Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфофункциональное исследование микрососудов ворсин при плацентарной недостаточности инфекционного генеза

На правах рукописи

Жорник Татьяна Михайловна

МОРФОФУНЩИОНАЛЬНОЕ

ИССЛЕДОВАНИЕ МИКРОСОСУДОВ ВОРСИН ПРИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА

14.00.15 - патологическая анатомия 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск-2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава и в ГУ Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук профессор

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина Росмедтехнологий.

Защита диссертации состоится «_»_ 2009 г.

в_час. на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в

ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

Автореферат диссертации разослан «_»__2009 г.

Мяринкин Игорь Олегович Непомнящих Давид Львович

Лапий Галина Анатольевна Пекарев Олег Григорьевич

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01

доктор биологических наук Молодых Ольга Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Многоплановые исследования последних десятилетий привели к существенному прогрессу в понимании морфогенеза, закономерностей функционирования и взаимосвязи околоплодных структур как с организмом матери, так и плода. Сложилось представление о системе «мать-шгацента-плод», изучение которой является основой перинатальной медицины (Цирельников Н.И., 1980, 1996; Милованов А.П., 1999; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002; Радзинский В.Е., Милованов А.П. и др., 2004), Фе-топлацентарная недостаточность (ФПН) - клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями плаценты и нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих функциональную полноценность органа, что приводит к развитию у плода хронической гипоксии различной степени, возникновению синдрома задержки внутриутробного развития плода и его перинатальной гибели (Савельева Г.М., 2000). Частота ФПН достигает 24-46% случаев и оказывает огромное влияние на развитие плода, новорожденного и здоровье детей более старшего возраста, являясь одной из важнейших проблем акушерства, пери-натологии и педиатрии (Васильева О.В., 2003).

В развитии ФПН важную роль играет инфекционная патология у женщин репродуктивного возраста, которая лежит в основе высокого уровня заболеваемости беременных женщин и новорожденных, а также высокого риска материнской смертности и неблагоприятных перинатальных исходов (Милованов А.П., Савельев C.B., 2006; Милованов А.П. и др., 2008). В последние годы в связи с неблагоприятным воздействием ряда экологических факторов, в том числе из-за роста употребления лекарственных препаратов, наблюдается модификация бактериально-вирусных ассоциаций, открытие новых инфекций и штаммов микроорганизмов, характеризующихся повышенной изменчивостью и устойчивостью, что способствует увеличению инфицирования всех групп населения (Черещнев A.B. и др., 2000). Особую роль в развитии патологии плаценты играют микоплазмы и герпес-вирусные инфекции (Pkhakadze I.D. et al., 2007; Kovacs IJ. et al, 2007).

Патоморфологическое исследование последа у женщин группы высокого инфекционного риска является «золотым стандартом» при диагностике внутриутробной инфекции, ФПН и перинатального

прогноза (Кулаков В.И. и др., 2004; Кузьмин В.Н. и др., 2005; Глу-ховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2006; Redline R.W., 2006).

В настоящее время большое значение придается исследованию патологии плаценты и роли инфекций в развитии плацентарной недостаточности (Hung Т.Н: et al., 2002; Wiwanitkit V., 2006). Структурная организация плаценты способствует защите плода от ксенобиотиков, инфекций и болезней матери (Gude N.M. et al., 2004; Redline R.W., 2006; Huppertz В., 2008), в то же время показано, что плацента играет определенную роль в вертикальной передаче вирусов, Таких как цитомегаловирус и вирус иммунодефицита человека (Pkhakadze I.D. et al., 2007). В связи с тяжестью последствий конгенитальных вирусных инфекций (в том числе аномалии и гибель плода, внутриутробные и персистирующие постнатальные инфекции) ведутся исследования способов пассажа вирусов через плаценту и структурных эквивалентов ее вирусного поражения (Шабунина-Басок Н.Р., 2003; Wiwanitkit V., 2006; Pereira L., Maidji E., 2008). Показан различный уровень экспрессии рецепторов по мере дифференцировки и миграции цитотрофобласта (Maidji Е. et al., 2007), а также предполагается роль оксидативного стресса в поражении эндотелия плаценты (Soma Н. et al., 2005).

Как острый, так и хронический инфекционный процесс способны вызвать ряд нарушений репродукции - от неразвивающейся беременности (Анастасьева В.Г., 1997) до гибели новорожденных в ранний неонатальный период (Серов В.И. и др., 1999). Важно отметить, что высокая частота инфекционных поражений плаценты при низкой специфичности их морфологических проявлений, особенно при латентных формах, затрудняют анализ разнородных факторов развития плацентарной недостаточности (Динзерлинг A.B., 1993; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002). При патоморфологичес-ком исследовании плаценты эндотелию уделяется особое внимание в связи с его важной ролью в транспортно-метаболическом обеспечении функций плаценты (Stanek J., Weng Е., 2007).

Эндотелиальные клетки обладают врожденными механизмами приспособления и противостояния системным и паракринным воздействиям, отвечая на агрессивные факторы изменением функциональной активности, последующей дисфункцией и в конечном итоге - клеточным повреждением или гибелью. Активация и повреждение эндотелиоцитов имеют фундаментальное значение в развитии широкого спектра адаптивных и патологических процес-

сов, которые, сочетаясь с альтерацией и гибелью эндотелиоцитов, обладают наиболее неблагоприятным прогнозом (Simioriescu М-, 2007). При дефиците фактора роста эндотелия сосудов развиваются структурные изменения эндотелиоцитов, интерпретируемые как «эндотелиоз», лежащий в основе патогенеза гестоза (Милованов АЛ. и др., 2008).

Цель исследования - изучить структурно-функциональные особенности ворсинчатого компартмента плаценты при плацентарной недостаточности инфекционного генеза при неразвивающейся беременности сроком 22-27 недель и при анте-, шпранатальной и ранней неонатальной гибели плода.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-функциональное исследование фетопла-центарного комплекса при неразвивающейся беременности сроком 22-27 недель и при анте-, интранатальной и ранней неонахальной гибели плода.

2. Изучить структурные показатели относительной и патологической незрелости ворсин хориона в различные сроки гибели плода.

3. Исследовать ультраструктурные особенности микрососудов ворсин при плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

4. По данным етереологического исследования сосудистого компартмента ворсин оценить степень их васкуляризации в условиях цитомегаловирусной и микст-инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При плацентарной недостаточности инфекционного генеза с неблагоприятным завершением беременности имеют место относительная и патологическая незрелость ворсин с неадекватными компенсаторными реакциями на всех сроках гестации.

2. При микст-инфекции цитомегаловирусом и микоплазмами усиление капилляризации (увеличение числа капилляров) терминальных ворсин не сопровождается необходимым формированием сшщитио-капиллярных мембран.

3. При гестозе средней и тяжелой степени характерны прогрессирующие изменения показателей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза: активация тромбоцитов и усиление их деструкции, повреждение эндотелия, гиперкоагуляция, тромбинемия и реактивный гиперфибринолиз, угнетение активности естественных антикоагулянтов.

Научная новизна. Впервые при патоморфологическом и клини-ко-функдиональном исследовании синдрома плацентарной недостаточности инфекционного генеза в качестве доминанты представлена характеристика микрососудов ворсин хориона. При патоморфологическом исследовании ворсин хориона во всех наблюдениях с неблагоприятным завершением беременности выявлено отставание в развитии и созревании ворсинчатого дерева. При самопроизвольных выкидышах живым и мертвым плодом при сроке беременности 22 - 27 нед в 55 - 61% наблюдений доминировал вариант незрелых промежуточных ворсин; при анте-, интра- и неонатальной гибели плода- в 68 - 73% случаев преобладало диссоциированное развитие плаценты, при этом в различных котиледонах часто встречались варианты промежуточных незрелых, промежуточных зрелых и хаотичных склерозированных ворсин.

Установлено, что выраженные сосудисто-альтеративные нарушения (инфаркты, афункциональные зоны, отложения фибрино-ида, кровоизлияния и тромбы в межворсинчатом пространстве) в сочетании с инволютивными процессами в наибольшей степе™ представлены в группе с анте- и интранатальной гибелью плода.

Впервые показано, что объем капилляров терминальных ворсин при наличии инфекции достоверно ф<0,05) превосходит показатель группы сравнения, что отражает усиление кагшлляризации терминальных ворсин за счет увеличения их числа, поскольку площадь поверхности имеет тенденцию к уменьшению. Поверхностная плотность синцигао-кашишярных мембран терминальных ворсин в случаях с инфекциями, особенно при ассоциации цитомегаловируса и микоплазм или уреаплазм, имеет достоверно меньшие значения, что несмотря на усиление капилляризации ворсин, не обеспечивает их полноценного созревания, соответствующего сроку гестации.

Показана динамика ультраструктурных изменений эндотелиоци-тов микрососудов ворсин: первичные изменения—опустошенность цитоплазматического матрикса, деградация белоксинтезирующих органелл и формированием микрофиламентов; при высокой активности инфекционного процесса в эндотелиоцитах усиливались литические изменения цитоплазматических органелл, что способствовало некробиозу и гибели эндотелиоцитов, нарушению целостности эндотелиального ассоциата.

Впервые показано, что при плацентарной недостаточности с развитием гестоза прогрессивно возрастают уровни молекулярных

маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза, а также системы фибринолиза. При гестозе средней и тяжелой степени характерны прогрессирующие изменения в системе гемостаза: активация тромбоцитов и усиление их деструкции, повреждение эндотелия, гиперкоагушщия, тром-бинемия и реактивный гиперфибринолиз, угнетение активности естественных антикоагулянтов.

Практическая значимость. Для снижения перинатальной заболеваемости и смертности необходимы лечебно-профилактические мероприятия, предупреждающие осложнения беременности у женщин с риском развития острой плацентарной недостаточности. Необходимо раннее выявление признаков внутриутробной гипоксии плода с исключением аномалии развития плода и внутриутробного инфицирования с адекватным и своевременным лечением. Своевременная диагностика и полноценное лечение хронической внутриматочной инфекции и плацентарной дисфункции - основа профилактики прерывания беременности и гибели плода.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), Международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека» (Новосибирск, 2008), конференции молодых ученых «Авиценна-2009» (Новосибирск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009), межлабораторной и межкафедральной конференции ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН и ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава (Новосибирск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 в рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК для издания материалов диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), характеристики клинических наблюдений и методов исследования (1 глава), результатов собственных исследований (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован таблицами и рисунками (схемы, графики, микрофото- и электронограммы).

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен анализ 4-х групп пациенток (119 клинических наблюдений) с неблагоприятными исходами беременности: 1-я и 2-я группы - 28 и 3 0 женхцин с поздним самопроизвольным выкидышем мертвым плодом (1-я группа) и живым плодом (2-я группа) при сроке беременности 22-27 нед; 3-я - 43 случая анте- и интранатальной гибели плода после преждевременных, срочных и запоздалых родов; 4-я - 18 случаев ранней неонатальной гибели. В 5-ю группу (сравнения) вошли 58 женщин с благополучным родоразрешением. Во 2,4 и 5 группах 73 - 79% женщин в возрасте от 16 до 29 лет; в 1 и 3 группах доля женщин в возрасте 30 лет и старше была значительно больше - 36 и 47% соответственно.

Всем пациенткам проведено комплексное обследование, которое включало анамнез, клинический осмотр, клинический и биохимический анализ крови, исследование сывороточных маркеров хромосомной аномалии у плода (АФП, ХГЧ), бакгериоскопическое и бактериологическое исследование отделяемого из цервикального канала, диагностика TORCH-инфекций (определение антител класса М и G иммуноферментным методом). Выполнено гемостазиологи-ческое исследование беременных 3-5 групп в третьем триместре - с гестозом различной степени тяжести до начала лечебных мероприятий.

Проведено ультразвуковое исследование (биометрия плода; расположение, толщина и структура плаценты; количество околоплодных вод) на аппарате с использованием конвексного, линейного и секторного датчиков в 3,5 Мгцна аппаратахА1ока 1400 (Япония) и Medison 2000 (Корея); допплерометрическое исследование сосудов системы мать-плацента-плод, антенатальная кардиотокография, оценка течения беременности (по триместрам) и родов, патоморфо-логическое исследование плодов и последов. Результаты заносили в специально разработанную карту, анализировали и подвергали статистической обработке. Результаты исследования получены в строгом соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека».

Для светооптического исследования образцы плаценты и пуповины фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, пара-

финовые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в сочетании с реакцией Перлса, по ван Гизону с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили ШИК-реакцию. Для электронно-микроскопического исследования использовали фиксацию в 4% растворе параформальдегида, после стандартной обработки ткань заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие срезы окрашивали реактивом Шиффа и азуром П. Исследование проводили в универсальном микроскопе Leica DM 4000В (Германия). Микрофотографии получали с использованием цифровой фотокамеры Leica DFC 320 и компьютерной программы Leica QWin. Ультратонкие срезы, контрастированные уранилацетатом и цитратом свинца, изучали в электронном микроскопе JEM 1010.

Стереологический анализ плацентарной недостаточности инфекционного генеза проводили на парафиновых и полутонких срезах с использованием компьютерной системы анализа изображений и специальных методических подходов (Милованов А.П., Брусилов-ский А.И., 1986). Определяли объемные показатели межворсинчатого пространства, ворсин различных генераций и их сосудистого компартмента, затем вычисляли вторичные стереологические параметры, в том числе поверхностную плотность капилляров терминальных ворсин.

Методы статистического анализа. Полученные результаты обработаны с помощью пакета стандартных программ Excel for Windows. Различия между группами считали достоверными при значении вероятности ошибки р < 0,05 (Гланц С., 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Более половины женщин всех групп имели в анамнезе одно или несколько гинекологических заболеваний, в том числе эрозия шейки матки (40 - 46% случаев) и воспалительные заболевания органов малого таза (12 - 36% случаев), развивающиеся в большинстве случаев после искусственною прерывания беременности. Обращает на себя внимание .относительно большое число наблюдений невынашивания беременности во всех группах (по данным анамнеза), чаще в 1-й - 32%, 2-й - 40% и 4-й- 50% случаев. Заболевания сердечно-сосудистой, мочевыделительной и пищеварительной систем обнаружены у 60 - 80% женщин в различных группах.

У большинства пациенток всех групп умеренно снижено содержание гемоглобина, а также выявлен лейкоцитоз (в 1 и2группах-29 и 20% случаев, в 3 и 4 - 54 и 56% соответственно, в 5 группе-у 36% женщин). На основании допплерометрии, в 1 - 4-й группах в 64% случаев обнаружено нарушение маточно-плацентарно-плодового кровотока 2 степени; по данным УЗИ, у 90% женщин - патологические изменения, характерные дня угрозы прерывания беременности и фетоплацентарной недостаточности. Среди основных осложнений гесгационного процесса- гестоз различной степени тяжести, угроза прерывания беременности, хроническая внутриматочная и острая респираторная вирусная инфекции, обусловливающие развитие хронической фетоплацентарной недостаточности, которая в 20% наблюдений трансформировалась в острую форму (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты).

Гибель плода в большинстве исследованных наблюдений 3-й группы была вызвана антенатальной асфиксией (32 из 43 случаев) вследствие аспирации околоплодных вод, сопровождающейся в некоторых случаях, ателектазом легких, пневмонией и аутолизом внутренних органов. Интранатальная асфиксия плода возникла в 6 случаях в результате аспирации околоплодных вод, нередко массивной, с тотальным заполнением альвеол, в одном случае - обусловленная обвитием пуповиной. Остальные случаи гибели плода расценивались как исход хронической внутриутробной гипоксии.

В 4-й группе основным патологоанатомическим диагнозом в большинстве случаев была патология легких. Доминировала пневмония (11 из 18 наблюдений), чаще двусторонняя гнойная, сопровождающаяся ателектазами и кровоизлияниями в альвеолы; 4 случая отнесены к пневмопатиям и 3 - к системной патологии, связанной с врожденными пороками развития.

Исследование системы гемостаза. Параметры сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у женщин с проявлениями гестоза свидетельствовали о прогрессирующем повышении активности, потреблении и деструкции тромбоцитов и о повреждении сосудистой стенки. Изучение коагуляционного звена гемостаза выявило признаки нарастающей гиперкоагуляции, что на фоне повышения содержания комплексов TAT, уровня фибриногена и снижения активности физиологических антикоагулянтов следует расценивать как признаки, характерные для хронического и подострого ДВС-синдрома.

Показатели фибринолйтинщсой системы гемостаза свидетельствовали о нарастании тромбинемии, активации и затем истощении системы фибринолиза в динамике увеличения степени тяжести гестоза (табл. I). Корреляционный анализ выявил достоверную положительную взаимосвязь между основными показателями гестоза и следующими показателями системы гемостаза - содержанием 4-пластиночного фактора, р-тромбоглобулина, фактора Виллебранда и Б-димера, что позволяет рассматривать их в качестве маркеров гестоза при плацентарной недостаточности.

Выявление спектра возбудителей инфекций. Выявление маркеров возбудителей комплекса ТОКСН-инфекций обнаружило высокую частоту персистенции ЦМВ, в том числе в ассоциации с ВПГ и, реже, токсоплазмозом (табл. 2). Персистенция герпес-вирусных инфекций у женщин 1-4 групп выявлена в 85% случаев, из них у 68% пациенток - ЦМВ, в 5 груше - в 10% наблюдений. В единичных случаях всех групп выявлены ^в к вирусу краснухи, свидетельствующие о поствакцинальном иммунитете или перенесенном ранее заболевании, что не представляло угрозы для настоящей беременности.

В подавляющем большинстве наблюдений положительные иммунологические маркеры ТОКСН-инфекций сочетались с наличием возбудителей хронической внутриматочной инфекции, среди которых ведущую роль играли внутриклеточные организмы — уреаплазмы, микоплазмы и гарднереллы, при этом доминировала микст-инфекция. Микоплазмоз и гарднереллез (по 38%) чаще обнаруживались в 1-й группе, уреаплазмоз — в 3-й группе. Во 2 — 4 группах достаточно заметную роль играл и трихомониаз (31, 14 и 27% случаев соответственно). Наибольшая инфицированность хламидиями выявлена в 4-й группе (ранняя перинатальная гибель плода). Заболевания, передающиеся половым путем, в качестве моноинфекций выявлены и в единичных случаях группы сравнения, несмотря на высокие показатели запланированной беременности и предгравидарной подготовки.

Таким образом, выявление спектра возбудителей инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, и маркеров семейства герпес-вирусов свидетельствует о значительном инфицировании беременных 1 - 4 групп (85%), причем в большинстве случаев имела место микст-йнфекция. Кроме того, удельный вес инфекционной нагрузки усиливали респираторные заболевания,

Таблица 1. Показатели системы гемостаза при гестозе тяжелой степени (М±6)

Показатели гемостаза Тяжелая степень гестоза (3 - 4 группы) Группа сравнения (5-я группа)

Количество тромбоцитов, 109/л 279,3 ±15,1 285,1 ± 15,7

Индекс спонтанной агрегации тромбоцитов, % 142,9 ±4,8* 106,3 ±3,7

ß-тромбогаобулин, нг/мл 58,4 ± 2,5* 42,9 ± 1,6

4-пластиночный фактор, МЕ/мл 11,3 ± 1,4* 7,8 ±0,7

Фактор Виллебранда, % 157,1 ±7,6* 115,1 ±5,0

АПТВ, с 27,0 ± 1,6* 31,3 ±1,5

Протромбиновый тест, % 133,8 ±3,8* 118,9 ±2,5

Комплекс TAT, нг/мл 5,5 ± 0,7* 1,9 ±0,2

Антитромбин Ш, % 85,7 ± 2,4* 95,7 ±2,5

Протеин С, % 84,1 ± 2,6* 94,2 ±2,4

ХПа-зависимый фибринолиз, мин 26,5 ± 1,9* 14,6 ± 1,3

D-дймер, нг/мл 935 ±27 570 ±22

Примечание. * - р < 0,05 по сравнению с 5-й группой.

Таблица 2. Результаты комплексного исследования маркеров комплекса ТСШСЫ и инфекций, передающихся половым путем (%)

Возбудители инфекций Группы наблюдения

1 2 3 4 5

Маркеры ТОКСН-комплекса 75 ,73 86 80 18

цитомегаловирус (ЦМВ) 63 64 76 70 13

вирус простого герпеса (ВПГ) 13 9 5 10 5

ЦМВ + ВПГ 38 36 62 30 11

ЦМВ + ВПГ + токсогшазмоз 13 9 - 20 -

Маркёры ИППП ✓ t, , 69 62. >7 1 10

уреаплазмоз 25 31 38 27 2

микоплазмоз 38 19 14 6 -

гарднереллез 38 6 10 - .

хламидиоз 12 13 3 20 3

трихомониаз - 31 14 27 3

кандидоз - - 7 13 2

микст-инфекция 50 31 32 34 -

Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

о в пределах нормы а повышение «снижение

Рис. 1. Показатели плацентарно-гшодового коэффициента.

отмеченные в 54% случаев. В целом, в 75% наблюдений выявлены 3-4 возбудителя.

Оценка специфических белков беременности. Оценка в сыворотке крови беременных женщин уровня хорионического гонадотропина (ХГ), синтезируемого эпителием хориона, и аль-фа-фетопротеина (АФП), вырабатываемого органами эмбриона, способствовала диагностике плацентарной недостаточности. С учетом физиологических колебаний в динамике гестации, выявлены сверхпороговые, 1,5 - 3-кратные повышения концентрации АФП и ХГ (табл. 3), наиболее часто встречающиеся во 2-й и 4-й группах для ХГ, являющегося маркером высокого риска синдрома задержки развития плода и острой плацентарной недостаточности. Сверхпороговые превышения уровня АФП в крови матери отражают не толькр аномалии развития плода, но и свидетельствуют о структурных изменениях плаценты и других осложнениях беременности. Важно отметить, что инфицирование пациенток несколькими возбудителями сопровождалось повышением концентрации ХГ и АФП.

Плацентарно-нлодовый коэффициент, отражающий взаимоотношение массы плаценты и плода, в большинстве случаев 1-4 групп был снижен (рис. 1) как в связи с гипоплазией плаценты, так и закономерной задержкой внутриутробного развития плода. В 1-й группе ГПЖ варьировал в пределах 0,26 - 0,35; во 2-й группе - 0,24 - 0,28; в 3-й - 0,13 - 0,24; в 4-й - 0,13 - 0,24; в 5-й группе показатели соответствовали норме (Милованов А.П., 1994). Относительно высокие (превышающие границы условной нормы) показатели плацентарно-плодового коэффициента в "большинстве случаев были

Таблица 3. Частота повышения концентрации а-фетопротеина (АФП) и хорионнческого гонадотропина (ХГ) в крови беременных (%)

Показатели Группы наблюдения

ФПН 1 2 3 4 5

АФП 20 - 22 33 -

ХГ 30 50 5 44 15

Примечание. Значения АФП и ХГ оценивали с учетом срока гестации.

обусловлены гипертрофией и/или значительным отеком плаценты, сопровождающимися значительной внутриутробной гипоксией и резко выраженной гипотрофией плода.

Структурная характеристика ворсин хориона при плацентарной недостаточности инфекционного генеза. При све-тооптическом исследовании ворсин хориона анализировали 5 групп параметров: 1) степень созревания ворсин и соответствие ее гестационному периоду, 2) выраженность и характер клеточной инфильтрации стромы ворсин, 3) выраженность сосудисто-альтера-тивных нарушений, 4) инволютивные признаки и 5) компенсаторные реакции. Степень созревания ворсин оценивали в соответствии с классификацией относительной и патологической незрелости ворсинчатого дерева: варианты эмбриональных ворсин, промежуточных незрелых, промежуточных зрелых, хаотичных склерозированных, а также диссоциированное и терминальное развитие плаценты (Анастасьева В.Г,, 1997; Милованов А.П., 1999).

1-я группа - поздние самопроизвольные выкидыши мертвым плодом при беременности 22 - 27 нед. В 55% наблюдений доминировал вариайт незрелых промежуточных ворсин (соответствие сроку беременности 13 -23 нед), выстланных однослойным эпителием и с центральной локализацией микрососудов (табл. 4). В 18% случаев встречались крупные эмбриональные ворсины с многочисленными лопастями, отечной стромой с единичными фибробластами и одиночными микрососудами. В 14% наблюдений преобладал вариант промежуточных зрелых ворсин - с несколькими мелкими веточками, одиночными синцитиальными почками, центральным и субэпителиальным расположением капилляров и более дифференцированной стромой, в которой доминировали фибробласты и фиброциты. В

Таблица 4. Морфологическая характеристика ворсин хориона при плацентарной недостаточности инфекционного генеза (%)

Структурные показатели ворсин Группы наблюдения

1 2 3 4 5

1, Оиедаа степ&ш созреваниям V V ,' _

- наличие эмбриональных ворсин 18 4 3 - -

- вариант промежуточных незрелых ворсин 55 61 43 10

- вариант промежуточных зрелых ворсин 14 13 30 65- 4

- вариант хаотичных склерозированных ворсин - 3 35 ■ 27 - .

• - диссоциированное развитие йлаценты 14 - 17 68 73- 6

- терминальное развитие плаценты • 4 5 38. ■ 9 100

2. Клеточная инфильтрация: - } г л •>

- мононуклеарная 91 87 100 92 52

- полинуклеарная 64 65 90 86 8

3. Выраженность сосуцйсТо-а льтерат ивных^арунгений; - - Ь „ я ^ - V 1

- геморрагические инфаркты 18 4 74 18 -

- псевдоинфаркты и афункциональные зоны 14 9 95 36 4

- значительные отложения межворсинчатого фибриноида 55: 39 85 45 12

- тромбоз межворсинчатого пространства 59 - 35 • 83 55 6

Инволютивные признаки; ... - •> 1 л.

- фиброз стромы ворсин 9 4 33 18 12

- кальцификаты : 14 17 25 27 23

5. Компенсаторные реакция:

- увеличение числа синцитиальных узелков - - - - 20 29 78

- ангиоматоз + увеличение числа капилляров 27 59 88 73 86

14% случаев обнаружено диссоциированное развитие плаценты - неравномерная дифференцировка котиледонов, обусловившая сочетание всех вариантов развития ворсин, в том числе хаотичных склерозированных - с многочисленными стромальными клетками и единичными мшсрососудами. В целом, в подавляющем большинстве случаев имел место дисхроноз в развитии и созревании ворсинчатого дерева.

Почти во всех случаях 1-й группы ворсины, а также другие компартменты плаценты, инфильтрированы мононуклеарными клетками с преобладанием лимфоцитов, в меньшей степени макрофагов и иногда примесью плазмоцитов. В 64% случаев преимущественно вблизи хориальной пластинки локализовались очаги густой ней-трофильной инфильтрации с явлениями кариорексиса. Клеточная инфильтрация в комплексе с сосудистыми расстройствами сопровождалась развитием значительных альтеративных изменений -геморрагическихинфарктов (18%). Более чем в половине случаев определялись множественные отложения межворсинчатого фибри-ноида, кровоизлияния и тромбоз межворсинчатого пространства, которые способствовали появлению ишемических инфарктов и афункциональных зон.

Инвошотивные изменения плаценты выражались в фиброзиро-вании стромы и стенок сосудов стволовых и промежуточных ворсин (9% случаев), а также в очаговой кальцификации стволовых ворсин и плодовых оболочек (14%): Компенсаторные реакции в 1-й группе были крайне слабо выраженными и развивались преимущественно по сосудистому типу - в 27% случаев ангиоматоз и нерезко выраженная гиперплазия эндотелия микрососудов промежуточных ворсин.

2-я группа - поздние самопроизвольные выкидьшш живым плодом при сроке беременности 22 - 27 нед. По степени созревания ворсин хориона соответствовала показателям 1-й группы, но в большем проценте случаев доминировал вариант промежуточных незрелых ворсин, и реже выявлялись эмбриональные ворсины. Не найдено значимых различий между группами по выраженности и характеру клеточной инфильтрации, инволютивных проявлений, однако сосудисто-альтеративные нарушения имели меньшую частоту, компенсаторные же реакции (капилляризация ворсин и ангиоматоз) встречались в 2 раза больше (см. табл. 4). В целом, 1-я и 2-я группы, одинаковые по сроку гестации, характеризуются близкими струк-

турными параметрами ремоделирования ворсинчатого дерева, но при отставании показателей степени созревания в 1-й группе.

3-я группа - преждевременные, срочные, запоздалые роды с анте- и интранатальной гибелью плода. Группа более полиморфна по спектру вариантов патологической незрелости плаценты - в 68% случаев выявлено ее диссоциированное развитие с высокой частотой встречаемости промежуточных незрелых (43%), хаотичных склерозированных (35%) ворсин, а также терминального развития плаценты (38%) и варианта промежуточных зрелых ворсин (30% случаев). Во всех препаратах имела место густая мононуклеарная инфильтрация стромы ворсин, в подавляющем большинстве случаев сочетающаяся с очагами густой воспалительно-клеточной инфильтрации плодных оболочек.

Значительной выраженности и распространенности достигали сосуцисто-альтеративные нарушения - инфаркты, псевдоинфаркты и афункциональные зоны, отложения фибриноида, кровоизлияния и тромбы в межворсинчатом пространстве, которые в сочетании с инволютивными процессами обусловливали анте- и интранаталь-ную гибель плода. По-видимому, достижение более поздних сроков гестации в этой группе было связано с достаточно выраженными компенсаторными реакциями ворсинчатого дерева - в 88% случаев отмечены увеличение числа кровеносньк капилляров и расширение их просветов; кроме того, в 25% наблюдений формировались синцитио-капиллярные мембраны и в 20% — возрастало число синцитиальных узелков.

4-я группа - наблюдения с ранней неонатальной гибелью новорожденных. Как и в предыдущих группах, для большинства случаев характерно значительное отставание созревания ворсинчатого дерева. В 73% наблюдений доминировало диссоциированное развитие плаценты - в разных котиледонах достаточно васкуляризованные ворсины, соответствующие периоду гестации, сочетались с промежуточными незрелыми и зрелыми ворсинами, в которых капилляры локализовались в центре ворсин и не подвергались синусоидной трансформации с формированием синцитио-капиллярных мембран. В 27% наблюдений преобладал вариант хаотичных склерозированных ворсин, в 10% - вариант промежуточных незрелых ворсин, и лишь в 9% случаев имело место терминальное развитие плаценты.

Клеточная инфильтрация стромы ворсин была диффузной и достаточно интенсивной; значительной выраженности достигали

сосудисто-альтеративные нарушения с ведущей ролью тромбоза и отложений фибриноида в межворсинчатом пространстве, затрудняющие кровоток в материнской части плаценты. Фиброз стромы ворсин и калыщфикаты играли существенную роль в развитии инволютивных процессов, но достаточно длительное время они были компенсированы сосудистыми реакциями (ангиоматоз, формирование синцитиокапиллярных мембран) и гиперплазией синцитиальных узелков.

5-я группа (сравнения) -неослбжненное течение беременности и рождение доношенных детей без асфиксии. В наблюдениях с минимальными проявлениями плацентарной недостаточности (при наличии инфекций) отмечались диссоциированное развитие плаценты и вариант промежуточных зрелых ворсин, что значительно сократило срок гестации в этих случаях. В остальных случаях сформировались все генерации ворсин, при этом гипертрофия отдельных стволовых ворсин сопровождалась гипоплазией или атрофией соседних стволов. Кроме того, в большинстве случаев ветвление стволовых ворсйн было несовершенным, что выражалось в количественном преобладании терминальных ворсин над промежуточными.

При сроках беременности 38-40 нед нарастала мононуклеарная клеточная инфильтрация стромы ворсин, умеренно выраженные сосудисто-альтеративные нарушения и признаки инволюции были компенсированы интенсивной капилляризацией с достаточным развитием синцитио-капиллярных мембран, а также формированием немногочисленных мелких синцитиальных узелков.

Стереологнческос исследование ворсин хориона при плацентарной недостаточности инфекционного генеза выполнено на парафиновых и полутонких срезах образцов плаценты наблюдений 3-4 груш: изолированное инфицирование герпес-вирусами (ЦМВ), микст-инфекция (ЦМВ, микоплазмы и/или уреаплазмы) по сравнению с наблюдениями без инфекции 5-й группы с сопоставимыми показателями срока гестации и плацентарно-плодового кровообращения.

Комплекс стереологических показателей (табл. 5) свидетельствует об изменении условий кровоснабжения в системе «мать - плацента - плод» во всех компартментах. В первую очередь, при наличии вирусной и микст-инфекции выявлено сужение свободного межворсинчатого пространства, поскольку значительную роль играют отложения фибриноида, а также формирование афункцио-

Таблица 5. Стереологическое исследование ворсин и их сосудистого компартмента при плацентарной недостаточности инфекционного генеза (М±т)

Стереологические показатели ЦМВ ЦМВ в сочетании с мико-плазмами и/или уреаплазмами Без инфекций

Объемный показатель, см3: •i

межворсинчатого пространства 156,76 ±13,27 158,45 ± 12,49 181,13 ± 16,76

стволовых ворсин ' 29,47 ±6,58 31,12 ±4,34 38,14 ± 7,78

промежуточных ворсин 36,66 ±8,52 32,30 ± 6,86 48,04 ±6,55

терминальных ворсин 143,97 ± 5,42 121,18 ±8,86 167,22 ±13,96

сосудов промежуточных ворсин 13,64 ±2,24 14,58 ± 4,62 12,88 ± 3,80

капилляров терминальных ворсин 49,74 ± 3,87* 44,75 ± 3,54 26,84 ±4,98

Площадь поверхности, мг: _ i , \ : -

стволовых ворсин 0,56 ±0,16 0,48 ±0,18 0,65 ± 0,12

промежуточных ворсин 1,46. ± 0,25 1,26 ±0,32 1,75 ± 0,38

терминальных ворсин 3,59 ± 0,42 3,61 ± 0,54 5,44 ± 0,63

сосудов промежуточных ворсин 2,23 ± 0,35 2,37 ±0,58 2,39 ±0,48

капилляров терминальных ворсин 3,95 ± 0,76 3,22 ±0,42 5,28 ±0,64

Поверхностная плотность сй'нцитио-капйллярных мембран терминальных ворсин; мкм2/мкм3' 0,005&fc0,0011 ' 0^0021±0,0009*. „Ö,0Ü72±Ö,0Ö22

Примечание. * - р<0,05 по сравнению с показателями без инфекции.

ЦМВ ЦМВ+микоплазмы Без инфекций

и/или уреаплазмы

в Объемный показатель капилляров терминальных ворсин □ Поверхностная плотность синцитио-капиллярных мембран терминальных ворсин

Рис. 2. Стереологическое исследование терминальных ворсин при плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

нальныхзон. Меньший объем в наблюдениях с патологией занимают все генерации ворсин: стволовые, промежуточные и терминальные, при этом объемная доля сосудистого компартмента промежуточных ворсин не имеет принципиальных различий.

Объем капилляров терминальных ворсин при наличии инфекции достоверно (р<0,05) превосходит показатель группы сравнения, что отражает усиление капилляризации терминальных ворсин за счет увеличения их числа, поскольку площадь поверхности имеет тенденцию к уменьшению. Поверхностная плотность синцитио-капиллярных мембран терминальных ворсин в случаях с инфекциями, особенно при ассоциации цитомегаловируса и микоплазм или уреаплазм, имеет достоверно меньшие значения, что несмотря на усиление капилляризации ворсин, не обеспечивает их полноценного созревания, соответствующего сроку гестации (рис. 2).

В целом, во всех наблюдениях при развитии плацентарной недостаточности, особенно при микст-инфекциях, наибольшие структурные изменения отмечены в сосудистом компартменте ворсин. В большинстве стволовых ворсин кровеносные сосуды в состоянии спазма или вторичного пареза, иногда с утолщенными стенками

сосудов; во многих случаях выражен интра- и периваскулярный склероз. В промежуточных ворсинах имело место полнокровие микрососудов, сопровождающееся периваскулярным отеком и иногда - фиброзом периваскулярной ткани. В терминальных ворсинах нарушения гемодинамики выражены в наибольшей степени - гиперемия, периваскулярный и диффузный отек.

В 1 — 4 группах с неблагоприятным завершением беременности эндотелиальная выстилка микрососудов значительно изменена - эндотелий в состоянии дистрофии, со склерозированными базальными мембранами и периваскулярным склерозом. Преимущественно в 3-й и 4-й группах отмечено тромбирование микрососудов; кроме того, в промежуточных и терминальных ворсинах эндотелиоциты подвергались некробиозу и некрозу, что сопровождалось отложением фибрина.

Ультраструктурное исследование микрососудов и эпителия ворсин. В ультраструюуре большинства эндотелиоцитов микрососудов плаценты доминировали опустошенность цитоплазматического матрикса в связи с внутриклеточным отеком, вакуолизация цитоплазмы, деградация белоксинтезирующих органелл, с компенсаторным увеличением числа люминальных цитоплазматических выростов и формированием микрофиламентов. При высокой активности инфекционного процесса в эндотелиоцитах усиливались литические изменения цитоплазматических органелл, что способствовало некробиозу и гибели эндотелиоцитов, нарушению целостности эндотелиального ассоциата с последующим развитием периваскулярного отека и геморрагий. При значительных деструктивных изменениях ворсин в просветах их микрососудов формировались эритроцитарные и смешанные тромбы. Экстрацеллюлярный матрикс ворсин состоял из множества фибриллярных и аморфных компонентов, придающих этим динамичным структурам механическую стабильность, одновременно обеспечивая рост ворсин и дифференцировку клеток.

При хориоамнионитах инфекционно-вирусного генеза с ведущей ролью герпес-вирусной инфекции преобладали дистрофически-дегенеративные изменения эндотелия, выраженные нарушения гемодинамики с полнокровием, отеком и геморрагиями, сочетающиеся с альтерацией и гибелью эндотелиоцитов микрососудов всех компартментов плаценты.

В синцитиотрофобласте многих ворсин синхронно с общей перестройкой микроциркуляторной системы развивалось утол-

щение за счет отека и коллагенизации. Популяция эпителиоцитов подвергается преимущественно атрофии, десквамации и компенсаторным формированием синцитиальньтх узелков. Уменьшение числа митохондрий, кистозная трансформация гранулярной цитоп-лазматической сети, а главное - появление многочисленных миели-новых фигур, отражают динамику дегенеративно-дистрофического процесса синцитиотрофобласта. Важным маркером, определяющим состояние кровообращения, является формирование синцитио-ка-пиллярных мембран. В группе сравнения капилляры ворсин имели тесный и более протяженный контакт с истонченным синцитиотро-фобластом в отличие от групп с патологией плаценты.

В группе сравнения в большинстве наблюдений в терминальных ворсинах увеличено количество синцитиальных узелков, сформированы ПШК-позитивные синцитио-капиллярные мембраны значительной протяженности. Среди цитоплазматических органелл обращают на себя внимание ламеллярные тельца с большим количеством миеЛиновых мембран, локализующиеся и супрануклеарно, и вблизи микроворсинок. Ламеллярные тельца, по данным Н.Sorna и соавт. (2005), соответствуют сурфактант-содержащим секреторным гранулам альвеолоцитов II типа, что подчеркивает функциональное сходство между ними и клетками синцитиотрофобласта.

Таким образом, вирусно-бактериальная инфекция вызывает значительные изменения в плаценте, при этом ведущим синдромом исследованного нами клинического материала является развитие плацентарной недостаточности. Учитывая анамнез женщин, в котором невынашиванию беременности принадлежит довольно значительная роль, в генезе микроциркуляторных и воспалительных нарушений можно предполагать определенную роль антифосфоли-пидного синдрома, в котором роль триггера принадлежит инфекции - первичному заражению или активации персистирующей или хронической инфекции. Антифосфолипидный синдром - системная тромботическая васкулопатия, составляющая основу острой и хронической сосудистой патологии: нарушений системы гемостаза и связанной с ними полиморфной висцеральной патологии, в том числе плацентарной недостаточности.

Поражение эндотелия обусловливает синхронную реакцию пе-риваскулярных клеточных популяций, что играет ключевую роль в паренхиматозно-стромальных отношениях и развитии важнейших

общепатологических процессов. Патологические изменения плаценты инфекционного генеза с поражением эндотелия микрососудов и его компенсаторной пролиферацией приводят к замедлению плацентарного кровотока и гипоксии плода. При плацентарной мальперфузии и длительной фетальной гипоксии возникает компенсаторная гиперваскуляризация ворсин.

Плацентарный барьер между материнской и фетальной циркуляцией играет роль плацентарной мембраны, состоящей из слоя трофобласта с микроворсинками, базальной мембраны и эндотели-альной выстилки фетальных капилляров ворсин. В зрелых ворсинах капилляры плотно прилежат трофобласту, формируя синцитио-ка-пшшярную мембрану, или гемохориальный барьер, являющийся структурно-функциональным эквивалентом адаптера различных видов обмена между материнским и фетальным организмом, организованный по аналогии с другими паренхиматозно-васкуЛярными барьерами - в легких, в почечных клубочках и т.п. Спектр компенсаторных морфологических изменений в ворсинах хориона включает в себя увеличение площади синцитио-капиллярной мембраны и пролонгированный ангиогенез.

Проведенное сравнительное исследование свидетельствует о ведущей роли инфекционного фактора (вирусы, бактерии) в развитии плацентарной недостаточности, морфогенез которой основан на расстройстве маточно-плацентарного кровообращения и нарушениях гемостаза. Следствием этого является формирование патологической незрелости ворсинчатого компартмента плаценты - ключевого компартмента в системе «мать - плацента - плод».

ВЫВОДЫ

1. Инфицирование герпес-вирусами в сочетании с возбудителями хронической внутриматочной инфекции (уреаплазмы, микоплазмы и гарднереллы) с наличием микст-инфекции лежит в основе развития синдрома плацентарной недостаточности с расстройством маточно-плацентарного кровообращения, нарушениями в системе гемостаза, снижением масс плацент и структурными признаками патологической незрелости ворсин, что обусловливает самопроизвольные выкидыши при сроке беременности 22 - 27 нед и анте-, интра- и неонаталыюй гибели плода.

2. Расстройства маточно-плацентарного кровообращения установлены на основании дошшерометрии - в 64% случаев нарушение маточно-плацентарно-плодовош кровотока 2 степени; по данным УЗИ, у 90% женщин — патологические изменения, характерные для угрозы прерывания беременности и фетоплацентарной недостаточности.

3 . При плацентарной недостаточности инфекционного генеза с развитием гестоза прогрессивно возрастают уровни молекулярных маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного (фактор Вил-лебранда, ß-тромбоглобулин, 4-пластиночный фактор) и коагуляци-онного (TAT, РФМК) звеньев системы гемостаза, а также системы фибринолиза (D-димер). При гестозе средней и тяжелой степени характерны прогрессирующие изменения: активация тромбоцитов и усиление ихдеструкции (по росту индексов агрегации и повышению ß-тромбоглобуяина и 4-пластиночного фактора), повреждение эндотелия (по нарастанию фактора Виллебранда), гиперкоагуляция (по АГГГВ, протромбиновому тесту, гиперфибриногенемии), тромби-немия и реактивный гиперфибринолиз (по увеличению TAT, РФМК, D-димера), угнетение активности естественных антикоагулянтов (антитромбина Ш, протеина С).

4. При патоморфологическом исследовании ворсин хориона во всех наблюдениях с неблагоприятным завершением беременности выявлено отставание в развитии и созревании ворсинчатого дерева. При самопроизвольных выкидышах живым и мертвым плодом при сроке беременности 22 - 27 нед в 55 - 61% наблюдений доминировал вариант незрелых промежуточных ворсин; при анте-, интра- и неонатальной гибели плода - в 68 - 73% случаев преобладало диссоциированное развитие плаценты, при этом в различных котиледонах часто встречались варианты промежуточных незрелых, промежуточных зрелых и хаотичных склерозированных ворсин.

5. Выраженные сосудисто-алкгеративные нарушения (инфаркты, афункциональные зоны, отложения фибриноида, кровоизлияния и тромбы в межворсинчатом пространстве) в сочетании с инволютагв-ными процессами в наибольшей степени представлены в наблюдениях с анте- и интранатальной гибелью плода, сопровождаясь компенсаторным увеличения числа капилляров и ангиоматозом.

6. Объем капилляров терминальных ворсин при наличии инфекции достоверно (р<0,05) превосходит показатель группы сравнения, что отражает усиление капилляризации терминальных ворсин за

счет увеличения их числа, поскольку площадь поверхности имеет тенденцию к уменьшению. Поверхностная плотность синцитио-капиллярных мембран терминальных ворсин в случаях с инфекциями, особенно при ассоциации цитомегаловируса и микоплазм или уреаплазм, имеет достоверно меньшие значения, что несмотря на усиление капигшяризации ворсин, не обеспечивает их полноценного созревания, соответствующего сроку гестацйи.

7. При электронно-микроскопическом исследовании в большинстве эндотелиоцитов микрососудов ворсин доминировали опустошенность цитоплазматического матрикса в связи с внутриклеточным отеком, вакуолизация цитоплазмы, деградация белоксин-тезирующих органелл, иногда - с компенсаторным увеличением числа люминальных цитоплазматических выростов и формированием микрофиламентов. При высокой активности инфекционного процесса в эндотелиоцитах усиливались литические изменения цитоплазматических органелл, что способствовало некробиозу и гибели эндотелиоцитов, нарушению целостности эндотелиапьно-го ассоциата с синхронным развитием периваскулярного отека и геморрагии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ЖорникТ.М., Маринкин И.О. Значение инфекции в синдроме потери плода // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 76 - 77.

2. РешетнякЮ.Г., Маринкин И.О., Пикалов И.В., Голубева O.A., Жорник Т.М. Состояние системы гемостаза при физиологической беременности // Сибирский консилиум. - 2007. — № 8. - Вып. 3. -С. 38-42.

3. Маринкин И.О., Решетняк Ю.Г., Пикалов И.В., Голубева O.A., Жорник Т.М. Нарушения в системе гемостаза при беременности, осложненной гестозом различной степени тяжести // Приложение к журналу «Бюллетень СО РАМН»: Материалы междунар. науч-практ. конф. «Иммунологические аспекты репродукции человека». - Новосибирск, 2008. - С. 54 - 59.

4. Жорник Т.М. Ультраструктурное исследование эндотелия микрососудов плаценты при цитомегаловирусной инфекции // Ма-

териалы конф. молодых ученых «Авиценна-2009». — Новосибирск, 2009.-С. 7-8.

5. Жорник Т.М. Роль цитомегаловирусной инфекции в развитии плацентарной недостаточности // Материалы конф. молодых ученых «Авиценна-2009». - Новосибирск, 2009. - С. 8 - 9.

6. Айдагулова C.B., Жорник Т.М., Непомнящих Д. JL, Маринкин И.О., Виноградова Е.В., Нохрина Ж.В. Ультраструктурные модификации эндотелия при плацентарной недостаточности и микроангио-патиях //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т, 147, № 5. - С. 583 - 588.

7. Жорник Т.М., Маринкин И.О., Айдагулова C.B. Патоморфоге-нез плацентарной недостаточности инфекционно-вирусного генеза // Труды Всерос. науч.-пракх конф. с междунар. участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». — Новосибирск, 2009.-С. 412-414.

Отпечатано с оригинал-макета, подготовленного в редакционно-издательском отделе ГУ НИИ региональной патологии и пахоморфояогии СО РАМН 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2

Соискатель

Т.М.Жорник

Подписано в печать 19.02.2009. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. _Тираж 100 экз. Заказ № 8. _