Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфофункциональная характеристика гемомикроциркуляторного русла при эндометриозе яичников
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.15
Автореферат диссертации по медицине на тему Морфофункциональная характеристика гемомикроциркуляторного русла при эндометриозе яичников
На правах рукописи
Воробьева Наталья Николаевна
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОМИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА ПРИ ЭНДОМЕТРИОЗЕ
ЯИЧНИКОВ
14.00.15 -патологическая анатомия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2005
Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте морфологии человека РАМН
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
доктор медицинских наук, профессор Людмила Михайловна Михалева ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Доктор медицинских наук, профессор Андрей Петрович Милованов Доктор медицинских наук, профессор Андрей Львович Черняев
Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Универститет
Защита состоится « 31» марта 2005 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 001.004.01 ГУ Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН по адресу: 117418, Москва, ул.Цюрупы, д.З
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН
Автореферат разослан « »_2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук
Л.П.Михайлова
Актуальность исследования
Проблема эндометриоза в настоящее время приобрела особую актуальность, что связано с увеличением частоты заболевания. По данным МЗ и СР России за последние 5 лет отмечается рост показателя заболеваемости эндометриозом на 100 000 женщин в 1.5 раза. По частоте поражения половой системы локализация эндометриоидных гетеротопий в яичниках занимает второе место (Адамян Л.В. и соавт., 2001, 2004). Эндометриоз яичников часто приводит к нарушению репродуктивной функции и распространению патологического процесса. Нередко при данной патологии, несмотря на проводимое хирургическое и гормональное лечение, наблюдаются рецидивы заболевания (Савельева Г.М., 1996, 2001, Соломатина А.А., 2003). Кроме того, до сих пор остается спорным вопрос о возможной малигнизации эндометриоза яичников. По данным разных авторов, частота малигнизации данного заболевания составляет 1-13% (Коржевская Е.А., 1997, Коханевич Е.В., 2001, Sekizawa A., 2004, Van Gorp, 2004).
Таким образом, раннее выявление данной патологии и выбор оптимального метода лечения, позволяющего предупредить возможные рецидивы заболевания и восстановить репродуктивную функцию, являются актуальными. В последние годы для диагностики образований яичника используется метод трансвагинальной ультрасонографии с цветовым допплеровским картированием, позволяющий оценить количественные и качественные характеристики кровотока в сосудах яичника. Однако, данные указанного метода исследования при эндометриозе яичников часто неоднозначные. Недостаточно ясны механизмы различий кровотока, выявляемого при цветовом допплеровском картировании. В то же время морфологическая характеристика гемомикроциркуляторного русла при данной патологии изучена недостаточно. До настоящего времени не проводилось сопоставления между данными, полученными с помощью цветового допплеровского картирования и морфометрическими параметрами сосудов гемомикроциркуляторного русла.
Наряду с этим, в последнее время появились сообщения о вариантах эндометриоза яичников, которые во многом объясняют характер течения заболевания, выбор и результат проводимого лечения (Пашкова А.В., 2004). Однако до настоящего времени не проводилась комплексная морфологическая характеристика эндометриоза яичников в зависимости от его варианта. В последнее время в литературе появились противоречивые данные об уровне СА-125 в сыворотке крови больных эндометриозом яичников. Нет сведений об исследовании концентрации данного антигена в сыворотке крови больных при различных вариантах эндометриоза яичников и одновременной иммуногистохимической оценки ткани яичника этих же больных с указанным антигеном.
Цель исследования
Провести сравнительное изучение морфофункциональных изменений кровеносных сосудов микроциркуляторного русла при железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников.
Задачи исследования:
1. Дать морфофункциональную характеристику кровеносных сосудов микроциркуляторного русла при железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников.
2. Сравнить морфофункциональные параметры кровеносных сосудов микроциркуляторного русла железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников.
3. Сопоставить параметры цветового допплеровского картирования кровеносных сосудов с данными, полученными с помощью морфометрического исследования при различных вариантах эндометриоза яичников.
4. Провести сравнительную характеристику пролиферативной активности эпителиальных клеток в железисто-кистозном и кистозном вариантах
эндометриоза яичников с помощью моноклональных антител к PCNA и СА-125.
5. Изучить корреляционную зависимость между концентрацией опухолеассоциированного антигена СА-125 в сыворотке крови и уровнем экспрессии данного гликопротеина в ткани яичников у больных с железисто-кистозным и кистозным вариантом эндометриоза яичников.
6. Провести ретроспективное исследование рецидивов эндометриоза яичников с целью объяснения причины их возникновения.
7. Разработать алгоритм проведения дифференциальной диагностики железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников.
Научная новизна
Впервые с помощью ультразвукового исследования с цветовым допплеровским картированием, морфологического и морфометрического исследования выявлен различный характер кровоснабжения в железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников и проведено сопоставление параметров данных исследований. При железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников отмечена выраженная васкуляризация, увеличение объемной плотности сосудов, расширение просвета и уменьшение толщины стенки артериальных сосудов по сравнению с кровеносными сосудами при кистозном варианте. При цветовом допплеровском картировании при железисто-кистозном варианте эндометриоза наблюдается снижение индексов кровотока и увеличение максимальной артериальной скорости кровотока. Определена положительная корреляция между объемной плотностью сосудов и максимальной артериальной скоростью кровотока.
Выявлено различие пролиферативной активности эпителиальных клеток при железисто-кистозном и кистозном вариантах с помощью иммуногистохимического исследования с антителами к PCNA и СА-125. При железисто-кистозном варианте отмечена выраженная пролиферативная активность по сравнению с кистозным, что определяет высокую частоту
рецидивов и прогрессии данного варианта. Концентрация СА-125 в сыворотке крови больных и уровень экспрессии указанного антигена в ткани яичников при железисто-кистозном варианте выше по сравнению с кистозным. Впервые выявлена положительная корреляция между концентрацией СА-125 в сыворотке крови больных при железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников и уровнем экспрессии данного антигена в ткани яичников этих же больных.
Разработан алгоритм дифференциальной диагностики железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников с помощью комплексного клинического, ультразвукового с применением цветового допплеровского картирования и морфологического исследования с целью выработки адекватного лечения пациентов с эндометриозом яичников.
Практическая значимость работы
Впервые разработан алгоритм проведения дифференциальной диагностики наиболее часто встречающихся (железисто-кистозного и кистозного) вариантов эндометриоза яичников, применяемый в патологоанатомическом отделении ГКБ № 31. Указанные варианты эндометриоза яичников имеют различное течение и прогноз, что требует проведения различных подходов к лечению таких больных. В соответствии с этим в гинекологической клинике ГКБ № 31, где базируется кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ (зав. каф.- академик РАМН, д.м.н., профессор Г.М. Савельева), разработаны новые подходы к лечению эндометриоза яичников.
Апробация работы
Основные материалы диссертации доложены на II Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (г. Москва, 2001г.), конференции молодых ученых ММА им. И.М. Сеченова «Актуальные вопросы клинической медицины» (г. Москва, 2002, 2003 гг.), XIX научно-практической конференции «Морфометрия в диагностике болезней» (г. Москва, 2003 г.), Всероссийской
научной конференции "Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях" (г. Оренбург, 2003 г.), научных конференциях НИИ морфологии человека РАМН (г. Москва, 2003, 2004 гг.), XX Российской конференции по электронной микроскопии (Черноголовка, 2004), 14th ERS Annual Congress (Глазго, Великобритания, 2004г.), межлабораторной конференции НИИ морфологии человека РАМН (г. Москва, 14 декабря 2004).
Публикации
По основным материалам диссертации опубликовано 13 научных работ. Основные положения выносимые на защиту:
1. Кровоснабжение при железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников различно, а именно отмечена выраженная васкуляризация при железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников и менее интенсивная - при кистозном.
2. При железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников объемная плотность кровеносных сосудов выше, площадь просвета артериальных сосудов больше, а толщина стенки меньше по сравнению с кистозным, что может объяснить наличие низкого сопротивления и высокой скорости кровотока в данном варианте.
3. Пролиферативная активность эпителия эндометриоидной кисты яичника выше при железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников по сравнению с кистозным, что доказано с помощью иммуногистохимического исследования с антителами к PCNA и СА-125.
4. Эндометриоз яичников характеризуется возникновением рецидивов, преимущественно при железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников, реже - при кистозном.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из титульного листа, оглавления, введения, обзора литературы, главы с изложением материала и методов исследования, глав собственных результатов и их обсуждения, выводов. Выполненная работа иллюстрирована 8 таблицами и 35 рисунками. Список литературы состоит из 68 отечественных и 102 иностранных источников.
Материалы и методы исследования
Настоящая работа выполнена за период с 2002 по 2004гг. на базе группы клинической морфологии ГУ Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН (директор - д.м.н., профессор Кактурский Л.В.) и патологоанатомического отделения городской клинической больницы № 31 г. Москвы (главный врач - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Голухов Г.Н.) при участии кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ (зав. каф. - академик РАМН, д.м.н., профессор Савельева Г.М.).
Материалом исследования послужила ткань яичников, полученная от больных эндометриозом яичников во время оперативных вмешательств (аднексэктомии, оварэктомии, кистэктомии и резекции яичника, экстирпации матки с придатками), которые проводились в 1 фазу менструального цикла. Кроме того, исследовалась сыворотка крови этих же больных, забор которой осуществлялся до оперативного вмешательства. Весь исследуемый операционный материал был взят от 140 пациенток в возрасте от 18 до 48 лет, средний возраст составил 30,0±4,8 лет. Данная группа больных не страдала другими генитальными и экстрагенитальными заболеваниями. Были исследованы следующие гистологические варианты эндометриоза яичников: железистый - 3 наблюдения (2,0%), железисто--кистозный - 46 (33,0%), кистозный - 90 (64,3%), стромальный - 1 наблюдение (0,7%). Учитывая значительное преобладание у обследованной группы железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников, ниже остановимся на описании
именно этих наблюдений. Чаще эндометриоз яичников был односторонним -120 наблюдений (85,7%), двустороннее поражение выявлено в 20 случаях (14,3%).
Для контроля была использована неизмененная ткань яичников, полученная от 10 умерших насильственной смертью во время аутопсии в возрасте от 19 до 45 лет. Материал был любезно предоставлен врачами судебно-медицинской экспертизы (Танатологическое отделение №1).
Ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским картированием
Перед оперативным вмешательством всем пациенткам с эндометриозом яичников было выполнено ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и допплерометрией. Ультразвуковое и допплерометрическое исследование кровотока проводилось с помощью прибора ACUSON 128 ХР/10 (США), с применением трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5 и 7,5 Гц по стандартной общепринятой методике, с последующей компьютерной обработкой допплерограмм.
На первом этапе осуществлялась трансабдоминальная и трансвагинальная эхография с оценкой формы образования, его расположения, эхогенности внутреннего содержимого, его однородности, толщины стенки, четкости наружного и внутреннего контура, наличия пристеночных вегетаций, перегородок (и их толщины). Далее осуществлялось ЦДК, при котором оценивалось наличие локусов васкуляризации, их количество, расположение (периферическое/центральное), интенсивность сигнала, преобладающий кровоток (артериальный или венозный). При отсутствии сигналов в режиме цветового картирования проводилось энергетическое картирование.
Автоматически проводился расчет максимальной артериальной систолической скорости (пиковой систолической скорости - Vmax), а также индексов периферического сосудистого сопротивления: индекса резистентности (ИР) по формуле Vmax-Vmin/Vmax и пульсационного индекса (ПИ) по формуле Vmax-Vmin/TAMX. Усредненная (ТАМХ) скорости
кровотока вычислялась на основании измерения трех сосудистых комплексов. В репродуктивном возрасте исследования проводились в пролиферативную фазу менструального цикла, на 5-7 день менструального цикла, и в лютеиновую фазу, на 21-22 день менструального цикла.
Морфологическое исследование В дальнейшем во время макроскопического исследования операционного материала (кусочки для исследования были взяты из центральных и периферических участков кисты) часть материала фиксировали в 10% формалине, часть - в 2,5% растворе глютаральдегида. Далее кусочки, фиксированные в формалине, после гистологической проводки заливали в парафин, срезы толщиной 4-5мкм окрашивали гематоксилином и эозином, комбинированной окраской по ван Гизон. Кусочки опухолей, фиксированные в 2,5% растворе глютаральдегида на какодилатном буфере (рН 7,2-7,4) с последующей дофиксацией в 1% растворе четырехокиси осмия, последовательно обезвоживали в 50о, 70о, 96°, 100° спирте и заливали в смесь эпон-аралдит. Полутонкие срезы для светооптической микроскопии готовили на ультратоме LKB и окрашивали метиленовым синим - азуром II - основным фуксином.
Иммуногистохимическое исследование
Для оценки пролиферативной активности эпителиальных клеток в исследуемых опухолях, идентификации эндотелиоцитов кровеносных сосудов, с целью выявления сосудистой плотности было проведено иммуногистохимическое исследование по методике Buome J. (1983). Иммуногистохимическое исследование проводили на операционном материале на депарафинированных срезах толщиной 4-5мкм, расположенных на предметных стеклах, покрытых L-полилизином. Использовались первичные моно- и поликлональные антитела: к ядерному белку пролиферирующих клеток PCNA (ready-to-use, DAKO), к антигену СА-125 (в рабочей концентрации 1:100, Novocastra), к фактору VIII (фактор Виллебранда) (ready-to-use, Immunon), к маркеру эндотелиальных клеток CD31 (ready-to-use, DAKO).
Результаты реакций оценивались в случае ядерной локализации продукта по проценту окрашенных ядер на 300 клеток (Франк Г.А. и соавт., 1999). При цитоплазматической и мембранной локализации продукта полуколичественным методом в баллах от 0 до б с учетом количества окрашенных клеток (Коган Е.А. и соавт., 2001, Мануйлова Т.Ю., 2004, G. Pelosi et al., 2000). О баллов - отсутствие окраски; 1 балл - до 10%; 2 балла - до 20%; 34 балла - 20-50%; 6 баллов - более 50% окрашенных клеток. Кроме того, оценивалась степень выраженности окраски, как слабая (+) - продукт реакции был светло-коричневого цвета, умеренная (++) - коричневого цвета и выраженная (+++) - темно-коричневого цвета.
Морфометрическое исследование
Предварительно все кровеносные сосуды были дифференцированы по гистологическому типу с учетом их диаметра и строения стенки сосуда. Кроме того, для более точной верификации кровеносных сосудов была использована иммуногистохимическая методика с применением антител к фактору VIII (фактор Виллебранда) и CD31. Исследовались капилляры, артериолы с диаметром менее 100 мкм, в стенке которых можно было дифференцировать от одного до трех слоев гладкомышечных клеток, венулы (35-100мкм в диаметре). Измерения основных параметров кровеносных сосудов проводили только в тех сосудах, которые имели четкий поперечный срез (Автандилов Г.Г., 1990, Остапченко В.И., 1990).
Исследовали следующие основные морфометрические параметры всех отделов микроциркуляторного русла : объемная плотность сосудов на площадь 1мм2, толщина стенки (мкм), площадь стенки (мкм2) и площадь просвета (мкм2) в зависимости от места локализации кровеносного сосуда (центральная или периферическая часть кисты). Для морфометрического исследования применяли анализатор изображения с использованием программы Leica QWin, включающий бинокулярный микроскоп DMLB с видеоприставкой Leica.
Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась методами вариационной статистики и при использовании пакета компьютерных программ Microsoft Office.
Достоверность полученных результатов определялась на основании обработки цифровых данных по t-критерию Стьюдента. Достоверной считалась разница вероятностью не менее 95% (р< 0.05).
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе исследования нами было показано, что изучаемые (железисто-кистозный и кистозный) варианты эндометриоза яичников (ЭЯ) отличаются между собой морфологическим строением, пролиферативной активностью и кровоснабжением.
При макроскопическом исследовании не было выявлено выраженных различий между исследуемыми вариантами ЭЯ. Однако, при железисто-кистозном варианте ЭЯ чаще наблюдаются кисты небольших размеров, как правило, до 4 см в диаметре. В то время как при другом варианте кистозные образования часто крупные (до 10 см). При гистологическом исследовании оба варианта эндометриоза яичников отличаются друг от друга состоянием стромально-эпителиальных отношений. А.И. Ищенко (1993) выявил, что различная васкуляризация определяет различное состояние стромы, а именно с развитием последней и связано функциональное состояние железистого эпителия гетеротопий. Так, нами отмечено, что в случаях железисто-кистозного варианта ЭЯ определяется более развитое гемомикроциркуляторное русло (ГМЦР) по сравнению с кистозным вариантом, цитогенная строма достаточно выраженная, с железистыми структурами, наблюдается эпителий с признаками высокой пролиферативной активности. Напротив, кистозный вариант ЭЯ характеризуется слабой васкуляризацией и частыми дистрофическими изменениями стенки кровеносных сосудов, менее выраженной цитогенной стромой, вплоть до полного ее отсутствия, более выраженным разрастанием
фиброзной ткани, эпителий часто дистрофичный, его пролиферативная активность снижена.
Анализируя количественные и качественные характеристики кровотока с помощью морфометрических и иммуногистохимических методов исследования (с использованием маркеров эндотелиальных клеток - фактора Виллебранда и СБ31), было установлено, что в образованиях железисто-кистозного варианта ЭЯ наблюдается большое количество сосудов ГМЦР как по периферии, так и в центре кисты по сравнению с кистозным вариантом. Объемная плотность сосудов (ОПС) на 1мм2 в образованиях железисто-кистозного варианта ЭЯ достоверно выше (в 1.5-3 раза), чем в кистозном варианте и отмечается увеличение данного показателя в периферических отделах, если в состав стенки кисты входит относительно сохранная часть яичников (табл.1). В обоих вариантах эндометриоза яичников преобладает венозный кровоток, как в центре, так и по периферии эндометриоидной кисты.
Таблица 1
Объемная плотность сосудов в железисто-кистозном и кистозном
вариантах эндометриоза яичников на площадь 1 мм2
Отделы кисты Варианты ЭЯ
Железисто-кистозный Кистозный
Центральный 94,3±22,5* 32,0±7,2
Периферический 71,3*15,2** 51,0±12,1
различия по отношению к кистозному варианту статистически достоверны: * р<0,01; ** р<0,05.
Артериальные сосуды, определяющие сосудистое сопротивление (Юёгоп Б., 1999), в железисто-кистозном варианте ЭЯ характеризуются большим числом, тонкими стенками и широким просветом. Эти данные сопоставимы с характеристиками кровотока, полученными при цветовом допплеровском картировании. При ЦДК в образованиях вышеописанного варианта определяется активный кровоток во всех отделах кисты. Кистозный вариант ЭЯ характеризуется меньшим количеством сосудов, расположенных
преимущественно по периферии образования, показатель ОПС в кистозном варианте достоверно выше (в 1.6 раз) в периферических отделах кисты по сравнению с ее центральной частью. Кроме того, при данном варианте встречаются кисты в центральной части которых отмечаются поля, лишенные кровеносных сосудов. Артериальные сосуды характеризуются небольшим количеством, с локализацией преимущественно в периферических отделах кисты, как правило, с утолщенной, отечной или склерозированной стенкой и суженым просветом. Результаты ЦЦК при исследовании данного варианта также не противоречат найденным особенностям кровоснабжения. При ЦЦК в кистозном варианте определяется неактивный кровоток, преимущественно по периферии кисты, иногда встречаются «аваскулярные» кисты. Полученные результаты согласуются с данными литературы: наличие и количество зон васкуляризации в эндометриоидных кистах, выявляемых с помощью ЦЦК, определяется сроком давности заболевания (Степанов К.И., 2002). Сначала очаги васкуляризации имеют множественный характер, при развитии выраженных склеротических процессов их количество снижается вплоть до полного отсутствия.
При количественной оценке кровотока в образованиях железисто-кистозного варианта ЭЯ показатели максимальной артериальной скорости кровотока были высокими, индексы кровотока в данном варианте были ниже, чем в кистозном. Нами было отмечено достоверное снижение ИР и ПИ в образованиях железисто-кистозного варианта в 1,3 раза и увеличение Ушах в 1.7 раз по сравнению с другим вариантом ЭЯ (табл.2). Кроме того, при оценке кровотока яичников с помощью ЦЦК и допплерометрии в зависимости от фазы менструального цикла, были выявлены различия между железисто-кистозньм и кистозным вариантом ЭЯ. В случаях железисто-кистозного варианта кровоток в течение менструального цикла изменялся. Отмечалось его увеличение у данной группы больных в виде усиления яркости и интенсивности цветового сигнала и увеличения и снижение ИР и ПИ во 2 фазе цикла по сравнению с 1 фазой. В отличие от них, у пациенток с кистозным вариантом ЭЯ кровоток в стенке
эндометриоидной кисты практически не изменялся на протяжении менструального цикла.
Таблица2
Количественные параметры кровотока в железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников в 1 и 2 фазы цикла
Параметры Фазы Варианты эндометриоза яичников
кровотока цикла Железисто-кистозный Кистозный
1 0,47-0,58 0,52-0,73
ИР (0,51±0,03) (0,66±0,03)
2 0,42-0,51 0,47-0,65
(0,46±0,02) (0,61±0,03)
1 0,78-0,94 0,89-1,25
ПИ (0,86±0,07) (1,12±0,04)
2 0,66-0,8 6 0,84-1,19
(0,79±0,04)* (1,10±0,03)*
1 16,0-20,2 7,7-17,8
У,,,*, см/сек (18,6±2,1) (10,8±1,6)*
2 18,1-29,4 8,2-18,6
(21,3±2,8) (11,1±1,4)
показатели статистически достоверно отличаются при р< 0,05.
Полученные результаты, возможно, говорят о том, что железисто-кистозный вариант ЭЯ наиболее подвержен циклическим изменениям, чем кистозный. Эти данные согласуются с исследованиями Metzger D. (1993), которая выявила, что циклические структурные изменения реже происходят в образованиях, содержащих большую долю фиброзной ткани в строме. При этом количество фиброзной ткани находится в обратном соотношении с функциональной активностью очагов, как наблюдается в случаях кистозного варианта ЭЯ. В яичнике ангиогенез осуществляется циклически (Augustin H.G., 2000). Как
известно, развитие эндометриоидного процесса связано с нарушением данного процесса (Reynolds L.P. et al., 2002). При этом выявлено, что ангиогенез является важным фактором развития и прогрессирования ЭЯ (Fasciani A. et al., 2000). Часто наблюдаемые циклические изменения кровотока при железисто-кистозном варианте ЭЯ, могут косвенно свидетельствовать об усилении процессов ангиогенеза, что определяет функциональную активность этого варианта, и способствует более выраженному прогрессированию и развитию рецидивов заболевания в случаях железисто-кистозного варианта ЭЯ.
Основываясь на данных литературы (Kidron D., 1999, Hata К., 1998, Мороз Е.А., 2003), мы исследовали корреляционную связь между максимальной систолической скоростью кровотока и объемной плотностью сосудов при эндометриозе яичников (рис.1).
ОПС - 1,21BS + 3,9636 * V_H1X Correlation r= £9282
Максимальная систолическая скорость кровотока, мм/сек
Рис.1. Корреляционная зависимость между объемной плотностью сосудов
и максимальной систолической скоростью кровотока Исследования показали положительную сильную корреляционную зависимость между данными параметрами (г=0.89, р< 0.05) как в железисто-кистозном, так и в кистозном вариантах ЭЯ. Таким образом, при увеличении
количества кровеносных сосудов в яичнике при эндометриозе происходит увеличение максимальной систолической скорости кровотока. Это, вероятно, может объяснить высокие скорости кровотока в железисто-кистозном варианте ЭЯ, характеризующимся активным кровотоком по сравнению с кистозным.
Эти же авторы сообщают о том, что на индекс сосудистого сопротивления могут влиять различные факторы: артериальная фракция ГМЦР, площадь и толщина стенки артериальных сосудов, а также гемодинамические факторы (ЕМгоп Б., 1999). Возможно, характеристика артериальной фракции несколько упрощает оценку сосудистого сопротивления, так как не учитываются важные гемодинамические факторы и тот факт, что другие компоненты микроциркуляции, такие как венулы и капилляры могут влиять на сопротивление. Однако, корреляция гистологических данных и индекса резистентности, как считает автор, отражает ангиогенез и увеличивает понимание преимуществ и ограничения измерения сосудистого сопротивления методом ЦДК и допплерометрии.
В обоих вариантах ЭЯ определяется низкое количество артериальных сосудов по сравнению с другими сосудами ГМЦР. Однако в железисто-кистозном варианте их пропорция выше по сравнению с кистозным. Площадь просвета данных сосудов в железисто-кистозном варианте выше (в 1.5-2 раза), а толщина стенки ниже (в 1.4 раза) по сравнению с другим вариантом ЭЯ. В просвете артериальных сосудов при обоих вариантах ЭЯ в периферических отделах кисты отмечается стаз эритроцитов той или иной степени выраженности, уменьшая просвет, что также влияет на сосудистое сопротивление сосудов, увеличивая его. Таким образом, в железисто-кистозном варианте с дилатированными, тонкостенными сосудами определяется низкий индекс сопротивления. И, напротив, в кистозном варианте утолщенные, склерозированные сосуды, просвет которых часто сужен, определяют более высокий показатель сопротивления.
При оценке пролиферативной активности эпителия с помощью антител к СА-125 и определении уровня данного антигена в сыворотке крови пациенток с
эндометриозом яичников также выявлены различия между исследуемыми вариантами ЭЯ. Концентрация СА-125 в сыворотке крови больных с железисто-кистозным вариантом была выше в 2.3 раза по сравнению с кистозным. Кроме того, отмечено увеличение уровня данного антигена в сыворотке крови при двустороннем эндометриоидном поражении яичников и при наличии фокусов пролиферации в обоих вариантах ЭЯ. Кошпскх P.R. (1993) показал, что концентрация данного гликопротеина в крови у больных с ЭЯ повышена и отражает эндометриальную продукцию и объем эндометриоза, т.е. зависит от количества эпителиальной ткани в эндометриоидной кисте. Другие авторы (Маргиани ФА, 1996, ^ЭДапёег С.Е., 1992), напротив, отметили, что при длительности заболевания определяется увеличение концентрации СА-125 и нет зависимости между размерами эндометриоидных кист и уровнем СА-125. При исследовании экспрессии СА-125 в эпителиоцитах кисты при железисто-кистозном варианте ЭЯ выявлена более высокая пролиферативная активность. Уровень экспрессии СА-125 при этом варианте во всех случаях был более 50% (6 баллов) и характеризовался умеренной и высокой интенсивностью иммуногистохимического окрашивания. В случаях кистозного варианта уровень экспрессии составил 10-30% (2-3 балла), продукт иммуногистохимической реакции имел окраску слабой степени выраженности. Кроме того, полученные данные коррелируют с концентрацией СА-125 в сыворотке крови. Была найдена положительная средняя достоверная корреляция (коэффициент корреляции г=0.48, р<0.05) между уровнем данного антигена в сыворотке крови больных и его экспрессией в ткани яичника как в случаях железисто-кистозного, так и кистозного вариантов ЭЯ (рис2).
Так, при железисто-кистозном варианте ЭЯ с более выраженной экспрессией данного антигена выявляется высокая его концентрация в сыворотке крови. Однако средняя степень корреляции указывает на то, что существуют и другие факторы, влияющие на уровень СА-125 в сыворотке крови при различных вариантах ЭЯ.
6.5
5 JS
35
<
и
в25
g 15 л
СА125ТК » 2,8820 + ,01742 « СА125КР Correlafian f = ,48064
со о ссо /' О / о О
0
у/
_
-г /'
/
S^ООО ,ö'0 О
/
! / /So о /
О 40 ВО 120 160 200
Концентрация СА-125 в сыворотке крови, ЕД/чл
240
Regression 95% canfid
Рис. 2. Корреляция между концентрацией СА-125 в сыворотке крови больных эндометриозом яичников и уровнем экспрессии данного антигена в ткани яичников этих же пациенток
В литературе имеются отдельные сообщения о корреляции данного онкомаркера в сыворотке крови больных и опухолевой ткани в эндометриальном раке (Ginath S. et al., 2002). Отмечено, что процент позитивно окрашенных клеток в ткани значительно выше, чем в сыворотке крови. Это, как считают авторы, указывает на то, что существуют некоторые механизмы, которые препятствуют поступлению СА-125 в кровеносное русло. Кроме того, в ряде научных работ, посвященных экспрессии данного антигена в эпителиоцитах раков яичников, отмечена разная его локализация -внутриклеточная и мембранная, что подтверждается и на ультраструктурном уровне (Ghazizadeh M. et al., 1990, Leake J. et al., 1994, Athanassiadou P. et al., 1997, Beck E.P., 1998, Marth С et al., 1998, De la Cuesta R. et al., 1999). Такое же различие в расположении СА-125 в эпителиоцитах отмечено и в нашем исследовании. Так, в эпителиоцитах при железисто-кистозном варианте наблюдается мембранная локализация антигена, тогда как в случаях кистозного варианта преимущественно внутриклеточная. Таким образом, концентрация
СА-125 в сыворотке крови больных с эндометриозом яичников зависит с одной стороны от пролиферативной активности гистологического варианта эндометриоза и с другой стороны от некоторых защитных процессов, препятствующих выходу данного антигена в кровеносное русло. Вероятно, эти механизмы при железисто-кистозном варианте действуют в меньшей степени, что возможно и объясняет своеобразную локализацию антигена СА-125 в эпителиоцитах.
При оценке рецидивов ЭЯ было выявлено, что наиболее часто рецидивы встречаются при железисто-кистозном варианте (57.7%) и при кистозном с пролиферирующим вариантом эпителия (26.9%). Кроме того, в железисто-кистозном варианте ЭЯ отмечается высокая экспрессия PCNA (в 2.5-3.9 раза больше) по сравнению с кистозным вариантом. Однако интересным является тот факт, что в случаях кистозного варианта с пролиферирующим эпителием экспрессия PCNA оказалась выше в 1.5 раза по сравнению с уровнем экспрессии данного антигена при железисто-кистозном варианте ЭЯ.
Проведенное исследование показало значительное морфофункциональное отличие железисто-кистозного и кистозного вариантов ЭЯ друг от друга по морфологии, пролиферативной активности и кровотоку. Железисто-кистозный вариант ЭЯ характеризуется выраженной морфофункциональной активностью по сравнению с кистозным. Это обусловливает повышенную склонность данного варианта к прогрессии и развитию рецидивов заболевания. Полученные данные диктуют необходимость раннего выявления эндометриоза яичников и разработку тактики лечения в зависимости от выявляемого варианта.
Проведенное нами, совместно с кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, комплексное клиническое, ультразвуковое с применением ЦДК и морфологическое исследование позволило выработать алгоритм дифференциальной диагностики железисто-кистозного и кистозного вариантов ЭЯ, с целью выбора адекватной терапии с учетом указанных вариантов (рис.3).
Рис.3. Алгоритм дифференциальной диагностики железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников
Выводы:
1. Проведенное комплексное морфологическое и ультразвуковое исследование с применением цветового допплеровского картирования показало, что характер кровоснабжения при железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников различный - отмечена выраженная васкуляризация при железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников и менее интенсивная васкуляризация при кистозном.
2. В обоих вариантах эндометриоза яичников присутствуют все типы кровеносных сосудов микроциркуляторного русла с преобладанием венозного кровотока как в центре, так и на периферии эндометриоидной кисты.
3. Просвет артериальных сосудов в железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников расширен в 1.5-2 раза, а толщина их стенки меньше в 1.4 раза по сравнению с кистозным вариантом, что объясняет низкое сопротивление (индекс резистентности) кровотока в данном варианте.
4. Выявлена положительная корреляционная зависимость между морфометрическим показателем (объемная плотность сосудов) и параметром цветового допплеровского картирования (максимальная артериальная скорость кровотока) в обоих вариантах эндометриоза яичников, что свидетельствует о том, что при повышении объемной плотности сосудов увеличивается максимальная артериальная скорость кровотока.
5. Концентрация СА-125 в сыворотке крови и экспрессия данного антигена в эпителиоцитах эндометриоидной кисты у больных железисто-кистозным вариантом выше по сравнению с кистозным. При этом отмечена положительная корреляционная зависимость между указанными параметрами при обоих вариантах эндометриоза яичников,
6. Выявлено, что наиболее часто рецидивирует железисто-кистозный вариант эндометриоза яичников (57.7% случаев), реже - кистозный с пролиферацией эпителия (26.9%).
7. Пролиферативная активность эпителиальных клеток, выявляемая с помощью антител к РСКЛ, значительно выше в железисто-кистозном варианте (в 2.5-3.9
раза) и кистозном с пролиферирующим эпителием (в 3.8-7.7раза) по сравнению с кистозным вариантом без пролиферации эпителия.
8. На основании комплексного клинического, ультразвукового с применением цветового допплеровского картирования и морфологического исследования разработан алгоритм проведения дифференциальной диагностики железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Мороз Е.А., Степанов К.И., Воробьева Н.Н. Цветовое допплеровское картирование доброкачественных и злокачественных эндометриоидных новообразований яичников с последующей морфометрией сосудов // Сб. научных трудов II Российской конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 24-28 апреля 2001 года. - С.50-51.
2. Воробьева Н.Н., Пашкова А.В. Оценка кровеносных сосудов микроциркуляторного русла яичников при эндометриозе с помощью цветового допплеровского картирования и морфометрии // Сб. научных трудов: «Актуальные вопросы клинической медицины» (материалы клинической конференции молодых ученых), Москва, 17 декабря 2002 года. -С. 176-178.
3. Михалева Л.М., Соломатина А.А., Воробьева Н.Н., Пашкова А.В. Концентрация СА-125 в сыворотке крови больных при эндометриозе яичников // Сб. научных трудов: «Актуальные вопросы клинической медицины» (материалы клинической конференции молодых ученых), Москва, 19 декабря 2003 года. - С. 173-176.
4. Воробьева Н.Н., Михалева Л.М., Соломатина А.А., Пашкова А.В. Цветовое допплеровское картирование и морфометрия кровеносных сосудов при эндометриозе яичников // Сб. научных трудов «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии», Москва, 2004 г. - С.38-40.
5. Михалева Л.М., Соломатина АА, Воробьева Н.Н., Пашкова А.В. СА-125 в диагностике эндометриоза яичников // Клиническая анатомия и экспериментальная хирургия. -Ежегодник Российской Ассоциации клинических анатомов.- Оренбург, 2003.- вып.З- С. 140-143.
6. Михалева Л.М., Соломатина АА., Воробьева Н.Н., Пашкова А.В. Изменение кровеносных сосудов при эндометриозе яичников // Морфология, 2003.-№5.- С.63.
7. Бархина Т.Г., Михалева Л.М., Воробьева Н.Н. Субмикроскопические изменения стромы яичников при различных вариантах эндометриоза // Материалы XX Российской конференции по электронной микроскопии. -Черноголовка, 1-4 июня 2004 г.- С.210.
8. Михалева Л.М., Воробьева Н.Н. Частота встречаемости вариантов эндометриоза яичников у больных с впервые выявленным эндометриозом и при рецидивах // Морфология, 2004.- том 126.- №4.- С.80.
9. Бархина Т.Г., Михалева Л.М., Воробьева Н.Н. Ультраструктурные изменения стромы яичников при эндометриозе // Морфологические ведомости (тезисы V Общероссийского съезда анатомов, гистологов и эмбриологов, Казань, 17-18 сентября 2004).- №1-2.- С.10.
10. Соломатина АА, Михалева Л.М., Пашкова А.В., Воробьева Н.Н. Зависимость рецидивирования эндометриоидных кист яичников от гистологического строения, хирургического и медикаментозного лечения // Материалы международного конгресса по эндоскопии «Новые технологии в гинекологии».- Москва, 2003.- С.66-68.
11. Соломатина АА, Михалева Л.М., Пашкова А.В., Воробьева Н.Н. Место УЗИ с ЦДК и морфометрии в оценке кровеносных сосудов при эндометриозе яичников // там же. - С.69-70.
12. Соломатина АА, Михалева Л.М., Пашкова А.В., Воробьева Н.Н. Клинико-морфологические аспекты эндометриоза яичников // Материалы международного конгресса по эндоскопии «Современные технологии в
диагностике и лечении гинекологических заболеваний».- Москва, 2004. -С.118-120.
13. Tatyana G. Barkhina, Ludmila M. Mikhaleva, Albert E. Ali-Risa, Ekaterina A. Moroz, Natalya N. Vorobiyova Ultrastractural research of changes in bronchus, lungs and ovaries in different types of neoplasmic lesions // European Respiratory Journal.- 14th ERS Annual Congress.- Glasgow, UK, September 4-8, 2004.-Vol.24.- Sup.48.- P.529S.
Подписано в печать 11.02.2005 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1,75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №55
Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл.13. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.
f {
?*• Г' I
m
г ч
22 АПР 2005
i» • /
Оглавление диссертации Воробьева, Наталья Николаевна :: 2005 :: Москва
Оглавление:.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Морфология эндометриоза яичников.
1.2. Ангиогенез - важный фактор развития и прогрессирования эндометриоза яичников.
1.3. Трансвагинальная ультрасонография с цветовым допплеровским картированием и допплерометрией в диагностике эндометриоза яичников.
1.4. Опухолеассоциированный антиген СА-125 в диагностике эндометриоза яичников.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Материалы исследования.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским картированием.
2.2.2. Морфологическое исследование.
2.2.3. Иммуногистохимическое исследование.
2.2.4. Морфометрическое исследование.
Глава 3. Собственные наблюдения.
3.1. Патологическая анатомия железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников.
3.2. Сравнительная характеристика кровеносных сосудов микроциркуляторного русла железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников, полученная с помощью морфометрии и цветового допплеровского картирования с допплерометрией.
3.3. Рецидивы эндометриоза яичников и оценка пролиферативной активности железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников.
Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Воробьева, Наталья Николаевна, автореферат
Проблема эндометриоза в настоящее время приобрела особую актуальность, что связано с увеличением частоты заболевания. По данным МЗ и CP России за последние 5 лет отмечается рост показателя заболеваемости эндометриозом на 100 ООО женщин в 1.5 раза. По частоте поражения половой системы локализация эндометриоидных гетеротопий в яичниках занимает второе место (Адамян Л.В.и соавт., 2001, 2004). Эндометриоз яичников часто приводит к нарушению репродуктивной функции и распространению патологического процесса. Нередко при данной патологии, несмотря на проводимое хирургическое и гормональное лечение, наблюдаются рецидивы заболевания (Савельева Г.М., 1996, 2001, Соломатина А.А., 2003). Кроме того, до сих пор остается спорным вопрос о возможной малигнизации эндометриоза яичников. По данным разных авторов, частота малигнизации данного заболевания составляет 1-13% (Коржевская Е.А., 1997, Коханевич Е.В., 2001, Sekizawa А., 2004, Van Gorp, 2004).
Таким образом, раннее выявление данной патологии и выбор оптимального метода лечения, позволяющего предупредить возможные рецидивы заболевания и восстановить репродуктивную функцию, являются актуальными в настоящее время. В последние годы для диагностики образований яичника используется метод трансвагинальной ультрасонографии с цветовым допплеровским картированием, позволяющий оценить количественные и качественные характеристики кровотока в сосудах яичника. Однако, данные указанного метода исследования при эндометриозе яичников часто неоднозначные. Недостаточно ясны механизмы различий кровотока, выявляемого при цветовом допплеровском картировании. В то лее время морфологическая характеристика гемомикроциркуляторного русла при данной патологии изучена недостаточно. До настоящего времени не проводилось сопоставления между данными, полученными с помощью цветового допплеровского картирования и морфометрическими параметрами сосудов гемомикроциркуляторного русла.
Наряду с этим, в последнее время появились сообщения о вариантах эндометриоза яичников, которые во многом объясняют характер течения заболевания, выбор и результат проводимого лечения (Пашкова А.В., 2004). Однако до настоящего времени не проводилась комплексная морфологическая характеристика эндометриоза яичников в зависимости от его варианта. В последнее время в литературе появились противоречивые данные об уровне СА-125 в сыворотке крови больных эндометриозом яичников. Нет сведений об исследовании концентрации данного антигена в сыворотке крови больных при различных вариантах эндометриоза яичников и одновременной иммуногистохимической оценки ткани яичника этих же больных с указанным антигеном.
Цель и задачи исследования: Цель — провести сравнительное изучение морфофункциональных изменений кровеносных сосудов микроциркуляторного русла при железистокистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
1. Дать морфофункциональную характеристику кровеносных сосудов микроциркуляторного русла при железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников.
2. Сравнить морфофункциональные параметры кровеносных сосудов микроциркуляторного русла железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников.
3. Сопоставить параметры цветового допплеровского картирования кровеносных сосудов с данными, полученными с помощью морфометрического исследования при различных вариантах эндометриоза яичников.
4. Провести сравнительную характеристику пролиферативной активности эпителиальных клеток в железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников с помощью моноклональных антител к PCNA и СА-125.
5. Изучить корреляционную зависимость между концентрацией опухолеассоциированного антигена СА-125 в сыворотке крови и уровнем экспрессии данного гликопротеина в ткани яичников у больных с железисто-кистозным и кистозным вариантом эндометриоза яичников.
6. Провести ретроспективное исследование рецидивов эндометриоза яичников с целью объяснения причины их возникновения.
7. Разработать алгоритм проведения дифференциальной диагностики железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников.
Научная новизна
Впервые с помощью ультразвукового исследования с цветовым допплеровским картированием, морфологического и морфометрического исследования выявлен различный характер кровоснабжения в железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников и проведено сопоставление параметров данных исследований. При железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников отмечена выраженная васкуляризация, увеличение объемной плотности сосудов, расширение просвета и уменьшение толщины стенки артериальных сосудов по сравнению с кровеносными сосудами при кистозном варианте. При цветовом допплеровском картировании при железисто-кистозном варианте эндометриоза наблюдается снижение индексов кровотока и увеличение максимальной артериальной скорости кровотока. Определена положительная корреляция между объемной плотностью сосудов и максимальной артериальной скоростью кровотока.
Выявлено различие пролиферативной активности эпителиальных клеток при железисто-кистозном и кистозном вариантах с помощью иммуногистохимического исследования с антителами к PCNA и СА-125. При железисто-кистозном варианте отмечена выраженная пролиферативная активность по сравнению с кистозным, что определяет высокую частоту рецидивов и прогрессии данного варианта. Концентрация СА-125 в сыворотке крови больных и уровень экспрессии указанного антигена в ткани яичников при железисто-кистозном варианте выше по сравнению с кистозным. Впервые выявлена положительная корреляция между концентрацией СА-125 в сыворотке крови больных при железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников и уровнем экспрессии данного антигена в ткани яичников этих же больных.
Разработан алгоритм дифференциальной диагностики железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников с помощью комплексного клинического, ультразвукового с применением цветового допплеровского картирования и морфологического исследования с целью выработки адекватного лечения пациентов с эндометриозом яичников.
Практическая значимость работы.
Впервые разработан алгоритм проведения дифференциальной диагностики наиболее часто встречающихся (железисто-кистозного и кистозного) вариантов эндометриоза яичников, применяемый в патологоанатомическом отделении ГКБ № 31. Указанные варианты эндометриоза яичников имеют различное течение и прогноз, что требует проведения различных подходов к лечению таких больных. В соответствии с этим в гинекологической клинике ГКБ № 31, где базируется кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ (зав. каф. - академик РАМН, д.м.н., профессор Г.М. Савельева) разработаны новые подходы к лечению эндометриоза яичников.
Положения выносимые на защиту:
1. Кровоснабжение при железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников различно, а именно отмечена выраженная васкуляризация при железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников и менее интенсивная - при кистозном.
2. При железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников объемная плотность кровеносных сосудов выше, площадь просвета артериальных сосудов больше, а толщина стенки меньше по сравнению с кистозным, что может объяснить наличие низкого сопротивления и высокой скорости кровотока в данном варианте.
3. Пролиферативная активность эпителия эндометриоидной кисты яичника выше при железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников по сравнению с кистозным, что доказано с помощью иммуногистохимического исследования с антителами к PCNA и СА-125.
4. Эндометриоз яичников характеризуется возникновением рецидивов, преимущественно при железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников, реже — при кистозном.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из титульного листа, оглавления, введения, обзора литературы, главы с изложением материала и методов исследования, глав собственных результатов и их обсуждения, выводов. Выполненная работа иллюстрирована 8 таблицами и 35 рисунками. Список литературы состоит из 68 отечественных и 102 иностранных источников.
Публикации и апробация работы:
Основные материалы диссертации доложены на II Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (г. Москва, 2001г.), конференции молодых ученых ММА им. И.М. Сеченова «Актуальные вопросы клинической медицины» (г. Москва, 2002, 2003 гг.), XIX научно-практической конференции «Морфометрия в диагностике болезней» (г. Москва, 2003г.), Всероссийской научной конференции "Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях" (г. Оренбург, 2003г.), научных конференциях НИИ морфологии человека РАМН (г. Москва, 2003, 2004 гг.), XX Российской конференции по электронной микроскопии (Черноголовка, 2004г.), 14th ERS Annual Congress (Глазго, Великобритания, 2004г.), межлабораторной конференции НИИ морфологии человека РАМН (г. Москва, 14 декабря 2004). Материалы диссертации изложены в 13 опубликованных работах.
Заключение диссертационного исследования на тему "Морфофункциональная характеристика гемомикроциркуляторного русла при эндометриозе яичников"
Выводы:
1. Проведенное комплексное морфологическое и ультразвуковое исследование с применением цветового допплеровского картирования показало, что характер кровоснабжения при железисто-кистозном и кистозном вариантах эндометриоза яичников различный - отмечена выраженная васкуляризация при железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников и менее интенсивная васкуляризация при кистозном.
2. В обоих вариантах эндометриоза яичников присутствуют все типы кровеносных сосудов микроциркуляторного русла, с преобладанием венозного кровотока как в центре, так и на периферии эндометриоидной кисты.
3. Просвет артериальных сосудов в железисто-кистозном варианте эндометриоза яичников расширен в 1.5-2 раза, а толщина их стенки меньше в 1.4 раза по сравнению с кистозным вариантом, что объясняет низкое сопротивление (индекс резистентности) кровотока в данном варианте.
4. Выявлена положительная корреляционная зависимость между морфометрическим показателем (объемная плотность сосудов) и параметром цветового допплеровского картирования (максимальная артериальная скорость кровотока) в обоих вариантах эндометриоза яичников, что свидетельствует о том, что при повышении объемной плотности сосудов увеличивается максимальная артериальная скорость кровотока.
5. Концентрация СА-125 в сыворотке крови и экспрессия данного антигена в эпителиоцитах эндометриоидной кисты у больных с железисто-кистозным вариантом выше по сравнению с кистозным. При этом выявлена положительная корреляционная зависимость между указанными параметрами при обоих вариантах эндометриоза яичников.
6. Выявлено, что наиболее часто рецидивирует железисто-кистозный вариант эндометриоза яичников (57.7% случаев), реже - кистозный с пролиферацией эпителия (26.9%).
7. Пролиферативная активность эпителиальных клеток, выявляемая с помощью антител к PCNA, значительно выше в железисто-кистозном варианте (в 2.5-3.9 раза) и кистозном с пролиферирующим эпителием (в 3.8-7.7раза) по сравнению с кистозным вариантом без пролиферации эпителия.
8. На основании комплексного клинического, ультразвукового с применением цветового допплеровского картирования и морфологического исследования разработан алгоритм проведения дифференциальной диагностики железисто-кистозного и кистозного вариантов эндометриоза яичников.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Воробьева, Наталья Николаевна
1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990.
2. Адамян JI.B. Диагностическая значимость определения антигена СА-125 у гинекологических больных // Акушерство и гинекология. — 1990. -№12.-С.57-58.
3. Адамян JI.B., Андреева Е.Н. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие для врачей. - М., 2001.
4. Адамян Л.В., Гаспарян С. А. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему. — Ставрополь: СГМА, 2004.
5. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. М: Медицина, 1998.
6. Акуленко И.В. Иммунодиагностика эндометриоза. Дис. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. — Витебск, 1990.
7. Аль-Эдлах А.В. X. Оценка эффективности гормональной терапии при эндометриоидных кистах яичников. Москва, 1988.
8. Андреева Е.Н. Распространенные формы генитального эндометриоза. Дис. на соиск. уч. степени д-ра мед. наук. - Москва, 1997.
9. Баскаков В.П., Бохман Я.В., Колосов А.Е. Эндометриоз и рак. В кн.: Опухоли яичников. - Иркутск. - 1990. - С. 214-216.
10. Бобкова М.В. Клинико-морфологические особенности наружного генитального эндометриоза. Дис. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. -М., 1995.
11. Борисенко Н.В. Клинико-биохимические показатели при лечении эндометриоза. Дис. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. - Тверь, 2002.
12. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников. Л.: Медгиз, 1961.
13. Горохов А.П., Лазарев И.П. Эндометриоидные кисты яичников, частота, особенности оперативного лечения //Научный вестник Тюмен. Мед. Академии. Тюмень. - 2001. - №1. - С. 108-109.
14. Демидов В.Н. Ультразвуковая диагностика эндометриоза // Ультразвуковая диагностика. 1996. - №2. - С. 17-21.
15. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян Л.В. Эхография органов малого таза у женщин. Вып.2: Кисты придатков матки и доброкачественные опухоли яичников. - Практическое пособие. - М.: РАМН, 1999.
16. Дуган И.В., Лищук В.Д., Касьян Е.В. Ультразвуковая диагностика эндометриоза яичников //Современные аспекты военной медицины: Юбил. науч. — практ. конф. Киев, 1995, С. 79.
17. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. М.: Медицина, 1985.
18. Зербино Д.Д., Дмитрук И.М. Пусковые факторы и механизмы внутриопухолевого ангиогенеза // Вестник АМН СССР. 1984. - №5.1. С.44-48.
19. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. -М.: Гэотар-Мед, 2002.
20. Казанцева И. А. Иммуногистохимические исследования в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных поражений щитовидной железы. // Архив патологии. -2001. №4. -Т.63.-С.18-21.
21. Карселадзе А.И. Эндометриоз яичников. // Архив патологии. 1990.- №9. С. 24-29.
22. Кафаров И.Г. Эндометриоидная киста яичника (диагностика и терапия): Дис. . канд. мед. наук. М., 1997.
23. Коган Е.А. и соавт. Рак легкого, развившийся у лиц, длительное время проживавших на радиактивно-загрязненных территориях Казахстана // Пульмонология. 2001 .-№4.- С.23-28.
24. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз для больных: Руководство для врачей. Киров, 1996.
25. Колосов А.Е. Эндометриоз, эндометриоидные кисты и эндометриоидный рак яичников. — Дис. на соиск. уч. степени докт. мед. наук. Л., 1985.
26. Кондриков П. И., Адамян JI. В. и др. Эндометриоз. Материалы и тезисы международ, конгресса под ред. Кулакова В. И., Адамян JI. В. -М.- 1996 -С.162-165.
27. Коржевская Е.А. Эндометриоидный рак яичников: (Факторы прогноза). Дис. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. - Москва, 1997.
28. Коханевич Е.В. и соавт. Современные методы диагностики и лечения генитального эндометриоза // Международный медицинский журнал. 2001. - 7. - №3. С. 57-58.
29. Кудрявцева Л.И., Кудрявцева Е.В. Опухолевый маркер СА-125 в дифференциальной диагностике опухолей яичников. СГМУ, Самара, 1999, С. 13.
30. Куценко И.И. Клинико-морфо-гистохимические особенности генитального эндометриоза. Дис. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. - Краснодар, 1988.
31. Липатенкова Ю.И. и соавт. Значение допплерографического определения внутриопухолевого кровотока в дифференциации опухолей яичников и мезосальпингса // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии, педиатрии. 1999. - №2. - С.138-143.
32. Лищук В.Д. Клинико-морфологические особенности эндометриоза яичников в прогностическом аспекте. Дис. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. - СПб, 1993.
33. Мануйлова Т.Ю. Морфологические особенности и механизмы прогрессирования идиопатических хронических интерстициальных пневмоний. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2004.
34. Медведев М. В., Хохолин В. Л. // Ультразвуковая диагностика. -1997, № 1, с. 56-58.
35. Мороз Е.А. Морфофункциональная характеристика кровеносных сосудов микроциркуляторного русла в серозных опухолях яичников. Дис. . канд. мед. наук. - Москва, 2003.
36. Никитина Т.И. Диагностическое и прогностическое значение изучения показателей иммуногомеостаза в оценке комбинированного лечения больных с эндометриоидными кистами яичников. Автореферат дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. -Москва, 1996.
37. Новак Эмиль. Гинекология.- Москва: Практика, 2002.
38. Оразмудова Л.Д. Прогнозирование и профилактика рецидивов эндометриоидных кист яичников // В сб: «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». Москва. - 2002. - С. 18-25.
39. Остапченко В.И. Морфометрия в изучении микроциркуляторного русла. // Новые приложения морфометрии и математического моделирования в медико-биологическом исследовании: тезисы докладов. Харьков, 1990. - С. 155.
40. Пашкова А.В. Клинико-морфологические параметры эндометриоза яичников. Дис. . канд. мед. наук. - Москва, 2004.
41. Пересада О.А. и соавт. Клинико-биохимические и морфологические особенности эндометриоза при хирургическом лечении // Здравоохранение (Минск). 1998. - №1. - С.13-15.
42. Петров С.В., Райхлин Н.Г. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань, 2000.
43. Пилюгина И.В. Клиническое значение лапароскопии в диагностике и лечении «малых» форм эндометриоза и эндометриоидных кист яичников. Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. - М., 1996.
44. Поморцев А.В. и соавт. Гормональный профиль больных наружным генитальным эндометриозом в различные фазы менструального цикла // Акушерство и гинекология. — 2002. №1. - С. 35-40.
45. Попов А. А. и соавт. Современные подходы в лечении распространенных форм генитального эндометриоза // Журнал, акушерства и женских болезней. Вып. «Эндометриоз». - СПб, 2002. - С. 44-45.
46. Радзинский В.Е. Эндометриоз: учебно-методическое пособие для студентов и ординаторов. Москва: изд-во РУДН, 2001.
47. Рябчикова Н.А. Комплексная диагностика эндометриоидных кист яичников // Вестник новых мед. технологий. 1999. - 6. - №2.- С.90-91.
48. Савельева Г.М. и соавт. Эндометриоидные кисты (диагностика и лечение) // Мат. международного конгресса /по ред. В.И. Кулакова и Л.В. Адамян. М., 1996. - С.306-307.
49. Савельева Г.М., Соломатина А.А., Степанов К.И. Диагностика и терапия яичниковых образований // Практическая гинекология, сборник / под редакцией В.И. Кулакова и В.Н. Прилепской. М.: Медпрессинформ, 2001. - С.75-89.
50. Савельева Г.М. и соавт. Наружный эндометриоз. Эффективность лапароскопической хирургии // Журнал акушерства и женских болезней. — Вып. «Эндометриоз». — СПб, 2002. — С. 32-34.
51. Саркисов С.Е. и соавт. // Акушерство и гинекология. 1995. - №1. -С.38-40.
52. Серебренникова К.Г. и соавт. Эндоскопический метод в лечении эндометриоидных кист яичников. Материалы 2 Российского форума «Мать и дитя», Москва, 18-22 сентября 2000 г., С.286.
53. Сметник В.П. Фармакотерапия генитального эндометриоза // Consilium medicum. 2002. - том 4. - №10. - С. 8-12.
54. Сокольский Я.П. Значение определения опухолевых маркеров в диагностике и лечении эндометриоза // Иммунология репродукции: тезисы докладов. Киев. - 24-26 сентября 1990. - С.90.
55. Соломатина А.А., Степанов К.И. Значение УЗИ с ЦДК в диагностике эндометриоидных кист яичников // Материалы международного конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». -М., 2003. С.99.
56. Соломатина А.А., Степанов К.И. ЦДК в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолейяичника // Материалы международного конгресса по эндоскопии «Новые технологии в гинекологии». М.: Пантори, 2003. - С.91-92.
57. Сосновская И.Ю. и соавт. СА-125 в диагностике и мониторинге рака яичников. Высокие технологии в онкологии: Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов. - Ростов н/Д. - 2000. - Т.2. - С.418-419.
58. Степанов К.И. Диагностическое значение определения кровотока в диагностике яичниковых образований. Дис. на соиск. учен. степ, канд. мед. наук. - М., 2002.
59. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И. Генитальный эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. Москва, 1996.
60. Супрун Л.Я. Эндометриоз: патогенез и лечение. — Минск, 1987.
61. Торопова Н.Е. Диагностическая значимость опухолевого маркера СА-125. Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. - М., 1994.
62. Торопова Н.Е. и соавт. К вопросу о специфичности определения онкомаркера СА-125. Сб. тезисов: Современная диагностика в практике здравоохранения. - Самара. - 1995. - С.98-101.
63. Федорова Е.В., Липман А.Д. Применение цветового доплеровского картирования и допплерометрии в гинекологии. М.: Издательский дом Видар, 2002.
64. Этинген Л.Е. Сосуды яичника. М., 1967.
65. Abulafia О. Angiogenesis of the ovary // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. -Vol.182.-№1.-P.100-115.
66. Adamian L.V., Fanchenko N.D. Prospects of the use of neoplasm antigens as markers of gynecologic diseases. Sov. Med. - 1990, 6, 2629.
67. Alcasar Juan Luis, Laparte Carmen The role of transvaginal ultrasonography combined with color velocity imaging and pulsed
68. Doppler in the diagnosis of endometrioma // Fertility and Sterility. — 1997. Vol. 67. - № 3. - P. 487-491.
69. Alcazar JL. Transvaginal colour Doppler in patients with ovarian endometriomas and pelvic pain. // Hum Reprod. 2001 Dec; 16(12):2672-5.
70. Alcazar JL, Laparte C, et al. The role of transvaginal ultrasonography combined with color velocity imaging and pulsed Doppler in the diagnosis of endometrioma. //Fertil Steril. 1997 Mar; 67(3):487-91.
71. Aleem F, Pennisi J, et al. The role of color Doppler in diagnosis of endometriomas. // Ultrasound Obstet Gynecol. 1995 Jan;5(l):51-4.
72. Angeid-Backman E, Coleman BG, et al. Comparison of resistive index versus pulsatility index in assessing the benign etiology of adnexal masses. // Clin Imaging. 1998 Jul-Aug;22(4):284-91.
73. Athanassiadou P. et al. Immunocytochemical localization of Cathepsin D and of CA-125 in ovarian cancer // Int J Gynaecol Obstet. 1997 Jan; 56 (1): 31-7.
74. Augustin H.G. Vascular morphogenesis in the ovary // Baillieres-Best-Pract-Res-Clin- Obstet-Gynecol. 2000 Dec; 14 (6): 867-82.
75. Barbieri R.L. Etiology and epidemology of endometriosis // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 162. - №2. - P. 565-567.
76. Bast R.C. et al. CA-125: the past and future // Int J Biol Markers. 1998 Oct-Dec; 13 (4): 179-87.
77. Bazot M. et al. Diagnostic accuracy of transvaginal sonography for deep pelvic endometriosis // Ultrasound Obstet Gynecol. 2004 Aug;24(2): 180-5.
78. Beck E.P. et al. CA-125 production and release by ovarian cancer cells in vitro // Int J Biol Markers. 1998 Oct-Dec; 13 (4): 200-6.
79. Bischof P. What do we know about the origin of CA 125? // J Obstet Gynaecol Reprod Biol. 1993 Apr ; 49 (1-2) : 93-8.
80. Carico E, Chicchirichi R, et al. CA 125 in ovarian cysts, serous effusions and peritoneal washings: immunocytochemical expression. Anticancer Res. 1995 Mar-Apr; 15(2):631-4.
81. Caroline C, Bashir T. Exceptionally high levels of CA125 due to endometriosis. // J Obstet Gynaecol. 2002 May;22(3):329-30.
82. Check JH, Check ML, et al. Ovarian cancer in a woman previously diagnosed with endometriosis and an extremely high serum CA-125 level. // Clin Exp Obstet Gynecol. 2001;28(2):83-5.
83. Ginath S. et al. Tissue and serum CA 125 expression in endometrial cancer // Int J Gynaecol Cancer 2002; 12(4) :3 72-5.
84. Cornillie J., Vasquez G. The respons of human endometriotic implants to the anti-progesterone steroid R 2323 // Path. Res. Pract. 1985. - 180. -P.647-655.
85. Cramer Daniel W. and Missmer Stacey A. The Epidemiology of Endometriosis. // Annals of the New York Academy of Sciences 955:1122 (2002).
86. De la Cuesta R. et al. Tissue quantification of CA-125 in epithelial ovarian cancer // Int J Biol Markers. 1999 Apr-Jun; 14 (2): 106-14.
87. Dmowski W.P. et al. Current concepts on pathology, hystogenesis and etiology of endometriosis // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1984.-Suppl. 123.- P.29-33.
88. Donnez J, Nisolle M Three-dimensional architectures of peritoneal endometriosis // Fertil Steril. 1992; 57: 980-3.
89. Donnez J, Van Langendonckt A, et al. Current thinking on the pathogenesis of endometriosis. // Gynecol Obstet Invest. 2002; 54 Suppl 1:52-62.
90. Drake J. Diagnosis and management of the adnexal mass. // Am Fam Physician. 1998 May 15;57(10):2471-6, 2479-80.
91. Eltabbakh GH, Belinson JL et al. Serum CA-125 measurements > 65 U/mL. Clinical value. // J Reprod Med. 1997 0ct;42(10):617-24.
92. Fasciani A, DAmbrogio G, et al. High concentrations of the vascular endothelial growth factor and interleukin-8 in ovarian endometriomata. Mol Hum Reprod. 2000 Jan; 6(l):50-4.
93. Fleischer AC, Cullinan JA, et al. Serial assessment of adnexal masses with transvaginal color Doppler sonography. // Ultrasound Med Biol. -1995;21(4):435-41.
94. Fleischer AC, Shappell HW et al. Color Doppler sonography of endometrial masses. // J Ultrasound Med. 2002 Aug;21(8):861-5; quiz 867-8.
95. Fraser HM, Lunn SF. Angiogenesis and its control in the female reproductive system. // Br Med Bull. 2000; 56(3):787-97.
96. Fujimoto J. et al. Expression of Platelet-Derived Endothelial Cell Growth Factor (PD-ECGF) related to angiogenesis in ovarian endometriosis // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999. - Vol. 84. -№1. — P.359-362.
97. Gaetje R., Winnekendonk D.W. Ovarian cancer antigen CA 125 enhances the invasiveness of the endometriotic cell line EEC 145. J.Soc. Gynaecol. Investig. - 1999 Sep.-Oct; 6(5): 278-81.
98. Garzetti G, Ciavattini A, et al. Serum CA-125 concentration in endometriosis patients: role of pelvic and peritoneal irritation. // Gynecol Endocrinol. 1994 Mar;8(l):27-31.
99. Ghazizadeh M. et al. Combined immunohistochemical study of tissue polypeptide antigen and cancer antigen 125 in human ovarian tumours // Histopathology. 1990 Aug; 17 (2): 123-8.
100. Ghezzi F, Beretta P, et al. Recurrence of ovarian endometriosis and anatomical location of the primary lesion. // Fertil Steril. 2001 Jan; 75(1):136-140.
101. Ginath S, Menczer J, et al. Tissue and serum CA125 expression in endometrial cancer. // Int J Gynecol Cancer. 2002 Jul-Aug;12(4):372-5.
102. Giuseppe Pelosi et al. CD99 immunoreactivity in gastrointestinal and pulmonary neuroendokrine tumours // Virchows Arch (2000) 437:270274.
103. Goteri G, Lucarini G, et al. Immunohistochemical analysis of vascular endothelial growth factor cellular expression in ovarian endometriomata. // Fertil Steril. 2004 Jun; 81 (6): 1528-33.
104. Goumenou AG, Matalliotakis IM, et al. Apoptosis and differential expression of apoptosis-related proteins in endometriotic glandular and stromal cells. // J Soc Gynecol Investig. 2004 Jul; 11 (5): 318-22.
105. Gruppo Italiano per lo Studio deU'Endometriosi. Relationship between stage, site and morphological characteristics of pelvic endometriosis and pain. // Hum Reprod. 2001 Dec; 16(12):2668-71.
106. Guerriero S, Ajossa S, et al. The diagnosis of endometriomas using colour Doppler energy imaging. // Hum Reprod. 1998 Jun; 13(6): 1691-5.
107. Guerriero S, Mais V. Transvaginal ultrasonography combined with CA-125 plasma levels in the diagnosis of endometrioma. Fertility and Sterility. - 1996. - Vol. 65. - № 2. - P. 293-298.
108. Guerriero S, Ajossa S, et al. Tumor markers and transvaginal ultrasonography in the diagnosis of endometrioma. // Obstet Gynecol. -1996 Sep; 88(3):403-7.
109. Harada Т., Kubota Т. Usefulness of CA 19,9 versus CA 125 for the diagnosis of endometrioma. Fertility and Sterility. — 2002. - Vol. 78. - № 4. - P. 733-739.
110. Hata K. et al. Expression of thymidine phosphorylase in malignant ovarian tumours: correlation with microvessel density and an ultrasound-derived index of angiogenesis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1998; 12: 201-206.
111. Hata K, Yoshida M, et al. Prognostic significance of ultrasound derived intratumoral peak systolic velocity in epithelial ovarian cancer. // Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Aug;20(2): 186-91.
112. Iizuka M. et al. Chemical assay of iron in ovarian cysts: a new diagnostic method to evaluate endometriotic cysts // Gynecol Obstet Invest. — 1998;46(l):58-60.
113. Inan S, Kuscu NK et al. Increased vascular surface density in ovarian endometriosis. // Gynecol Endocrinol. 2003 Apr; 17(2):143-50.
114. Jacobs I, Bast RC. The CA 125 tumour-associated antigen: a review of the literature. // Hum Reprod. 1989 Jan;4(l):l-12.
115. Jeong YY, Outwater EK, Kang HK. Imaging evaluation of ovarian masses. //Radiographics. 2000 Sep-0ct;20(5): 1445-70.
116. Johansson J, Santala M, Kauppila A. Explosive rise of serum CA 125 following the rupture of ovarian endometrioma. // Hum Reprod. 1998 Dec;13(12):3503-4.
117. Kashyap RJ. Extremely elevated serum CA125 due to endometriosis. // Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1999 May;39(2):269-70.
118. Kidron D., Berncheim J., Aviram R. et al. Resistance to blood flow in ovarian tumors: correlation between resistance index and histological pattern of vascularization // Ultrasound Obstet Gynecol. — 1999. Vol. 13. - P.425-430.
119. Komai К. Gan Tumor marker in ovarian cancer // To Kagaku Ryoho 2002 Mar;29(3):481-6.
120. Koninckx P.R. CA-125 in the management of endometriosis. Eur. Journal of Obstet. and Gynaecol, and Reprod. Biol. - 49(1993), 109-113.
121. Koninckx P.R. et al. Diagnosis of deep endometriosis by clinical examination during menstruation and plasma CA-125 concentration. -Fertility and Sterility.- 1996. Vol. 65. - № 2. - P.280-287.
122. Koninckx PR, Martin D. Treatment of deeply infiltrating endometriosis. // Curr Opin Obstet Gynecol. 1994 Jun;6(3):231-41.
123. Kowalski W, Czekanowski R. Immunologic aspects of endometriosis. // Ginekol Pol. 1989 Feb;60(2):95-100.
124. Kupesic S, Kurjak A. The assessment of uterine and ovarian perfusion in infertile patients. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997 Feb; 71(2):151-4.
125. Kurjak A, Jukic S, et al. A combined Doppler and morphopathological study of ovarian tumors. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997 Feb; 71(2): 147-50.
126. Kurjak A., Kupesic S. Ultrasonic assessment of ovarian endometriosis // Ultrasound and infertility. 1999. - P. 82-93.
127. Kurjak A, Kupesic S. Three dimensional ultrasound and power doppler in assessment of uterine and ovarian angiogenesis: a prospective study. // Croat Med J. 1999 Sep;40(3):413-20.
128. Kurjak A, Kupesic S. Scoring system for prediction of ovarian endometriosis based on transvaginal color and pulsed Doppler sonography. // Fertil Steril. 1994 Jul;62(l):81-8.
129. La Torre R, Montanino-Oliva M, et al. Ovarian blood flow before and after conservative laparoscopic treatment for endometrioma. // Clin Exp Obstet Gynecol. 1998;25(l-2):12-4.
130. Leake J. et al. Immunocytochemical and serological expression of CA-125: clinicopathological study of 40 malignant ovarian epithelial tumours //Histopathology. 1994 Jan; 24 (1): 57-64.
131. Leiserowitz GS, Gumbs JL, et al. Endometriosis-related malignancies. // Int J Gynecol Cancer. 2003 Jul-Aug; 13(4):466-71.
132. Masahashi Т., Matsuzawa K. Serum CA 125 levels in patients with endometriosis: changes in CA 125 levels during menstruation. Obstet. Gynaecol. - 1988 Sep; 72(3 Pt 1): 328-331.
133. Marth C. et al. Regulation of CA-125 expression in cultured human carcinoma cells // Int J Biol Markers. 1998 Oct-Dec; 13 (4): 207-9.
134. Marret H. Doppler ultrasonography in the diagnosis of ovarian cysts: indications, pertinence and diagnostic criteria. // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2001 Nov;30 Suppl 1 :S20-33.
135. Meden H, Fattahi-Meibodi A. CA 125 in benign gynecological conditions. // Int J Biol Markers. 1998 Oct-Dec; 13(4):231-7. :
136. Metzger Debora A., Szpak Cheryl A. Histologic features associated with hormonal responsiveness of ectopic endometrium // Fertility and,Sterility. 1993. - Vol. 59. - № 1. - P. 83-88.
137. Mojiminiyi O.A., Bramwell M.E., Kennedy S.H. Immunoreactive determinants of CA 125 in women with endometriosis. J.Clin.Pathol. -1989 Dec; 42(12): 1272-5.
138. Molina R. et al. CA 125 in biological fluids // Int J Biol Markers. 1998 Oct-Dec; 13 (4): 224-30.
139. Multhaupt HA, Arenas-Elliott CP, Warhol MJ. Comparison of glycoprotein expression between ovarian and colon adenocarcinomas. // Arch Pathol Lab Med. 1999 0ct;123(10):909-16.
140. Ness RB. Endometriosis and ovarian cancer: thoughts on shared pathophysiology. // Am J Obstet Gynecol. 2003 Jul; 189(l):280-94.
141. Nissolle-Pochet M. Et al. Histologic study of ovarian endometriosis after hormonal therapy // Fertility and Sterility. 1988. - Vol. 49. - № 3. - P. 423-426.
142. Okamura H, Katabuchi H. Detailed morphology of human ovarian surface epithelium focusing on its metaplastic and neoplastic capability. // Ital J Anat Embryol. 2001; 106(2Suppl 2):263-76.
143. Pabst T, Ludwig С. CA 125~a tumor marker? // Schweiz Med Wochenschr. 1995 Jun 17; 125(24): 1195-200.
144. Pairleitner H, Steiner H, et al. Three-dimensional power Doppler sonography: imaging and quantifying blood flow and vascularization. // Ultrasound Obstet Gynecol. 1999 Aug; 14(2): 139-43.
145. Pascual MA, Tresserra F, et al. Role of color Doppler ultrasonography in the diagnosis of endometriotic cyst. // J Ultrasound Med. 2000 Oct;19(10):695-9.
146. Podnos YD, Gamboa G, et al. Ovarian vein vs peripheral blood CA125 serum levels: a comparative study. // Gynecol Oncol. 1997 Jul;66(l):71-4.
147. Prefumo F, Todeschini F, et al. Epithelial abnormalities in cystic ovarian endometriosis. // Gynecol Oncol. 2002 Feb; 84(2):280-4.
148. Qu Y, Wang L, Zhu H. Clinicopathological features of malignant ovarian neoplasms arising from ovarian endometriosis: a report of 26 cases. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2001 Aug; 36(8);470-2.
149. Redmer DA, Reynolds LP Angiogenesis in the ovary // Rev-Reprod. -1996 Sep; 1(3): 182-92.
150. Reynolds LP, Grazul-Bilska AT, Redmer DA. Angiogenesis in the female reproductive organs: pathological implications. // Int J Exp Pathol. 2002 Aug; 83(4): 151-63.
151. Shiau C.S. et al. Ovarian endometrioma associated with very high serum CA -125 levels // Chang Gung Med J. 2003 Sep;26(9):695-9.
152. Spaczynski M, Kedzia W. Ovarian cancer and endometriosis. // Ginekol Pol. 2001 May; 72(5):268-72.
153. Scurry J, Whitehead J, Healey M. Classification of ovarian endometriotic cysts. // Int J Gynecol Pathol. 2001 Apr; 20(2): 147-54.
154. Sekizawa A, Amemiya S, et al. Malignant transformation of endometriosis: application of laser microdissection for analysis of genetic alterations according to pathological changes. // Med Electron Microsc. -2004 Jun; 37 (2): 97-100.
155. Stefano Guerriero, Silvia Ajossa Tumor markers and transvaginal ultrasonography in the diagnosis of endometrioma. Obstetrics and Gynecology. - 1996. - Vol. 88. - № 3. - P. 403-407.
156. Swiersz LM. Role of endometriosis in cancer and tumor development. // Ann N Y Acad Sci. 2002 Mar; 955:281-92.
157. Takahashi K, Kurioka H, et al. Benign or malignant ovarian neoplasms and ovarian endometriomas. // J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2001 May;8(2):278-84.
158. Taylor Robert N. et al. Angiogenic Factors in Endometriosis. // Annals of the New York Academy of Sciences. 955:89-100 (2002).
159. Taylor Robert N. et al. Endocrine and paracrine regulation of endometrial angiogenesis // Annals of the New York Academy of Sciences. 943:10921 (2001).
160. Ussia A., Koninckx P.R. Endometriosis and pain // Laparoscopy and hysteroscopy in gynaecology and obstetrics: Intern. Congress on endometriosis. Moscow,2002. - P.366-373.
161. Van Gorp T, Amant F, et al. Endometriosis and the development of malignant tumours of the pelvis. A review of literature. 2004
162. Varma R, Rollason T, et al. Endometriosis and the neoplastic process. // Reproduction. 2004 Mar; 127(3):293-304.
163. Vernon M.W. et al. Classification of endometriotic implants by morphologic appearance and capasity to synthesize prostaglandin F // Fertility and Sterility. 1986. - Vol. 46. - P. 801-806.
164. Welander C.E. What do CA 125 and other antigens tell us about ovarian cancer biologi? Acta Obstet. Gynaecol. Scand. Suppl. - 1992; 155: 8593.
165. Yan G. et al. Technical and clinical comparison of 2 fully automated methods for the immunoassay of С A 125 in serum. // J. Immunol. Methods. 1999 May 27; 225 (1-2) : 1-8.
166. Zhang Y, Huang H, Lian L. Clinical discussion of the relationship between endometriosis and epithelial ovarian cancer // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1999 Sep; 34(9):544-6.