-другому: она делает резкий подъем в интервале от 30 до 34 лет и, плавно снижаясь в период от 35 до 39 лет, вновь образует пик в интервале 45-49 лет.
В последние три года наметилась тенденция к изменению возрастной структуры больных женского пола. Увеличилась доля пациенток в возрасте от 15 до 30 лет и уменьшилось количество больных женщин старше 51 года.
Частота встречаемости плеоморфной аденомы и ее динамика в разных возрастных группах указывают на зависимость возникновения заболевания от комплекса причин, в первую очередь эндогенной природы.
Общеизвестно, что слюнные железы имеют эктодермальное происхождение. Возможность дифференцировки камбиальных элементов как в сторону железистых, так и в сторону плоскоклеточных структур отражает морфологические потенции эпителия слюнных желез и обусловливает мозаичность гистологического строения опухолевой ткани.
Анализируя структурное многообразие плеоморфной аденомы, после детального патогистологического и морфометрического изучения, признано целесообразным выделить следующие структурные варианты: 1) «классический», 2) с преобладанием мезенхимоподобного компонента, 3) с преобладанием эпителиального компонента, 4) с преобладанием миоэпители-ального компонента.
Руководствуясь положением об организующем влиянии эпителия при неоплазии, мы изучали структуру эпителиального компонента опухоли. Учитывая локализацию камбиальных элементов ткани нормальной слюнной железы в области внутридольковых протоков, в эпителиальном компоненте опухолей мы тщательно изучили тубулярные структуры (их удельный объем и линейные размеры).
Характер клеточного состава аденом определяет не только особенности паренхимы опухоли, но и качественную характеристику ее мезенхимоподобного компонента. Коэффициент соотношения эпителиального и мезенхимоподобного компонентов является критерием, определяющим гистологический вариант опухоли.
Увеличение значения коэффициента сопровождалось нарастанием удельной площади солидных полей и уменьшением удельного объема про-токоподобных комплексов в паренхиме. Тубулярные структуры были мелкие, имели одинаковый диаметр и характеризовались однотипностью строения. Мезенхимоподобный компонент приобретал мономорфный характер, был представлен грубо-волокнистой гиалинизированной стромой.
Уменьшение значения коэффициента сопровождалось увеличением удельного объема миксоидных участков в полиморфном мезенхимопо-добном компоненте. Среди обширных полей миксоида располагались эпителиальные комплексы, в которых правильно сформированные двухслойные крупные, тубулярные структуры были окружены небольшим числом миоэпителиальных клеток.
Помимо перечисленных вариантов гистологического строения опухоли, характеризующихся наличием хорошо изученных структурных компонентов, мы обратили внимание на частое присутствие в составе бластом выраженного ангиоматозного компонента, гистогенетически связанного с мезенхимой и имеющего неблагоприятное прогностическое значение.
Гистохимически установлено, что в мезенхимоподобном компоненте на фоне преобладания нестойких нейтральных и сиалированных полиса-
харидов происходит резкое снижение доли сульфатированных и кислых гликозамингликанов, влияющих на степень митотической активности клеток и стимулирующих дифференцировку молодых клеточных элементов стромы. Миоэпителий, продуцируя гликозамингликаны, в значительной степени формирует миксоидный компонент опухоли.
При изучении свойств эпителиального компонента практически во всех клетках наблюдалась иммунопозитивная реакция с антителами против цитокератина 8. В отличие от ткани нормальной слюнной железы, эпителиальные клетки опухоли с различной интенсивностью экспрессировали так же виментин, миозин и а-актин гладкомышечных клеток, которые являются маркерами мезенхимального фенотипа. Большинство клеток эпителиального компонента, независимо от характера строения структур, которые они формировали, а также стромального компонента имели смешанный фенотип.
Из проведенного ультрамикроскопического исследования следует, что клетки всех структурных компонентов плеоморфной аденомы обладают ткане- и цитоспецифическими признаками, способны к дифференциров-ке, отличаются проявлениями ультраструктурного атипизма и пластической недостаточности, которые варьируют в широких пределах.
Установлено, что в эпителиальном компоненте 90% клеток, формирующих протокоподобные структуры содержат рецепторы эстрогена и прогестерона. Наибольшая интенсивность реакции наблюдалась в мелких ту-булах, наименьшая - в крупных, кистозно-расширенных. В трабекуляр-ных комплексах и солидных участках эпителиального компонента иммунопозитивная реакция с ER и PGR имела место в половине всех клеток. Среднее значение интенсивности реакции с ER составило 0,75 ±0,12, с PGR-0,68 ±0,10.
В полях миоэпителия только 5% опухолевых клеток проявили положительную реакцию, причем, слабой выраженности. В соответствии с правилами оценки результатов визуально-рангового метода полученная реакция расценена как отрицательная.
В миксоидных зонах опухоли иммунопозитивность проявили скопления клеток, образующих комплексы полигональной или веретеновидной формы. Они представляли собой компрессированные протоки, клетки которых имели вытянутые ядра и в серийных срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, по внешнему виду напоминали фибробласты.
Характеризуя рецепторный «профиль» изученного материала, необходимо отметить, что в плеоморфной аденоме, по сравнению с нормальной тканью слюнной железы, число клеток, содержащих эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, увеличивается, при этом интенсивность иммунной реакции опухолевых клеток выражена слабее.
Определив различия в заболеваемости плеоморфной аденомой у мужчин и женщин, мы исследовали уровень половых гормонов в плазме крови больных. Известно, что инкреция половых гормонов меняется с воз-
растом, быстро увеличивается в период полового созревания и резко снижается (особенно у женщин) в позднем онтогенезе.
Гормональный статус пациентов с плеоморфной аденомой соответствовал физиологическим нормам. С помощью многофакторного корреляционного анализа выявлена экспоненциальная зависимость частоты встречаемости плеоморфной аденомы от соотношения содержания тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови. Полученная зависимость при графическом изображении характеризуется наличием гармонических колебаний и определяется относительной гиперэстрогенемией.
Не смотря на доброкачественность, характерной особенностью плеоморфной аденомы является рецидивирование опухоли после ее энуклеации. В нашем материале частота рецидивов составила 3,16%. Чаще процесс локализовался в околоушной железе. Сроки от момента проведения операции до появления новообразования в области рубца варьировали от 1 до 12 лет. Рест-рецидивы не встречались.
Изучение морфологического строения рецидивировавших опухолей показало в большинстве случаев преобладание мезенхимоподобного компонента в периферической зоне и наличие обширных участков миксоид-ного строения. При таком типе гистологического строения аденом капсула была выражена неравномерно с участками резкого истончения или полного ее отсутствия.
Проведенное исследование продемонстрировало наличие особенностей роста плеоморфных аденом. К ним относится неравномерность выраженности капсулы, ее истончение при периферическом расположении миксоидных участков, наличие опухолевых клеток в самой капсуле и их проникновение в окружающую паренхиму железы.
В некоторых наблюдениях отмечено свободное прилегание ткани аденомы к паренхиме железы. Нередко в участках с четко сформированной плотной капсулой в ее толще обнаруживались запаянные, компрессированные опухолевые тубулярные структуры.
Учитывая особенности роста плеоморфной аденомы, при выборе объема хирургического вмешательства предпочтение следует отдавать операциям с иссечением прилегающей ткани слюнной железы.
В исследованном нами материале развитие карциномы в плеоморфной аденоме составило 1,36% общего числа наблюдений. Опухолевый процесс локализовался в околоушной, подъязычной и небной слюнных железах.
Суммируя результаты проведенных исследований, необходимо отметить, что, в качестве прогностических критериев агрессивного поведения плеоморфной аденомы, вероятности возникновения рецидивов и малиг-низации, определяющее значение имеют особенности роста опухоли, ее гистологический вариант, гормональный дисбаланс и метод хирургического лечения новообразования.
Выводы
1. Плеоморфная аденома является самостоятельной часто встречающейся онконозологнческой формой, составляя 89,4% в структуре опухолей слюнных желез. В 82,4% поражает околоушные железы. Отличается скудной симптоматикой и высоким процентом (20%) диагностических ошибок. Уровень заболеваемости, по нашим данным, за последние десять лет возрос на 40%.
2. После детального патогисгологического и морфометрического изучения, признано целесообразным выделять следующие структурные варианты плеоморфной аденомы: 1) «классический» (53% наблюдений), 2) с преобладанием мезенхимоподобного компонента (25%), 3) с преобладанием эпителиального компонента (17%), 4) с преобладанием миоэпителиального компонента (5%).
3. Установлено, что способность эпителиальных клеток аденомы формировать тубулярные комплексы влияет на строение мезенхимоподоб-ных структур, приближая их к эмбриональному типу. Наличие ангиома-тозного компонента, гистогенетически связанного с мезенхимой, имеет неблагоприятное прогностическое значение.
4. Подтверждено, что плеоморфная аденома относится к числу новообразований, склонных к рецидивированию и способных к малигниза-ции. Вероятность озлокачествления на нашем материале составила 1,36%, а частота послеоперационных рецидивов - 3,16%.
5. Отмечено, что чаще рецидивируют опухоли с преобладанием мезенхимоподобного компонента, обширными миксоидными зонами и участками истончения капсулы. Пол, возраст больного и длительность существования опухоли не влияют на возникновение рецидивов. Удаление опухоли с частью окружающей ткани железы предпочтительнее традиционной энуклеации.
6. Гистохимически установлено, что в мезенхимоподобном компоненте плеоморфных аденом на фоне преобладания нестойких нейтральных и сиалированных полисахаридов снижается доля сульфатированных и кислых гликозамингликанов, влияющих на митотическую активность и стимулирующих дифференцировку клеток стромы. Миоэпителий, продуцируя полисахариды, в значительной степени формирует миксоидный компонент.
7. С помощью иммуногистохимических и ультраструктурных исследований показано, что клетки всех компонентов плеоморфных аденом имеют ткане- и цитоспецифические признаки, способны к дифференци-ровке, отличаются проявлениями ультраструктурного атипизма и пластической недостаточности, которые варьируют в широких пределах и нарастают при малигнизации.
8. Выявление клеток, экспрессирующих рецепторы половых гормонов в ткани слюнной железы, свидетельствует о наличии «клеток-мише-
ней», локализующихся в протоковых структурах. В плеоморфной аденоме увеличивается число элементов, содержащих ER и PGR, а интенсивность реакции выражена слабее. При неопластической трансформации чувствительность клеток к эстрогенам снижается, а изменение индекса экспрессии ER и PGR имеет прогностическое значение.
9. Создана математическая модель плеоморфной аденомы, отражающая прямую корреляционную зависимость (коэффициент корреляции + 0,923) между частотой выявления опухоли и соотношением тестостерона и эст-радиола в сыворотке крови больных. Определяющее значение для возникновения и прогрессирования опухоли имеет гиперэстрогенемия.
Практические рекомендации
1. Учитывая прогностическое значение соотношения эпителиального и мезенхимоподобного компонентов, при формулировке патогисто-логического диагноза целесообразно выделение следующих структурных вариантов плеоморфной аденомы: 1) «классический», 2) с преобладанием мезенхимоподобного компонента, 3) с преобладанием эпителиального компонента, 4) с преобладанием миоэпителиального компонента.
2. Для профилактики рецидивов плеоморфной аденомы, принимая во внимание гистологические особенности ее роста и формирования капсулы, рекомендуется удаление опухоли с частью окружающей ткани слюнной железы. Подобное вмешательство является более предпочтительным, чем традиционная энуклеация опухолевого узла.
3. Необходимо рассматривать гиперэстрогенемию различного гене-за как один из факторов риска возникновения и быстрого прогрессирования плеоморфной аденомы слюнных желез.
Публикации по теме диссертации
1. Гусъкова О. Н. Особенности рецидивирующих плеоморфных аденом околоушных слюнных желез // Морфологйя (Архив анатомии, гистологии и эмбриологии). - 2002. - № 2-3. - С. 44.
2. Гуськова О.Н. Клинико-морфологические особенности плеоморфной аденомы слюнных желез // II Межвузовская научная конференция молодых ученых. Тезисы докладов. - Тверь. - 2002. - С. 27-28.
3. Гуськова О.Н. Профилактика рецидивов плеоморфных аденом околоушных слюнных желез // Сб. материалов работы Координационного Совета по Здравоохранению при Центральном Федеральном округе. «Профилактическая медицина XXI века: проблемы, вопросы, решения». - Тверь. -2002.-С. 19-20.
4. Гуськова О. Н. Наблюдение плеоморфной аденомы у пациентки 15 лет И Вопросы интеграции здравоохранения, клиники и теории медицины. -Тверь. - 2002. - С. 232-234.
5. Гуськова О.Н. Морфометрический анализ плеоморфных аденом околоушных слюнных желез // Губернские медицинские вести. - 2003. - № 1. -С. 24-26.
6. Гуськова О.Н. Особенности гистологического строения плеоморфных аденом слюнных желез // Верхневолжский медицинский журнал. -2003. - № 2. - С. 42-45.
7. Гуськова О.Н. Плеоморфная аденома слюнных желез и ее зависимость от половых гормонов // Верхневолжский медицинский журнал. -
2003. -№3.~ С. 41-43.
8. Гуськова О.Н., Чемерис Г.Ю., Шабанов М.А. Иммуногистохимичес-кое исследование ER и PGR в структурных элементах плеоморфной аденомы околоушной слюнной железы // Верхневолжский медицинский журнал. - 2004.-№ 1.-С. 3-5.
9. Гуськова О.Н. Современные представления о плеоморфной аденоме околоушных слюнных желез: эпидемиология, этиология, классификация и лечение (обзор литературы) // Верхневолжский медицинский журнал. -
2004.-№5-6.-С. 58-63.
»-45 95
РНБ Русский фонд
2006-4 15731
Подписано в печать 12.03.2005 г. Сдано в печать 12.03.2005 г. Отпечатано ризографичсским способом. Тираж 100 экз. ООО «Издательство «Триада». ИД № 06059 от 16 октября 2001 г. 170034, г. Тверь, пр. Чайковского, д. 9, оф. 504, Тел./факс (0822) 42-90-22,35-41-30. E-mail: triada@stels.tver.ru, http://www.triada.tver.ni
Оглавление диссертации Гуськова, Оксана Николаевна :: 2005 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. современное представление обособенностях морфо-функционального состояния слюнных желез.
1.2. современное представление о плеоморфной аденоме слюнных желез.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.!.
ГЛАВ A3.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. клинико-анатомических сопоставлений.
3.2. гистологическое исследование.
3.3. Морфометрическая характеристика плеоморфных аденом.
3.4. При гистохимическом изучении слизи.
3.5. Иммуногистохимическое исследование плеоморфных аденом.
3.6. Ультраструктурная характеристика плеоморфных аденом.
3.7. Изучение рецидивов плеоморфной аденомы.
3.8. Исследование малигнизации плеоморфной аденомы.
3.9. Иммуноферментный анализ концентрации половых гормонов в крови у пациентов с плеоморфной аденомой.
3.10.Математическое моделирование при плеоморфной аденоме.
Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Гуськова, Оксана Николаевна, автореферат
Плеоморфная аденома является самой распространенной опухолью слюнных желез, составляя от 61,2 до 90% среди доброкачественных эпителиальных новообразований данной локализации [83, 132, 135, 161, 168, 178]. Из многочисленной группы слюнных желез наиболее часто (в 76,4 - 90%) поражаются околоушные железы [4, 81, 48, 160, 178]. Плеоморфную аденому считают сложным по гистоархетиктонике новообразованием, которое характеризуется медленным ростом, скудной симптоматикой, своеобразным морфологическим строением и склонностью к рецидивированию.
Несмотря на большое число работ, посвященных изучению клинико-морфологических особенностей плеоморфной аденомы, интерес к этой опухоли до настоящего времени не ослабевает. Одной из причин повышенного внимания является проблема ее гистогенеза [90]. В начале XX столетия особое значение уделяли изучению источника развития в опухолевой ткани участков, имеющих мезенхимальный вид (слизистый, хрящеподобный). После того, как в опытах с эксплантацией опухолей было доказано эктодермальное происхождение так называемых смешанных опухолей (В.Е. Цымбал, 1938), эту точку зрения разделяют большинство специалистов.
Немаловажным оставался вопрос, какие именно эпителиальные клетки (резервные, вставочные, эпителиоциты выводных протоков) дают начало опухолевой трансформации. В последнее время большое значение в гисто- и морфогенезе плеоморфной аденомы отводится миоэпителиальным клеткам (МЭК) [46, 115]. Проведенные электронномикроскопические исследования [4] показали участие модифицированных МЭК в синтезе компонентов экстрацеллюляр-ного матрикса новообразования. Были получены иммуногистохимические данные [27, 134] о том, что опухолевые клетки, имеющие при световой микроскопии признаки эпителиальных или миоэпителиальных, несут маркеры как эпителиального, так и мезенхимального фенотипов.
В настоящее время сформировалось мнение, согласно которому, источником гистогенеза опухоли является камбий выстилки вставочных протоков или стволовые клетки протокового эпителия, которые могут дифференцироваться как в направлении эпителия, так и миоэпителия [134]. Однако, факторы, детерминирующие направление дифференцировки опухолевых клеток, остаются невыясненными.
Накоплен материал, свидетельствующий о несомненной зависимости морфо-функционального состояния слюнных желез от изменений гормонального фона. Тем не менее, роль половых гормонов в развитии опухолей слюнных желез остается недостаточно изученной. Остается без внимания факт преобладания среди больных плеоморфной аденомой пациентов женского пола (в 1,7 раза). Отсутствуют сведения о наличии возможной связи развития опухоли с возрастными изменениями активности гонад.
Результаты последних иммуногистохимических исследований [133, 169] свидетельствуют о наличии эстрогеновых и андрогеновых рецепторов в клетках протоков слюнных желез. Показано [163], что длительная экзогенная эстроге-немия может способствовать развитию бластом слюнных желез. Таким образом, исследование распределения рецепторов половых гормонов в нормальной ткани слюнной железы и некоторых ее новообразованиях может иметь важное значение для определения темпов опухолевой прогрессии, степени злокачественности, чувствительности опухоли к гормональной терапии и прогнозирования вероятных исходов.
Отсутствие общепринятой развернутой морфологической классификации плеоморфных аденом, отражающей многообразие и особенности гистологических форм опухоли, в значительной мере затрудняет изучение материала с целью его анализа и сравнения с данными других патологов. Отсутствие единой классификации и унифицированности основных методов исследования приводит к неправильному использованию дифференциально-диагностических критериев и затрудняет обмен диагностическим опытом.
Имеют место противоречивые сведения о частоте (от 1,5 до 35%) и гистологических типах рецидивировавших плеоморфных аденом. Не разработаны критерии прогноза опухоли и принципы профилактики рецидивов.
Исходя из изложенного, представляется целесообразным проведение комплексного клинико-морфологического исследования плеоморфных аденом слюнных желез с использованием современных информативных методов на достаточном объеме материала, позволяющем сделать обобщения и достоверные выводы.
Цель и задачи исследования.
Целью исследования явилось комплексное клинико-морфологическое изучение плеоморфной аденомы слюнных желез, закономерностей ее роста и рецидивирования, а также выявление критериев для диагностики и прогнозирования.
Для достижения целевой установки поставлены следующие задачи:
1. Изучить гистологические и морфометрические особенности плеоморфной аденомы слюнных желез, выделить ее структурные варианты, проанализировать закономерности их роста и исходы.
2. Дать гистохимическую и иммуногистохимическую характеристику данного новообразования.
3. Изучить ультраструктуру плеоморфной аденомы.
4. Проанализировать особенности рецидивирования опухоли с учетом гистологического варианта строения и методов лечения.
5. Исследовать зависимость гистогенеза плеоморфной аденомы от концентрации половых гормонов в крови.
6. Провести клинико-морфологические параллели с использованием математического моделирования.
Научная новизна.
Проанализированы эпидемиологические особенности заболевания. Впервые установлена корреляционная связь между развитием плеоморфной аденомы слюнных желез и концентрацией половых гормонов в крови. Построена математическая модель зависимости онкогенеза плеоморфной аденомы от коэффициента соотношения тестостерона и эстрадиола в крови.
Проведено выявление и сравнительное изучение экспрессии ядерных рецепторов эстрогена и прогестерона в ткани нормальной слюнной железы и некоторых ее опухолях (плеоморфной аденоме, аденолимфоме, мукоэпидермоид-ной опухоли) с количественной оценкой интенсивности иммуногистохимиче-ской реакции.
По результатам морфометрического исследования плеоморфной аденомы получены и проанализированы коэффициенты соотношения эпителиального и мезенхимоподобного компонентов в ткани новообразования. На основании полученных данных предложена гистологическая классификация плеоморфной аденомы и выделены критерии, позволяющие прогнозировать рецидив.
Впервые выявлена зависимость варианта гистологического строения плеоморфной аденомы от структуры ее эпителиального компонента.
Показаны особенности роста опухоли с прогнозированием возможной вероятности возникновения рецидива. Описаны особенности морфологического строения рецидивировавших и малигнизированных опухолей.
Практическая значимость.
Проведенное комплексное морфологическое исследование позволило дать подробную характеристику различных вариантов гистологического строения плеоморфной аденомы слюнных желез, определить диагностические и прогностические признаки для повседневной практической деятельности.
Для верификации сложных для диагностики наблюдений выявлены гистохимические, морфометрические, иммуноморфологические и ультраструктурные критерии.
Установленные клинико-анатомические параллели имеют практическое значение для правильной оценки симптоматики процесса, планирования лечебной тактики, суждения о прогнозе болезни, а также указывают на необходимость строгого соблюдения правил забора материала при интраоперационных биопсиях, последующей его обработки и изучения, включая правильность ориентации кусочков на блоке.
Полученные результаты дают возможность патологоанатомам правильно ориентироваться в вопросах диагностики и клинического прогнозирования этого заболевания, а также полезны для дальнейшего развития и реализации принципа индивидуальной терапии плеоморфных аденом слюнных желез и выбора адекватной тактики хирургического лечения.
Апробация диссертационного материала.
Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на заседаниях Тверского общества патологоанатомов (2002-05 г.г.), конференциях молодых ученых Тверской медицинской академии (2002-05 г.г.), VI-om Конгрессе международной ассоциации морфологов (Уфа, 2002 г.), межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы морфологии» (Тверь, 2003г.).
Апробация работы прошла на расширенном заседании кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Тверская ГМА МЗ РФ» 17 февраля 2005 г.
Внедрение в практику результатов исследований.
Результаты исследования используются в практической деятельности отделений челюстно-лицевой хирургии и патологогической анатомии МУЗ «Городская больница №1 имени В.В. Успенского» г. Твери, хирургического отделения стоматологической поликлиники ГОУ ВПО ТГМА и патологоанатомиче-ского отделения больницы станции Тверь.
Основные фрагменты разработанных в диссертации практических положений используются при чтении лекций, проведении практических занятий и элективных циклов для студентов лечебного и стоматологического факультета на кафедре патологической анатомии и курсе онкостоматологии Тверской государственной медицинской академии.
Публикации.
По материалам диссертационного исследования опубликовано в печати 9 научных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Содержание иллюстрировано 4 макрофотографиями и 72 микрофотографиями, 9 диаграммами, 1 графиком, 5 таблицами. Библиографический указатель содержит 197 литературных источников, в том числе 122 отечественных и 75 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Морфология плеоморфной аденомы слюнных желез"
ВЫВОДЫ. I
1. Плеоморфная аденома является самостоятельной часто встречающейся онконозологической формой, составляя 89,4% в структуре опухолей слюнных желез. В 82,4% поражает околоушные железы. Отличается скудной симптоматикой и высоким процентом (20%) диагностических ошибок. Уровень заболеваемости, по нашим данным, за последние десять лет возрос на 40%.
2. После детального патогистологического и морфометрического изучения, признано целесообразным выделять следующие структурные варианты плеоморфной аденомы: 1) «классический» (53% наблюдений), 2) с преобладанием мезенхимоподобного компонента (25%), 3) с преобладанием эпителиального компонента (17%), 4) с преобладанием миоэпителиального компонента (5%).
3. Установлено, что способность эпителиальных клеток аденомы формировать тубулярные комплексы влияет на строение мезенхимоподобных структур, приближая их к эмбриональному типу. Наличие ангиоматозного компонента, гистогенетически связанного с мезенхимой, имеет неблагоприятное прогностическое значение.
4. Подтверждено, что плеоморфная аденома относится к числу новообразований, склонных к рецидивированию и способных к малигнизации. Вероятность озлокачествления на нашем материале составила 1,36%, а частота послеоперационных рецидивов - 3,16%.
5. Отмечено, что чаще рецидивируют опухоли с преобладанием мезенхимоподобного компонента, обширными миксоидными зонами и участками истончения капсулы. Пол, возраст больного и длительность существования опухоли не влияют на возникновение рецидивов. Удаление опухоли с частью окружающей ткани железы предпочтительнее традиционной энуклеации.
6. Гистохимически установлено, что в мезенхимоподобном компоненте плеоморфных аденом на фоне преобладания нестойких нейтральных и сиали-рованных полисахаридов снижается доля сульфатированных и кислых гликоза-мингликанов, влияющих на митотическую активность и стимулирующих дифференцировку клеток стромы. Миоэпителий, продуцируя полисахариды, в значительной степени формирует миксоидный компонент.
7. С помощью иммуногистохимических и ультраструктурных исследований показано, что клетки всех компонентов плеоморфных аденом имеют ткане-и цитоспецифические признаки, способны к дифференцировке, отличаются проявлениями ультраструктурного атипизма и пластической недостаточности, которые варьируют в широких пределах и нарастают при малигнизации.
8. Выявление клеток, экспрессирующих рецепторы половых гормонов в ткани слюнной железы, свидетельствует о наличии «клеток-мишеней», локализующихся в протоковых структурах. В плеоморфной аденоме увеличивается число элементов, содержащих ER и PGR, а интенсивность реакции выражена слабее. При неопластической трансформации чувствительность клеток к эстрогенам снижается, а изменение индекса экспрессии ER и PGR имеет прогностическое значение.
9. Создана математическая модель плеоморфной аденомы, отражающая прямую корреляционную зависимость (коэффициент корреляции +0,923) между частотой выявления опухоли и соотношением тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови больных. Определяющее значение для возникновения и прогрес-сирования опухоли имеет гиперэстрогенемия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая прогностическое значение соотношения эпителиального и ме-зенхимоподобного компонентов, при формулировке патогистологического диагноза целесообразно выделение следующих структурных вариантов плеоморфной аденомы: 1) «классический», 2) с преобладанием мезенхимоподобного компонента, 3) с преобладанием эпителиального компонента, 4) с преобладанием миоэпителиального компонента.
2. Для профилактики рецидивов плеоморфной аденомы, принимая во внимание гистологические особенности ее роста и формирования капсулы, рекомендуется удаление опухоли с частью окружающей ткани слюнной железы. Подобное вмешательство является более предпочтительным, чем традиционная энуклеация опухолевого узла.
3. Необходимо рассматривать гиперэстрогенемию различного генеза как один из факторов риска возникновения и быстрого прогрессирования плеоморфной аденомы слюнных желез.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гуськова, Оксана Николаевна
1. Абызов Р.А., Белоусова А.А. Гигантская смешанная опухоль околоушных слюнных желез// Журнал ушных, носовых и горловых болезней. - 1985.- № 4. с. 73 74.
2. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М., Медицина. - 1984. - 310 с.
3. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. Москва. - 1981. — 192 с.
4. Азиз К.С. Некоторые вопросы клинической морфологии эпителиальных опухолей слюнных желез// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Москва. - 1994. - 14 с.
5. Аль-Хайер Х.С. Материалы по морфогистохимии эпителиальных опухолей слюнных желез// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Москва. - 1977. - 12 с.
6. Аничков Н.М., Антонова И.В. О гистологической классификации эпителиальных опухолей больших слюнных желез// Реактивность и пластичность органов и тканей в патологии и эксперименте. Н.Новгород. - 1981. -с. 112-116.
7. Аничков Н.М., Зиновьев А.С. Морфологические маркеры в диагностике опухолей. Новосибирск. - 1993. - 130 с.
8. Антонова И.В. Морфология эпителиальных опухолей больших слюнных желез// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. JI. - 1990.
9. Бабаева А.Г., Шубникова Е.А. Структура, функция и адаптивный рост слюнных желез. Издательство Московского университета. - 1979. - 192 с.
10. Ю.Балантер Б.И., Ханин М.А., Чернавский Д.С. Введение в математическое моделирование патологических процессов. АМН СССР. - М. - 1980.- 264с.
11. Белоусова Н.В., Поляков Б.И., Белоус Т.А. О причинах рецидивирования так называемых смешанных опухолей околоушных слюнных желез// Стоматология. 1975. - №6. - с. 24 - 28.
12. Бембеев В.Б. Диагностика, клинико-морфологическая характеристика и лечение эпителиальных опухолей слюнных желез// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. М. - 1984.
13. Бембеев В.Б., Лаптев П.И., Кременецкая Л.Е. Опыт применения в клинике международной гистологической классификации ВОЗ опухолей слюнных желез// Стоматология. 1984. - №2. - с. 50 - 51.
14. Богатов В.В., Мишина Н.В. Преимущества применения лазерного скальпеля при операциях на слюнных железах// Нижегородский медицинский журнал.-1991.-№2.-с. 17-19.
15. Богатов В.В., Соловьев В.А. Патоморфологические изменения в тканях при работе с углекислотным скальпелем// В сб. научных трудов. Тверь. -1999.-с. 9- 11.
16. Богатов В.В. Применение лазерного скальпеля в хирургической стоматологии// Методические рекомендации. Калинин. - 1984.
17. Богатов В.В., Соловьев В.А. Регенерация кожи после лазерной травмы// В сб. научных трудов. Калинин. - 1980. - с. 105 - 107.
18. Богатов В.В., Давыдов Б.Н., Соловьев В.А. Экспериментальное обоснование использования ОКГ «Скальпель-1» при пластике местными тканями// В сб. научных трудов. Калинин. - 1980. - с. 103- 105.
19. Быков В.Л. Гистология и эмбриология органов полости рта человека: Учебное пособие. С.-Пб: «Специальная литература». - 1998. - 248 с.
20. Быков В.Л. Частная гистология человека. С.-Пб. - 1999.
21. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. С.-Пб. - 2000. - 520 с.
22. Валов С.Д. Морфофункциональная характеристика эпителия слюнных желез и нейроэндокринная регуляция его гистогенеза// Морфология. 1995. -№2.- с. 52-53.
23. Виноградов В.В. Гормоны, адаптация и системные реакции организма.-Минск «Наука и техника». 1989. - с. 42 - 58.
24. Возрастная физиология. Руководство по физиологии// Наука. Ленинградское отделение. Ленинград. - 1975. - 692 с.
25. Вылчанов В.Х., Кохайтов И.Р. Исследование антигенной общности между яичком и околоушной железой человека// В кн.: Актуальные вопросы клеточной иммунологии и иммуногенетики. София. - 1973. - с. 213 — 220.
26. Гамбург Ю.Л., Григорашвили М.З., Шахоуварян С.В., Орджоникидзе Г.Г. Сравнительная оценка различных диагностических методов при опухолях околоушных и подчелюстных слюнных желез// Стоматология. — 1988. -№6.- с. 38-40.
27. Гельштейн В.И., Чипышева Т.А., Ермилова В.Д., Банников Г.А. Экспрессия кератинов № 8, 17 и виментина в плеоморфной аденоме слюнных желез// Арх. Пат. 1989. - №10. - с. 28 - 34.
28. Гемонов В.В., Лаврова Э.Н., Фалин Л.И. Развитие и строение органов ротовой полости и зубов// Учебное пособие для студентов стоматологических вузов (факультетов). М.:ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. - 2002. - 256 с.
29. Герловин Е.Ш. Электронная микроскопия больших слюнных желез// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1963. — №1. — с. 103-113.
30. Герловин Е.Ш. О развитии и функции больших слюнных желез человека в эмбриональном периоде// Проблемы современной эмбриологии. 1964. -с. 457-462.
31. Гистология зубочелюстного аппарата и других органов полости рта (развитие, организация, регенерация): учебное пособие. Самара. — ООО «Содружество плюс», ГОУ ВПО «Сам ГМУ». - 2004. - 180 с.
32. Гистология. Под ред. Елисеевой В.Г., Афанасьевой Ю.И., Юриной Н.А. -М.-1983.-с. 420-430.
33. Гистология. Под ред. Ю.И. Афанасьевой. М. - 1989. - 538 с.
34. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М. - Практика. - 1999. -459 с.
35. Головин Д.И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей. Ленинград. - «Медицина» Ленинградское отделение. - 1982.
36. Давыдов А.Б., Богатов В.В., Шабанов A.M. Совершенствование методов диагностики и лечения опухолей околоушной слюнной желе-зы//Редакционно-издательский центр ТГМА. Тверь. - 2000. - 144 с.
37. Давыдов А.Б. Диагностика и лечение опухолей околоушных слюнных желез (клинико экспериментальное исследование)// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. - Тверь. - 1997.
38. Денисов А.Б., Афанасьев В.В., Капельян В.Д. Изменение слюнных желез при экспериментальном воздействии на семенники крыс// Российский стоматологический журнал. 2001. - №2. - с. 11 - 13.
39. Денисов А.Б., Афанасьев В.В., Капельян В.Д. Изменение слюнных желез при экспериментальном воздействии на семенники крыс// Российский стоматологический журнал. 2001. - №3. - с. 4 - 7.
40. Дикштейн Е.А., Василенко О.П. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и методы их изучения// Архив патологии. 1987. -№6. - с. 87 - 94.
41. Доросевич А.Е., Наперстников В.В., Баженов С.М. Роль современных методов морфологического исследования в уточнении биологических особенностей и морфогенеза рака молочной железы человека// Архив патологии -1986.-№7.-с. 3-9.
42. Дьякова С.В., Куликов Л.С., Ерадзе П.Е. Опухоли слюнных желез у детей. Педиатрия. - 2001. - №6. - с. 47 - 53.
43. Журавлева Т.Б. Гаршин В.Г. С.-Пб.: Из-во: «АНТ-М», НИАГ им. Д.О. Отта РАМН. - 1994. - с. 92 - 95.
44. Иванова С.А:, Шехонин Б.В., Чумаков А.А. Фенотипические характеристики клеток и строение экстрацеллюлярного матрикса в плеоморфной аденоме слюнных желез// Архив патологии. 1997. - № 4. - с. 49-55.
45. Иванова С.А., Шехонин Б.В., Чумаков А.А. Фенотипические характеристики клеток и строение экстрацеллюлярного матрикса в плеоморфнойаденоме слюнных желез// Труды 1-го съезда Российского общества патологоанатомов. Москва. - 1996. - с. 83-84.
46. Иванова С.Ф. Фенотипические характеристики клеток и строение экстра-целлюлярного матрикса в плеоморфной аденоме слюнных желез// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. -М.- 1998.
47. Иосава В.О. Материалы к изучению гистогенеза опухолей слюнных желез// Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Тбилиси. - 1967. - 32 с.
48. Каминский Ю.В., Чернюк В.М. Клиническая анатомия органов головы и шеи человека. Владивосток. - Изд-во Дальневосточного университета. -2002.
49. Карелина Т.В. Современные представления о природе миоэпителиальных клеток и участии их в морфогенезе дисгормональных гиперплазий и опухолей молочных желез// Архив пат. 1982. - т. 44. - вып. 2. - с. 69 — 73.
50. Карселадзе А.И., Рытин И.Э., Будунова И.В. Иммуногистохимическое исследование простатического специфического антигена в раке предстательной железы// Архив патологии. 2004. - т.66 - №2. — с. 3 - 7.
51. Клементов А.В. Болезни слюнных желез — Л. «Медицина» - 1975. — 112 с.
52. Колесов А.А., Воробьев Ю.И., Каспарова Н.Н. Новообразования мягких тканей и костей лица у детей и подростков. М. - Мед. — 1989. — 304 с.
53. Колесов B.C. Гистохимическая характеристика мукополисахаридов в опухолях слюнных желез// Проблемы хирургической стоматологии. 1970. -выпуск 5. - с. 102-107.
54. Колесов B.C. Радикальное хирургическое лечение смешанных опухолей околоушных слюнных желез// Проблемы хирургической стоматологии. -1970. выпуск 5. - с. 108 - 112.
55. Коломийченко А.И., Опанащенко Г.А. Редкое наблюдение гигантскойсме-шанной опухоли верхней челюсти с распространением в носовую и ротовую полости// Журнал ушных, носовых и горловых болезней. 1971. - №3. - с. 74 - 78.
56. Комарова Л.Г., Алексеева О.П. Новые представления о функции слюнных желез в организме (клинико-биохимический аспект). Н.Новгород. - 1994. -96 с.
57. Коротких Н.Г. Опухоли слюнных желез// Советская медицина. 1989. -№6.-с. 33-36.
58. Коссовой А.Л. Компьютерно-томографическая сиалография в диагностике заболеваний слюнных желез// Стоматология. 1989. - №5. — с. 93 - 94.
59. Краевский Н.А., Белоус Т.А., Литвинова Л.В. Некоторые вопросы гистогенеза и морфогенеза плеоморфной аденомы слюнных желез// Архив патологии. 1982. - №4. - с. 9 - 18.
60. Криволуцкая Е.П. Отдаленные результаты удаления смешанных опухолей больших СЖ// Вестник хирургии им. Грекова. — 1971. — № 1. — с. 53 56.
61. Куликов Л.С., Кременецкая Л.Е., Фрейд Г.Г., Крючков А.Н. Руководство к практическим занятиям по курсу орофациальной патологии. — М. — 2003. — 167 с.
62. Куликов Л.С. Эпителиальные опухоли слюнных желез в свете современной международной классификации// Проблемы нейростоматологии и стоматологии. 1998. - №3. - с. 23 - 27.
63. Ланюк С.В, Кременецкая Л.Е., Шипкова Т.П. О рецидивах полиморфной аденомы слюнных желёз// Стомотология. 1990. - №2. — с. 41 - 43.
64. Лепелин А.В., Шашков П.Ф., Завражнова А.И., Серова Т.А. Отдалённые результаты лечения полиморфных аденом слюнных желёз// Казанский медицинский журнал. 1989. -№4.-с. 313 -314.
65. Лилли Р. Патогистологическая техника и практичекая гистохимия. М.: Мир. - 1969.-646 с.
66. Лосева Е.В., Стефанов С.Б. Компенсация различной толщины срезов при визуально-ранговой оценке интенсивности гистохимических реакций// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1984. - №6. - с. 85 - 90.
67. Мальчикова Л.П. Клиника, диагностика, лечение опухолей околоушной слюнной железы// Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М. - 1974. - 34 с.
68. Марри Р. Биохимия человека. Т. 2. - М. - 1993.
69. Маслов Ю.С., Карлов В.А., Кучмин А.Н. Взаимосвязь уровней кортизола и тестостерона в крови и слюне// Клиническая лабораторная диагностика. — 1994.-№6.-с. 10-11.
70. Маслов А.С., Фалалеев В.А. Хирургические методы лечения опухолей околоушной слюнной железы// Диагностика и лечение врожденных и приобретенных заболеваний челюстно-лицевой области. М. - 1990. - с. 23 - 28.
71. Меркулов Г.А. Курс патологогистологичекой техники. 5-е издание пере-раб. и доп. - Л. Медицина. - 1969. - 424 с.
72. Милонов Б.В., Рабинович Е.А. Электрохирургическое вмешательство при смешанных опухолях СЖ// Хирургия. 1965. — №4. - с. 44 - 47.
73. Могильная Г.М. К гистохимии слюнных желез человека// Стоматология. — 1966.-№1.-с. 17-21.
74. Муравьев Г.Н., Бычков В.М. Структура и функции миоэпителия// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1986. - № 2. - с. 98 -102.
75. Нахутина Э.М. Ультразвук в диагностике заболеваний слюнных желез// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. - 1974. - 18 с.
76. Онопченко 0.3. Клинико-морфологические особенности рецидивирующих и малигнизированных смешанных опухолей слюнных желез// Морфология, клиника, диагностика и лечение предопухолевых процессов и опухолей. — Краснодар. 1981. - с. 66 - 67.
77. Онопченко О.З. Клинические особенности плеоморфных аденом слюнных желез// Морфология, клиника, диагностика и лечение предопухолевых процессов и опухолей. Краснодар. - 1984. - с. 16-21.
78. Панфилова М.М. Цитологическое исследование в диагностике опухолей и опухолевидных заболеваний в околоушной слюнной железе// Вопросы клинической медицины. Душанбе. - 1970. - Вып. 1.-е. 178 - 179.
79. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей. Под редакцией Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Сарки-сова. М., «Медицина». - 1993. - Т.1. - с. 102 - 108, 357-359.
80. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М. - Медицина. - 1983. - с. 202 - 209.
81. Пачес А.И. Клиника и диагностика опухолей околоушной слюнной железы. Душанбе. - 1964.
82. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. Москва. - «Медицина». - 2000. - с. 220-250.
83. Петров С.В. Опухоли слюнных желез// В кн.: Руководство по иммуноги-стохимической диагностике опухолей человека./ Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань: Титул. - 2004. - с. 68 - 69.
84. Пирс Э. Гистология. М.: Иностранная литература. - 1962. - 964 с.
85. Плетнев С.П. Применение лазерного излучения в онкологии// Сов. Медицина. 1987. - №12. - с. 111 - 113.
86. Пожарицкая М.М., Максимовский Ю.М., Макарова О.В., Копьева Т.Н., Волчкова JI.B. Возрастные изменения секреторной функции слюнных желез// Стоматология. 1992. - №3 - 6. - с. 53 - 54.
87. Полищук С.М. Гигантская опухоль околоушной слюнной железы// Труды Ленингр. научного общества патологоанатомов. — Л.: Б. И. 1972. -вып. 13. — с. 68 - 69.
88. Попов Ю.Д., Новикова М.Н. Соотношение в деятельности слюнных желез, желез желудка и почек по выделению эстрогенов// Врачебное дело. — 1975. -№ 11.-е. 79-82.
89. Рабинович Е.А. Смешанные опухоли и другие более редкие новообразования слюнных желез// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. - 1965. - 14 с.
90. Романюк С.Н. Эмбриональное развитие околоушной слюнной железы человека// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Черновцы. - 1971. - 18 с.
91. Ромачева И.Ф., Юдин JI.A., Афанасьев В.В., Морозов А.Н. Заболевания и повреждения слюнных желез. — М. — 1987. 240 с.
92. Рыбакова М.Г. К морфогенезу слизе- и хрящеподобных структур так называемых смешанных опухолей слюнных желез// Вопросы онкологии. — 1969.-№ 10.-с. 46-49.
93. Рыбакова М.Г. О влиянии эстрогенов на рост и дифференцировку слюнных желез белых крыс в органных культурах// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1975. — №2. — с. 97 — 100.
94. Рыбакова М.Г. Об эндокринной функции слюнных желез// Архив патологии. 1978. - №2. - с. 85 - 90.
95. Рыбакова М.Г. О гистохимических особенностях опухолей слюнных желез// Вопросы онкологии. 1966. - № 8. - с. 52 - 57.
96. Рыбакова М.Г. Смешанные опухоли слюнных желез//Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. — JI. — 1969. — 13 с.
97. Рыбакова М.Г. Функциональная морфология больших слюнных желез в норме и при патологии эндокринной системы// Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук. — JI. — 1984. — 31 с.
98. Руководство по гистологии. Том II. Частная гистология органов и систем. — С.-Пб. Спец. Лит. - 2001. - с. 87 - 90.
99. Сазама Л. Болезни слюнных желез. Прага, АВИЦЕНУМ. - 1971.-е. 186191.
100. Сергеев П.В., Карева Е.Н. Молекулярные механизмы эстрадиолзависимо-сти опухолевого роста// Вопросы онкологии 1994.-№4,5,6. - с. 145 - 150.
101. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М. - «Медицина». — 1981.- 312с.
102. Смольянников А.В. Морфологическая диагностика опухолей мягких тканей. М. - 1969. - с. 6 - 7.
103. Смольянников А.В., Козловский О.М. К вопросу о миксоме// Архив патологии. 1974. - №5. - с. 38 - 45.
104. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. Руководство под ред. Д.С.Саркисова. Москва. - «Медицина». — 1987. -448с.
105. Тэкрей А.К. Гистологическая классификация опухолей слюнных желез. — ВОЗ.-Женева. 1976.
106. Удовицкая Е.В. Эндокринологические аспекты стоматологии. М. - 1975.
107. Ультраструктура опухолей человека. Руководство для диагностики. Под редакцией проф. Н.Т. Райхлина, проф. Г. Давида, проф. К. Лапиша. Москва. - 1981. - с. 125-147.
108. Цициришвили Н.В. Дифференциальная диагностика опухолевых и неопухолевых заболеваний больших слюнных желез с помощью цитологического метода исследования. Изв. АН ГССР. - 1989. - Т. 15. - №6. - с. 380 -383.
109. Цымбал В.Е. Опухоли слюнных желез. М. - Л., - 1938.
110. Хрущов Н. Г. Гистогенез соединительной ткани. М. — «Наука». - 1976. -с. 81-87.
111. Хэм А., Кормак Д. Гистология. М. - Мир. - 1982. - т. 1,2.
112. Шабанов М.М., Шабанов A.M. Факторы роста и их значение при заболеваниях периодонта// Губернские медицинские вести. 2002. — Т.5, вып. 3. - с. 35-41.
113. Шамсутдинов Н.Ш. Гистогенез плеоморфных аденом слюнных желез// Архив патологии. — 1991. № 4. — с. 21 - 25.
114. Шамсутдинов Н.Ш. Роль-миоэпителиальных клеток в морфогенезе плеоморфных аденом слюнных желез и их идентификация// Казанский медицинский журнал. 1991. -№2. -с. 133 - 136.
115. Шкурко В.И. Околоушная слюнная железа: вопросы иннервации, гистохимии и цитологии// Автореферат диссертации на соискание ученой степени к. м. н. Москва. - 1964. - 16 с.
116. Шпарик Я.В., Билынский Б.Т. Влияние кортикострероидов и эстрогенов на функциональное состояние естественных киллеров// Проблемы эндокринологии. 1990. - т.36. - № 6. - с. 84 - 89.
117. Шубникова Е.А. Функциональная морфология тканей. Издательство Московского университета. - 1981.
118. Яковлев С.Б. Клиническая и структурно-функциональная характеристика околоушных слюнных желез при доброкачественной опухоли// Автореферат на соискание ученой степени к.м.н. Москва. - 1995 — 14 с.
119. Эндокринология и метаболизм. Под ред. Ф. Фелига, Дж. Д. Бакстера, А.Е. Бродуса, JI.A. Фромена. В 2 томах. М. - «Медицина». - 1985. - Том 1. -с.113 - 199.
120. Щипский А.В., Афанасьев В.В. Диагностика хронических заболеваний слюнных желез с помощью дифференциально-диагностического алгоритма. ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. - Москва. - 2001. - 159 с.
121. Щипский А.В., Афанасьев В.В. Дифференциальная диагностика заболеваний слюнных желез// Проблемы нейростоматологии и стоматологии. — 1997.-№2.-с. 58-62.
122. Aigner Т, Neureiter D, Volker U, Belke J, Kirchner T. Epithelial-mesenchymal transdifferentiation and extracellular matrix gene expression in pleomorphic adenomas of the parotid salivaiy gland// J. Pathol.- 1998,- Oct. 186(2): 178-85.
123. Arotiba G.T. Salivary gland neoplasms in Lagos, Nigeria// West Afr J Med. -1996. Jan-Mar. - 15(1): 11-17.
124. Auclair PL, Ellis GL. Atypical features in salivary gland mixed tumors: their relationship to malignant transformation// Mod Pathol. 1996. - 9. 652-7.
125. Aver-De-Araujo LM, Chaves-Tarquinio SB, Neuzling-Gomes AP, Etges A. Intraosseous pleomorphic adenoma: case report and review of the literature// Med Oral. 2002. - May-Jun. - 7(3): 164-70.
126. Azuma Т., Sato S., Maruyama S; Histometric and histochemical changes in the submandibular salivary gland of noradrenaline-administered mice.// Arch. Oral Biol. 1980. - Vol. 25, №6. - P. 369 - 375.
127. Baldi A, Persichetti P, Di Marino MP, Nicoletti G, Baldi F. Pleomorphic adenoma of cervical heterotopic salivary glands// J Exp Clin Cancer Res. 2003 Dec. - 22(4):645-7.
128. Bankamp DG, Bierhoff E. Proliferative activity in recurrent and nonrecurrent pleomorphic adenoma of the salivary glands// Laryngorhinootologie. — 1999 Feb. 78(2):77-80.
129. Batsakis JG. Salivary gland neoplasia: An outcome of modified morphogenesis and cytodifferentiation// Oral Surg. 1980. - 49. - 229-32.
130. Bentz BG, Hughes CA, Ludemann JP, Maddalozzo J. Masses of the salivary gland region in children// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2000 Dec. - 126 (12):1435-9.
131. Bogaert J., Hermans, Baert A.L. Pleomorphic adenoma of the parotid glands.// J. Beige. Radiol. 1993 Oct. - 76 (5). - p. 307 - 310.
132. Caselitz J., Lunau U., Hamper K., Schmegelow P. The pleomorphic adenoma of salivary glands transplanted on athymic mice. A lightmicroscopical and immunohistochemical investigation// Virch. Archiv (Path. Anat.). 1985. - Vol. 408.-P. 308-318.
133. Christensen NR, Charabi S, Sorensen WT, Dethloff T, Balle VH, Tos M. Benign neoplasms in the parotid gland in the county of Copenhagen 1986-1995// Ugeskr Laeger. 1998 Oct 12. - 160(42):6066-9.
134. Curbelo H.M., Arias N.H., Houssay A.B. Comm. Biol. - 1987. - Vol. 6. -№ 1. -p. 23-29.
135. Darche V, Hustin J, Lejuste P, Robillard T, Piette E. A case of very late malignant degeneration of pleomorphic adenoma// Ann Otolaryngol Chir Cervicofac. 1998 Dec. - 115(6):373-7
136. D'Ardenne A.J., McGee J.O. Fibronectin in disease// J. Pathol. 1984. - Vol. 142.-p. 235-251.
137. Dardick I, van Nostrand AWP, Phillips MJ. Histogenesis of salivary gland pleomorphic adenoma (mixed tumor) with an evaluation of the role of the myoepithelial cell// Hum Pathol. 1982. - 13:62-75.
138. Depowski PL, Setzen G, Chui A, Koltai PJ, Dollar J, Ross JS. Familial occurrence of acinic cell carcinoma of the parotid gland// Arch Pathol Lab Med. -1999.- 123: 1118-20.
139. Evenson G. W., Cawson R.A. Salivary gland tumors. A rewiew of 2410 cases with particular reference to histological types, site, age and sex distribution.// J. Pathol.- 1985.-V. 146-p. 51-58.
140. Fabbrocini P., Caponnetto A., Panella P., Morino G.F. Current advances in the diagnosis of parotid masses// Minerva.Chir. 1992. - Осп/ - 47 (20). - p. 1607 -1614.
141. Federspil PA, Federspil P, Schatzle W. Pleomorphic parotid adenomas and their recurrence// HNO. 1994 Jan. - 42(l):28-35.
142. Franchi A, Moroni M, Paglierani M, Santucci M. Expression of CD44 standard and variant isoforms in parotid gland and parotid gland tumours// J Oral Pathol Med. 2001Oct. - 30(9). - p. 564-8.
143. Glas AS, Vermey A, Hollema H, Robinson PH, Roodenburg JL, Surgical treatment of recurrent pleomorphic adenoma of the parotid gland: a clinical analysis of 52 patients// Head Neck. 2001 Apr. - 23(4):311-6.
144. Goudot P, Auriol M., Chomette G, Vaillant JM, Guilbert F. Pleomorphic adenoma of salivary glands. Impact of the myxoid component on the prognosis// Rev. Stomatol. Chir. Maxillofac. 1989. - 90 (2): 119 - 22.
145. Grandi D, Campanini N, Becchi G, Lazzaretti M. On the myoepithelium of human salivary glands. An immunocytochemical study// Eur J Morphol. 2000 Oct.-38 (4): 249-55.
146. Hamilton S.R., Aaltonen L.A. World Health Organization Classification of Tumors of the Digestive System. Lion: IARC Press. - 2000.
147. Hardy G, Kramer B. The myoepithelium of human major salivary glands revisited.// SADJ. 1998 Jul. - 53 (7): 371-5.
148. Horii A, Honjo Y, Nose M, Ozaki M, Yoshida J. Accessory parotid gland tumor: a case report//Auris Nasus Larynx. 1997. - 24 (1):105-10.
149. Hutchinson W., Kiriluk L.B. Parotid tumors; a 10- to 15-year follow-up.// Surgery. 1958 Sep. - 44(3):483-91.
150. Jaeger MM, Araujo VC, Kachar B, Jaeger RG. Effect of spatial arrangement of the basement membrane on cultured pleomorphic adenoma cells. Study by immunocytochemistry and electron and confocal microscopy// Virchows Arch. -1997 Jun. 430 (6): 467-77.
151. Khazanchi R.K., Saha S.S., Mital D., et all. Tumors of parotid gland. A reviw of 88 patients and current methods of treatment // Jnd. J. Cancer. 1988. - 25. -№ 1. - p. 1-6.
152. Kusafuka К, Yamaguchi A, Kayano T, Takemura T Immunohistochemical localization of members of the transforming growth factor (TGF)-beta superfamily in normal human salivary glands and pleomorphic adenomas// J Oral Pathol Med. 2001 Aug. - 30(7):413-20.
153. Kusafuka K, Yamaguchi A, Kayano T, Takemura T Immunohistochemical localization of fibroblast growth factors (FGFs) and FGF receptor-1 in human normal salivary glands and pleomorphic adenomas// J Oral Pathol Med. 1998 Aug. - 27(7):287-92.
154. Lacassagne A., Chamorro A. C. R. Soc. Biol. - 1940. - Vol.134. - P. 223224.
155. Ma'aita JK, Al-Kaisi N, Al-Tamimi S, Wraikat A. Salivary gland tumors in Jordan: a retrospective study of 221 patients// Croat Med J. — 1999 Dec. — 40(4):539-42
156. Mackay В., Ordonez N.G., Batsakis J.G., Goupfert A. Pleomorphic adenoma of parotid with myoepithelial cell predominance// Ultrastruct. Pathol. 1988. - 124..-p. 461 -468.
157. Nasser SM, Faquin WC, Dayal Y. Expression of androgen, estrogen, and progesterone receptors in salivary gland tumors. Frequent expression of androgen receptor in a subset of malignant salivary gland tumors// Am J Clin Pathol. 2003 Jun. - 119(6):801-6.
158. Noble R.L., Nochachka B.C., King D. Cancer Res. - 1975. - v.35, p.766 -780.
159. Nowell PC. Mechanisms of tumor progression. Cancer Res. - 1986 May. - 465.: 2203 7.
160. Ogata H., Ebihara S., Mukai K. Salivary gland neoplasms in children// Jpn J. Clin Oncol. 1994. - Apr.; 24(2): 88-93
161. Onitsuka T. Sex hormones in papillary carcinoma of thyroid gland and pleomorphic adenoma of parotid gland.// Acta Otolaryngol. 1994 Mar. -114 (2): 218-22.
162. Ostman J, Anneroth G, Gustafsson H, Tavelin B. Malignant salivary gland tumours in Sweden 1960-1989~an epidemiological study// Oral Oncol. 1997 May.-33 (3): 169-76.
163. Pepper M.S., Sappino A.P. et al. J. Cell. Biol. - 1993. - 122. - p. 673 - 684.
164. Pinto AE, Fonseca I, Martins C, Soares J. Objective biologic parameters and their clinical relevance in assessing salivary gland neoplasms// Adv Anat Pathol. -2000.-7.-294-306.
165. Raitz R, Martins MD, Araujo VC. A study of the extracellular matrix in salivary gland tumors// J Oral Pathol Med. 2003 May. - 32(5):290-6.
166. Rankow R.M., Polaryes I.M. Diseases of the salivary glands// Philadelphia etc. -1976.-379 p.
167. Redman RS. Myoepithelium of salivary glands// Microsc Res Tech. 1994Jan. - 1.-27(1): 25-45.
168. Regezi JA, Batsakis JG. Histogenesis of salivary gland neoplasms// Otolaryngol Clin North Am. 1977. - 10. - 297-307.
169. Richard J. Zarbo, M.D., D.M.D. Salivary Gland Neoplasia: A Review for the Practicing Pathologist// Modern Pathology. 2002. - Vol.15. - №3. - p.298-323.
170. Rodriegues A.P., Silver C.E., Moisa I.I., Chaho M.S. Fine- needle aspiration of parotid tumors// Am. J. Surg. 1989 Oct. - 158 (4). - P. 342 - 344.
171. Satko I, Stanko P, Longauerova I. Salivary gland tumours treated in the stomatological clinics in Bratislava// J Craniomaxillofac Surg. 2000 Feb. -28(1):56-61.
172. Seifert G, Donath K. Multiple tumours of the salivary glands terminology and nomenclature// Eur J Cancer В Oral Oncol. - 1996 Jan. - 32B (1) :3-7.
173. Seifert G, Donath K. Juvenile pleomorphic parotid adenoma of embryonal structure// Pathologe. 1998 Jul. - 19(4):286-91
174. Seifert G, Sobin LH. Histological typing of salivary gland tumors. World Health Organization international histological classification of tumours// 2nd ed. New York: Springer-Verlag. 1991.
175. Seifert G. Tumor-like lesions of salivary glands. The new WHO classification// Pathol. Res.Pract. 1992. -V. 188. - p. 836-846.
176. Seifert G, Langrock I, Donath К .A pathological classification of pleomorphic adenoma of the salivary glands (author's transl)// HNO. 1976Dec. -24(12):415-26.
177. Shick PC, Riordan GP, Foss RD. Estrogen and progesterone receptors in salivary gland adenoid cystic carcinoma// Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. - 1995 Oct. - 80(4):440-4.
178. Shultz-Coulon H.J. Pleomorphic giant adenomas of the parotid gland// Laryngahinootology. 1989 Aug. - 68 (8). - p. 445 - 449.
179. Spiro R.H. Head Neck Surg, - 1986. - Vol. 8. - p. 177 - 184.
180. Stennert E, Guntinas-Lichius O, Klussmann JP, Arnold G. Histopathology of pleomorphic adenoma in the parotid gland: a prospective unselected series of 100 cases// Laryngoscope. 2001. - 111 (12):2195-200
181. Stennert E, Wittekindt C, Klussmann JP, Arnold G, Guntinas-Lichius O. Recurrent pleomorphic adenoma of the parotid gland: a prospective histopathological and immunohistochemical study// Laryngoscope. 2004 Jan. -114(1): 158-63.
182. Takeuchi J.,Sobue M.,Yoshida M. et al.,. Cancer (Philad.). - 1975, v. 36. - p. 1771 - 1784.
183. Tortoledo ME, Luna MA, BatsakisTG .Carcinomas ex pleomorphic adenoma and malignant mixed tumors. Histomorphologic indexes// Arch Otolaryngol. 1984. -110: 172-6.
184. Triantafyllou A. Acinar phenotypes in salivary pleomorphic adenoma: unusual differentiation or disordered functional activity?// Pathol Res Pract. —2001. -197(11):743-51.
185. Voz ML, Agten NS, Van de Ven WJM, Kas K. PLAG1, the main translocation target in pleomorphic adenoma of the salivary glands, is a positive regulator of IGF-II// Cancer Res. 2000. - 60:106-13.
186. Webb AJ, Eveson JW. Pleomorphic adenomas of the major salivary glands: a study of the capsular form in relation to surgical management// Clin Otolaryngol. -2001 Apr.-26 (2): 134-42.
187. Witsell DL, Weissler MC, Livanos E, Bova-Hill C, Gilmer TM. Unique chromosomal rearrangement and mucin production in a novel salivary myoepithelial cell strain// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1993 Oct. -119(10):1151-7
188. Zhao M, Takata T, Ogawa I, Takekoshi T, Nikai H. Immunohistochemical demonstration of bone morphogenetic protein-2 and type II collagen in pleomorphic adenoma of salivary glands// J Oral Pathol Med. 1998 Aug. -27(7):293-6
189. Zhao M, Takata T, Ogawa I, Miyauchi M, Ito H, Nikai H. Localization of glycosaminoglycans (GAGs) in pleomorphic adenoma (PA) of salivary glands: an immunohistochemical and histochemical evaluation// J Oral Pathol Med. -1998 Jul.-27(6):272-7.
190. Zhao M, Takata T, Ogawa I, Yada T, Kimata K, Nikai H. Immunohistochemical evaluation of the small and large proteoglycans in pleomorphic adenoma of salivary glands// J Oral Pathol Med. 1999 Jan. - 28(l):37-42.