Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфо-гистохимические критерии дифференциальной диагностики и прогнозирования течения предопухолевых процессов и рака толстой кишки

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ РОСТОВСКИЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ХОЛЛАНИ БАССАМ

МОРФО - ГИСТОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ ПРОЦЕССОВ И РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ

14.00.15 — патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону, 1992

Работа выполнена в Кубанском государственном медицинском институте имени Красной Армии.

Научный руководитель Научный консультант Официальные оппоненты

Ведущая организация

— доктор медицинских наук профессор Фаустов Л. А.

— доктор медицинских наук профессор Бенсман В. М.

— доктор медицинских наук профессор Сутулов Ю. Л. Кандидат медицинских наук Скорикова В. П.

— Научно-исследовательский институт морфологии человека

Защита состоится « 31» т 1992 г. в час-

на заседании специализированного совета К 084. 53,01 в Ростовском ордена Дружбы народов медицинском институте (344700, г. Ростов-на-Дону, Нихичеванский пер., 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке медицинского института.

Автореферат разослан «30 » 09_ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доцент

Е. А. Ставская

Актуальность проблемы. Рак толстой кишки остается важной медицинской проблемой. Неуклонный рост заболеваемости, запоздалая диагностика и связанные с этим неудовлетворительные результаты лечения этой категории больных убеждают в целесообразности проведения исследований, направленных на разработку критериев дифференциальной диагностики ранних этапов малигнизации, а также прогнозирования течения раков толстой кишки. Очевидно, что от решения этих вопросов в значительной мере монет зависеть качество диагностики и выбор эффективных методов лечения для больных с онкологической патологией коло-ректального тракта.

Современные представления об опухолевых болезнях основываются на изучении не тольно местных процессов в местах возникновения злокачественных опухолей (Л.М. Шабад, 1967; Д.И. Головин, 1982; H.A. Краевский, 1974), но и интегрирующих систем организма, участвующих в реализации опухолевого процесса (А.П. Авцын, 1972; P.E. Кавецкий, 1962; Б.Е. Петер-сон, 1980; Д.С. Саркисов,1976; I.A. Фаустов, 1980). Речь, в частности, идет об особенностях функционирования нейро-эндо-кринной и иммунной систем организма, что в свою очередь находит конкретное морфологическое выражение в местах возникновения и развития новообразований. Поэтому заслуживает внимания изучение всей совокупности морфологических реакций в органах на этапах становления и развития в них опухолевого процесса. Это позволит не только расширить и углубить наши представления о морфологическом субстрате опухолевой болезни, но и разработать морфологические критерии для прогнозирования течения онкологических заболеваний.

Разрозненные и часто противоречивые сведения в литературе по изучению содержания имыунономпетентных клеток, тканевых базофилов, эозинофилов, эндокринных клеток, процессов неоангиогенеза, слизеобразования, коллагенообразования при малигнизации аденоматозных полипов толстой нишки оказываются явно недостаточными для выработки четких морфологических критериев дифференциальной диагностики отдельных этапов малигнизации аденом. Нет также ясности в вопросах выяснения прогностической ценности большинства морфологических параметров колоректального рака для показателя пятилетней выживаемости больных.

Цель и задачи. Целью настоящего исследования является установить и предложить к внедрению объективные критерии морфологической дифференциальной диагностики отдельных этапов малигнизации аденоматозных полипов и разных гистологических разновидностей рака толстой кишки с выявлением прогностической информативности ряда морфологических проявлений опухолевого роста.

Это определило следующие задачи исследования;

1. Установить частоту аденом с признаками дисплазии и начального рака среди всех удаленных аденоматозных полипов колоректального тракта.

2. Изучить изменения в содержании внутриэпителиальных лимфоцитов, плазматических клеток при малигнизации колорек-тальных аденом.

3. Изучить гистохимические особенности слизи в аденоматозных структурах при малигнизации аденом.

4. Выявить частоту и дать морфологическую характеристику

фоновым процессам при колоректальком раке. Установить при этом связь характера опухолевого роста с фоновыми процессами.

5. Установить наиболее характерные параметры опухолевого роста для раков, имеющих разную степень дифференцировки.

6. Выявить характерные изменения в содержании эозино-филов и тканевых базофилов в зависимости от параметров опу-.холевого роста, определяющих агрессивность течения нолорен-тального рака.

7. Установить частоту коллагенообразования вокруг раковых комплексов и его значение в прогрессировали колоректаль-ного рака.

8. Дать гистохимическую характеристику слизи в раковых опухолях толстой кишки и в прилежащей к раку слизистой оболочке.

9. Изучить неоангиогенез в эпителиальных опухолях коло-ректального тракта.

10. Изучить содержание эндокринных клеток в эпителиальных опухолях толстой !;ишки.

11. Установить для показателя 5-летней выживаемости прогностическую информативность изучаемых морфологических параметров ракэ толстой нишки в математическом выражении.

Научная новизна. При решении поставленных задач впервые получен ряд новых фактов принципиального значения, обладающих существенной новизной:

I. Установлена частота развития диспластических изменений в аденоматозных полипах, а также рака, локализованного в пределах, слизистой оболочки и инвазивного рака.

3. Впервые получены объективные данные о количественном содержании лимфоцитов, в том числе интраэпителпальних, тконе-

вых базофилов, эозинофилов, плазматических клеток, частоте выявления эндокринных клеток в аденоматозных полипах по мере нарастания выраженности дисплазии и при развитии на их фоне нолоректалыюго рака. Эти данные, характерные для каждого из этапов развития злокачественных новообразований, выступают как дифференциально-диагностические признаки для предраковых изменений и рака толстой кишни.

3. Дана объективная количественная характеристика нео-ангиогенеза на последовательных этапах малигнизации аденом Т0ЛСТ011 киши.

А. Установлена частота отдельных фоновых процессов в переходной слизистой оболочке на этапах прогрессирования ко-лоректаяьного рака.

5. Б исследовании определено значение степени дифферен-цировки опухоли, типа инвазии, характера секреции слизи опухолевой тканью, феномена образования коллагена, а также индекса дегранулирозания тканевых базофилов для прогнозирования течения заболевания.

6. Определена прогностическая информативность каждого из следующих морфологических параметров рака толстой кишки для показателя пятилетней выживаемости больных: локализация опухоли, ее макроскопический вид, характер поражения регионарных лимфатических узлов, характер фонового процесса в переходной слизистой оболочке, содержание в опухоли слизи, наличие или отсутствие выраженного коллагенообразования вокруг раковых комплексов, размер опухоли, стадия процесса по ¿лдкеэ, степень дифференцировки опухоли и степень инвазии стенки кишки по йи'Ь'Ьтап.

Таким образок на защиту выносятся следующие положения:

1. В аденоматозных полипах в 22,0 % случаев имеет место развитие дисплазии, в 6,6 % - рака^ локализованного в пределах слизистой оболочки, а в 3,9 % случаев - инвазивного рака.

2. Количественная характеристика неоангиогенеза, лимфоцитов, тканевых базофилов, эозинофилов, плазматических клеток расширяет дифференциально-диагностические возможности при изучении доброкачественных и злокачественных эпителиальных опухолей колоректального тракта.

3. Объективные количественные показатели частоты большинства морфологических параметров при развитии колоректального рака обладают прогностической информативностью для определения пятилетней выживаемости больных.

На.учно-практическая значимость работы.

1. Результаты нашего исследования указывают на целесообразность изучения всей совокупности морфологических параметров при выявлении дисплазии или раннего рака в аденоматозных полипах толстой кишки, что позволяет з ряде случаев уточнить стадию малигнизации аденом и получить необходимые данные для определения тактики лечения этих больных.

2. Полученные в работе объективные показатели содержания и состояния тканевых базофилов в эпителиальных опухолях толстой кишки, позволяют более аргументированно судить об этапе развития этих новообразований, а в сочетании с показателями лимфоплазкоцитарнок и эозинофильной инфильтрации стромы опухолей, являются информативными прогностическими признаками.

3. Важным в практическом отношении является характеристика фоновых процессов в переходной слизистой оболочке, так как

различные фоновые процессы обладают разным влиянием на показатели пятилетней выживаемости больных.

4. Практически важно, что количественные показатели неоангиогенеза при аденомах толстой кишки являются информа тивным дифференциально-диагностическим признаком начальных этапов малигнизации аденоматозных полипов, а при развившемся раке степень усиления неоангиогенеза зависит от дифференциров-ки опухоли, характера и глубины инвазии стенки кишки.

5. Одним из морфологических критериев малигнизации аденом являются определенные количественные и качественные сдвиги в продукции слизи, а при развившемся раке сдвиг слизеобра-зования в переходной слизистой оболочке в сторону секреции сиаломуцинов, является показателем возможности развития мета-хроиной опухоли или рецидива.

6. Практическое использование в работе патологических отделений изученных нами дифференциально-диагностические и прогностических признаков представляется целесообразным, ибо позволит поднять биопсийные исследования при опухолях коло-ректального тракта на уровень научно-практической экспертизы с уточнением стадии развития раковой болезни, что в конечном счете является важным для выбора адекватной тактики при лечения этой категории онкологических больных.

7. При выполнение данной работы наш разработаны и внедрены в практику следующие рационализаторские предложения:

I. "Способ прогнозирования агрессивного течения нолоректаль-ного рака по фоновым процессам", № 1017; 2. "Способ диагностики инвазивного рака толстой кишки по содержанию эозинофилов е строме", К? 1018; 3. "Способ распознавания метастатических поракений регионарных лимфатических узлов по.содержанию в

стропе колорентального рака тканевых базофилов", № 1019; 4. "Модификация способа окрасни апудоцитов гранатовым прочным", * 1020.

Апробация и практическое внедрение. Диссертация была апробирована на меккафедральной конференции Кубанского государственного медицинского института (май 1992 года). Материалы диссертации долонены на научных конференциях Кубанского мединститута (1991, 1992) и Тюменского мединститута (1992).

Результаты исследований внедрены в практическую работу патологоанатомического и проктологического отделений Краевой клинической больницы г. Краснодара, а также используются в педагогическом процессе кафедрой патологической анатомия Кубанского мединститута. Рационализаторские предложения автора используются кафедрами Кубанского мединститута.

Объем диссертации: Диссертация ивложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы "Материал и методы исследования", девяти разделов главы "Результаты собственных исследований", обсуждения полученных данных, выводов, списка литературы. Работа содержит 25 таблиц и иллюстрирована 51 микрофотографиями, большая часть которых представлена в виде фотомонтажей. Библиографический указатель включает 234 источника отечественной и зарубежной литературы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами исследован архивный материал 682 больных с онкологической патологией колорентального транта (аденоматозные полипы, в том числе аденомы с признаками дисплазии или развивающегося рака, полипы при заболевании семейным полипозом кишечника, а также аденонарциномы). Все эти больные з период о

1981 по 1985 год находились на лечении в проктологичесном отделении Краевой клинической больницы г. Краснодара. У 149 больных диагностирована адекокарциноиа толстой кишки, у 7 больных обнаружен семейный полипоз кишечника. У остальных 526 больных были аденоматозные полипы, причем среди них морфологические проявления I - П степени дисплазии установлены в 91 случае (17,3 %), Ш степени дисплазии - в 24 (4,5 %); carcinoma in situ выявлена у 17 (3,2 %) больных, внутрисли-зистый рак у 19 (3,6 %) больных, инвазивный рак в 21 (3,9 %) случае. У 325 больных в аденоматозных полипах признаки развития дисплазии или рака отсутствовали.

В соответствии с целями и задачами исследования для углубленного морфологического изучения нами отобран материал от 82 больных, у которых в аденоматозных полипах имелись бесспорные микроскопические признаки развития дисплазии или рака. Кроме того, морфологическому изучению подвергли отрезки тол--той кишки с раковыми опухолями, удаленные у 149 больных, а ¿акже с аденомами при заболевании семейным полипозом кишечника (7 случаев).

Результаты морфологического исследования сопоставляли с данными амбулаторных карт и историй болезни, а в случаях, требующих уточнения размеров, локализации и макроскопической характеристики опухолей, с данными операционных журналов.

Операционный материал для гистологического исследования фиксировали в 10 % нейтральном забуференным при РН - 7,0 растворе формалина по Лилли (1969), жидкостях Карнуа и Ша-бадаша. Материал заливали в парафин, гистологические срезы толщиной 7 мкм окрашивали гематонсилин-эозином для изучения

общих обзорных картин. Для выявления кислых мукополисахари-дов (МПС-ГАГ) использовали окраску альциановьш синим при РН - I, 2,7. Соединительную ткань онрашивали по Бан-Гизону.

Для характеристики тканевых базофилов были использованы следующие гистологические реакции: окраска основным коричневым при РН - I (М.Г. Шубич, 1958, 1961), по Романовскому-Гимза для одновременной окраски тучных клеток и эозинофилов.

Для дифференцированного выявления сиаломуцинов (несуль-фатированнке) и сульфомуцинов в слизистой оболочке кишки в норме и патологии использовали методику, предложенную McFadden и соавт. (1985).

Для выявления эндокринных клеток в эпителии новообразований использовали диазониевую реанцию, применив в качестве реагента гранатовый прочный.

Подсчет количества тканевых базофилов, иммунокомпетент-ных клеток и сосудов, проводили на 10 полей зрения при увеличении х 900 (под иммерсией). Морфометрический анализ тканевых базофилов включал подсчет количества максимально гранулированных и максимально дегранулированных клеток. Коэффициент дегранулирования (Кдг) вычисляли по формуле:

Кдг = Максимально дегранулированные # jqq Максимально гранулированные

Б работе был использован ряд визуально-количественных методов исследования, при этом соблюдали основные принципы, необходимые для морфометричесних исследований (Г.Г. Автанди-лов, 1973). Отбор случайного поля зрения производили по методу, предложенному Й.Н. Яблучанским и В.Г. Губенко (1978).

Все полученше числовые данные обрабатывали методом ва-

риационной статистики по Стыоденту-Фишеру СИ.А; Ойвин, I960; H.A. Плохинский, 1970).

Наши проведен анализ результатов исследования с целью установить прогностическую значимость следующих признаков: локализация опухоли, макроскопический вид по Bormann, состояние лимфоузлов параклетчатки, местные фоновые процессы, содержание слизи, коллагенообразование, срок жалоб у больных, размер опухоли, стадийность процесса по Dukes , степень диф-ференцировки, степень инвазии по Guttman . Информативность градаций в пределах каждого прогностического признака мы определяли ПО odds ratio (отношение) (Hulley, Cummings, 1988) следующим образом:

Группа А Группа В

прожили

b а

odds ratio =

С • b

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И .ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Широкое распространение в современной онкологии получила концепция опухолевой прогрессии { Fouide, 1959 ). Согласно этой концепции приобретение опухолевых свойств происходит не единовременно, а стадийно. Различают следующие стадии морфогенеза рака: предопухолевая гиперплазия и дисплазия - карцинома in situ - инвазивный рак. Установленные закономерности морфогенеза в виде смены последовательных стадий нанцеро-

генеза считаются характерными для всех опухолбй с той лишь оговоркой, что любая из стадий морфогенеза может выпадать. Что касается рака колоректального тракта, то роль предопухо-левой гиперплазии и диеплазии часто играют аденоматозные полипы. В ряде случаев рак может развиться "с места в карьер", минуя предварительную гиперплазию (Д.И. Головин, 1975). Для экспериментального рака кишечника, вызываемого 1,2-дикетил-гидразином, предварительная гиперплазия слизистой оболочки не только не обязательна, но и не характерна (K.M. Пожарис-ский, 1978).

При развернутой картине диагностика наждого этапа морфогенеза рака толстой кишки обычно не представляет сложности. Трудности возникают в случаях смены одной стадии другой, по-сколько происшедшие биохимические изменения в малигнищирую-щихся структурах еще не получают полного морфологического выражения. В целях уточнения диагностики з этих случаях требуется поиск дополнительных дифференциально-диагностических признаков, т.е. конкретных объективных проявлений каждого из этапов опухолевого процесса.

На материале аденоматозных полипов толстой кишки нами проведен углубленный морфологический анализ каждого из этапов развития на их фоне аденокарциномы. Установлено, что из 526 аденоматозных полипов в 24 случаях выявляются признаки диеплазии И ст., в 35 случаях рак в пределах слизистой оболочки и в 21 случае инвазивный рак. Таким образом, каждая 6-7 аденома толстой кишки несет в себе признаки тяжелой длеплазии или, рене, развивающегося рака. В 84,5 % всех случаев аденоматозных полипов признаки диеплазии отсутствовали.

Отсюда следует Еаасный практический вывод о целесообразности проведения тщательного морфологического изучения всех аденома-тозных полипов, удаляемых хирургически.

Сравнительный анализ частоты обнаружения в колоректаль-ных аденомах отдельных стадий морфогенеза рака показал, что с возрастанием ворсинчатого компонента в аденомах чаще встречается рак, как локализованный в пределах слизистой оболочки, так и инвазивный рак. Эти данные подтверждают справедливость, высказываний некоторых авторов о том, что ворсинчатые аденокы среди всех адеиоматознкх полипов обладают повышенным риском малигнизации.

На основе изучения частоты обнаружения рака в аденомах разного размера мы могли убедиться в том, что с увеличением размера аденом возрастает частота обнаружения в них рака. В частности, в аденоках, диаметр которых превышал 4 см, ран выявлен в 65,0 % случаев. В остальных 35,0 % наблюдений имела десто лишь дисплазия разной степени выракеннссти.

Таким образом, наибольшем риском малигнизации обладают аденоматозные полипы диаметром 4 см и более, а такие те аденомы, в которых ворсинчатый компонент превышает 80 %.

Отражением иммунологических особенностей организма на этапах возникновения и развития опухолевого процесса являются, в частности, показатели инфильтрации соединительной ткани ма-лигнизирующихся структур иммунокомпетентными клетками. Изучение содержания иммунокомпетентных клеток при малигнизации аденом колорентального тракта позволило нам выявить ряд характерных изменений, свойственных каждому из изученных этапов развития рака толстой кишки.

Так, при изучении лимфоцитов в строые на этапах малигнизации аденоматозных полипов установлено, что показатели юс содержания при дисплазиях П - Ш степени закономерно снижаются. Наибольшее уменьшение их содержания характерно для сагс|.пола in situ. При росте опухоли в пределах слизистой оболочки (группа внутрислизистого рака) показатели содержания лимфоцитов резко возрастают, превышая таковые как нормальной слизистой, так и предаествующих этапов морфогенеза рака. Инваэивный рак характеризуется показателями еще более значительного возрастания их содержания.

Что касается количественной характеристики вяутриэпи-телиальньгх лимфоцитов, относящихся, как известно, в основном к Т-супрессорам ( Farry и соавт., 1988), то шх содержание достоверно возрастает на каждом из последующих этапов малигнизации аденом. При этой установлены характерные для каждого этапа малигнизации конкретные значения лимфоцитарного индекса.

Содержание плазматических клеток на этапах малигнизации аденом имеет свои особенности. Их содержание прогрессивно увеличивается с усилением степени дисллазии л достигает максимальных значений при развитии рака в пределах слизистой оболочки (увеличение их содержания более, чем в 2,5 раза). Инвазив-ный рак характеризуется снижением этого показателя до нормальных цифр. Значения коэффициентов плазматизации также отрааают описанную выые динамику.

К реализации иммунологических реакций как в норке, так и в условиях патологии тканевые базофилы, а такке эозннофилы, взаимодействующие с ними, имеют прямое отношение, благодаря секреции ими биологически активных веществ, влияющих на функ-

ции макрофагов и популяций Т- и В-лимфоцитов (Н.А. Юрина, А.И. Радостина, 1990).

Нами было установлено, что по мере нарастания дисплазий инфильтрация строыы аденоматозных полипов эозинофилами возрастает, достигая максимума при возникновении рака, локализованного в пределах слизистой оболочки, а при инвазивном раке эозинофилъная инфильтрация снижается до уровня, характерного для дисплазий.

Что касается тканевых базофилов, то нами установлено, что их количество не изменяется по мере нарастания выраженности дисплазий. И лишь при наличии carcinoma in situ их численность достоверно возрастает. Дальнейвее нарастание их числа свойственно внутрислизистому и инвазивному ранам. Характерными для дисплазий являются качественные изменения тканевых базофилов в виде усиления процессов дегрануляции. При этом величина коэффициента дегрануляции возрастает при развитии дисплазии в 2 - 4 раза. Более высокие значения этого коэффициента характерны для carcinoma in situn особенно для инва-зивного рака.

Конкретные морфометрические показатели выраженности инфильтрации стромы аденоматозных полипов иммукокомпетентными клетками, a lawxe тканевыми базофилами и эозинофилами для каждой из изученных стадий малигнизации аденоматозных полипов, характеризуют отдельные этапы развития колоректального рака и, таким образом, являются дополнительными критериями дифференциальной диагностики.

Использование этих критериев представляется особенно целесообразным в случаях уточнения стадии малигнизации адено-

матозного полипа, когда в гистологическом препарате каной-ли-бо определяющий диагноз фактор отсутствует. Это может наблюдаться при изучении малого числа гистологических срезов, тогда нак последующее изучение серийных срезов позволяет убедиться в дифференциально-диагностической ценности предлагаемых дополнительных критериев.

Канцерогенез и неоангиогенез являются взаимосвязанными процессами ( Folkman, 1986; НоЬзоп и Denecamp, 1984 ). В этом мы смогли убедиться и на основе анализа собственного материала. Кроме того, нами получены объективные данные в отношении предшествования активации процессов пеоангиогенеза возникновению carcinoma in situ. Так, уде при наличии диеплазии Ш степени наблюдается достоверное увеличение количества новообразованных сосудов в строме аденоматозных полипов, а при раке, локализованном в пределах слизистой оболочни, дальнейшего увеличения численности новообразованных сосудов не наблюдается. По-видимому, роль антиваторов неоангиогенеза на ранних стадиях развития колоректального рака принадлежит канцерогенным факторам.

Прогрессирование инвазивного рана сопровождается значительной активацией неоангиогенеза, имеющей свои особенности в зависимости от типа инвазии. Причем при инфильтрирующем характере инвазии неоангиогенез более интенсивен, чем при экспансивном типе, и характеризуется преобладанием мелких сосудов капиллярного типа. Очевидно, что прогрессирующий рост уже возникшего рака и неоангиогенез взаимосвязаны и взаимообусловлена.

При изучении слизистой оболочни, окружающей раковую

опухоль толстой кишни, нами выявлены 2 основных типа изменений. В большинстве случаев (76,5 %) имела место диффузная гиперплазия переходной слизистой оболочки. В меньшем количестве наблюдений (23,5 %) выявлены остатки аденомы в виде папиллярных и тубулярных структур. Эти два типа изменений переходной слизистой мы рассматриваем в качестве фоновых процессов.

Частота аденомы как фонового процесса на ранних этапах развития рака, когда он был локализован только в пределах слизистой оболочки, составляет на нашем материале 46,2 %. Видимо, этот показатель отражает частоту возникновения колорек-тального рака на месте аденоматозных полипов.

Анализ частоты каждого из фоновых процессов в зависимости от степени инвазии опухолью стенки кишни и стадии опухолевого процесса позволил установить, что по мере прогресси-ровання опухолевого процесса частота аденомы как фонового процесса закономерно снижается, а частота гиперплазии соответственно нарастает. В связи с этими фактами логично допустить, что раковая опухоль по мере прогрессирующего роста разрушает ткань аденомы и стимулирует процессы гиперплазии в слизистой оболочке, прилежащей к раковой опухоли.

Для определения прогностической значимости степени диф-ференцировки аденокарцином колоректального транта и для уточнения места слизистого рака в ряду злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки мы на основании известных критериев все аденокарциномы разделили на 3 группы: высоко-, умеренно- и низкодифференцированные. Отдельную группу составили слизистые раки. Для всех этих групп мы проанализировали данные о частоте обнаружения тех признаков, которые свидительствуют об агрессив-

ном течении опухолевого процесса. Среди этих признаков инфильтрирующий тип инвазии опухолью стенки кишки, прорастание в па-раклетчатку, стадия С (по йикеэ) опухолевого процесса, наличие метастазов в печени и-прорастание опухолью соседних органов.

Установлено, что показатели частоты обнаружения названных признаков максимальны в случаях низкодифференцированных адено-нарцином, а минимальны при раках высокой дифференцировни. Уые-реннодифференцированные раки по частоте обнаружения признаков агрессивного течения рака занимают среднее место. Что касается слизистого рака, то по средним показателям частоты обнаружения признаков агрессивного течения опухолевого процесса, он занимает промежуточное место между низко- и умереннодифференцирован-ными раками. Однано в группе слизистого рака в прогностическом отношении оказывается важным учет как особенностей локализации так и степени дифференцировки раковых клеток, вырабатывающих слизь. Установлено, что в случаях слизистого рака со свободным расположением слизи в виде озера или при окружении его недифференцированными раковыми нлетками, а -акже если среди слизи располагаются комплексы раковых клеток, в том числе и перстневидных, то такие раки в прогностическом отношении соответствуют аденокарциномаы с низкой дифференцировкой.

Таким образом, для определения прогноза важен учет степени дифференцировки опухоли и характеристика в каждом конкретном случае типа инвазии и стадии прогрессирования опухолевого процесса, л в случаях слизистого рана, дополнительно, особенностей расположения слизи.

Имеющиеся в литературе сведения о том, что в некоторых

эпителиальных опухолях наблюдаются количественные и качественные изменения слизеобразования, побудили нас к конкретизации этих данных, применительно к изучаемой онкологической патологии нолоректального тракта. В этом плане нами было установлено, что в аденоматозных полипах с признаками дисплазии или развивающегося рака действительно имеет место ряд своеобразных изменений, касающихся слизеобразования. Это прежде всего закономерное уменьшение количества колоноцитов, дифференцирующихся в направлении бокаловидных клеток. Обнаружено также увеличение размера бокаловидных клеток, сопровождающееся появлением в их цитоплазме сиаломуцинов, примесь которых н суль-фомуцинаы обусловливает фиолетовый цвет окраски слизистых веществ, содержащихся в цитоплазме при проведении реакции ШИК-альциановый синий. Обращает на себя внимание тот факт, что в аденоматозных полипах при дисплазии Ш степени в значительном количестве наблюдений обнаруживаются сиаломуцины, что было совсем не характерно для дисплазии I - П степени. Частота обнаружения сиаломуцинов еще более нарастает при возникновении и прогрессировашм аденонарцином, и тогда в большинстве наблюдений продукция сиаломуцинов становится выраженной. В связи с полученными нами данными становится очевидным, что переход эпителия аденокатозного полипа ка продукцию сиаломуцинов является одним из характерных признаков малигнизации колоректаль-ных аденом.

Изучение колоректального рака, при котором фоновым процессом в переходной слизистой оболочке была не аденома, а диффузная гиперплазия позволило подтвердить ранее полученные факты о снижении секреторной активности раковых структур в отношении выработки слизи. Если в составе слизк, вырабатываемой

нормальной слизистой оболочкой, всегда преобладают сульфому-цины, то раковый эшпелий отличается способностью продуцировать чаще и в значительно большие количествах сиалоиуцины.

Изменения в слизеобразовани* касаются не только малигни-зированных структур, но и слизистой оболочки, прилежащей к раковой опухоли. Нами установлено, что переход на выработну сиаломуцинов отмечается в каждой третьей случае в зоне гиперплазии слизистой оболочки, располагающейся под раковой опухолью, в каждом четвертом случае в проксимальном отделе переходной слизистой оболочки и в каждом 7 случае, если речь идет о ее дистальном отделе. Однако сам факт продукции сиаломуцинов ус-' тановлен в подлежащей в раку слизистой в 35,0 в проксимальной переходной слизистой в 25,0 % и в дистальной переходной слизистой оболочке в 15,0 % всех наблюдений. Все эти данные свидительствуют о том, что вокруг раковой опухоли часто обнаруживается широкое поле трансформации слизистой оболочки, отличающееся своеобразием в отношении выработки слизистых субстанций.

Обнаружение сиаломуцинов в слизистой оболочке в крае резекции при изучении операционного материала может иметь прогностическое значение в плане предсказания возможности развития рецедивов рака у оперированных больных.

Имеющиеся в сведениях литературы диаметрально противоположные суждения о прогностической значимости присутствия эндокринных клеток в спухолях желудочно-кишечного тракта оправ-дь;вают целесообразность дальнейших исследований эндокринных клеток п-п онколог.'.ческо., патологии и, в частности, при эпителиальных опухолях -'слс-ректального тракта.

Мы изучали содержание и характер распределения эндокринных клеток в аденомах, находящихся на разных этапах малигниза-ции, а также в колоректальных раках.

В результате исследования было установлено, что далеко не во всех доброкачественных и злокачественных эпителиальных опухолях удается обнаружить эндокринные клетни.■ Так, частота их обнаружения для аденом с признаками дисплазии или развивающегося рака ооычно не превышает 44,0 %, а при развившемся раке в среднем составляет 10,7 %. Однако эти данные не являются достаточным аргументом в пользу заключения о том, что большинство эпителиальных опухолей вообще не содержит эндокринных клеток, если считать справедливым мнение И.С. Дерижановой (1978) о том, что при преобладании в эндокринных клетках процессов дегрануляции они не распознаются из-за отсутствия секреторных гранул, на окраске которых основываются методы обнаружения эндокринных клеток.

При анализе частоты обнаружения этих клетон в зависимости от гистологического типа аденом показано, что частота обнаружения эндокринных клеток уменьшается при увеличении ворсинчатого компонента. Частота выявления эндокринных клеток уменьшается на каждом из последующих ыорфогенетическом этапе развития тшлоректального рака в аденоматозном полипе.

Не удалось выявить зависимости между стадией прогрессиро-ван;;я (по Dukes) рака и частотой выявления эндокринных клеток. Процент выявления этих клеток для высокодифференцированного рака оказался зыие, чем в группах рака с умеренной и низкой степенью дифференцировки, а разница в показателях для последних оказались недостоверной. Слизистой рак отличался самым

низким значением процента выявляемости эндокринных клеток. На основании дахе всей совокупности полученных данных по изучению только частоты выявления эндокринных клеток вряд ли оправдано величину этого показателя использовать в качестве дифференциально-диагностического или прогностического критерия при колорвктальном раке.

Ванным положением концепции об опухолевой прогрессии (Рои1(1а, 1969) является представление о полной независимости возникновения и развития признаков при прогрессии опухоли. Отдельно взятые характеристики злокачественных опухолей могут появляться или усиливаться изолированно и несопряяенно друг ? другом, создавая самые различные комбинации признаков. Развитие опухоли по пути прогрессии никогда нельзя считать завершенным. Это следует учитывать, когда решаются вопросы прогнозирования течения опухоли по наличию ъ момент исследования тех или иных морфологических проявлений опухолевого роста. Видимо, с этим связан тот фант, что ни один из морфологических признаков не гарантирует 100%-ную точность прогноза. Это же справедливо и в отношении прогнозирования даже при проведении многофакторяого анализа (В.М. Аргуя и соавт., 1989; С.Ы. Паришкова, И.Р. Хасанов, 1991; Койотет, 1983).

Тем не менее изучение прогностической значимости различных морфологических проявлений опухолевого роста создает основу для прогнозирования течения заболевания у большинства онкологических больных. Представления о непредсказуемости поведения опухоли могут быть справедливыми лишь для некоторых случаев. Поэтому значимость выяснения ценности каждого из прогностических признаков иолоректалыюго рака очевидна.

Актуальной является объективизация оценки прогностической информативности нритериев прогрессировакия колоректального рака для уровня пятилетней выживаемости больных с этой онкологической патологией. Применив методы статистического анализа результатов исследования с вычислением показателя odds ratio и индекса прогностической информативности, мы получили конкретные объективные показатели прогностической ценности каждого из изученных признаков. При этом удалось установить, что наибольшей прогностической информативностью для уровня пятилетней выживаемости больных иолоректальным раком обладают макроскопический вид опухоли, степень ее дифференцировки, стадия процесса по Dukes , состояние регионарных лимфатических узлов, стадия инвазии (по Guttman ) опухолью стенки кишки.

Низкие показатели пятилетней выадваемости наблюдались при циркулярном раке, низкой степени дифференцировки рака, при прорастании раком параклетчатки, при наличии опухолевых метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Меньшей прогностической информативностью для уровня пятилетней выживаемости больных колорентальныы раком обладают сроки жалоб, локализация и размер опухоли, выраженность кол-яагекообразования вокруг опухолевых комплексов, содержание слизи в опухоли, а также характер фонового процесса в переходной слизистой оболочке вокруг раковой опухоли.

В заключении следует подчеркнуть, что углубленный анализ морфологических проявлений опухолевого роста при исследовании операционного и биопсийного материала при онкологической патологии колоректального тракта способствует решению ответственных задач по прогнозированию течения данных онкологических

заболеваний, что несомненно является более высоким уровнем

познания опухолевой болезни. *

ВЫВОДЫ

1. Все аденоматозные полипы толстой кишки, удаленные хирургическим путей или при эндоскопии, долхны быть подвергнуты тщательному гистологическому исследованию в целях выявления признаков малигнизации или развивающегося рака, поскольку на нашем материале дисплазии I, П, SI степени выявлялись в

21,8 %, рак в пределах слизистой оболочки в 6,6 инвазивный ран в 3,9 % случаев.

2. Наибольшим риском малигнизации обладают аденоыатоз-ные полипы диаметром k см и более, а гакне те аденомы, в которых ворсинчатый компонент превышает 80 %.

3. В аденоматозных полипах по мере усиления дисплазии

и вплоть до развития рака, локализованного в пределах слизистой оболочки, прогрессивно увеличивается количество эозинофи-лов в строме. Характерным признаков возникновения инвазивного рака является снижение содержания эсзпиофилов до уровня, свойственного ранним стадиям дисплазии.

4. Содержание лимфоцитов в стропе адепоматозных полипов скитается по мере нарастания выраженности дисплазии и развития Carcinoaa in situ- Параллельно нарастает величина коэффициента их плаэматизации. С появлением внутрислизхстого рака количество лимфоцитов резко возрастает, а при инвазивно!.: раке достигает максимальных значений, при это«: количестве плазматических клеток уменьшается.

5. Количество внутркэпителиальных лимфоцитов закономерно увеличивается на каждом из последовательных этапов малиг-низации аденоматозных полипов.

6. Характерными для дисплазий в аденоматозных йолапах толстой кишки являются не количественные, а качественные изменения тканевых базофилов в виде усиления процессов их деграну-ляции, тогда как для рака, локализованного в пределах слизистой оболочни, а также для инвазивного рака наряду с дальнейшим увеличением коэффициента дегрануляции тканевых базофилов характерно нарастание их численности.

7. Содержание эозинофилов в стропе колоректального рака зависит от степени дифференцировки опухоли и стадии ее прогрессирования. Наиболее сниженные показатели их содержания свойственны также поздним стадиям прогрессирования опухоли, особенно при наличии отдаленных метастазов.

8. Наличие в строке колоректального рака увеличенного числа тканевых базофилов с преобладанием среди них тотально дегранулированных клеток характерно для агрессивного течения заболевания с прорастанием опухоли в соседние органы и с метастатическими поражениями лимфатических узлов.

9. Фоновыми процессами для рака толстой киени являются адепога клп гиперплазия переходной слизистой оболочки, ноторые одинаково часто встречаются на ранних стадиях развития колоректального рака. !1о мере прогрессирования рака частота обнаружения зденомы как фонового процесса прогрессивно уменьшается, а частота выявления гиперплазии увеличивается.

10. В переходной слизистой оболочке толстой кишки, при-ле:::ацей к раковой опухоли,' имеется широкое поле трансформации

слизистой оболочки, в нотором, наряду с гиперплазией, в 1/3 случаев характерен переход слизеобразования на секрецию преимущественно сиаломуцинов.

11. Слизистый рак по изученным параметрам занимает промежуточное место между умеренно- и низнодифференцированным раками. При свободном расположении слизи в виде озера, частично окаймленного отдельными комплексами из опухолевых клетон, а такх:е когда среди слизи располагаются комплексы перстневидных раковых клеток, слизистый рак в прогностическом отношении приближается к раку с низкой дифференцировкой.

12. Частота обнаружения эндокринных клеток в паренхиме аденоматозных полипов, подвергающихся мадигнкзации, в среднем составляет 44 %, э в раковых опухолях толстой кишки - 10,7 %. Зависимость между частотой выявления эндокринных клеток и особенностями течения колореятального рака не обнаружена.

13. Развитию рака в аденоматозном полипе закономерно предшествует увеличение количества сосудов в строме. Возросшее количество сосудов характерно для рака, локализующегося в пределах слизистой оболочки. Инвазивный ран протекает при более значительном увеличении численности сосудов, причем при инфильтрирующем типе инвазии неоангиогенез более интенсивен, чем при экспансивном типе инвазии, и характеризуется преобладанием мелких сосудов капиллярного типа.

14. Наибольшей прогностической информативностью для уровня пятилетней выживаемости больных колоректальным раком обладают стадия процесса по Бикзз , стадия инвазии опухолью стенки кишки по йи-ЬШап , макроскопический вид опухоли, состояние регионарных лимфоузлов, степень ее дифференцировки. Прогности-

чески неблагоприятными признаками являются циркулярные раки, прорастание опухолью параклетчатки, наличие опухолевых метастазов в лимфатических узлах, низкая степень дифференцировки.

15. Меньшей прогностической информативностью для уровня пятилетней выживаемости больных колоректальным раком обладают срон появления жалоб, локализация и размер опухоли, содержание слизи в опухоли, выраженность коллагенообразования вокруг раковых комплексов, характер фонового процесса в переходной слизистой оболочне вокруг рановой опухоли.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМ ДИССЕРТАЦИИ

I. К вопросу изучения рака толстой кишки // Сборник трудов научно-практической конференции, посвященной 45-летию организации онкологической слуабы в Краснодарском крае. -Краснодар, 1990. - С. 74 - 75.