Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Морфо-функциональные изменения головного мозга при патологии щитовидной железы в условиях макро- и микроэлементозов

На правах рукописи УДК 611.411:611.81

Павлова Любовь Арнольдовна

МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ПАТОЛОГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В УСЛОВИЯХ МАКРО- И МИКРОЭЛЕМЕНТОЗОВ (КЛИНИКО-НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.13 - «Нервные болезни» 14.00.15 - «Патологическая анатомия»

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ГОУВПО «Российский государственный медицинский университет» МЗ РФ, ГОУВПО «Белгородский государственный университет»

Научные руководители: член-корреспондент Российской академии

медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор Вероника Игоревна Скворцова;

доктор медицинских наук, профессор Аркадий Сергеевич Ягубов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Алексей Васильевич Степанченко;

доктор медицинских наук Татьяна Григорьевна Бархина

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия

им. И.М. Сеченова

Защита состоится « » 2005 года в часов на

заседании диссертационного совета (Д 208. 041. 04) при Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ (127473, г. Москва, ул. Делегатская, 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МЗ РФ Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан « /_ 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент, к.м.н

Хохлакова Т.Ю.

¿t^ooti

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Масштабность проблемы и значительное количество больных, обращающихся за медицинской помощью по поводу патологических состояний, прямо или косвенно вытекающих из нарушений обмена макро- и микроэлементов, определяют чрезвычайную актуальность мероприятий по профилактике, лечению и реабилитации изучаемых состояний головного мозга.

Нельзя не отметить, что морфоструктурные особенности головного мозга при микро- и макроэлементозах, несмотря на имеющиеся исследования, недостаточно изучены. При этом значительно возрос интерес клиницистов к данной проблеме обмена в норме и при патологии. В частности, увеличено использование фармакологических препаратов, содержащих ионы микроэлементов при различных неврологических состояниях: ишемической болезни головного мозга, мигренях, депрессиях и многих других [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 200), 2002; Громова O.A., 2001, 2003; Дюкова Г. М., 2002]. Накоплены клинико-патофизиологические и биохимические данные по этой проблеме. Выпущен целый ряд препаратов для коррекции микроэлементного состава. При этом мало изучены морфофункдиональные признаки до- и субклинических состояний при микроэлементном дисбалансе. Кроме того, нельзя не учитывать вторичные структурные преобразования нервной системы при развитии дизрегуляторной патологии организма на фоне макро- и микро-элементозов. Одним из этиологических факторов этих состояний служит измененное их количество, содержащихся в почве и воде [Понкратов A.B., 1999; Павлова Т.В., 2004].

В силу того, 410 представляется чрезвычайно сложным выделение значимости отдельных факторов и мало изучено влияние отдельных комплексов микро- и макроэлементов на формирование патологии головного мозга, необходимо экспериментальное отделение ряда факторов экосистемы. Использована новая модель для создания нозологических форм эндемической патологии щитовидной железы на лабораторных крысах [Павлова Т.В. и соавт.,

РОС. ЬМИШЧАЛЬНАЯ

Г-in-ОТЕКА

2000) с применением имитатов природного дисбаланса железа, кальция и магния в питьевой воде.

Достаточно известно деформирующее влияние тиреоидных гормонов на нервную ткань [Scott L.V., Dinan T.G., 1999]. При этом одним из основных этиологических факторов эндемической патологии щитовидной железы является недостаток или избыток макро- и микроэлементов. Помимо известных выраженных форм умственной отсталости, дефицит йода обусловливает снижение интеллектуального потенциала всего населения, проживающего в зоне йодной недостаточности. Исследования, выполненные в последние годы в разных странах мира, выявили, что средние показатели умственного развития (IQ) в регионах с выраженным йодным дефицитом на 15-20% ниже, чем без такового Однако на формирование патологии щитовидной железы оказывают влияние и другие микроэлементы, среди которых кальций, железо и магний. Все эти факторы предшествуют ряду изменений головного мозга. При ■этом объективные характеристики когнитивного дефицита и адаптационных возможностей у больных изучены крайне слабо. Во многом остаются неясными вопросы феноменологии нарушений высших психических функций (ВПФ) при эндемической патологии щитовидной железы и головного мозга, их патогенез и прогноз восстановления. Между тем, нейропсихологи-ческие методы в изучении тиреоид-энцефалопатии не только имеют значительные перспективы, но и являются абсолютно необходимыми для создания эффективных и научно обоснованных программ профилактики, лечения и реабилитации среди широких групп населения.

Цель работьь/кнализ морфо-функциональных и когнитивных особен-L ■■

ностей головного мозга при патологии щитовидной железы в условиях макро- и микроэлементозов.

Задачи исследования:

1. Изучить когнитивный статус пациентов, страдающих диффузным тиреотоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом, и сопоставить ней-ропсихологические изменения при этих формах патологии щитовидной же-

лезы, а также выявить взаимосвязи между выраженностью гормональных изменений и когнитивным дефицитом.

2. На разных структурных уровнях выявить морфо-функциональные изменения головного мозга крыс при экспериментально смоделированной патологии щитовидной железы.

3. Уточнить роль экзогенного железа, кальция и магния как в комплексе, так и при увеличенном содержании отдельных ионов в морфогенезе церебральных структур.

Научная новизна работы

1. Углублено представление о спектре церебральных структур, прямо или опосредованно страдающих при патологии щитовидной железы.

2. Выявлен нейропсихологический синдром при эндемических формах патологии щитовидной железы, преимущественно представленный нарушениями интегративной организации психической, в частности оптико-конструктивной, деятельности и изменениями других сложных гностических функций, характеризующих нарушения лобной (преимущественно левой) и правой теменной долей, на фоне нейродинамических изменений.

3. В экспериментальном материале на различных структурных уровнях изучено влияние макро- и микроэлементозов на головной мозг и расширено представление о процессах адаптации, проявляющихся в виде стадий повышенной резистентности, изменения гомеостаза и истощения. Установлены морфо-функциональные особенности синдрома дезадаптации (при сочетан-ных микроэлементозах) в виде нарушений мозговой микроциркуляции и различных по механизму повреждений нейронов и глии.

Практическое значение работы

1. Данная работа формирует представления врача невролога и врача общей практики о морфо-функциональных особенностях головного мозга и когнитивных нарушениях при патологии щитовидной железы. Показана необходимость включения в спектр обследования больных с эндемическими формами поражения щитовидной железы методов нейропсихологического исследования, оценки высших психических функций. Установлено формиро-

вание патологии щитовидной железы в эндемических регионах с повышенным содержанием макро- и микроэлементов, в том числе кальция, магния, железа. При этом особенно уязвимыми являются дети, беременные женщины и новорожденные, а также женщины в возрасте 40-50 лет.

2. Показана необходимость более строгого контроля микроэлементного состава организма при назначении препаратов, содержащих ионы макро- и микроэлементов при различных неврологических состояниях, а особенно у практически здоровых лиц в «профилактических» целях.

3. Полученные данные обращают внимание врачей-эндокринологов на закономерность появления у пациентов с патологией щитовидной железы неврологических, нейропсихологических, «астенических» и так называемых функциональных невротических синдромов, подчеркивают необходимость консультативной неврологической помощи в этих случаях.

Внедрение

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедр медицинского и педагогического факультетов Белгородского государственного университета, а также в практическую работу муниципальной городской поликлиники № 4, муниципальной городской клинической больницы № 1 г. Белгорода, поликлиники № 2 г. Старый Оскол Белгородской области.

Основные положения, выносимые на защиту

1.При анализе проведенного нейропсихологического тестирования у пациентов, страдающих аутоиммунным тиреоидитом и диффузным тирео-токсическим зобом, выявлен нейропсихологический синдром, представленный преимущественно когнитивными изменениями в виде динамической ин-тегративной организации психической, в частности оптико-конструктивной, деятельности и других сложных гностических функций, относящихся к нарушениям лобной (преимущественно левой) и правой теменной области на фоне нейродинамических изменений.

2. На экспериментальных животных (крысах), потреблявших имитаты питьевой воды с повышенным содержанием Са2+ (1% мг/л), (51 мг/л), Ре2+ (1,8 мл/л) как в комплексе, так и при повышенном содержании одного

элемента и нормативном содержании остальных, впервые нами создана экспериментальная модель гипер- и гипофункции щитовидной железы при влиянии экзогенных факторов. В основе модели лежало влияние повышенного содержания кальция, магния, железа питьевых вод.

3. Дезадаптивные изменения в головном мозге экспериментальных животных при изучаемых макро- и микроэлементозах проявляются в виде нарушений кровообращения, носящих мозаичный характер - от спазма сосудов (преимущественно при влиянии кальция) до полнокровия (в наибольшей степени выраженное при влиянии магния), а также в наличии кровоизлияний и тромбоза сосудов (в основном в группе при сочетанном влиянии элементов), что влияет на структуру нейронов, по сравнению с контрольной группой.

4. Адаптационные изменения, формирующиеся в ответ на дисбаланс макро- и микроэлементов и способствующие сохранению обменных процессов в головном мозге, развиваются преимущественно на ультраструктурном уровне и наблюдаются как в ядрах нейроцигтов (увеличение доли диффузного), так и в цитоплазаматических органеллах эндотелиоцитов и нейроцитов (расширение цистерн эндоплазматического ретикулума, увеличение содержания пиноцитозных везикул и вакуолей) и в большей степени выражены в группе с влиянием магния. Морфологические изменения ткани головного мозга крыс с экспериментальными моделями гипер- и гипофункции щитовидной железы проявляются наличием кариопикноза (в наибольшей степени проявляющемся при влиянии сочетанного содержания макро- и микроэлементов - 12,0± 0,3; при р<0,05), вакуолизации ядер (в группе сочетанного содержания макро- и микроэлементов - 12,0± 0,03; р<0,05, в группе с влиянием повышенных концентраций железа - 11,0± 0,03; р<0,05), цитолизиса (как в группе воздействия кальция - 33,65±0,7; р< 0,05, так и в группе животных, получавших в повышенных концентрациях железо - 26,0±0,03; р<0,001). Несбалансированность микроэлементов в крови животных, по- видимому, является причиной развивающегося отека ткани.

5. На клиническом и экспериментальном материале определен спектр церебральных структур, прямо или опосредованно связанных (и взаимозависимых) со щитовидной железой.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры патологии БелГУ (протокол №3 от 16.09.04 г.), а также расширенном заседании кафедры фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной и нейролучевой диагностики РГМУ (29.10.04). Основные результаты исследования доложены на международной научной конференции «Актуальные проблемы спортивной морфологии и интегративной антропологии» (г. Москва, 2003 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы формирования и обеспечения здорового образа жизни, сохранения, укрепления и восстановления здоровья населения» (г. Липецк, 2003 г.), конференции «10-летие ОМС в Белгороде» (2003 г.), конференции «Влияние региональных факторов внешней среды на формирование здоровья нации» (г. Старый Оскол, 2004 г.), 7-й Российской медико-биологической научной конференции молодых ученых «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2004 г.), XI международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2004» (г. Москва), конференции «Молодые ученые-2004» (г. Тула), 9-й всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2004 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, из них 1 - в центральной печати.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, включает 50 рисунков, 3 таблицы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых методов, 2 глав собственных результатов исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы состоит из 292 источников, включая 166 отечественных и 126 зарубежных.

Материалы и методы исследования

Обследование пациентов с патологией щитовидной железы проведено на базе муниципальной городской поликлиники № 4, муниципальной городской клинической больницы № 1 г. Белгорода, фельдшерского пункта с. Долгое Вейделевского района Белгородской области. Обследование и лечение женщин, перенесших беременность с патологией щитовидной железы, проводилось на базе поликлиники №2 г. Старый Оскол Белгородской области. Под наблюдением находились 65 пациентов с патологией щитовидной железы диффузным нетоксичсским (простым) зобом с узлом или без (с эутиреоидньгм, гипертиреоидным, гипотиреоидным состоянием), аутоиммунным хроническим тиреоидитом Критерием выбора являлся возраст обследуемых от 20 до 55 лет, а также неотягошенность иной соматической и неврологической патологией.

Всем больным было проведено стандартное клинико-лабораторнос обследование нервной системы Кроме тою, проведено нейропсихологическое тестирование по методу А.Р. Лурия, позволяющее оценить слухоречевую (запоминание 5 слов, групп слов, рассказ с одним и двумя концентрами) и зрительную память (графическое воспроизведение 5 элемешов), зрительный (узнавание реальных, зашумленных контуров предметов, фигур Попельрейтера), оптико-пространственный (схематическая карта и часы) и слуховой гнозис, прак-сис (позы, динамический, конструктивный, пробы Хэда), эмоционально-волевую сферу, возможность программирования и контроля, мышление (толкование пословиц и поговорок, простые аналогии, решение логических задач и др.), речь (экспрессивную и импрессивную), счет, динамику психической деятельности и внимание (таблицы Шульте, счет «100-7»),

Выраженность нарушений оценивали по 3-балльной системе как качественно, так и количественно: 0 - нарушения отсутствуют, 1 - легкие нарушения (неправильных ответов менее 30 %), 2 - средней тяжести (неправильных ответов от 30 до 70%). 3 - грубые (неправильных ответов более 70%). В тех случаях, когда результаты было трудно оценить по этой схеме (например,

уже не грубые, но еще не средней тяжести или еще не легкие, но ниже средней тяжести), применяли промежуточную оценку: 0-1,1-2,2-3.

В опытах на животных (продолжительность 6 месяцев) использовали нормотензивных крыс самцов и самок линии <^151аг» в количестве 50 особей. Животные случайным образом были поделены на 5 групп по 10 особей в каждой: крысы 1-й группы (контроль) с 20-недельного возраста получали имитаты питьевой воды с нормальным содержанием Са2+, и Ре2+

(80, 30 и 0,3 мг/л соответственно), жесткость воды составляла 7 ммоль/л; крысы 2-й группы получали воду с повышенным содержанием Са2+ (196 мг/л), нормальным Г^2+ (30 мл/л) без Ре2+, при жесткости воды 12,5 ммоль/л; крысы 3-й группы получали воду с повышенным содержанием (51 мг/л), нормальным Са2+ (80 мл/л) и без Ре2+, жесткость воды -8,2 ммоль/л; крысы 4-й группы получали воду с повышенным содержанием Ре2+ (1,8 мл/л) и нормальным содержанием Са2+ (80 мл/л), М§2+ (30 мл/л), жесткость воды - 7 ммоль/л; крысы 5-й группы получали воду с повышенным содержанием Са2+, М§2+, Ре7+ (196, 51 и 1,8 мг/л соответственно), жесткость была наибольшей 14 ммоль/л.

Содержание Са2+, Мд2+, Ре2+ в имитатах воды контролировали с помощью стандартных методик ГОСТа «вода питьевая». Через 3 месяца и в конце эксперимента у животных определяли содержание Са2+, Ме2+. Ре2' в сыворотке крови с помощью полуавтоматического анализатора ФП 901 М и наборов реагентов фирмы «У^кИа{£по5ЙС5» (СПб., Россия), Жичотных забивали для последующего морфологического изучения. Гистологические препараты головного мозга окрашивали гематоксилином и эозином и подвергали исследованию в световом микроскопе «ТОРЮ - Т» СЕТ1 при помощи цветной од-номатричной видеокамеры «ВАЦМЕЯ! », программы обработки изображения «Видео - Тест - Размер».

На основании анализа экспериментальных данных [Надеждин С.В., 2002] известно, что под действием ионов М§2+, Са2+ и Ре2+ в концентрациях, соответствующих максимальным уровням этих элементов в питьевых водах Белгородской области, возможно воссоздание ряда патологических измене-

ний щитовидной железы. В сыворотке крови измеряли содержание тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3), свободного тироксина (Св Т4) с использованием наборов для иммуноферментного анализа: «ТироидИФА-тироксин», «Тирои-дИФА-трийодтиронин», «ИФА-СВТ>> (ЗАО «Алкор Био» и ЗАО «НВО Им-мунотех», Россия) При этом было установлено влияние кальция, магния, железа имитатов питьевой воды на статус тиреоидных гормонов в сыворотке крови крыс.

В параллельных исследованиях установлено, что у животных 2-й и 3-й групп на 180-й день эксперимента гормональные показатели соответствуют начальным нарушениям эутиреоидного состояния при низком Т4 (52,5±1,86 нмоль/л и 59,1± 5,94 нмоль/л соответственно), нормальном 7\ (1,74± 0,23 нмоль/л и 1,66± 0,3 нмоль/л соотве гственно) и сниженном СЙТ4 (11,3±1,85 нмоль/л и 18±1,55 нмоль/л соответственно) У животных 4-й группы изменения на 180-й лень эксперимента говорят об увеличении содержания Т-(2,85±0,2 нмоль/л) характерном для эндемическою зоба при нормальном Т4 (70,6±2,69 нмоль/л) и незначительно увеличенном Сь14 (27,9±3,01 нмоль/л). Изменения гормонального статуса у животных 5-й группы свидетельствуют о развитии первичного 1Ипотиреоза при высоком Т3 (2,79±0,16 нмоль/л), нормальном Т4 (70,09±2,41 нмоль/л) и низком СВТ4(3,5±1,2 нмоль/л).

Результаты и их обсуждение

Проблема нарушений высших психических функций при соматических расстройствах, в том числе при различных эндокринопатиях, требует дальнейших исследований. Патогенез нарушений нейропсихологического статуса, в том числе расстройств праксиса и мышления, остается невыясненным до настоящего времени. Вероятно, это может быть объяснено тем обстоятельством, что данную проблему изучают почти исключительно терапевты и эндокринологи. В настоящий момент, при обшей склонности медико-биологических дисциплин к междисциплинарному изучению и обсуждению разных форм патологии, тиреоид-энцефалопатия стоит в ряду потенциально дискутабсльных нозоологических форм как по данным клинического ней-

ропсихологического обследования, так и по данным анализа экспериментального материала.

Проведенный нами анализ результатов клинико-нейропсихоло-гического исследования установил наличие у пациентов с диффузным тирео-токсическим зобом нейродинамического синдрома в виде явлений «инертности на входе и выходе», преуменьшения реального времени обследования, неуверенности выполнения и неустойчивость программы (счет) (программирование и контроль - 0, 54±0,59 баллов, вхождение в выполнение задания -0,47 ±0,28 баллов, переключение при выполнении различных проб - 0,21±0,4 баллов). Некоторые задания выполнялись излишне поспешно, иногда без достаточного усвоения условий (пробы на динамический праксис, двуручное постукивание), с элементами эхопраксии (проба Хэда). При определении праксиса позы выявлены нарушения от легкого изменения программы действия - в начале «врабатывания» до выраженных нарушений, в ряде случаев - с негрубой латерализацией (поиск позы, зеркальность выполнения). В пробах на динамический праксис отмечено упрощение программы, изменение позы, в усложненных пробах на двуручное постукивание при самостоятельном воспроизведении ритма и повторе сложного ритма в ряде случаев - распад программы. При исследовании пространственного праксиса выявлены частые ошибки по зеркальному типу (проба Хэда) от легкой степени выраженности с самостоятельной коррекцией ошибок до выполнения пробы по «зеркальному типу». Динамический праксис правой кисти был оценен в 1,03 ±0,05 батлов, левой кисти - 0,5 ±0,05 баллов, зеркальные ошибки при выполнении динамического праксиса в усложненных пробах: 0,2 ±0,09 баллов. У небольшой части больных выявлены различные нарушения в пробах на реципрокное торможение, в целом ряде случаев - «шаговость». Так, перенос позы справа налево - 0,4±0,07 баллов, слева направо - 0,7±0,05 баллов. Отмечены выраженные изменения гнозиса: слухового (преимущественно в сторону уменьшения количества ударов), зрительного - в виде единичных ошибок, чаще в усложненных пробах (фигуры Попельрейтера), элементы фрагментарного восприятия. За исключением единичных случаев у пациентов выявлялись ошибки

при копировании в пробах с «часами» по топу ±5 минут, нарушения оптико-пространственного восприятия и воспроизведения конфигураций (при копировании домика, при рисовании, в пробах на зрительную память). Выраженных нарушений памяти и мышления не выявлено. Замечено ухудшение слу-хо-речевой памяти после гомонимной и гетеронимной интерференционной 1 паузы, страдала избирательность следов при воспроизведении (по фонетиче-

скому и семантическому признаку), ухудшение вспоминания праздничных ь дат. Легкое снижение непроизвольного запоминания было выявлено у 12

больных. 8 обследуемых демонстрировали отсутствие логической трактовки конфликтной картины.

Таким образом, установленный нейропсихологический синдром преимущественно представлен изменениями, известными как нейропсихологи-ческие эквиваленты нарушений лобной (преимущественно левой) и правой теменной долей на фоне общих нейродинамических изменений.

В данной группе проведено сравнение выявленных когнитивных нарушений в зависимости от функциональных показателей активности щитовидной железы: гипергиреоз, гипотиреоз, эутиреоз. При этом достоверных различий в структуре нейропсихологического дефекта не выявлено.

В группе пациентов, страдающих аутоиммунным тиреоидитом, также были выделены нарушения психических функций, связанные с фактором динамической интегративной организации психической деятельности: нейроди-намический синдром в виде явлений «инертности на входе и выходе», преуменьшение реального времени обследования, неуверенность выполнения,

л

гностических слуховых изменений (преимущественно в сторону уменьшения количества ударов), неустойчивость собственной программы выполнения. Так, ' программирование и контроль были оценены в 0,4±0,05 баллов, вхождение в

задание - 0,57±0,05 баллов, переключение при выполнении различных заданий - 0,6±0,09 баллов. При этом динамический праксис правой кисти составил 0,9±0,08 баллов, динамический праксис левой кисти - 1,1±0,05 баллов, реци-прокная координация - 0.3±0,07 баллов. Выявлены дефекты пространственной основы движения и оптико-консгруктивной деятельности (при копировании

домика, в пробах с циферблатом часов, при рисовании, в пробах гнозис и на зрительную память), описанные при правополушарных теменных расстройствах. Кроме тою, несколько ухудшены ассоциативные процессы (интерпретация переносного смысла рассказа, сюжета картинки). Зарегистрированы ухудшение слухо-речевой памяти после паузы, отсроченной однотипными слухо-речевыми стимулами и другой деятельностью (по фонетическому и семантическому признаку), ухудшение вспоминания праздничных дат. У некоторых больных определено легкое снижение непроизвольного запоминания. Таким образом, у больных, страдающих аутоиммунным тиреоидитом, как и у пациентов с диффузным тиреотоксичсским зобом, выявленный нейропсихоло-гический синдром преимущественно представлен изменениями, характеризующими нарушения лобной (преимущественно левой) и правой теменной области на фоне нейродинамических изменений.

Таким образом, при постоянном взаимодействии организма с внешней средой происходит переход 1 омеостаза на новый уровень, который способствует развитию адаптации и, следовательно, выживанию индивидуума. Адаптация может возникать не только в ответ на патогенные экзогенные факторы внешней среды, но и на патологические изменения происходящие в самом организме. При этом подчас крайне сложно определить степень участия внешних и внутренних факторов В развитии дизрегуляторной патологии равнозначное место чапимают как экзогенные, так и эндогенные факторы, создавая своеобразные «порочные круги». развитие патологического процесса и его хронизапия осуществляются только при дизрегуляторных нарушениях адаптационных механизмов. В регулировании адаптации, особенно при хроническом напряжении всех механизмов особое значение играют центральные механизмы регуляции патологической системы Следует отметить, что патологические изменения функции какой-либо эндокринной железы вызывают либо чрезмерное усиление, либо угнетение активности функционально связанных структур нервной системы. Возникающая при этом дизрегуля-ция нервной системы еще в большей степени способствует повреждению эндокринной регуляции [Крыжановский Г.Н., 2002].

Следует отметить, что данная схема дизрегуляторной патологии в большей степени разработана для таких взаимоотношений, как гипоталамо-гипофизарно-адреналовая, ренин-ангиотензиновая и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная гормональные системы [Скворцова В. И., 2003]. При этом роль сочетанной патологии щитовидной железы и головного мозга в развитии дизрегуляции интсгративных систем изучена еще недостаточно.

Нами создана экспериментальная модель гипер- и гипофункции щитовидной железы при влиянии экзогенных факторов. В основе модели лежали макро- и микроэлементы, повышенное содержание которых характерно для Белгородской области и ряда других регионов.

При изучении ткани головного мозга животных второй группы (с повышенным влиянием кальция) было показано, что сосуды микроциркуляторного русла в корковых структурах были преимущественно спазмированы, с утолщенной стенкой, что, безусловно, вызывало ишемизацию тканей. По направлению к базальным ядрам такая картина чередовалась с очаговым полнокровием глубинных структур, что является проявлением стадии повышенной резистентности адаптационного синдрома, развивающегося в ответ на гипоксию. Выражением данного процесса на ультраструктурном уровне явилось некоторое увеличение поверхности плазмолеммы эндотелиопитов Однако здесь же были выявлены отдельные капилляры с явлениями стаза, СЛАДЖ-феноменом и диапедезными кровоизлияниями, что свидетельствует уже о нарушении кровообращения. Следствием этого являются и изменения в нейронах, когда среди неизмененных появляются клетки с явлениями кариопикноза, кариолизиса, вакуолизации ядер и цитолизиса.

Морфометрический анализ производился путем подсчета 100 нейропи-тов (нормоцитов, нейроцигов с явлениями вакуолизации, кариолизисом. ка-риопикнозом и цитолизисом) в 10 произвольно выбранных полях зрения в корковых и глубинных структурах теменной области животных экспериментальных и контрольной групп.

Для данной группы наиболее характерно появление измененных клеток в глубинных структурах. Клетки с вакуолизацией составляли в [руппе с но-

вышенным содержанием кальция в питьевой воде 5,00±0,03, при 0,00 в контрольной группе (р<0,001), кариолизисом - соответственно 8,25±0,45 и 3,00±0,03 (р<0,05), цитолизом: 33,65±0,75 и 6,03±0,05 (р<0,01). Все это свидетельствует о начальной стадии дезадаптации - истощения. В ядрах сохранившихся нейронов изменения носили характер напряженности адаптационных процессов, что проявлялось в нахождении хроматина преимущественно в диффузном состоянии и некотором расширении ядерных пор. Изменения в клетках мозжечка были выражены в меньшей степени, чем в других структурах. Апоптотически измененные нейроны присутствуют во всех структурах мозговой ткани.

Ткань мозжечка становилась умеренно отечной, на что косвенно указывает уменьшение количества нейронов на единицу площади - 132,55±2,04, по сравнению с контрольной группой - 156,05±0,06 (р<0,05,) что представлено клеточным индексом на выбранных условно 10 полях зрения (рис.1).

90 160

поля зрения

Рис 1 Распределение нсйроцитов на равных полях зрения полушарий мозжечка крыс экспериментальных групп Примечание: по горизонтали - поля зрения при морфометрическом подсчете По вертикали - количество нсйроцитов в зернистом слое мозжечка

Вторым изучаемым нами микроэлементом был магний. Физиологический баланс этого элемента является обязательным условием реализации оп-

тимальной программы развития и устойчивого функционирования нервной системы человека [Арон-Маор, 1998, Кошелева, Н.Г., 1999, Пальчик, А.Б., 2000, Altura, В.М., 1996]. В литературе описаны патологические состояния как при гипо-, так и при гипермагнезиемии, возникающие в силу различных причин. В частности, превышение уровня магния в крови часто происходит при быстром парентеральном введении препаратов магния. При этом морфологические и функциональные характеристики избытка магния значительно менее изучены. В ходе многоцентровых эпидемиологических исследований выявлено повышение частоты церебрального инсульта в провинциях со сниженным содержанием магния и кальция в мягкой воде [Спасов A.A., 2000; Сусликов B.JI., 2000].

При изучении головного мозга группы животных, употреблявших ими-таты питьевой воды с повышенным содержанием магния, нами показано, что в мягкой мозговой оболочке, ткани полушарий большого мозга, а также в мозжечке наблюдается отек, косвенным показателем проявлений которого является клеточный индекс, составляющий 103,60±0,7, при 156,05±0,06 в контроле (р<0,05) и 132,55±2,04 в группе животных, получавших кальций. Выявлена и более выраженная тенденция ткани головного мозга к полнокровию. Несмотря на наличие признаков спазма сосудов микроциркуляторного русла, зарегистрирована большая ультраструктурная сохранность эндотелиоцитов, чем в предыдущей группе. В эндотелиоцитах на первое место выходит увеличение содержания выростов и инвагинаций плазмолеммы, а также числа пиноцитозных везикул по ее люминарному краю, т.е. процессы, описанные при адаптации, направленной на увеличение поверхности обмена в условиях тканевой гипоксии. Количество некротически измененных клеток, по сравнению как с предыдущей группой (повышенное содержание кальция), так и с контрольной, уменьшено. Для этой группы более характерен фокальный цитолиз нейроци-тов подкорковых структур: 22,0±0,5, в контрольной - 6, 01±0,05 (р<0,05), а в нейроцитах корковых структур - 17,0±0,3 и 5,00±0,05 (р<0,05). В неизмененных нейронах преобладают процессы, направленные на улучшение обмена, в первую очередь белкового, которые проявляются в ядрах в виде незначи-

17

тельного расширения пор кариолеммы, возрастания доли диффузного хроматина, увеличения числа перихроматиновых гранул, а в цитоплазматических органеллах - в виде расширения цистерн гладкого и шероховатого умеренно расширенного эндоплазаматичеекого ретикулума, увеличения числа пиноци-гозных везикул и вакуолей. Помимо этого, на улучшение обмена были направлены изменения в капиллярах, заключающиеся в полнокровии, увеличении площади эндотелиоцитов, а также активизации цитоплазамтических ор-ганелл (эндоплазматического ретикулума, рабосом, пиноциюзных везикул), находящихся в них (рис. 2).

Рис 2 Фр<и мент теменной области коры крысы, получавшей имитатьг питьевой воды с повышетгым солержанием магния Капилляр полнокровен Ондотелиоциты увеличены в размере Выражен перикапил-лярный отек ТЭМ Ув х32000

Наименее изученным среди заинтересовавших нас макро- и микроэлементов является железо. Согласно мнению М. Поляк-Блажи (2002), сочетание эссенциальности этого химического элемента с его потенциальной токсичностью предполагает, что клеточный метаболизм железа должен бьггь хорошо регулируемым процессом и что нарушения на любом из его этапов могут существенным образом сказываться на жизнеспособности и пролифера-тивной активности клеток. Накопление железа часто наблюдается в глубинных структурах головного мозга при таких нейродегенеративных заболеваниях. как болезнь Паркинсона и Альигеймера В основном накопление желе-

18

за при нейродегенеративных заболеваниях происходит в черной субстанции [Тгасеу А. Яоиаик, 2001]. В доступной нам литературе не найдено данных об изучении морфофункциональных изменения головного мозга при увеличении экзогенного поступления железа в организм.

При изучении головного мозга группы животных, употреблявших питьевую воду с повышенным содержанием железа, установлено, что мягкая мозговая оболочка была ишемизирована в большей степени, чем в предыдущих группах. Резко выраженный во всех структурах головного мозга отек также преобладал над выявленным в других группах, при этом клеточный индекс составляет 77,35±0,36 (при р<0,001). Деструктивные изменения в сосудах также были максимально выражены, что, наряду с резким сужением их просвета, способствовало ишемизации ткани головного мозга. В нейронах практически равнозначно в коре и подкорковых структурах выражен карио-лизис: 8,01 ± 0,05 и 7,02 ± 0,05 по сравнению с контрольной группой 0,00 и 0,00 (р < 0,001). Цитолизис был определен в подкорковых структурах: 26,0±0,03 по сравнению с контрольной группой - 6,01±0,05 (р< 0,001), как и ядра с вакуолями: 1,0± 0,04 - 0,00 в контрольной группе (р< 0,001). На ультраструктурном уровне адаптационные процессы в нейронах и эндотелиоци-тах были выражены крайне слабо.

Однако наибольшие морфологические изменения ткани головного мозга были зафиксированы в экспериментальной группе животных с сочетанным воздействием ионов кальция, магния и железа. Так, в мягкой мозговой оболочке животных были выявлены очаговые нарушения кровообращения в виде полнокровия, стаз, СЛАДЖ-феномена и кровоизлияния. Отек выражен в приведенной экспозиции в меньшей степени, чем в группах с применением повышенного экзогенного кальция и магния. Нейроны повреждены в меньшей степени по сравнению с группами животных, применявших имитаты питьевой воды с повышенным содержанием железа и кальция. В данной группе в подкорковых структурах содержание клеток с вакуолизацией ядер составляло: 12,00±0,03, по сравнению с контрольной группой 0,00 (р< 0,05), с цитолизисом соответственно - 17,0±0,04 против 6,00±0,05 (р< 0,05), а с кариопикнозом -

12,0±0,3 и 0,00 (р< 0,001). В корковых структурах содержание клеток с вакуолизацией ядер составляло: 5,00±0,01 по сравнению с контрольной группой 0,00 (р<* 0,001), с цитолизисом - 20,0±0,03 при 5±0,02 в контроле (р<0,05). а с кариопикнозом - 18,0± 0,2 против 3±0,05 (р<0,05), что свидетельствует об относительно выраженном повреждении корковых структур. Электронномикро-скопически мы также отмечали выраженные альтеративные повреждения, доходящие до некроза нейронов и глиальных клеток (рис. 3).

Рис 3 Фрагмент теменной области коры крысы, получавшей имиташ питьевой воды с повышенным содержанием магния, кальция, железа Некроз нейрона примыкающего к саттелитной глие ТЭМУкх 16000

Таким образом, показано, что экзогенные факторы могут оказывать влияние на развитие адаптационного синдрома с морфологическими проявлениями дизрегуляторных изменений в организме. К таким воздействиям в развитии системного адаптационного синдрома при экспозиции организма можно отнести изучаемые ионы. Выявленные изменения мозгового кровообращения различались при экспозиции с разными микроэлементами: проявлялись очаговым полнокровием ткани головного мозга при воздействии ионов железа, ишемией с развитием инфарктов головного мозга - при повышенном количестве экзогенного кальция. Для сочетанного влияния изучаемых элементов было характерно развитие диапедезных кровоизлияний, стаза

и СЛАДЖ-феномена. Таким образом, выявленные изменения описывают разные стадии адаптационного процесса: наименьшие изменения, характерные для воздействия магния, отражают стадию повышенной резистентности, или долговременной адаптации, более выраженные нарушения отражают формирование стадии истощения адаптации. Истощение адаптации реализуется в развитии альтеративных процессов в нейронах на фоне нарушений кровообращения, приводящих к ишемии головного мозга, что наиболее характерно для влияния ионов железа и сочетанного действия железа, кальция и магния. Несбалансированность микроэлементов в крови животных является причиной развивающегося отека головного мозга и появления измененных сосудов микроциркуляторного русла.

Безусловно, созданная экспериментальная система не позволяет говорить только об одном органе-мишени. Изменения кровообращения и метаболизма ткани головного мозга отражают его опосредованное участие в нарушении гомеостаза на организменном уровне вследствие изменений единой регуляторной системы. Однако возникающие при этом структурные изменения головного мозга, по-видимому, еще в большей степени влияют на функцию щитовидной железы. Формируется «порочная круговая связь», поддерживающая патологический стресс и значительно усиливающая функциональное напряжение в ткани головного мозга на всех структурных уровнях (в нейронах, глиальных и эндотелиальных клетках, в клеточных пулах, в областях головною мозга). Осуществляются три последовательные стадии стресса: острый стресс, стадия резистентности и стадия истощения. Последняя ведет к различным механизмам повреждения клетки.

Данная работа выполнена при поддержке следующих грантов и хоздоговорных работ: гранта РГНФ 2003 года № 1419 «Состояние здоровья человека в зависимости от зональных особенностей распределения минеральных веществ в звеньях трофической цепи», гранта 2003 года Министерства образования РФ и администрации Белгородской области на проведение молодыми учеными научных исследований № ГМ 12-03 «Состояние нейроэндокринно-го комплекса в условиях специфической экологической ситуации Белгород-

ской области», внутривузовского гранта 2002-2003 годов №ВВГ6 «Роль экологических факторов в формировании патологии щитовидной железы: этио-патогенез, морфогенез, профилактика, диагностика, лечение», НИР 2003 года «Исследование сердечно-сосудистой системы и щитовидной железы у жителей Вейделевского района», гранта 2004 года Министерства образования РФ и администрации Белгородской области на проведение молодыми учеными научных исследований № ГМ 12-04 «Состояние нейроэндокринного комплекса в условиях специфической экологической ситуации Белгородской области», гранта РГНФ 2004 года № 1419 «Состояние здоровья человека в зависимости от зональных особенностей распределения минеральных веществ в звеньях трофической цепи».

Выводы

1. Течение диффузного тиреотоксического зоба и аутоиммунного та-реоидита сопровождается появлением нарушений высших психических функций в виде нейродинамического синдрома, характерного для дисфункции левой лобной и правой теменной области головного мозга на фоне общих нейродинамических изменений. Различий в выраженности и проявлениях нейродинамического синдрома в зависимости от характера патологии щитовидкой железы не установлено.

2. Воздействие повышенных концентраций кальция в имитатах питьевых вод проявляется развитием морфофункционалъных изменений в головном мозге в виде нарушений микроциркуляции, со спазмом сосудов и последующей ишемизацией ткани мозга, приводящей к повреждению части нейронов. преимущественно в глубинных структурах (вакуолизация ядер: 5,00±0,03, кариолизис: 8,25±0,45, цитолизис: 33,65±0,7 (р< 0,05 по сравнению с контролем), на фоне развертывания адаптационных перестроек на ультраструктурном уровне в эндотелиоцитах и нейроцитах.

3. Влияние повышенных концентраций магния в имитатах питьевых вод сопровождается морфофункциональными изменениями в головном мозге в виде умеренного отека тканей и полнокровия капилляров. Содержание нек-рогически измененных нейронов уменьшено, по сравнению как с контроль-

ной, так и с группой при влиянии кальция (р< 0,001), при этом в тканях отсутствовали явления вакуолизации и кариолизиса.

4. Воздействие повышенных концентраций железа в имитатах питьевых вод вызывает тяжелые морфофункциональные изменения в головном мозге в виде деструктивных изменений стенки сосудов, резкого сужения их просвета, ишемизации ткани головного мозга с развитием выраженных аль-теративных процессов (вакуолизация ядер - 11,0±0,03, кариопикноз -26,00±0,03, кариолизис - 8,01±0,05, цитолизис - 26,0±0,03), по сравнению с контрольной группой (р<0,001), а также выраженного отека, что иллюстрирует уменьшение содержания нейронов в мозжечке на единицу площади: 77,35± 0,25, при 156,05±0,06 в контроле (р<0,05) и 132,55±2,04 в группе животных, получавших кальций (р<0,05), что свидетельствует о начале стадии истощения адаптации.

5. Сочетанное влияние повышенных концентраций магния, кальция и железа в имитатах питьевых вод приводит к развитию морфофункциональ-ных изменений в головном мозге, проявляющихся в виде нарушений кровообращения, выражающихся полнокровием и кровоизлияниями. Повреждения в нейронах составляют: вакуолизация ядер в 12,00±0,03, цитолизис в 17,0±0,04, кариопикноз в 12,0± 0,3; при р<0,05, по сравнению с контрольной группой, что, по-видимому, объясняется конкурентной взаимозависимостью между изучаемыми микроэлементами.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется строгий контроль микрозлементного состава питьевых вод в эндемичных регионах по содержанию кальция, магния, железа как в комплексе, так и при увеличенном содержании отдельных ионов в используемых населением питьевых водах.

2. Целесообразно усиление внимания к неврологическим синдромам при эндемических формах поражения щитовидной железы с включением в спектр обследования методов нейропсихологического исследования высших психических функций, обращая особое внимание на детей, беременных женщин и новорожденных, а также женщин в возрасте 40-50 лет.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Павлова, Т В Влияние экологических факторов Белгородской области на патологию щитовидной железы / Т.В Павлова, С В. Надеждам, Л А Павлова // Экология -бразование, наука и промышленность' Сборник докладов Международной научно-методической конференции - Белгород, 2002. -44.-190 с.

2. Надеждин, C.B. Морфофункциональные особенности нейроэндокринных сдвигов в opi анизме под влиянием микроэлементого состава питьевых вод на примере Белгородской области / С.В Надеждин, ТВ Павлова, Л А. Павлова // Научные ведомости БелГУ. -2002. -№1 (16). - С 141-146.

3. Павлова, Л А Роль нейропсихологической диагностики в реабилитационном ведении больных различного профиля / Л.А Павлова, В.И. Четверикова // Научные ведомости БелГУ. -2004. -№1. - С 17-19.

4 Влияние железодефшщтной анемии у женщин в железорудном районе КМА на особенности системы мать - плацента - плод /ТВ Павлова, О С Жиляева, С В Надеждин, Л А. Павлова // Научные ведомости БелГУ - 2004 -.Val - С 14-16

5 Втияние региональных факторов внешней среды на формирование здоровья нации /ТВ. Павлова, Л А Павлова, С В Надеждин и др // Сборник трудов института Эрис-мана,2004 -С35-38

6 Антропологические особенности щитовидной железы при макро-и микроэле-ментозах / ТВ. Павлова, Л А Павлова, С В Надеждин, Л.В Деева // Актуальные проблемы спортивной морфологии и интегративной антропологии Материалы международной научной конференции 30-31 октября 2003 г - M, 2003 - С 142-144

7 Опыт введения дневного стационара в структуру поликлинической службы Альтернативные формы ведения больных в структуре поликлинической службы Открытие реабилитационного кабинета / Л А Павлова, В И Четверикова, В А Топникова, Т В Павлова // Актуальные проблемы формирования и обеспечения здорового образа жизни, сохранения, укрепления и восстановления здоровья населения' Сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции 17-18 апреля 2003 г - Липецк, 2003 -С. 17-19.

8 Павлова, Л А Альтернативные формы ведения больных в структуре поликлинической службы опыт ведения дневного стационара, открытие реабилитационного кабинета / Л А Павлова, В.И. Четверикова, Т В Павлова // Сборник, посвященный 10-летию ОМС - Белгород, 2003. - С. 25-27.

9 Павлова, Л А Морфоструктурные особенности головного мозга при экспериментальных микро- и макроэлементозах / Л А. Павлова, C.B. Надеждин, Т В Павлова // Научные ведомости Бел ГУ -2004 - №1 - С 20-25.

10 Особенности системы мать - плацента - плод при эндокринопатиях /Т.В Павлова, В И. Рябых, O.A. Родяшина и др. / Научные ведомости Бел ГУ. - 2004. - №1. -С 25-28

11 Павлова, ЛА Влияние железа питьевых вод на головной мозг /Л А. Павлова, С.В Надеждин // Сборник тезисов научных работ 7-й Российской медико-биологической научной конференции молодых ученых «Человек и его здоровье». - СПб., 2004

12. Павлова, Л.А Нейропсихологический анализ синдромов у пациентов, страдающих аутоиммунным тиреоидитом / Л А Павлова // Сборник тезисов научных работ XI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ - 2004»

13 Павлова, Л А Влияние кальция на головной мочг / Л А Павлова. С В Надеждин // Сборник тезисов научных работ «Молодые ученые - 2004» - Тула, 2004

14 Павлова, Л А Нейропсихологический синдромальный анализ пациентов, страдающих диффузным тиреотоксическим зобом / Л.А Павлова // Сборник тезисов научных работ 9-й всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» -Казань, 2004

15 Павлова, Л А Нейрокогнитивный статус пациентов, страдающих эндемическими формами патологии щитовидной железы / Л А Павлова // Сборник статей молодых ученых БелГУ - Белгород, 2004

16 Павлова, Т В Влияние макро и микроэлементов питьевых вод на морфофунк-циопалг.ные особенности организма /ТВ Павлова, Л А Павлова, С В Надеждин // Дич-регуляционная патологи* органов и систем' Сборник тезисов научных работ 3-го Российского конгресса по патофи шологии с международным участием - М., 2004 - С 170.

17 Павлова, Т В. Морфо-функционалыше особенности нейроэндокринных сдвигов в организме под влиянием микроэлементяого состава питьевых вод на примере Белгородской области / ТВ Павлова, С.В Надеждин, Л.А Павлова И Научные ведомости БелГУ.-2002 -№1(16).-С.141-146.

18 Павлова, Т В Особенности системы мать - плацен i а - плод при эндокринопатиях /ТВ Павлова, В.А Рябых, Л А Павлова // Научные ведомости БелГУ - 2004 -№1. -С.25-28.

19. Павлова, ТВ Создание воюй модели эндемической патологии головного мозга и щитовидной железы при макро- и микроэлементозах на крысах / Т.В Павлова, Л А Павлова, С.В Надеждин // Бюллетень научных работ ФГОУ ВПО «Белгородская го-сударсгвенная сельскохозяйственная академия». - Белгород, 2004. - На2 - С 17-20

20. Павлова, Л.А. Нейрокогнитивный статус пациентов, страдающих эндемическими формами патологии щитовидной железы / Л А. Павлова Н Сборник статей молодых ученых БелГУ, 2004 -С.38.

21 Пятакович, Ф.А Новые методы дишиостики и лечения дизрегуляторных расстройств при патологии щитовидной железы / Ф.А Пятакович, Л.А Павлова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая морфология щитовидной железы». - Белгород, 2004. - С.84.

22 Павлова, Л.А Патологическая анатомия мозга и почек крыс при патологии щитовидной железы в условиях избытка макро и микроэлементозов питьевых вод / Л А Павлова, Т С Мухина // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая морфоло1ия щитовидной железы» -Белгород, 2004 -С 78.

23. Павлова, Л А Влияние эндемических форм патологии щитовидной железы на пейрокогнитивный статус пациентов Белгородской области / Л А Павлова, ЕЕ. Казакова // Клиническая морфология щитовидной железы Материалы Всероссийской конференции с международным участием. - Белгород, 2004. - С 75

24 Павлова, Л А Патоморфология головного мозга при заболеваниях щитовидной жепезы / Л.А Павлова, Т В Павлова // Клиническая морфология щитовидной железы-Материалы Всероссийской конференции с международным участием - Белгород, 2004 -С 73

25 Павлова, Т В Влияние железа питьевых вод на морфофункциональиые особенности организма /ТВ Павлова, Л А Павлова. С В Надеждин // Научно-практическая конференция БГТАСМ «Экология, образование, наука, промышленность и здоровье» -Белгород, 2004 - С 85-92

26 Павлова, Л А Влияние патологии щитовидной железы на нервную систему Пейрокогнитивный статус при эндемических формах патологии щитовидной железы I Л А Павлова // Вопросы эпидемиологии, этиологии, классификации и морфогенеза заболеваний щитовидной железы, Под ред ТВ Павловой -Белгород,2004-С 39-58

Подписано в печать 11 03 2005 Формат 60*84/16 Гарнитура Times Уел печ. л 1,6 Тираж 100 экз Заказ 43 Оригинал-макег подготовлен и тиражирован в издательстве Белгородского государственного университета 308015,1 Белгород, ул Победы, 85

РНБ Русский фонд

2005-4 47006

• ty , Í

2 2 АПР 2005ч*