Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Исследование клинико-экономических и фармакологических аспектов применения железосодержащих препаратов

На правах рукописи

ЛОВЦОВА ЛЮБОВЬ ВАЛЕРЬЕВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИХ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВПРИМЕНЕНИЯ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

4852074

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

САРАНСК-20 И

¡1 1 АВГ 2011

4852074

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразви-тия России

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Кузин Владимир Борисович, ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Зорькина Ангелина Владимировна, ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева»

доктор медицинских наук, профессор Зиганшин АйратУсманович, заслуженный деятель науки Республики Татарстан, лауреат Государственной премии Республики Татарстан в области науки и техники, ГОУ ВПО «Казанский ГМУ» Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор Ураков Александр Ливиевич, ГОУ ВПО «Ижевская ГМА» Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ, г. Старая Купавна

Защита диссертации состоится «„О» ¿•■¿4 20/^года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 2,12.117.08 в ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68). Автореферат размещен на сайте Рособрнадзора.

Автореферат разослан 20 //т.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Голубев А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема дефицита железа актуальна не только в связи с его широким распространением в популяции, но и вследствие полиорганной патологии, развивающейся на фоне железодефицитного состояния. От содержания железа в организме зависят процессы адаптации, биоритмы обменных процессов, состояние иммунной системы (Михеенко Г.А., Иванова O.A., 2006; Devaki Р.В., Chandra R.K., Geisser P., 2007; Banha J. et al., 2008; Wang H.L. et al., 2008). Кроме того, при дефиците железа формируется эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка, изменяется активность фактора некроза опухоли, нарушается кальциевый гомеостаз (Carlini R.G. et al., 2006).

В настоящее время не подвергается сомнению связь дефицита железа и его клинически выраженной формы-железодефицитной анемии (ЖДА) в раннем детском возрасте с замедлением умственного и психомоторного развития, необратимыми изменениями когнитивных функций (Серов В.Н., Орджоникидзе Н.В., 2004). При ЖДА у беременных развиваются такие осложнения, как: гипотрофия и гипоксия плода, гестоз, невынашивание беременности, гипоплазия и отслойка плаценты с кровотечением, слабость родовой деятельности, гнойно-септические осложнения в послеродовом периоде, гипогалактия (Карпов О.И., 2006; Sherstein S. et al., 2007).

Серьезность последствий дефицита железа требует проведения соответствующей длительной терапии (Идельсон Л.И., 1981; Баев O.P., 2005; Дворецкий Л.И., Заспа Е.А., 2006). Однако применение препаратов железа сопровождается развитием побочных реакций, возникновение которых зависит как от самого препарата, так и от его дозы (Блошанский Ю.М., Geisser Р., Хасабов H.H., 2006; Jones Т.А., Parma S.C., 2006). Доказано, что при применении препаратов двухвалентного железа побочные эффекты, такие как: головная боль, головокружение, гиперемия кожи, аллергические реакции, тошнота, рвота, запор или диарея, слабость, ощущение давления за грудиной, раздражительность наблюдаются чаще, чем при назначении препаратов трехвалентного железа (Блошанский Ю.М., Geisser Р., Хасабов H.H., 2006; Jones Т.А., Parma S.C., 2006).

Нежелательные побочные реакции существенно снижают приверженность пациентов к лечению препаратами железа (Городецкий В.В., Годулян О.В., 2004), которая, кроме того, существенно зависит от стоимостных характеристик железосодержащих препаратов. Поэтому рациональный выбор препаратов железа должен осуществляться на основе данных клинико-экономического анализа, являющегося методологической основой доказательной медицины (Воробьев П.А. с соавт., 2004; Клинико-экономический анализ, 2008). При этом необходимо учитывать, что железо относится к металлам-переносчикам и является мощным катализатором образования свободных радикалов и активных форм кислорода (Defrere S. et al., 2008; Dimitrov J.D. et al., 2008; Mozuraityte R., Rustad T., Storro I., 2008).

Очевидно, что возможная активация процесса свободно-радикального окисления при применении препаратов железа в условиях анемии может обу-

словить необходимость сочетанного применения с ними средств фармакологической коррекции - антиоксидантов. Природные антиоксиданты, в том числе токоферол, являясь жирорастворимыми веществами, всасываются медленно, действуют мягко и корригирует лишь незначительные отклонения в системе антиоксидантной защиты организма (Бровкина И.Л., Конопля A.A., Утешев Б.С., 2004). Особый интерес представляют производные 3-гидроксипиридина, в частности, этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол). Антиоксидант-ные свойства мексидола обусловлены взаимодействием с ионами двухвалентного железа, окислением Fe2+ в Fe3+, либо хелатированием Fe2+ и снижением, соответственно, эффективной концентрации катализатора реакций свободно-радикального окисления, взаимодействием с водорастворимыми радикалами и повышением эффективности эндогенной антиоксидантной системы (Воронина Т.А., 2001; Залесский В.Н., Великая Н.В., 2003; Волчегорский И.А. с соавт., 2008; Алексеев М.Н., 2009).

Вместе с тем, клинико-стоимостные характеристики препаратов двух- и трехвалентного железа при лечении железодефицитной анемии у различных категорий пациентов, а также роль свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов до настоящего времени остаются малоизученными.

Цель работы: на основе комплексного исследования клинико-экономи-ческих и фармакологических аспектов применения железосодержащих препаратов, изучения особенностей их влияния на процесс свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты в различных средах организма в эксперименте и клинике разработать подходы к оптимизации терапии железодефицитной анемии.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-экономический анализ применения препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у детей и подростков в дизайне ретроспективного наблюдения.

2. Провести клинико-экономический анализ применения препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных в дизайне проспективного исследования.

3. Изучить особенности влияния препаратов двух- и трехвалентного железа на динамику гематологических показателей, процесс свободно-радикального окисления и их взаимосвязь в крови и тканях экспериментальных животных в условиях моделирования железодефицитной анемии и в различных средах при лечении железодефицитной анемии у беременных.

4. На основе исследования особенностей действия на процесс свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты комбинированного применения препаратов двух- и трехвалентного железа с жирорастворимым и водорастворимым антиоксидантами в условиях моделирован™ железодефицитной анемии в эксперименте определить комбинации, оказывающие наиболее оптимальное влияние на баланс проксидантно-антиоксидантной активности и разработать подходы к оптимизации терапии железодефицитной анемии.

5. Исследовать особенности действия на процесс свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты в ротовой жидкости беременных с желе-зодефицитной анемией сочетанного применения препаратов двух- и трехвалентного железа с зубной пастой «Мексидол Дент фито».

Научная новизна. На основе комплексного исследования клинико-экономических и фармакологических аспектов применения препаратов двух- и трехвалентного железа, а также данных корреляционного анализа доказана роль свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов, разработаны подходы к оптимизации терапии железодефицитной анемии.

Установлено, что клиническая эффективность различных препаратов двухвалентного железа - моно- (гемофер пролонгатум) и комбинированного («Сорбифер Дурулес») при лечении железодефицитной анемии у подростков существенно не отличается. Клиническая эффективность препаратов двухвалентного железа («Актиферрин», «Сорбифер Дурулес») при лечении железодефицитной анемии у детей и беременных выше по сравнению с препаратами трехвалентного железа (мальтофер и феррум лек соответственно).

Существуют половые различия в динамике гематологических показателей на фоне препарата трехвалентного железа мальтофер - более значительный общий прирост гемоглобина и увеличение цветового показателя отмечаются у пациентов-девочек по сравнению с пациентами-мальчиками.

Доказано, что наиболее оптимальное соотношение затрат и эффективности имеют препараты двухвалентного железа («Актиферрин», «Сорбифер Дурулес») по сравнению с препаратами трехвалентного железа (мальтофер, феррум лек соответственно). В группе препаратов двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» является более экономичным по сравнен™ с препаратом гемофер пролонгатум.

В экспериментальных и клинических условиях доказано, что существует корреляционная связь между изменениями гематологических показателей и показателей свободно-радикального окисления при применения препаратов железа, что свидетельствует о несомненно значимой роли свободно-радикальных реакций и прооксидантно-антиоксидантного баланса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.

Показано, что влияние препаратов двух- и трехвалентного железа на процесс перекисного окисления липидов в крови и тканях экспериментальных животных в условиях моделирования железодефицитной анемии характеризуют следующие особенности: различный спектр, направленность и степень выраженности динамики показателей, стадийность изменений, органотропность, а также проявление активирующего действия на изучаемый процесс на различных этапах введения в разных органах.

Установлено, что препарат двухвалентного железа «Актиферрин» активирует процесс перекисного окисления липидов в крови и головном мозге экспериментальных животных на ранних этапах введения (1-3 сутки), а препарат трехвалентного железа мальтофер на ранних этапах введения (через 1 сутки) в крови обусловливает незначительное, а на более поздних этапах (через 20 су-

ток) - выраженное активирующее влияние на указанный процесс. При этом препарат мальтофер уже через 3 суток введения активирует процесс свободно-радикального окисления в печени и головном мозге. Однако рост свободно-радикальной активности на ранних этапах введения изученных препаратов железа не сопровождается адекватным увеличением активности антиоксидантной системы (до 5 суток включительно).

Показано, что влияние изученных комбинаций препаратов двух- и трехвалентного железа с водо- и жирорастворимым антиоксидантами на процесс ПОЛ в крови и тканях экспериментальных животных характеризуется специфическими для каждой комбинации изменениями исследованных показателей в разных органах. Отмечено, что из изученных комбинаций при коротком курсе введения в течение 5 суток наиболее оптимальное влияние на баланс проокси-дантно-антиоксидантной систем в крови и тканях оказывают комбинации препаратов: «Железа сульфат+серин» («Актиферрин») с этилметилгидроксипири-дина сукцинатом (мексидол), а также железа (III) гидроксид полимальтозат (мальтофер) с витамином Е (токоферола ацетат).

Выявлено, что через 30 суток терапии железодефицитной анемии у беременных препарат двухвалентного железа («Сорбифер Дурулес») интенсифицирует процесс перекисного окисления липидов в ротовой жидкости и снижает его интенсивность в крови. Препарат трехвалентного железа (феррум лек) через 30 суток применения повышает интенсивность процесса липопероксидации как в ротовой жидкости, так и в крови.

Показано, что сочетание «Мексидол Дент фито» (зубная паста) с препаратом двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» через 30 суток применения оказывает интенсифицирующее действие на процесс свободно-радикального окисления в ротовой жидкости беременных с железодефицитной анемией. Комбинация «Мексидол Дент фито» с препаратом трехвалентного железа феррум лек через 30 суток применения способствует повышению активности антиоксидантной системы и снижению интенсивности процесса ПОЛ в ротовой жидкости на фоне железодефицитной анемии у беременных.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили сформулировать новые подходы к рациональному выбору препаратов железа при лечении железодефицитной анемии с учетом данных комплексной оценки их клинико-экономических и фармакологических характеристик, а также роли свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.

Обоснована необходимость дифференцированного выбора препаратов железа с учетом их клинической эффективности, особенностей окислительно-восстановительного статуса пациента и особенностей действия препаратов двух- и трехвалентного железа на процесс свободно-радикального окисления, при осуществлении динамического контроля показателей свободно-радикального окисления в процессе терапии.

На основании полученных результатов обоснован подход к сочетанному применению препаратов железа с антиоксидантами, с учетом их наибольшей комплементарности.

Практические рекомендации, сформулированные по результатам исследования, позволяют оптимизировать терапию железодефицитной анемии.

Результаты исследований внедрены в деятельность лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьков-ской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги».

По результатам исследования зарегистрирована Заявка на изобретение № 2008149614 «Способ лечения железодефицитной анемии у беременных» в Федеральном институте промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».

Положения, выносимые на защиту:

1. Препараты двухвалентного железа («Актиферрин», «Сорбифер Дуру-лес») проявляют более высокую клиническую эффективность и характеризуются оптимальным соотношением «затрата-эффективность» по сравнению с препаратами трехвалентного железа (мальтофер, феррум лек) при лечении железо-дефицитной анемии у детей и беременных. Клиническая эффективность препаратов двухвалентного железа гемофер пролонгатум и «Сорбифер Дурулес» при лечении железодефицитной анемии у подростков существенно не отличается, при этом более экономичным является препарат «Сорбифер Дурулес».

2. Препараты двух- и трехвалентного железа оказывают различное влияние на процесс свободно-радикального окисления в разных биологических субстратах в условиях модели железодефицитной анемии и при лечении железо-дефицитной анемии у беременных. Препарат двухвалентного железа «Актиферрин» на ранних этапах введения активирует указанный процесс в крови и головном мозге подопытных животных, а препарат трехвалентного железа мальтофер - в печени и головном мозге, тогда как в крови на ранних сроках введения обусловливает незначительное, а на более поздних этапах - выраженное активирующее влияние на процесс перекисного окисления липидов. Препарат двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» интенсифицирует указанный процесс в ротовой жидкости и снижает его интенсивность в крови беременных с железодефицитной анемией, препарат трехвалентного железа феррум лек интенсифицирует процесс перекисного окисления липидов и в ротовой жидкости, и в крови.

3. Наличие статистически значимой корреляционной связи между изменениями гематологических показателей и показателей свободно-радикального окисления в различных биологических средах на фоке применения препаратов железа в клинике и эксперименте свидетельствует о значимой роли свободно-радикальных реакций и прооксидантно-антиоксидантного баланса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.

4. Влияние изученных комбинаций препаратов двух- и трехвалентного железа с водо- и жирорастворимым антиоксидантами на процесс ПОЛ в крови и тканях экспериментальных животных характеризуется специфическими для каждого сочетания изменениями исследованных показателей. Из изученных комбинаций наиболее оптимальными при коротком курсе применения в течение 5 суток являются сочетания препаратов «Актиферрин»+мексидол и маль-тофер+токоферола ацетат.

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005); 2-й Российско-китайской научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006); Международном конгрессе «Развитие фармакоэко-номики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: стандартизация, клинико-экономический анализ» (Москва, 2007); VI Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2007); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой (Казань, 2008); заседании медицинского совета при региональной дирекции медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге «Информационные технологии в медицине» (Муром, 2008); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); конференции с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения», посвященной 90-летнему юбилею Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2010); V научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 15 научных работ в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, и 1 монография.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 296 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 303 источника (188 отечественных и 115 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 32 рисунками, 80 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» (номер государственной регистрации 208.009.01).

Характеристика клинико-экономических исследований. В дизайне ретроспективного наблюдения изучались препараты: двухвалентного железа -«Железа сульфат+серин» («Актиферрин»), железа сульфат (гемофер пролонга-тум), препарат «Железа сульфат+кислота аскорбиновая» («Сорбифер Дуру-лес»), а также препарат трехвалентного железа - железа (III) гидроксид поли-мальтозат (мальтофер). В дизайне проспективного исследования изучались препараты: двухвалентного железа - «Железа сульфат+кислота аскорбиновая» («Сорбифер Дурулес») и трехвалентного железа - железа (III) гидроксид поли-мальтозат (феррум лек), включенные в стандарт лечения ЖДА (Протокол ведения больных. Железодефицитная анемия, 2005).

При проведении клинико-экономического анализа в дизайне ретроспективного наблюдения использованы данные из историй болезни детей и подростков, находившихся на лечении в ГУЗ Республиканская детская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской республики (ГУЗ РДКБ МЗ УР) г. Ижевска в 2000-2004 гг. (194 истории болезни пациентов). В исследование включены дети в возрасте от 1 года до 6 лет (мальчики и девочки) с железодефицитной анемией, легкой степени (уровень гемоглобина 109-90 г/л; количество эритроцитов менее 3,66><1012/л; цветовой показатель ниже 0,85; ги-похромия эритроцитов; уровень сывороточного железа менее 14 мкмоль/л), а также подростки в возрасте от 13 до 16 лет с железодефицитной анемией, легкой и средней степени (уровень гемоглобина 119-70 г/л; количество эритроцитов менее 3,99><1012/л у девочек и менее 4,00х]012/л у мальчиков; цветовой показатель ниже 0,85; гипохромия эритроцитов; уровень сывороточного железа ниже 14 мкмоль/л), без сопутствующей патологии.

По данным ретроспективного анализа историй болезни, в зависимости от применявшегося ферропрепарата, сформировано 4 группы пациентов. В первую и вторую группы включены дети в возрасте от 1 года до 6 лет: первая группа - пациенты, которым назначали препарат «Актиферрин» (в среднем по 30 капель, 3 раза в сутки (суточная доза - 47,4 мг Ре2+), в течение 21 суток) (60 человек, в т.ч. 27 мальчиков и 33 девочки); вторая группа — препарат мальтофер (в среднем по 30 капель, 1 раз в сутки (суточная доза - 75 мг Ре3+), в течение 21 суток) (56 человек, в т.ч. 30 мальчиков и 26 девочек). В третью и четвертую группы включены подростки в возрасте от 13 до 16 лет: третья группа - пациенты, получавшие препарат гемофер пролонгатум (по 1 драже 2 раза в сутки (210 мг Ре2+), в течение 21 суток) (42 человека, в т.ч. 17 мальчиков и 25 девочек); четвертая - препарат «Сорбифер Дурулес» (по 1 таблетке 2 раза в сутки (что соответствует 200 мг Ре2+), в течение 21 суток) (36 человек, в т.ч. 12 мальчиков и 24 девочки). Возраст пациентов в первой-второй, а также в третьей-четвертой группах существенно не отличался.

Исследования клинической и затратной эффективности препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных проведены в дизайне проспективного исследования на базе МУ «Спасская ЦРБ» Спасского района Нижегородской области в 2008-2010 гг. Обследовано 189 беременных, из них в исследование включен 71 человек.

Критерии включения пациентов в исследование: беременность 12-36 недель; анемия железодефицитная легкой степени (уровень гемоглобина 119100 г/л; количество эритроцитов менее 4,2x1012/л; гипохромия эритроцитов; цветовой показатель ниже 0,85; уровень сывороточного железа менее 12 мкмоль/л) (Протокол ведения больных. Железодефицитная анемия, 2005). Критерии исключения: наличие сопутствующих заболеваний (онкологических, эндокринных, системных, заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы, хронических инфекций, острой кровопотери, гемолитической анемии, признаков активного воспалительного процесса, гестозов).

После общеклинического обследования и изучения гематологических показателей беременные, соответствующие модели пациента с ЖДА (Протокол ведения больных. Железодефицитная анемия, 2005), методом простой рандомизации распределены на две группы: первая группа — пациенты, которым назначали препарат «Сорбифер Дурулес» (по 1 таблетке 2 раза в сутки (что соответствует 200 мг Fe2+), в течение 30 суток) (36 человек); вторая группа - препарат феррум лек (по 1 таблетке 2 раза в сутки (что соответствует 200 мг Fe3+), в течение 30 суток) (35 человек). По возрасту и сроку беременности беременные указанных групп были сопоставимы.

Клиническую эффективность изучаемых препаратов железа оценивали на основании анализа динамики гематологических показателей (уровня гемоглобина (НЬ), количества эритроцитов (Ег), морфологических особенностей эритроцитов, цветового показателя (ЦП), уровня сывороточного железа (СЖ)). Исследование уровня НЬ и количества Ег на базе ГУЗ РДКБ МЗ УР проводили с помощью цитометра «Стимул+», на базе МУ «Спасская ЦРБ» - на анализаторе Coulter Ast («Vekman Culter», США). ЦП вычисляли эмпирически по формуле «тройки»: ЦП = (НЬ х 3)/Ег

где ЦП - цветовой показатель; НЪ - уровень гемоглобина, г/л; Ег - первые 3 цифры количества эритроцитов в 1 л крови.

Морфологические особенности эритроцитов изучали при микроскопии мазка крови. Определение СЖ выполняли колориметрическим методом на биохимическом анализаторе Stat fax (США).

Клинико-экономический анализ выполнен с использованием метода «за-траты-эффективность». В качестве критерия клинической эффективности выбран показатель, относящийся к группе прямых клинических эффектов, - прирост гемоглобина (Клинико-экономический анализ, 2008).

Анализ проводили с позиции экономических интересов лечебно-профилактического учреждения. При этом учитывали только прямые медицинские затраты на лекарственные препараты, которые включали стоимость курса лечения длительностью 21 сутки (у детей и подростков) и 30 суток (у беременных) с учетом средних, минимальных и максимальных оптовых цен фирм-

дистрибьютеров за период 2000-2004 гг. (в дизайне ретроспективного наблюдения) и за период 2008-2010 гг. (в дизайне проспективного исследования).

Показатель «затраты-эффективность» рассчитывали для каждой сравниваемой альтернативы по формуле: СЕЯ = БС / ЕГ

где СЕЯ - соотношение «затраты-эффективность»; БС - прямые медицинские затраты; ЕГ - эффективность применения препарата (Клинико-экономический анализ, 2008).

Наиболее экономически выгодным считали препарат, для которого коэффициент «затраты-эффективность» являлся наименьшим.

Характеристика экспериментальных исследований. В данном разделе работы исследованы: препарат двухвалентного железа - «Железа суль-фат+-серин» («Актиферрин») и препарат трехвалентного железа - железа (1П) гидроксид полимальтозат (мальтофер), кроме того, исследованы сочетания указанных препаратов железа с антиоксидантами - водорастворимым этилметил-гидроксипиридина сукцинатом (мексидол) и жирорастворимым витамином Е (токоферола ацетат).

Исследования выполнены с использованием базы Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО НижГМА (на 460 белых нелинейных крысах-самцах, 30 из которых выведено из эксперимента на этапе моделирования ЖДА, 430 - в процессе введения изучаемых препаратов).

На первом этапе у животных определяли исходный уровень гематологических показателей (НЬ, Ег, СЖ). Затем создавали экспериментальную модель алиментарной железодефицитной анемии (МУК 2.3.2.721-98. Пищевые продукты и пищевые добавки. Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище, Приложение № 6 «Оценка эффективности биологически активных добавок к пище, содержащих железо. Экспериментальные исследования на крысах», 1998). При этом животные находились на специальном полусинтетическом рационе, из которого полностью исключалось железо (казеин - 22%, подсолнечное масло (рафинированное) - 10%, кукурузный крахмал - 60,7%, целлюлоза - 3%, солевая смесь - 0,1% (без добавления железа), витаминная смесь - 0,1%, холинхлорид - 0,2%). С подсолнечным маслом в рацион вносились ретинолпальмитат и витамин Д. Рацион готовили на деиони-зированной воде, которая в ходе эксперимента использовалась и в качестве питьевой воды.

В процессе моделирования ЖДА контролировали уровень гемоглобина и количество эритроцитов (каждые две недели), концентрацию сывороточного железа (через 2 и 3 месяца от начала моделирования ЖДА). К концу 3 месяца на фоне моделирования ЖДА произошло статистически значимое снижение уровня гемоглобина по сравнению с исходным значением на 36% (Р<0,001), количества эритроцитов - на 20% (Р<0,001), уровня сывороточного железа - на 42% (Р<0,001) (табл. 1).

После подтверждения железодефицитного характера анемии определяли исходный уровень показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови и тканях, для чего часть животных выводили из эксперимента методом декапи-тации. Остальных животных переводили на обычный рацион, при этом осуще-

ствляли формирование групп методом простой рандомизации. Распределение животных по сериям представлено в таблице 2. Все серии экспериментальных исследований выполнялись параллельно. В течение всего периода исследований проводили взвешивание и наблюдение за поведением животных.

Т а б л и ц а 1.

Динамика гематологических показателей на этапе моделирования железодефицитнои анемии н при введении препаратов железа

Этап исследования показателя Показатель

Hb, г/л Er, хю"/л СЖ, мкмоль/л

Исходный уровень без анемии 145,20±2,67 4,56±0,17 46,65±2,73

Исходный уровень при анемии 93,65±1,89* 3,65±0,14* 27,15±1,61*

Через 30 суток введения: - препарата «Актиферрии» - препарата мальтофер 146,40±2,66**;# 121,90±3,09**;# 3,99±0,11# 3,80±0,Ш 39,25±1,67**;# 28,52±1,69#

Через 30 суток в группе контроля 80,97±2,34** 2,63±0,12** 16,ЗОЙ,47**

Примечания: * - статистическая значимость различий по сравнению с исходным уровнем без анемии; ** — с исходным уровнем при анемии; # — с соответствующими данными контроля.

При выборе доз руководствовались средними терапевтическими дозами, в которых изучаемые препараты рекомендованы для клинического применения. Пересчет доз с человека на крыс осуществляли по методу эквитерапевтических доз E.J. Freireich (1966) с учетом коэффициентов поверхности тела по формуле: D крысы (мг/кг) = (D человека (мг/кг) х коэффициент для человека) / коэффициент для крысы

где D — доза (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, 2005).

Препараты железа в виде растворов вводили животным в желудок, через зонд с 0,5 мл воды дистиллированной (1 раз в сутки, в течение 30 суток, 7 раз в неделю). Животным контрольной группы вводили по 0,5 мл воды дистиллированной тем же способом, что и животным опытных групп. Антиоксиданты -парентерально (внутримышечно), инсулиновыми шприцами с ценой деления 0,01 мл (1 раз в сутки, в течение 5 суток).

Показатели ПОЛ в крови животных исследовали через 1 сутки, 3, 5,10,20 и 30 суток, в тканях кишечника, печени, селезенки и головного мозга - через 3, 10 и 30 суток от начала введения препаратов железа, либо через 1 сутки и 5 суток введения препаратов железа с антиоксидантами.

Активность процесса ПОЛ изучали с помощью метода индуцированной биохемилюминесценции (ИБХЛ) на биохемилюминометре БХЛ-06 (НИИ «Биоавтоматика», г. Нижний Новгород) (Кузьмина E.H., Нелюбин A.C., Щенникова М.К., 1983). При этом определяли: максимальную интенсивность свечения (Imax)j характеризующую потенциальную способность биологического объекта к свободно-радикальному окислению (СРО) или свободно-радикальную активность (CPA); светосумму хемилюминесценции (ХЛ) за 30 секунд (S), обратно пропорциональную общей антиоксидантной активности (АОА), а также тангенс

угла наклона кинетической кривой хемшпоминесценции (1§а2), характеризующий скорость спада процесса СРО.

Т а б л и ц а 2.

Характеристика серий экспериментальных животных

Серии экспериментов Характеристика серии Объем

Контрольная ЖДА, п/о вода дистиллированная 0,5 мл, 30 суток 90 крыс

«Актиферрпн» ЖДА, п/о «Актиферрин» 17,14 мг/кг (в пересчете на Гег+) (1,81 мл/кг), 30 суток 90 крыс

Мальтофер ЖДА, п/о мальтофер 17,14 мг/кг (в пересчете на Ге3+) (0,34 мл/кг), 30 суток 90 крыс

«Актиферрин» +мексидол ЖДА, п/о «Актиферрин» 17,14 мг/кг (1,81 мл/кг), в/м мексидол 25,71 мг/кг (0,51 мл/кг 5% раствора), 5 суток 40 крыс

«Актиферрин» +токоферола ацетат ЖДА, п/о «Актиферрин» 17,14 мг/кг (1,81 мл/кг), в/м токоферола ацетат 8,57 мг/кг (0,09 мл/кг 10% раствора), 5 суток 40 крыс

Мальтофер +мексидол ЖДА, п/о мальтофер 17,14 мг/кг (0,34 мл/кг), в/м мексидол 25,71 мг/кг (0,51 мл/кг 5% раствора), 5 суток 40 крыс

Мальтофер +токоферола ацетат ЖДА, п/о мальтофер 17,14 мг/кг (0,34 мл/кг), в/м токоферола ацетат 8,57 мг/кг (0,09 мл/кг 10% раствора), 5 суток 40 крыс

Примечания: п/о - пероралыш; в/м - внутримышечно.

Содержание малонового диальдегида (МДА), указывающего на интенсивность процесса ПОЛ, исследовали по методу J.B. Smith (1976). Активность супероксиддисмутазы (СОД), относящейся к антиоксидантам водной фазы и являющейся ферментом первого этапа антиоксидантной защиты, определяли по методу М. Nischikimi (1972). Активность каталазы, также относящейся к антиоксидантам водной фазы и являющейся ферментом второго этапа антиоксидантной защиты, - по методу Y. Aebi (1970). Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре СФ-2000 (Санкт-Петербург). Концентрацию церулоплаз-мина, относящегося к антиоксидантам, тормозящим развитие цепных реакций в липидной фазе биологических мембран и липопротеинов крови, изучали имму-но-турбидиметрическим методом на биохимическом анализаторе Olympus AU640 (Япония).

Характеристика клинических исследований. В данном разделе работы исследованы: препарат двухвалентного железа - «Железа сульфат+кислота аскорбиновая» («Сорбифер Дурулес») и препарат трехвалентного железа - железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек), а также их сочетания с «Мексидол Дент фито» (зубная паста), в состав которой входит мексидол, растительные экстракты хвои пихты и подорожника.

Изучение влияния препаратов железа на процесс свободно-радикального окисления при лечении ЖДА у беременных выполнены на базе МУ «Спасская ЦРБ» Спасского района Нижегородской области и женской консультации № 3 г. Нижнего Новгорода, а также лабораторной базы Нижегородского областного диагностического центра (обследовано 449 беременных, из них в исследование

включено 171). Критерии включения пациентов в исследование указаны в разделе «Клинико-экономические исследования».

После общеклинического обследования и изучения гематологических показателей у беременных с ЖДА определяли исходный уровень показателей ПОЛ в крови, либо в ротовой жидкости. Затем беременные методом простой рандомизации распределены на группы. Статистически значимых различий по возрасту и сроку беременности при этом не выявлено.

При изучении показателей ПОЛ в крови (на базе МУ «Спасская ЦРБ») сформировано две группы: первая - пациенты, принимавшие препарат «Сор-бифер Дурулес» (по 1 таблетке 2 раза в сутки (что соответствует 200 мг Fe2+), в течение 30 суток) (36 человек), вторая - препарат феррум лек (по 1 таблетке 2 раза в сутки (что соответствует 200 мг Fe3+), в течение 30 суток) (35 человек).

При исследовании показателей ПОЛ в ротовой жидкости (на базе женской консультации № 3 г. Нижнего Новгорода) сформировано четыре группы: первая - пациенты, получавшие препарат «Сорбифер Дурулес» (по 1 таблетке 2 раза в сутки (что соответствует 200 мг Fe24), в течение 30 суток) (25 человек); вторая - препарат «Сорбифер Дурулес» и «Мексидол Дент фито» (зубная паста), в течение 30 суток (25 человек); третья - препарат феррум лек (по 1 таблетке 2 раза в сутки (200 мг Fe3+), в течение 30 суток) (25 человек); четвертая -препарат феррум лек и «Мексидол Дент фито» (зубная паста), в течение 30 суток) (25 человек). Зубная паста «Мексидол Дент фито» применялась два раза в день, утром и вечером, после приема пищи по три минуты, с исключением использования других средств для ухода за полостью рта на период исследования.

Активность процесса ПОЛ изучали с помощью метода индуцированной биохемилюминесценции на биохемшпоминометре БХЛ-07 (НИИ «Биоавтоматика», г. Нижний Новгород), с расчетом показателя Tmax/S, прямо пропорционального активности антиоксидантной системы (АОС) (Конторщикова К.Н., 2000). Интенсивность свободно-радикального окисления липидов оценивали по содержанию молекулярных продуктов (диеновых (ДК) и триеновых (ТК) конь-югатов, оснований Шиффа (ОШ)) методом спектрофотометрии (Волчегорский И. А. с соавт., 1989) с измерением оптической плотности на спектрофотометрах APEL PD 303 (Япония) (ДК и ТК) и СФ-46 (Санкт-Петербург) (ОШ). Исследования указанных показателей в крови и ротовой жидкости проводили до начала терапии (I обследование) и через 30 суток (II обследование) терапии.

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием лицензионного статистического пакета «STADIA 7.0/prof» (№ копии 1434) и оценкой уровня значимости различий между двумя выборками с помощью параметрических и непараметрических критериев (для выборок, имеющих распределение, не отличающееся от нормального, - с помощью критериев Стьюдента и Фишера; для парных выборок, имеющих распределение, отличное от нормального - с помощью критериев Вилкоксона и знаков, для независимых выборок, имеющих распределение, отличное от нормального - с помощью критериев Вилкоксона и Ван-дер-Вардена). Поиск интегральных различий между выборками осуществляли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для оценки статистической значимости различий между относительными величи-

нами использовали точный двусторонний критерий Фишера. Результаты исследований обработаны также с помощью метода корреляционного анализа (метод непараметрической корреляции, критерии Кенделла и Спирмена). Различия считались статистически значимыми при Р<0,05; Р<0,01; Р<0,001.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинико-экономический анализ применения препаратов железа

Результаты ретроспективного анализа историй болезни детей с ЖДА в возрасте от 1 года до 6 лет свидетельствуют о том, что общий прирост НЪ по сравнению с результатами первого обследования при применении препарата «Актиферрин» составляет у мальчиков - 15,00±1,63 г/л (Р<0,001), у девочек -14,42±1,91 г/л (Р<0,001), увеличение количества Ег - 15% (Р<0,001) и 12% (Р<0,001), ЦП - 6% (Р<0,001) и 9% (Р<0,01), уровня СЖ - 82% (Р<0,001) и 69% (Р<0,001) соответственно. Кроме того, на фоне приема препарата «Актиферрин» отмечается снижение доли пациентов с гипохромией эритроцитов выраженностью «три плюса» (с 11% до О, Р<0,05 среди мальчиков и с 12% до О, Р<0,05 среди девочек) и «два плюса» (с 67% до 7% и с 58% до 12% соответственно, Р<0,05).

Курсовая доза препарата «Актиферрин» равна 1890 капель (105,00 мл или 995,40 мг Ре2+). Соотношение цен на 1 флакон препарата «Актиферрин» за период 2000-2004 гг. составило - от 18,00 до 65,00 рублей (в среднем 36,34 рублей), цена 1 мл - от 0,60 до 2,17 рублей (в среднем 1,21 рубль). Стоимость курса лечения с учетом средних цен на препарат «Актиферрин» равна 127,05 рублям, с учетом минимальных цен - 63,00 рублям, а при максимальных ценах - 227,85 рублям. Показатели «затраты-эффективность» при различных ценах на препарат «Актиферрин» представлены в таблице 3.

Общий прирост НЬ по сравнению с результатами первого обследования при применении препарата мальтофер равен у мальчиков 5,52±0,76 г/л (Р<0,001) и 9,28±1,33 г/л (Р<0,001) у девочек, увеличение количества Ег - 8% (Р<0,05) и 6%, ЦП - 3% (Р<0,01) и 6% (Р<0,001), уровня СЖ - 44% (Р<0,001) и 42% (Р<0,001) соответственно. При этом увеличение указанных гематологических показателей является менее выраженным, чем на фоне препарата «Актиферрин», причем и у мальчиков, и у девочек. Кроме того, у девочек после приема препарата мальтофер прирост НЬ и увеличение ЦП является более существенным, чем у мальчиков этой же группы (Р<0,01). Частота гипохромии эритроцитов выраженностью «три плюса» на фоне препарата мальтофер среди мальчиков уменьшается с 17% до 3% (Р<0,05), а среди девочек указанный признак не выявляется не только при втором, но и при первом обследовании. При этом регистрируется уменьшение доли пациентов с гипохромией эритроцитов выраженностью «два плюса» и среди мальчиков (с 57% до 20%, Р<0,05), и среди девочек (с 65% до 8%, Р<0,01).

Препарата мальтофер требуется на курс 630 капель (31,50 мл или 1575,00 мг Ре3+). Соотношение цен на 1 флакон препарата мальтофер за период 20002004 гг. составило от 175,66 до 235,66 рублей (в среднем 219,93 рублей), цена 1 мл - от 17,57 до 23,57 рублей (в среднем 21,99 рубль). Стоимость курса лечения с учетом средних цен на препарат мальтофер равна 692,69 рубля, с учетом минимальных цен - 553,46 рубля, а при максимальных ценах - 742,46 рубля. Показатели «затраты-эффективность» при различных стоимостных характеристиках препарата мальтофер представлены в таблице 3.

Т а б л и ц а 3.

Показатель «затраты-эффективность» (СЕЯ, руб./(г/л НЬ) при применении препаратов железа у различных категорий пациентов

Категория Цены на препараты железа Препарат железа

пациентов

Дети «Актиферрин» мальтофер

(мальчики/ - при средних ценах 8,47/8,81 125,49/74,64

девочки) - при минимальных ценах 4,20/4,37 100,26/59,64

- при максимальных ценах 15,19/15,80 134,50/80,01

Подростки гемофер «Сорбифер

(мальчики/ пролонгатум Дурулес»

девочки) - при средних цепах 4,43/4,07 3,44/3,56

- при минимальных ценах 437/4,02 1,33/1,38

- при максимальных ценах 4,45/4,09 4,25/4,40

Беременные «Сорбифер феррум лек

Дурулес»

- при средних ценах 11,36 56,00

- при минимальных ценах 7,37 49,20

- при максимальных ценах 13,81 64,55

Таким образом, на фоне приема препарата двухвалентного железа «Ак-тиферрин» как у пациентов-мальчиков, так и у пациентов-девочек отмечается более выраженная положительная динамика всех изученных гематологических показателей. Это, по-видимому, связано с особенностями химического строения и фармакокинетики изучаемых препаратов железа. В частности, препарат «Актиферрин» является комбинированным препаратом, содержащим наряду с железа сульфатом аминокислоту dj-серин, которая является акселератором всасывания железа (Государственный реестр лекарственных средств, 2004). Препараты трехвалентного железа, являющиеся комплексами железа (ИТ) с по-лимальтозатом, после поступления в кровь транспортируются белком-переносчиком и сначала накапливаются в ретикулоэндотелиальной системе, в последующем происходит постепенная утилизация препаратов, после чего железо, входящее в их состав, попадает в костный мозг, где включается в систему кроветворения (Granger S., 1999). Более существенный прирост уровня Hb, а также более значительное увеличение ЦП у пациентов-девочек по сравнению с пациентами-мальчиками на фоне препарата мальтофер, свидетельствующее о наличии половых различий в динамике указанных гематологических показателей, по-видимому, также связаны с особенностями фармакокинетики препаратов трехвалентного железа, при применении которых, прежде всего, происхо-

дит насыщение депо. При этом запасы железа у мужчин на 100-200% превышают таковые у женщин (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2000), в связи с чем насыщение депо и гемоглобина железом у мужчин, по-видимому, происходит медленнее, чем у женщин.

Препарата «Актиферрин» на курс лечения требуется больше, чем препарата мальтофер в 3 раза. Вместе с тем, цена 1 флакона препарата «Актиферрин» в 6 раз меньше таковой для препарата мальтофер. Наименьшая стоимость курса лечения при различных ценах на препараты также отмечается при применении препарата «Актиферрин», а стоимость курса лечения препаратом мальтофер превышает ее в 3-9 раз. Показатель «затраты-эффективность» при различных стоимостных характеристиках меньше у препарата «Актиферрин» по сравнению с препаратом мальтофер в 5-24 раза, то есть препарат двухвалентного железа «Актиферрин» при различных ценах является более экономичным и требует меньше затрат на единицу эффективности (на единицу прироста гемоглобина) по сравнению с препаратом трехвалентного железа мальтофер при применении его в течение курса стационарного лечения детей с железодефицитной анемией.

Ретроспективный анализ историй болезни подростков в возрасте от 13 до 16 лет показал, что общий прирост НЬ относительно результатов первого обследования на фоне препарата гемофер пролонгатум составляет у мальчиков 15,47±2,42 г/л (Р<0,001), у девочек - 16,84±2,4б г/л (Р<0,001), увеличение количества Ег - 11% (Р<0,001) и 14% (Р<0,001), ЦП - 9% (Р<0,05) и 12% (Р<0,05), уровня СЖ - в 2 раза (Р<0,001) и на 70% (Р<0,001) соответственно. Кроме того, отмечается снижение доли пациентов с гипохромией эритроцитов выраженностью «два плюса» как среди мальчиков (с 88% до 6%, Р<0,05), так и среди девочек (с 88% до 0, Р<0,05).

Курсовая доза препарата гемофер пролонгатум равна 4410 мг Бе2* (42 драже). Соотношение цен на 1 упаковку препарата гемофер пролонгатум за период 2000-2004 гг. составило от 48,19 до 49,13 рублей (в среднем 48,75 рублей), цена 1 драже - от 1,61 до 1,64 рубля (в среднем 1,63 рубль), стоимость суточной дозы железа двухвалентного (200 мг) - от 3,07 до 3,12 рублей (в среднем 3,10 рубля). Стоимость курса лечения препаратом гемофер пролонгатум с учетом средних цен равна 68,46 рублей, с учетом минимальных цен - 67,62 рублей, а при максимальных ценах - 68,88 рублей. Показатели «затраты-эффективность» при применении препарата гемофер пролонгатум представлены в таблице 3.

Препарат «Сорбифер Дурулес» обусловливает общий прирост НЬ у мальчиков на 20,17±2,83 г/л и 19,46±2,29 г/л у девочек, увеличение количества Ег - 15% и 13% соответственно, ЦП - 11,29%, причем как у мальчиков, так и девочек, содержания СЖ - в 2 раза у мальчиков и на 60% у девочек (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования). Различия в динамике указанных гематологических показателей в группах препаратов гемофер пролонгатум и «Сорбифер Дурулес» являются несущественными. Кроме того, на фоне препарата «Сорбифер Дурулес» уменьшается частота гипохромии эритроцитов выраженностью «два плюса» как среди мальчиков (с 42% до 17%, Р<0,05), так и девочек (с 96% до 8%, Р<0,05). Число пациентов с гипохромией эритроцитов

выраженностью «три плюса» при этом среди пациентов-мальчиков также снижается с 50% до 0 (Р<0,05).

Курсовая доза препарата «Сорбифер Дурулес» равна 4200 мг Ре2+ (42 таблетки). Цена 1 упаковки препарата «Сорбифер Дурулес» за период 2000-2004 гг. - от 32,00 до 102,00 рублей (в среднем 82,72 рубля); цена 1 таблетки от 0,64 до 2,04 рублей (в среднем 1,65 рубль). Стоимость 200 мг железа двухвалентного, что соответствует его суточной дозе, - от 1,28 до 4,08 рублей (в среднем 3,30 рубля). Стоимость курса лечения с учетом средних цен на препарат «Сорбифер Дурулес» составляет 69,30 рублей, с учетом минимальных цен - 26,88 рублей, а при максимальных ценах - 85,68 рублей. Показатели «затрата-эффективность» при применении препарата «Сорбифер Дурулес» представлены в таблице 3.

Таким образом, при приеме препаратов двухвалентного железа гемофер пролонгатум и «Сорбифер Дурулес» динамика изученных гематологических показателей, а, соответственно, их клиническая эффективность при применении в течение курса стационарного лечения ЖДА у подростков в возрасте от 13 до 16 лет существенно не отличаются. Препарата гемофер пролонгатум на курс лечения продолжительностью 21 сутки требуется практически столько же, сколько и препарата «Сорбифер Дурулес». Вместе с тем, средняя цена 1 упаковки препарата гемофер пролонгатум в 2 раза меньше таковой для препарата «Сорбифер Дурулес». Наименьшая стоимость курса лечения с учетом средних и максимальных цен отмечается при применении препарата гемофер пролонгатум, а стоимость курса лечения препаратом «Сорбифер Дурулес» превышает ее в 1,2 раза. При минимальных ценах затраты на терапию препаратом «Сорбифер Дурулес» меньше таковых по сравнению с препаратом гемофер пролонгатум в 2,5 раза. По стоимости 200 мг железа двухвалентного, что соответствует суточной лечебной дозе препаратов железа, при средних и максимальных ценах более выгодным является препарат гемофер пролонгатум, а при минимальных ценах - «Сорбифер Дурулес». Показатель «затрата-эффективность» с учетом средних и минимальных цен наименьший у препарата «Сорбифер Дурулес», причем как у мальчиков, так и девочек. С учетом максимальных цен указанный показатель у мальчиков также меньше на фоне препарата «Сорбифер Дурулес», а у девочек, напротив, - на фоне препарата гемофер пролонгатум. Следовательно, несмотря на то, что по стоимости 1 таблетки и суточной дозы (в пересчете на железо двухвалентное) препарат гемофер пролонгатум является более дешевым при учете средних и максимальных цен, все же наилучшее соотношение «затрата-эффективность» при указанных стоимостных характеристиках имеет препарат «Сорбифер Дурулес».

Результаты клинико-экономического анализа применения препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных свидетельствуют о том, что через 30 суток терапии препаратом «Сорбифер Дурулес» отмечается общий прирост НЬ на 24,50±0,44 г/л, увеличение количества Ег - на 10%, ЦП -на 12%, содержания СЖ - на 62%, что является статистически значимым относительно результатов первого обследования (Р<0,001 по всем показателям). После проведенного лечения происходит уменьшение частоты гипохромии эритроцитов выраженностью «один плюс» с 97% до 0 (Р<0,05).

Курсовая доза препарата «Сорбифер Дурулес» равна 6000 мг Fe2+ (60 таблеток). Соотношение цен на 1 упаковку препарата «Сорбифер Дурулес» за период 2008-2010 гг. составляет от 150,50 до 282,20 рублей (в среднем 231,81 рубль), на 1 таблетку - от 3,01 до 5,64 рублей (в среднем 4,64 рубля), стоимость 200 мг железа, что соответствует суточной дозе, - от 6,02 до 11,28 рублей (в среднем 9,28 рублей). Стоимость курса лечения препаратом «Сорбифер Дурулес» с учетом средних цен равна 278,40 рублям, минимальных цен - 180,60 рублям, максимальных цен - 338,40 рублям. Показатели «затраты-эффективность» для препарата «Сорбифер Дурулес» представлены в таблице 3.

Препарат феррум лек через 30 суток терапии обусловливает общий прирост гемоглобина на 10,94±0,49 г/л, увеличение количества эритроцитов - на 5%, цветового показателя - на 6%, содержание сывороточного железа - на 28%. При этом увеличение всех указанных гематологических показателей является статистически значимым по сравнению с результатами первого обследования (Р<0,001), но менее значительным по сравнению с препаратом «Сорбифер Дурулес» (Р<0,00 ] по всем показателям). Кроме того, на фоне терапии препаратом феррум лек регистрируется снижение частоты гипохромии эритроцитов выраженностью «один плюс» со 100% до 0 (Р<0,05).

Препарата феррум лек требуется на курс 6000 мг Fe3+ (60 таблеток соответственно). Соотношение цен на 1 упаковку препарата феррум лек за период 2008-2010 гг. составляет от 269,00 до 353,00 рублей (в среднем 306,34 рублей), на 1 таблетку от 8,97 до 11,77 рублей (в среднем 10,21 рублей), стоимость 200 мг железа (суточной дозы) - от 17,94 до 23,54 рублей (в среднем 20,42 рублей). Стоимость курса лечения препаратом феррум лек с учетом средних цен равна 612,60 рублям, минимальных цен - 538,20 рублям, максимальных цен - 706,20 рублям. Показатели «затраты-эффективность» при применении препарата феррум представлены в таблице 3.

Таким образом, при применении в течение 30 суток у беременных с ЖДА более выраженное влияние на динамику гематологических показателей оказывает препарат двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» по сравнению с препаратом трехвалентного железа феррум лек. Препаратов «Сорбифер Дурулес» и феррум лек на курс лечения требуется одинаковое количество. По цене одной упаковки, одной таблетки, по стоимости суточной дозы железа, равной 200 мг, а также по стоимости курса лечения продолжительностью 30 суток с учетом различных цен более дешевым является «Сорбифер Дурулес» (в 2-3 раза). Показатель «затраты-эффективность» с учетом средних, минимальных и максимальных цен наименьший у препарата «Сорбифер Дурулес», а при применении препарата феррум лек этот коэффициент больше в 5-7 раз, следовательно, препарат двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» при различных стоимостных характеристиках является более экономичным и требует меньше затрат на единицу эффективности по сравнению с препаратом трехвалентного железа феррум лек при лечении ЖДА у беременных в течение 30 суток.

Результаты клинико-экономического анализа применения препаратов железа у различных категорий пациентов свидетельствуют о том, что оптимальное соотношение «затраты-эффективность» в течение анализируемого периода

имеют препараты двухвалентного железа по сравнению с препаратами трехвалентного железа. Вместе с тем, известно, что наиболее часто осложнения наблюдаются при применении именно препаратов двухвалентного железа (Верткин A.JI., Городецкий О.В., Годулян О.В., 2004; Блошанский Ю.М., Geisser Р., Хасабов H.H., 2006; Jones Т.А., Parma S.C., 2006), а возникновение побочных реакций, в значительной степени, связано с тем, что в процессе всасывания в слизистой ЖКТ препараты, содержащие соли двухвалентного железа, подвергаются окислению с образованием свободных радикалов (Delrere S. et al., 2008; Dimitrov J.D. et al., 2008; Mozuraityte R., Rustad Т., Storro I., 2008). Это и послужило основанием для проведения дальнейших исследований по изучению роли свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.

2. Исследование влияния препаратов железа на процесс перекисного окисления липидов в крови и тканях экспериментальных животных

Через 30 суток введения исследуемых препаратов железа («Актиферрин», мальтофер) у животных опытных групп отмечаются существенно более высокие уровни гемоглобина и сывороточного железа, а также количества эритроцитов по сравнению с данными соответствующего этапа в контрольной группе (Р<0,001 по всем показателям). Однако по сравнению с исходным уровнем при анемии содержание гемоглобина и сывороточного железа в большей степени возрастает на фоне введения препарата «Актиферрин» (Р<0,001). Количество же эритроцитов в обеих опытных группах увеличивается незначительно по сравнению с указанным этапом исследования (табл. 1).

При этом в крови экспериментальных животных препарат двухвалентного железа «Актиферрин» уже через 1 сутки введения увеличивает свободно-радикальную активность (CPA), о чем свидетельствует показатель (Imax), по сравнению с исходным уровнем (на 19%, Р<0,01) и группой контроля (Р<0,01), тогда как в контрольной группе животных показатель 1тах статистически значимо возрастает только к 5 суткам наблюдения (на 13%, Р<0,05), к 10 суткам показатель продолжает расти (на 38%, Р<0,001), а к 20 суткам наблюдается его существенное снижение (на 21%, Р<0,05) относительно исходного уровня. Через 3 суток на фоне препарата «Актиферрин» отмечается относительно низкая по сравнению с группой контроля CPA плазмы (Р<0,05) (рис. 1).

Следовательно, при введении препарата «Актиферрин» наблюдается активация свободно-радикальных реакций в более раннем периоде наблюдения (через 1 сутки), чем в группе контроля (через 5 суток), что можно расценить как развитие раннего окислительного стресса.

При этом препарат «Актиферрин» не оказывает существенного (по сравнению с группой контроля) влияния на общую антиоксидантную активность (АОА) (показатель S) плазмы на всех исследованных этапах (рис. 1).

Кроме того, через 1 сутки введения препарат двухвалентного железа увеличивает скорость спада процесса свободно-радикального окисления (СРО) по сравнению с исходным уровнем (на 54%, Р<0,001) и группой контроля

(Р<0,001), о чем свидетельствует показатель тангенса угла наклона кинетической кривой хемилюминесценции (^сх,). Однако уже на 3 сутки указанный показатель не отличается от такового в группе контроля, следовательно, данный эффект является кратковременным (рис. 1).

9 8

Ттах, 7 т\' 6

5 4

исходный 1 3 5 10 20 30 сутки

уровень

60

50

8, т\

40

30

4

3 2 1

@"Актиферрин" Нмальтофер ® контроль

*#

ШжжжДдж

исходный 1 3 5 1 0 20 30 сутки

уровень

исходный 1 3 5 10 20 30 сутки

уровень

Р и с. 1. Динамика показателей биохемилюминограммы в плазме экспериментальных животных при введении препаратов железа

Примечания: * - статистическая значимость различий по сравнению с исходным уровнем; # - по сравнению с группой контроля.

Через 1 сутки введения препарата «Актиферрин» регистрируется относительно низкий, а через ] 0 суток, напротив, относительно высокий по сравнению с группой контроля уровень малонового диальдегида (МДА) (Р<0,05 и Р<0,01

соответственно). Через 5 и 30 суток введения содержание МДА снижается по сравнению с исходным уровнем (на 38% и 41% соответственно, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,05 на двух указанных этапах) (рис. 2).

Через 10 суток отмечается относительно низкая по сравнению с группой контроля активность супероксиддисмутазы (СОД) (Р<0,05). И только через 20 и 30 суток регистрируется относительно высокий по сравнению с группой контроля ее уровень (Р<0,05) (рис. 3).

При этом препарат «Актиферрин» не вызывает увеличения активности фермента второго этапа антиоксидантной защиты (каталазы) и содержания ан-тиоксиданта липидной фазы (церулоплазмина) в течение 30 суток введения.

Препарат трехвалентного железа мальтофер в крови экспериментальных животных вызывает повышение CPA (показателя Imax) относительно исходного уровня уже через 1 сутки введения (на 9%, Р<0,05). И хотя на указанном этапе различия с группой контроля не являются статистически значимыми, тем не менее, направленность изменений указанного показателя относительно исходного уровня в опытной группе противоположна таковой в группе контроля. Через 3 суток отмечается относительно низкий по сравнению с группой контроля уровень CPA (Р<0,05). Через 20 суток введения препарат мальтофер увеличивает CPA плазмы по сравнению с исходным уровнем (на 14%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,001) (рис. 1).

Следовательно, на фоне препарата мальтофер, как и на фоне препарата «Актиферрин», наблюдается активация свободно-радикальных реакций (увеличение показателя Imax) в более раннем периоде наблюдения (через 1 сутки), чем в группе контроля (через 5 суток), что, по-видимому, связано с тем, что в процессе всасывания железосодержащих комплексов, к которым относится препарат мальтофер, возможно выделение ионов железа, инициирующих реакции свободно-радикального окисления (Клиническая фармакология: Национальное руководство, 2009). При этом увеличение свободно-радикальной активности в плазме при введении препарата трехвалентного железа регистрируется и в более позднем периоде - через 20 суток. Это обусловлено тем, что при применении железосодержащих комплексов насыщающая концентрация возникает позже (по сравнению с препаратами двухвалентного железа) в связи с особенностями фармакокинетики (Воробьев П.А., 2001; Карпов О.И., 2006; Дворецкий Л.И., Заспа Е.А., 2007).

Кроме того, препарат мальтофер через 10 суток введения снижает общую АОА, о чем свидетельствует увеличение показателя S по сравнению с исходным уровнем (на 13%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,05), а через 20 суток обусловливает более низкий по сравнению с группой контроля уровень общей АОА (соответственно более высокий показатель S) (Р<0,01) (рис. 1).

Скорость спада процесса СРО (tga2) в плазме экспериментальных животных препарат мальтофер увеличивает через 1 сутки и 20 суток его введения по сравнению с исходной величиной (на 55% и 64% соответственно, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,001 иР<0,01 соответственно) (рис. 1).

Препарат мальтофер через 5 суток введения вызывает, хотя и несущественное по сравнению с исходной величиной, но более значительное, чем в

группе контроля (Р<0,001) снижение концентрации МДА в крови экспериментальных животных. Через 30 суток препарат мальтофер обусловливает уменьшение содержания МДА относительно исходного значения (на 37%, Р<0,001) и группы контроля (Р<0,05) (рис. 2).

исходный 1 3 5 10 20 30 сутки

уровень

И "Актиферрин" Цмапьтофер Нконтроль

Р и с. 2. Динамика концентрации малонового диальдегида в крови экспериментальных животных при введении препаратов железа

Примечания: * - статистическая значимость различий по сравнению с исходным уровнем; # - по сравнению с г руппой контроля.

Кроме того, через 1 сутки введения препарат мальтофер вызывает снижение активности СОД относительно данных группы контроля (Р<0,01). Через 10 суток введения указанный препарат трехвалентного железа вызывает уменьшение активности СОД не только по сравнению с указанной группой (Р<0,01), но и по сравнению с исходным уровнем (на 31%, Р<0,01). Повышение активности СОД относительно данных группы контроля отмечается через 3, 20 и 30 суток введения (Р<0.05, Р<0,01 и Р<0,05 соответственно) (рис. 3).

При этом препарат мальтофер не увеличивает активность каталазы в крови экспериментальных животных в течение 30 суток введения.

Таким образом, важным аспектом особенности реакции системы антиок-сидантной защиты на фоне введения изучаемых железосодержащих препаратов является отсутствие сопряженной активации СОД и каталазы в течение всего периода наблюдения. При отсутствии активации каталазы повышение активности СОД может приводить к накоплению гидроперекисных продуктов, образующихся в результате действия СОД и оказывающих дополнительное повреждающее действие (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2000).

Кроме того, препарат мальтофер через 3 суток введения вызывает снижение содержания церулоплазмина относительно исходной величины, хотя и менее выраженное, чем в группе контроля (Р<0,01).

В тканях кишечника препарат «Актиферрин» не увеличивает CPA в течение 30 суток введения. При этом отмечается увеличение общей АОА через 10 суток введения по сравнению с исходной величиной (снижение показателя S на 14%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,05). Через 30 суток введения регистрируется снижение скорости спада процесса СРО по сравнению с группой кон-

троля (Р<0,05), а также уменьшение концентрации МДА по сравнению с исходной величиной (на 44%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,05).

Препарат мальтофер в тканях кишечника обусловливает только снижение общей АОА по сравнению с группой контроля (Р<0,05) через 30 суток введения.

В 80 -г-....... * .г:*.....г...... ::::::::::::: :::::::::::::::::::::::::.......::.::::::................::::::::::::::. .........

a Tii rfl nJ ni!

„ ^ , , Вд T 1....U, 1 ill т Cfj^ т—I j

исходный 1 3 5 10 20 30 сутки

уровень

® "Актиферрин" И мальтофер Ш контроль

Р и с. 3. Динамика активности супероксиддисмутазы в крови экспериментальных животных при введении препаратов железа

Примечания: * - статистическая значимость различий по сравнению с исходным уровнем; # - по сравнению с группой контроля.

В тканях печени препарат «Актиферрин» не оказывает существенного влияния на динамику всех изученных показателей СРО в течение анализируемого периода.

Препарат мальтофер в тканях печени повышает CPA (lmax) через 3 суток введения по сравнению с исходной величиной (на 14%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,01). При этом на указанном этапе отмечается относительно высокий по сравнению с группой контроля уровень МДА (Р<0,01). Через 10 суток отмечается снижение общей АОА относительно данных группы контроля (Р<0,01).

В тканях селезенки на фоне препарата «Актиферрин» через 3 и 30 суток отмечается относительно высокий по сравнению с группой контроля уровень CPA (lmax) (Р<0,05 на двух этапах), а также относительно низкий по сравнению с группой контроля уровень общей АОА (соответственно более высокий показатель S) (Р<0,05 - через 1 сутки, Р<0,001 - через 5 суток). При этом через 3 суток введения препарат «Актиферрин» снижает содержание МДА, а через 30 суток увеличивает скорость спада процесса СРО (tga2) по сравнению с исходным уровнем (на 33% и 81% соответственно, Р<0,001 по двум показателям) и группой контроля (Р<0,001 и Р<0,01 соответственно) (табл. 4).

Препарат мальтофер в тканях селезенки через 3 суток введения обусловливает более низкий, а через 10 суток, напротив, более высокий по сравнению с группой контроля уровень общей АОА, о чем свидетельствует показатель S, обратно пропорциональный указанной активности (Р<0,001 и Р<0,05 соответственно). При этом через 10 суток на его фоне снижается CPA (1тах) относительно исходного уровня (на 43%, Р<0,001) и группы контроля (Р<0,01), а также отмечается более низкая по сравнению с группой контроля скорость спада процесса СРО (tga2) (Р<0,01). Через 30 суток изучаемый препарат трехвалентного железа обу-

словливает повышение скорости спада процесса СРО (tga2) по сравнению с исходным уровнем (на 70%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,01), а также более высокий по сравнению с группой контроля уровень МДА (Р<0,01) (табл. 4).

Т я б л и ц а 4.

Динамика показателей перекисного окисления липидов в тканях селезенки при введении препаратов железа (М±ш)

Показатель Этап исследования Группы экспериментальных животных

«Актиферрин» мальтофер контрольная

Imax, mV Исходный уровень 4,35±0,25 4,35±0,25 4,35±0,25

3-е сутки 3,79±0,21 # 3,46±0,26 * 2,83±0,34 *

10-е сутки 3,73±0,28 2,49±0,29 *# 3,55±0,21 *

30-е сутки 4,51±0,35 U 3,27±0,42 * 3,37±0,34*

S, mV Исходный уровень 55,05±1,83 55,05±1,83 55,05±1,83

3-е сутки 43,70±2,05 *# 49,24±1,66*# 37,63*2,17 *

10-е сутки 46,99±1,87 * 39,37±1,20 *# 44,64±2,73 *

30-е сутки 54,67±1,41 # 45,92±2,13 * 41,97±1,94*

tg<*2 Исходный уровень 1,08±0,07 1,08±0,07 1,08±0,07

3-е сутки 1,27±0,07* 1,49±0,08 * 1,48±0,11 *

10-е сутки 1,63±0,08* 1,18±0,15 Н 1,50±0,06*

30-е сутки 1,96±0,13*# 1,84±0,09*# 1,41±0,09*

МДА. нмоль/мл Исходный уровень 3,71±0,13 3,71 ±0,13 3,71±0,13

3-е сутки 2,49±0,09 *# 3,05±0,13 * 3,24±0,09 *

10-е сутки 2,07±0,11 * 2,23±0,10* 2,21±0,10*

30-е сутки 2,48±0,11 * 3,27±0,15*# 2,35±0,20 *

Примечания: * - статистическая значимость различий по сравнению с исходным уровнем; # - по сравнению с группой контроля.

В тканях головного мозга препарат «Актиферрин» увеличивает CPA (Imax) по сравнению с исходным уровнем (на 34%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,01) - через 3 суток введения, только по сравнению с группой контроля (Р<0,01) - через 10 суток введения. При этом через 3 и 10 суток отмечается снижение общей АОА по сравнению с исходным уровнем (увеличение показателя S на 24%, Р<0,01 и 11%, Р<0,05 соответственно) и группой контроля (Р<0,001 и Р<0,05 соответственно). Скорость спада процесса СРО (tga2) в тканях головного мозга препарат «Актиферрин» увеличивает через 10 суток введения по сравнению с исходным уровнем (на 40%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,05). При этом через 10 и 30 суток введения отмечается снижение содержания МДА относительно исходного уровня (на 71% и 75% соответственно, Р<0,001) и группы контроля (Р<0,01 на двух этапах) (табл. 5).

Препарат мальтофер в тканях головного мозга повышает CPA (1шах) через 3 суток введения по сравнению с исходным уровнем (на 29%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,01). Кроме того, через 3 суток введения снижает общую АОА по сравнению с исходной величиной (соответственно увеличивает показатель S на 29%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,001), а через 30 суток обусловливает более высокий по сравнению с группой контроля ее уровень (Р<0,05). Через 10 суток на его фоне отмечается относительно низкая по сравнению с группой контроля скорость спада процесса СРО (Р<0,05) (табл. 5).

Таким образом, изменения процесса ПОЛ при применении железосодержащих препаратов происходят не только в крови, как было показано рядом авторов (Defrere S. et al., 2008; Weinberg E.D., 2008; Xiong S. et al„ 2008), но и в различных органах, то есть повреждению подвержены различные органы и системы. Это связано с тем, что, при анемии возможно восстановление ионов трехвалентного железа до двухвалентного с последующим переносом электронов с двухвалентного железа на перекись водорода, что приводит к появлению гидроксил-радикала, вызывающего апоптоз (Ganz Т., Nemeth Е., 2006; Pak М. et al., 2006; Ritter С. et al., 2006).

Таблица 5.

Динамика показателей перекисиого окисления липидов в тканях головного мозга при введении препаратов железа (М±т)

Показатель Этап исследования Группы экспериментальных животных

«Актиферрин» мальтофер контрольная

Im«, mV Исходный уровень 3,54±0,28 3,54±0,28 3,54±0,28

3-е сутки 4,74±0,34 *# 4,56±0,25 *# 3,13±0,39

10-е сутки 4,12±0,20 # 3,39±0,45 2,78±0,32 *

30-е сутки 4,50±0,29 * 4,32*0,27 3,81±037

S, mV Исходный уровень 25,66±0,88 25,66±0,88 25,66±0,88

3-е сутки 31,93±1,32 *# 33,17±1,58*# 22,83±0,95 *

10-е сутки 28,41±0,98 *# 24,34±1,91 * 25,39±1,75

30-е сутки 34,83±1,37* 30,66±1,33*# 34,17±1,15*

tg«2 Исходный уровень 1,51±0,06 1,51±0,06 1,51±0,06

3-е сутки 2,16±0,13 * 2,08±0,07 * 2,11±0,08*

10-е сутки 2,11±0,12 *# 1,63±0,13*# 1,78±0,06*

30-е сутки 2,24±0,07 * 2,05±0,14 * 2,13±0,14 *

МДА, нмоль/мл Исходный уровень 3,40±0,43 3,40±0,43 3,40±0,43

3-е сутки 1,94±0,16 * 2,36±0,33 2,51±0,28

10-е сутки 0,99±0,07 *# 1,52±0,17* 1,76±0,27*

30-е сутки 0,84±0,11*# 1,86±0Д4* 1,95±0,34*

Примечания: * - статистическая значимость различий по сравнению с исходным уровнем; и - по сравнению с группой контроля.

Анализ полученных результатов показывает также, что изменения процесса ПОЛ на фоне введения препаратов железа характеризуются определенной органотропностью, что согласуется с данными литературы о возможной избирательности влияния препаратов различных фармакологических групп на процесс ПОЛ в определенных органах и системах (Зиганшина Л.Е. с соавт., 2002; Валеева И.Х., 2004). Органотропность, по-видимому, связана с особенностями фармакокинетики препаратов железа и ролью железа в течении биологических процессов в той или иной ткани, а величина и характер изменений процесса ПОЛ обусловлены особенностями буферной емкости про- и антиоксидантной систем в каждой ткани (Дубинина Е.Е., 2006).

Как свидетельствуют результаты корреляционного анализа, на фоне препарата «Актиферрин» в крови белых крыс отмечается обратная корреляционная связь между изменениями количества Ег и показателя Б (1=-0,90, Р<0,01). Изменения уровня НЬ при применении указанного препарата железа находятся в

прямой корреляционной связи с изменениями активности каталазы (1^0,47, Р<0,05), а также в обратной зависимости с изменениями концентрации церуло-плазмина (г=-0,92, Р<0,01). Между изменениями содержания СЖ и активности каталазы существует обратная корреляционная связь (1=-0,64, Р<0,05). При применении препарата мальтофер отмечается обратная корреляционная связь между изменениями уровня НЬ и концентрации церулоплазмина (г=-0,75, Р<0,05), а также между изменениями количества Ег и уровня МДА (МДА) (г=-0,76, Р<0,05).

В тканях кишечника на фоне препарата «Актиферрин» регистрируется только обратная корреляционная связь между изменениями показателя Б и уровня НЬ (¡=-0,83, Р<0,01). При применении препарата мальтофер отмечается обратная корреляционная связь между изменениями уровня НЬ и показателями 1тк. 8, уровнем МДА (г=-0,67; г=-0,63 и г=-0,72 соответственно, Р<0,05). Изменения уровня СЖ коррелируют с изменениями показателя Х^ и уровня МДА (г=0,75 и г=-0,59 соответственно, Р<0,05).

В тканях печени на фоне препарата «Актиферрин» отмечается прямая корреляционная связь между изменениями уровня МДА и уровня НЬ, а также количества Ег (г=0,75 и г=0,72 соответственно, Р<0,05). При введении препарата мальтофер выявлена обратная корреляционная связь между изменениями показателей 1тах, Б и уровня НЪ (г=-0,47 и г=-0,42 соответственно, Р<0,05), а также прямая корреляционная связь между изменениями уровня МДА и НЬ (г=0,65, Р<0,05).

В тканях селезенки на фоне препарата «Актиферрин» выявлена обратная корреляционная связь между изменениями показателя и уровня НЬ (г=-0,63, Р<0,05), а также между изменениями уровня МДА и количества Ег (г=-0,68, Р<0,05). При применении препарата мальтофер выявлена только прямая корреляционная связь между изменениями показателя tga2 и количества Ег (г=0,47, Р<0,05).

В тканях головного мозга на фоне препарата «Актиферрин» регистрируется обратная корреляционная связь между изменениями уровня МДА и НЪ (г=-0,81, Р<0,01); обратная корреляционная связь между изменениями показателя Б и количества Ег (г=-0,68, Р<0,05); прямая корреляционная связь между изменениями показателя tgа2 и количества Ег (г=0,67, Р<0,05), а также между изменениями показателя Б и уровня СЖ (г=0,60, Р<0,05). При применении препарата мальтофер существует прямая корреляционная связь между изменениями показателя 8 и уровня НЬ (г=0,59, Р<0,05), а также между изменениями уровня МДА и уровня НЪ (г=0,44, Р<0,05). Кроме того, отмечается прямая корреляционная связь между изменениями показателя 1тах и уровня СЖ (г=0,42, Р<0,05).

Таким образом, изучаемые препараты как двух-, так и трехвалентного железа оказывают активирующее влияние на процесс ПОЛ в крови и тканях экспериментальных животных уже на ранних этапах введения (1-3 сутки), не сопровождающееся адекватным увеличением активности АОС. Выявленные изменения свидетельствуют о необходимости коррекции изменений процесса СРО особенно на ранних этапах введения препаратов железа. Наличие статистически значимой корреляционной связи между изменениями гематологиче-

ских показателей и показателей ПОЛ свидетельствует о несомненно значимой роли свободно-радикальных реакций и прооксидантно-антиоксидантного баланса в реализации эффектов железосодержащих препаратов в условиях модели железодефицитной анемии.

3. Исследование влияния препаратов железа на процесс перекисного окисления липидов при сочетанием их введении с антиоксидантами в эксперименте

Комбинация препаратов «Актиферрин»+мексидол через 1 сутки от начала введения обусловливает снижение CPA в плазме, в отличие от увеличения аналогичного показателя при введении данного препарата железа без анти-оксиданта (Р<0,01). При этом отмечается более низкая по сравнению с препаратом «Актиферрин» скорость спада процесса СРО (tga2) (Р<0,001). Снижается содержание МДА по сравнению с исходным уровнем (на 57%, Р<0,001), группой контроля и препаратом «Актиферрин» (Р<0,001). Кроме того, отмечается относительно высокий по сравнению с группой контроля и препаратом «Актиферрин» уровень церулоплазмина (Р<0,05). Через 5 суток от начала введения комбинации «Актиферрин»+мексидол регистрируется снижение общей АОА по сравнению с группой контроля и препаратом «Актиферрин» (Р<0,05). При этом отмечается более низкая по сравнению с группой контроля скорость спада процесса СРО (Р<0,05). Кроме того, происходит снижение активности СОД, а также содержания МДА по сравнению с исходным уровнем (на 28% и 48% соответственно, Р<0,001), группой контроля (Р<0,001 и Р<0,01 соответственно) и препаратом «Актиферрин» (Р<0,05 по двум указанным показателям). Регистрируется более высокая активность каталазы и концентрации церулоплазмина, чем при монотерапии препаратом «Актиферрин» (Р<0,05 и Р<0,01 соответственно). Следовательно, комбинация препаратов «Актиферрин»+мексидол уже через 1 сутки введения обусловливает уменьшение активности процесса СРО. Указанный эффект отмечается и через 5 суток. При этом по сравнению с монотерапией препаратом «Актиферрин» повышается эффективность эндогенной антиоксидантной системы, в частности, активность фермента второго этапа антиоксидантной защиты (каталазы) и концентрация антиоксиданта липидной фазы (церулоплазмина). Это обусловлено механизмом действия мексидола (Воронина Т.А., 2001; Андреева H.H., Мухина И.В., 2005; Середенин С.Б. с соавт., 2005; Проданец H.H., 2007).

В тканях кишечника комбинация «Актиферрин»+мексидол обусловливает снижение уровня МДА (через 1 сутки и 5 суток введения) по сравнению с исходным уровнем (на 57%, Р<0,001 на двух этапах) и группой контроля (Р<0,001 и Р<0,01 соответственно), то есть способствует снижению интенсивности процесса ПОЛ. Кроме того, через 5 суток на ее фоне отмечается относительно низкая по сравнению с группой контроля общая АОА (Р<0,05).

В тканях печени сочетание препаратов «Актиферрин»+мексидол через 1 сутки введения вызывает повышение содержания МДА и общей АОА по сравнению с исходным уровнем (на 67%, Р<0,001 и 19%, Р<0,05 соответственно) и

группой контроля (соответственно Р<0,001 и Р<0,05). Через 5 суток введения указанная комбинация препаратов повышает общую АОА по сравнению с исходным уровнем (на 30%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,001). При этом отмечается относительно низкая по сравнению с группой контроля скорость спада процесса СРО (Р<0,05). Кроме того, регистрируется снижение концентрации МДА по сравнению с исходным уровнем (на 46%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,05). Таким образом, в тканях печени комбинация «Актифер-рин»+мексидол через 1 сутки введения оказывает интенсифицирующее действие на процесс ПОЛ при одновременном увеличении общей АОА; через 5 суток проявляет антиоксидантную активность и способствует снижению интенсивности процесса ПОЛ.

В тканях селезенки комбинация препаратов «Актиферрин»+мексидол через 1 сутки введения обусловливает относительно высокий по сравнению с группой контроля уровень CPA (Р<0,05). При этом происходит увеличение скорости спада процесса СРО по сравнению с исходным уровнем (на 53%, Р<0,01) и группой контроля (Р<0,01). Кроме того, отмечается снижение содержания МДА по сравнению с исходным уровнем (на 54%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,001). Через 5 суток введения указанное сочетание препаратов обусловливает относительно низкую по сравнению с группой контроля скорость спада процесса СРО (Р<0,001) и снижение содержания МДА по сравнению с исходным уровнем (на 37%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,01). Следовательно, в тканях селезенки комбинация «Актиферрин»+мексидол через 1 сутки введения при относительно высоком уровне CPA ускоряет спад процесса СРО, при этом интенсивность процесса ПОЛ снижается. Снижение интенсивности процесса ПОЛ отмечается и через 5 суток при относительно низкой скорости спада процесса СРО.

В тканях головного мозга сочетание «Актиферрин»+мексидол через 1 сутки введения вызывает повышение CPA и концентрации МДА, а также снижение общей АОА по сравнению с исходным уровнем (на 32%, Р<0,05, 42%, Р<0,05 и 28%, Р<0,01 соответственно) и группой контроля (Р<0,01, Р<0,01 и Р<0,001 соответственно). При этом увеличивается скорость спада процесса СРО по сравнению с исходным уровнем (на 32%, Р<0,01) и группой контроля (Р<0,05). Через 5 суток введения комбинации «Актиферрин»+мексидол отмечается небольшое повышение концентрации МДА относительно исходного уровня, в отличие от снижения аналогичного показателя в группе контроля (Р<0,01). При этом увеличивается скорость спада процесса СРО относительно исходного уровня (на 76%, Р<0,001) и группы контроля (Р<0,01). Таким образом, в тканях головного мозга комбинация «Актиферрин»+мексидол через 1 сутки введения проявляет прооксидантную активность и оказывает интенсифицирующее действие на процесс ПОЛ при одновременном ускорении спада данного процесса. Через 5 суток введения отмечается небольшое увеличение интенсивности процесса ПОЛ при одновременном ускорении его спада, свидетельствующее о повышении активности АОС.

Сочетание препаратов «Актиферрин»+токоферола ацетат через 1 сутки от начала введения увеличивает CPA плазмы экспериментальных животных по

сравнению с исходным уровнем (на 15%, Р<0.01) и группой контроля (Р<0,05). При этом регистрируется относительно низкая по сравнению с группой контроля общая АОА (Р<0,05). Одновременно происходит увеличение скорости спада процесса СРО по сравнению с исходным уровнем (на 35%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,01). Отмечается относительно низкий по сравнению с группой контроля уровень МДА (Р<0,05), снижение активности СОД по сравнению с исходным уровнем (на 34%, Р<0,001), группой контроля (Р<0,001) и препаратом «Актиферрин» (Р<0,01), но относительно высокое по сравнению с группой контроля и препаратом «Актиферрин» содержание церулоплазмина (Р<0,05).

Через 5 суток от начала введения комбинации препаратов «Актифер-рин»+токоферола ацетат отмечается относительно низкий по сравнению с препаратом «Актиферрин» уровень CPA (Р<0,05); относительно низкий по сравнению с группой контроля уровень общей АОА (Р<0,05), а также относительно низкая по сравнению с группой контроля (Р<0,001) и препаратом «Актиферрин» (Р<0,01) скорость спада процесса СРО. Вместе с тем, регистрируется относительно высокий по сравнению с группой контроля (Р<0,01) и препаратом «Актиферрин» (Р<0,001) уровень МДА. Активность СОД снижается по сравнению с исходным уровнем (на 29%, Р<0,001), группой контроля (Р<0,001) и препаратом «Актиферрин» (Р<0,05). Регистрируется снижение активности катала-зы по сравнению с исходным уровнем (на 62%, Р<0,001) и препаратом «Актиферрин» (Р<0,05), а также отмечается относительно высокая по сравнению с группой контроля и препаратом «Актиферрин» концентрация церулоплазмина (Р<0,001).

Следовательно, комбинация «Актиферрин»+токоферола ацетат через 1 сутки введения проявляет прооксидантную активность при относительно высокой по сравнению с группой контроля и препаратом «Актиферрин» концентрации церулоплазмина, то есть не способствует уменьшению прооксидантной активности препарата «Актиферрин» в крови экспериментальных животных, выявленной при монотерапии препаратом двухвалентного железа уже ранних этапах его введения (через 1 сутки). Через 5 суток обусловливает относительно низкий по сравнению с группой контроля и препаратом «Актиферрин» уровень активности процесса ПОЛ при относительно высоком уровне МДА и церулоплазмина.

В тканях кишечника сочетание «Актиферрин»+токоферола ацетат способствует снижению содержания МДА по сравнению с исходным уровнем (на 34%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,001) (через 1 сутки введения), а также скорости спада процесса СРО по сравнению с группой контроля (Р<0,05) (через 1 сутки и 5 суток введения). Следовательно, в тканях кишечника сочетание «Актиферрин»+токоферола ацетат уменьшает интенсивность процесса ПОЛ уже через 1 сутки введения. При этом спад процесса СРО на двух исследованных этапах протекает медленнее.

В тканях печени под влиянием комбинации препаратов «Актифер-рин»+токоферола ацетат происходит увеличение общей АОА по сравнению с исходной величиной (на 15%, Р<0,01) и группой контроля (Р<0,05) (через 1 сутки введения). На этом же этапе регистрируется уменьшение концентрации

МДА по сравнению с исходным уровнем (на 35%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,01). Кроме того, через 1 сутки и 5 суток введения отмечается снижение скорости спада процесса СРО по сравнению с группой контроля (Р<0,01 и Р<0,001 соответственно). Таким образом, в тканях печени сочетание препаратов «Актиферрин»+токоферола ацетат уже через 1 сутки введения проявляет анти-оксидантную активность и оказывает ингибирующее действие на процесс ПОЛ.

В тканях селезенки комбинация «Актиферрин»+токоферола ацетат через 1 сутки введения вызывает увеличение CPA по сравнению с группой контроля (Р<0,05). Через 5 суток на его фоне отмечается относительно низкая по сравнению с группой контроля скорость спада процесса СРО (Р<0,001), но при этом относительно высокий уровень МДА (Р<0,01). Таким образом, в тканях селезенки сочетание «Актиферрин»+токоферола ацетат через 1 сутки введения проявляет прооксидантную активность, а через 5 суток на его фоне отмечается относительно высокая интенсивность процесса ПОЛ, при этом его спад протекает медленнее.

В тканях головного мозга препараты «Актиферрин»+токоферола ацетат при их сочетанном применении через 1 сутки введения вызывают снижение общей АОА по сравнению с исходным уровнем (на 12%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,01). Обусловливают снижение скорости спада процесса СРО и увеличение концентрации МДА по сравнению с группой контроля (Р<0,01 и Р<0,05 соответственно). Через 5 суток введения сочетание препаратов «Акти-феррин»+токоферола ацетат вызывает снижение общей АОА по сравнению с группой контроля (Р<0,01), а также скорости спада процесса СРО по сравнению с исходным уровнем (на 13%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,001). Кроме того, на его фоне регистрируется повышение концентрации МДА по сравнению с исходным уровнем (на 50%, Р<0,01) и группой контроля (Р<0,001). Таким образом, сочетание «Актиферрин»+токоферола ацетат в тканях головного мозга на двух исследованных этапах оказывает интенсифицирующее действие на процесс ПОЛ с ослаблением антиоксидантной защиты.

Комбинация препаратов мальтофер+мексидол в крови экспериментальных животных через 1 сутки от начала введения обусловливает относительно низкий по сравнению с препаратом мальтофер уровень общей АОА и скорости спада процесса СРО (Р<0,05 и Р<0,001 соответственно), а также относительно низкую по сравнению с группой контроля и препаратом мальтофер концентрацию МДА (Р<0,05 и Р<0,01 соответственно). Кроме того, через 1 сутки введения указанного сочетания препаратов отмечается снижение активности СОД по сравнению с исходной величиной (на 44%, Р<0,001), группой контроля (Р<0,001) и препаратом мальтофер (Р<0,01). При этом происходит увеличение содержания церулоплазмина, в отличие от снижения аналогичного показателя в группах контроля и препарата мальтофер (Р<0,01).

Через 5 суток от начала введения сочетания препаратов мальтофер+мексидол регистрируется снижение CPA по сравнению с исходным уровнем (на 10%, Р<0,05), группой контроля (Р<0,01) и препаратом мальтофер (Р<0,001). При этом происходит снижение скорости спада процесса СРО по сравнению с исходным уровнем (на 10%, Р<0,05), группой контроля и препара-

том мальтофер (Р<0,001). Кроме того, отмечается относительно низкая по сравнению с группой контроля (Р<0,01) и препаратом мальтофер (Р<0,05) активность СОД, а также относительно низкая по сравнению с препаратом мальтофер активность каталазы (Р<0,05). Одновременно регистрируется относительно высокое по сравнению с группой контроля и препаратом мальтофер содержание церулоплазмина (Р<0,01).

Следовательно, через 1 сутки и 5 суток введения сочетание препаратов мальтофер+мексидол обусловливает относительно низкий по сравнению с группой контроля уровень активности процесса ПОЛ при относительно высокой концентрации церулоплазмина.

Сочетание препаратов мальтофер+мексидол в тканях кишечника через 1 сутки введения обусловливает снижение общей АОА по сравнению с группой контроля (Р<0,05), а также снижение концентрации МДА по сравнению с исходным уровнем (на 24%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,01). Через 5 суток введения указанная комбинация приводит к повышению CPA по сравнению с исходным уровнем (на 20%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,01). При этом снижается общая АОА по сравнению с группой контроля (Р<0,001). Следовательно, в тканях кишечника сочетание препаратов мальтофер+ мексидол через 1 сутки способствует снижению интенсивности процесса и снижению общей антиоксидантной активности. Через 5 суток проявляет прооксидантную активность.

В тканях печени комбинация мальтофер+мексидол через 1 сутки и 5 суток введения обусловливает снижение CPA по сравнению с исходным уровнем (на 14%, Р<0,05 и 29%, Р<0,001 соответственно) и группой контроля (Р<0,05 и Р<0,01 соответственно) при одновременном увеличении общей АОА относительно исходного значения (на 13%, Р<0,05 и 30%, Р<0,001 соответственно) и группы контроля (Р<0,05 и Р<0,01 соответственно). При этом через 1 сутки введения отмечается уменьшение скорости спада процесса СРО по сравнению с группой контроля (Р<0,001), через 5 суток - не только по сравнению с указанной группой (Р<0,001), но и исходным уровнем (на 26%, Р<0,001). Кроме того, через 5 суток введения регистрируется относительно высокая по сравнению с группой контроля концентрация МДА (Р<0,01). Таким образом, в тканях печени через 1 сутки и 5 суток введения комбинация препаратов мальтофер+мексидол проявляет антиоксидантное действие, при этом спад процесса СРО протекает медленнее, но на втором из указанных этапов отмечается относительно высокая по сравнению с группой контроля интенсивность процесса ПОЛ.

В тканях селезенки сочетание мальтофер+мексидол через 1 сутки введения снижает CPA и увеличивает общую АОА по сравнению с исходным уровнем (на 27%, Р<0,01 и 33%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,05 и Р<0,001 соответственно). При этом отмечается снижение скорости спада процесса СРО по сравнению с группой контроля (Р<0,05). Через 5 суток введения указанная комбинация препаратов обусловливает увеличение CPA и снижение скорости спада процесса СРО по сравнению с группой контроля (Р<0,01 и Р<0,05 соответственно). Следовательно, в тканях селезенки сочетание препаратов мальто-

фер+мексидол через 1 сутки введения оказывает антиоксидантное действие, при этом спад процесса СРО протекает медленнее. Через 5 суток указанная комбинация препаратов проявляет проксидантную активность при относительно низкой по сравнению с группой контроля скорости спада процесса СРО.

В тканях головного мозга комбинация мальтофер+мексидол через 1 сутки введения способствует снижению общей АОА относительно группы контроля (Р<0,05). Через 5 суток обусловливает повышение CPA по сравнению с группой контроля (Р<0,01), а также снижение общей АОА по сравнению с исходным уровнем (на 12%, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,001). Кроме того, на указанном этапе исследования регистрируется относительно низкая по сравнению с группой контроля скорость спада процесса СРО (Р<0,001), а также отмечается относительно высокая по сравнению с группой контроля концентрация МДА (Р<0,05). Таким образом, комбинация препаратов мальтофер+мексидол в тканях головного мозга через 1 сутки введения снижает общую антиоксидантную активность, через 5 суток введения оказывает прооксидантное и интенсифицирующее действие на процесс ПОЛ.

Комбинация препаратов мальтофер+токоферола ацетат через 1 сутки от начала введения обусловливает снижение CPA и концентрации МДА в плазме по сравнению с исходным уровнем (на 26%, Р<0,001 и 22%, Р<0,01 соответственно), группой контроля (Р<0,01 по двум показателям) и препаратом маль-тофер (Р<0,001 по двум показателям). При этом регистрируется снижение скорости спада процесса СРО по сравнению с группой контроля и препаратом мальтофер (Р<0,001). Кроме того, отмечается относительно высокая по сравнению с группой контроля и препаратом мальтофер концентрация церулоплазми-на (Р<0,05).

Через 5 суток от начала введения комбинация препаратов мальтофер+токоферола ацетат обусловливает снижение CPA плазмы по сравнению с исходным уровнем (на 12%, Р<0,05), группой контроля (Р<0,01) и препаратом мальтофер (Р<0,001). При этом регистрируется снижение скорости спада процесса СРО по сравнению с группой контроля и препаратом мальтофер (Р<0,001). Однако при этом увеличивается концентрация МДА по сравнению с исходным значением (на 15%, Р<0,05), группой контроля и препаратом мальтофер (Р<0,001). Одновременно отмечается снижение активности СОД по сравнению с исходным уровнем (на 29%, Р<0,001), группой контроля и препаратом мальтофер (Р<0,001), а также каталазы по сравнению с исходным уровнем (на 53%, Р<0,001) и препаратом мальтофер (Р<0,05). Вместе с тем, отмечается относительно высокая по сравнению с группой контроля и препаратом мальтофер концентрация церулоплазмина (Р<0,01).

Следовательно, сочетание препаратов мальтофер+токоферола ацетат через 1 сутки введения обусловливает снижение активности процесса ПОЛ при относительно высоком уровне церулоплазмина. Через 5 суток на его фоне увеличивается интенсивность процесса ПОЛ, но одновременно отмечается относительно высокая концентрация церулоплазмина - одного из звеньев антиокси-дантной защиты, а свободно-радикальная активность снижается.

В тканях кишечника комбинация препаратов мальтофер+токоферола ацетат через 1 сутки введения способствует снижению CPA, а также содержания МДА по сравнению с исходным уровнем (на 24%, Р<0,05 и 40%, Р<0,001 соответственно) и группой контроля (Р<0,05 и Р<0,001 соответственно). При этом отмечается увеличение общей АОА по сравнению с исходным уровнем (на 24%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,01). Кроме того, через 1 сутки и 5 суток регистрируется снижение скорости спада процесса СРО по сравнению с группой контроля (Р<0,05). Таким образом, в тканях кишечника комбинация препаратов мальтофер+токоферола ацетат уже через 1 сутки введения проявляет ан-тиоксидантную активность и оказывает ингибирующее действие на процесс ПОЛ. При этом спад процесса СРО протекает медленнее. Последний из указанных эффектов регистрируется и через 5 суток введения изучаемого сочетания препаратов.

В тканях печени сочетание препаратов мальтофер+токоферола ацетат через 1 сутки и 5 суток обусловливает снижение CPA по сравнению с исходной величиной (на 21%, Р<0,01 и 39%, Р<0,001 соответственно) и группой контроля (Р<0,01 и Р<0,001 соответственно), а также повышение общей АОА (на 35% и 50% соответственно, Р<0,001 относительно исходного уровня и группы контроля на двух этапах). При этом регистрируется уменьшение скорости спада процесса СРО по сравнению с исходным уровнем (на 12% и 11% соответственно через 1 сутки и 5 суток, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,001 и Р<0,01 соответственно). Кроме того, через 1 сутки введения отмечается снижение содержания МДА по сравнению с исходным уровнем (на 31%, Р<0,001) и группой контроля (Р<0,01). Следовательно, в тканях печени комбинация препаратов мальтофер+токоферола ацетат через 1 сутки и 5 суток введения оказывает ан-тиоксидантное действие, при этом спад процесса СРО протекает медленнее. Кроме того, через 1 сутки введения указанное сочетание препаратов обусловливает снижение интенсивности процесса ПОЛ.

В тканях селезенки комбинация препаратов мальтофер+токоферола ацетат через 1 сутки введения вызывает снижение CPA, а также скорости спада процесса СРО по сравнению с исходным уровнем (на 33%, Р<0,01 и 31%, Р<0,001 соответственно) и группой контроля (Р<0,05 и Р<0,001 соответственно). Через 5 суток введения обусловливает относительно высокий по сравнению с группой контроля уровень CPA (Р<0,01), а также относительно низкий по сравнению с указанной группой уровень общей АОА (Р<0,001). Вместе с тем, при этом происходит повышение скорости спада процесса СРО относительно исходного уровня (на 60%, Р<0,001) и группы контроля (Р<0,01), что свидетельствует о повышении активности АОС.

В тканях головного мозга сочетание мальтофер+токоферола ацетат через 1 сутки введения обусловливает снижение скорости спада процесса СРО, а также повышение концентрации МДА по сравнению с исходным уровнем (на 13% и 35% соответственно, Р<0,05) и группой контроля (Р<0,01 по двум показателям). Через 5 суток на его фоне отмечается увеличение содержания МДА относительно исходного уровня (на 39%, Р<0,05) и группы контроля (Р<0,001), но при этом повышается и скорость спада процесса СРО относительно исход-

ного уровня (на 76%, Р<0,001) и группы контроля (Р<0,001). Следовательно, комбинация препаратов мальтофер+токоферола ацетат в тканях головного мозга через 1 сутки введения оказывает интенсифицирующее действие на процесс ПОЛ, при этом спад процесса протекает медленнее. Через 5 суток введения также способствует увеличению интенсивности процесса ПОЛ, но спад процесса СРО при этом протекает быстрее, что свидетельствует об усилении антиок-сидантной защиты.

Таким образом, из изученных комбинаций наиболее оптимальное влияние на баланс прооксидантно-антиоксидантной систем в крови и тканях оказывают комбинации препаратов «Актиферрин»+мексидол и мальтофер+токоферола ацетат. Полученные данные свидетельствуют об определенной комплементарное™ препаратов железа с антиоксидантами, которая, по-видимому, обусловлена особенностями их фармакокинетики. В частности, известно, что токоферол в наибольших концентрациях обнаруживается в ретику-лоэндотелиальной системе, то есть там же, где и гидроксидполимальтозный комплекс железа (Наумов В.З., с соавт., 2000).

4. Исследование влияния препаратов железа на процесс перекисного окисления липидов при лечении железодефнцитной анемии у беременных

Через 30 суток терапии препаратом «Сорбифер Дурулес» отмечается общий прирост гемоглобина на 24,50±0,44 г/л, увеличение количества эритроцитов - на 10%, содержания сывороточного железа - на 62%, на фоне препарата феррум лек - соответственно 10,94±0,49 г/л, 5% и 28% (Р<0,001 по сравнению с результатами первого обследования по всем перечисленным показателям, а также между изменениями указанных показателей в двух группах). При применении изучаемых препаратов железа с «Мексидол Дент фито» (зубная паста) динамика гематологических показателей практически не отличается от таковой на фоне монотерапии препаратами железа.

В крови беременных с ЖДА препарат двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» обусловливает снижение показателя Тти/в (на 25%, Р<0,001), содержания диеновых конъюгатов (ДК) (на 38%, Р<0,001) и триеновых конъюга-тов (ТК) (Р<0,001), а также оснований Шиффа (ОШ) (на 38%, Р<0,01) относительно исходного уровня, что свидетельствует о снижении активности АОС и интенсивности процесса ПОЛ, что согласуется с данными литературы (Дворецкий Л.И., Заспа Е.А., 2008). Препарат феррум лек в крови беременных с желе-зодефицитной анемией через 30 суток применения обусловливает повышение показателя 1тах/8 (на 9%, Р<0,01), а также содержания ДК (на 55%, Р<0,001) по сравнению с результатами первого обследования, в отличие от препарата «Сорбифер Дурулес» (Р<0,001 по двум показателям). Содержание ТК при этом уменьшается по сравнению с исходным уровнем на 11% (Р<0,05). Следует отметить, что уменьшение уровня вторичных молекулярных продуктов перекисного окисления липидов, в частности, малонового диальдегида на фоне препарата феррум лек показано также в работе Е.А. Заспа (2006). Концентрация ОШ на фоне приема препарата феррум лек снижается по сравнению с результатами

первого обследования на 10% (Р<0,001), хотя и менее значительно, чем в группе препарата «Сорбифер Дурулес» (Р<0,01). Выявленные изменения свидетельствуют об интенсификации процесса ПОЛ и его развитии до стадии образования первичных продуктов липопероксидации при одновременном повышении активности АОС.

В ротовой жидкости беременных с ЖДА препарат «Сорбифер Дурулес» через 30 суток терапии обусловливает увеличение содержания ТК относительно результатов первого обследования (на 29%, Р<0,05) и группы препарата феррум лек (Р<0,001), что свидетельствует об интенсификации процесса ПОЛ и его развитии до стадии накопления вторичных молекулярных продуктов липопероксидации. Препарат феррум лек в ротовой жидкости беременных с ЖДА через 30 суток терапии обусловливает снижение показателя Imax/S относительно исходной величины, в отличие от противоположной динамики аналогичных показателей в группах пациентов, применявших препарат «Сорбифер Дурулес» (Р<0,05), а также препарат феррум лек в сочетании с зубной пастой «Мексидол Дент фито» (Р<0,01). При этом повышается содержание ДК на 7% (Р<0,05) относительно результатов фонового обследования, в отличие от противоположной динамики в группе препарата «Сорбифер Дурулес» (Р<0,01). Это свидетельствует о снижении активности АОС в ротовой жидкости, интенсификации процесса ПОЛ и его развитии до стадии накопления первичных молекулярных продуктов перекисного метаболизма.

Как показали результаты корреляционного анализа, в крови беременных с ЖДА на фоне препарата «Сорбифер Дурулес» выявлена обратная корреляционная связь между изменениями: уровня НЬ и содержанием ДК (т=-0,36, Р<0,05); уровня НЬ и ТК (г=-0,37, Р<0,05); количества Ег и уровня ТК (г=-0,34, Р<0,05); концентрации СЖ и ОШ (г=-0,19, Р<0,05). В ротовой жидкости при этом регистрируется прямая корреляционная связь только между изменениями показателя Imax/S и количества Ег (г=0,41, Р<0,05).

При применении препарата феррум лек в крови беременных с ЖДА отмечается прямая корреляционная связь между изменениями уровня СЖ и содержания ДК (г=0,40, Р<0,05), а также обратная корреляционная связь между изменениями уровня СЖ и содержания ТК (г=-0,59, Р<0,001). В ротовой жидкости отмечается прямая корреляционная связь между изменениями ДК и уровня СЖ (г=0,39, Р<0,05), что подтверждает существенную роль свободно-радикальных реакций и баланса между про-антиоксидантной системами в реализации эффектов железосодержащих препаратов.

Сочетанное применение препарата «Сорбифер Дурулес» с зубной пастой «Мексидол Дент фито» в течение 30 суток обусловливает увеличение содержания ДК (на 7%, Р<0,05), ТК (на 33%, Р<0,01) и ОШ (на 42%, Р<0,001) относительно результатов первого обследования. При этом повышение ДК отличается от снижения аналогичного показателя на фоне монотерапии препаратом «Сорбифер Дурулес» (Р<0,05), а увеличение уровня ОШ является более значительным, чем у пациентов указанной группы (Р<0,05), и отличается от снижения аналогичного показателя в группе феррум лек+«Мексидол Дент фито» (Р<0,001). Следовательно, «Мексидол Дент фито» в сочетании с препаратом

«Сорбифер Дурулее» интенсифицирует процесс ПОЛ в ротовой жидкости беременных с ЖДА и способствует его развитию до стадии образования конечных продуктов перекисного метаболизма.

Сочетанное применение препарата феррум лек с зубной пастой «Мексидол Дент фито» через 30 суток применения способствует повышению показателя Imax/S в ротовой жидкости беременных с железодефицитной анемией, в отличие от снижения аналогичного показателя при применении этого же препарата железа без «Мексидол Дент фито» (Р<0,01). Уровень ОШ снижается относительно результатов первого обследования на 25% (Р<0,01). Таким образом, «Мексидол Дент фито» в комбинации с препаратом феррум лек через 30 суток применения способствует снижению интенсивности процесса ПОЛ в ротовой жидкости при относительно высоком по сравнению с препаратом феррум лек уровне активности АОС.

Комплексный анализ выполненных исследований свидетельствует о том, что рациональный выбор наиболее оптимального препарата железа для лечения различных категорий больных с ЖДА должен осуществляться не только с учетом его клинико-стоимостных характеристик, но и с учетом роли свободно-радикальных реакций, которые имеют существенное значение в реализации эффектов железосодержащих препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Препараты двухвалентного железа гемофер пролонгатум и «Сорбифер Дурулее», содержащий кислоту аскорбиновую, по клинической эффективности не имеют существенных различий, а по соотношению «затраты-эффективность» более экономичным является препарат «Сорбифер Дурулее» в течение курса стационарного лечения железодефицитной анемии у подростков.

2. Препарат двухвалентного железа «Актиферрин» проявляет более высокую клиническую эффективность и характеризуется оптимальным соотношением «затраты-эффективность» по сравнению с препаратом трехвалентного железа (мальтофер) в течение курса стационарного лечения железодефицитной анемии у детей. При этом существуют половые различия в динамике гематологических показателей на фоне приема препарата мальтофер - более существенное их восстановление у девочек по сравнению с мальчиками.

3. Препарат двухвалентного железа «Сорбифер Дурулее» оказывает более выраженное влияние на динамику гематологических показателей в течение 30 суток терапии железодефицитной анемии у беременных и характеризуется оптимальным соотношением «затраты-эффективность» по сравнению с препаратом трехвалентного железа феррум лек.

4. При курсовом введении в условиях модели железодефицитной анемии более выраженная динамика гематологических показателей отмечается на фоне препарата двухвалентного железа «Актиферрин» по сравнению с препаратом трехвалентного железа мальтофер. При комбинированном введении препаратов железа с антиоксидантами коротким курсом отмечается тенденция к восстановлению гематологических показателей.

5. Курсовое введение препаратов железа подопытным животным в условиях модели железодефицитной анемии приводит к развитию раннего окислительного стресса (1-3 сутки) в плазме крови и головном мозге (на фоне препарата «Актиферрнн»), в плазме крови, печени и головном мозге (на фоне препарата мальтофер), не сопровождающегося адекватным увеличением активности антиоксидантной системы.

6. Статистически значимая корреляционная связь между изменениями гематологических показателей и показателей свободно-радикального окисления в различных биологических субстратах на фоне применения препаратов железа в клинике и эксперименте свидетельствует о существенной роли свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.

7. Комбинированное введение препаратов «Актиферрин»+мексидол, а также мальтофер+токоферола ацетат в условиях модели железодефицитной анемии ограничивает развитие раннего окислительного стресса, снижая свободно-радикальную активность и уровень малонового диальдегида в плазме крови уже через 1 сутки введения, обеспечивая относительно высокий уровень церулоплазмина в крови через 1 сутки и 5 суток введения, а на фоне первой из указанных комбинаций - еще и относительно высокий уровень активности ка-талазы через 5 суток введения.

8. Комбинированное введение препаратов «Актиферрин»+токоферола ацетат не предотвращает развития окислительного стресса в плазме в условиях модели железодефицитной анемии и стимулирует его развитие в селезенке, а сочетание препаратов мальтофер+мексидол активирует процесс перекисного окисления липидов в кишечнике, селезенке и головном мозге в условиях моделирования железодефицитной анемии в эксперименте.

9. Через 30 суток курсового применения препаратов двух- и трехвалентного железа у беременных с железодефицитной анемией наблюдается увеличение активности свободно-радикального процесса: при приеме препарата трехвалентного железа феррум лек - в крови и ротовой жидкости, на фоне приема препарата двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» - только в ротовой жидкости.

10. Дополнительное применение зубной пасты, содержащей мексидол, у беременных с железодефицитной анемией на фоне терапии препаратом «Сорбифер Дурулес» не ограничивает рост интенсивности свободно-радикального процесса в ротовой жидкости, на фоне терапии препаратом феррум лек - способствует увеличению активности антиоксидантной системы и уменьшению интенсивности указанного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать дифференцированный выбор препаратов железа с учетом окислительно-восстановительного статуса пациента, клинической и затратной эффективности железосодержащих препаратов, а также особенностей их влияния на процесс свободно-радикального окисления.

2. Перед назначением препаратов железа и в процессе их применения целесообразно рекомендовать исследования метаболического статуса больного, в частности, состояния его про- и антиоксидантной систем.

3. В процессе терапии железодефицитной анемии прооксидантно-антиоксидантный баланс организма целесообразно оценивать на ранних сроках лечения (2-5 сутки), а также на 20-30 сутки терапии.

4. Для скрининговой оценки окислительно-восстановительного статуса пациентов рекомендуется использовать метод индуцированной биохемилюми-несценции ротовой жидкости, как простой в исполнении, экономичный и неин-вазивный.

5. Препараты железа целесообразно назначать сочетанно с антиоксидан-тами, с учетом их наибольшей комплементарности.

6. Назначение антиоксидантной терапии и длительность ее применения должны быть обоснованы с учетом состояния окислительно-восстановительного статуса пациента.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Осипова Е.М. Клинико-стоимостные характеристики препаратов двухвалентного железа, применяемых при лечении железодефицитных анемий у детей / Е.М. Осипова, В.Б. Кузин, JI.B. Ловцова и др. // Современные проблемы фармакологии и фармации: мат. Всерос. науч.-практ. конф. (Новосибирск, 1819 мая 2005 г.). - Новосибирск, 2005. - С. 132-134.

2. Осипова Е.М. Использование препаратов гемофер пролонгатум и сорбифер дурулес для лечения железодефицитных анемий у детей / Е.М. Осипова, В.Б. Кузин, JI.B. Ловцова и др. // Нижегородский медицинский журнал. - 2005. - № 3. - С. 184-186.

3. Осипова Е. М. Клиническая эффективность препаратов гемофер и ак-тиферрин при лечении железодефицитной анемии у детей / Е.М. Осипова, В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова, Т.М. Конышкина // Общество, здоровье, лекарство: мат. Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. памяти проф. Я.В. Костина (Саранск, 20-21 октября 2005 г.). - Саранск, 2005. - С. 145.

4. Айвазян Г.Г. Клиническая эффективность препаратов двухвалентного железа при лечении железодефицитной анемии / Г.Г. Айвазян, В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова, Д.В. Тепаев // Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice: mat. of the 2-nd Russian-Chinese intern, scien. conf. on pharmacology (Perm, Russia, 25-27 September 2006). - Пермь, 2006. - С. 10-11.

5. Ловцова Л.В. Клиническая эффективность препаратов ионного и неионного железа при лечении железодефицитной анемии / Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин, Г.Г. Айвазян и др. // Нижегородский медицинский журнал. — 2006. - Спец. выпуск № 2. - С. 237-240.

6. Ловцова Л.В. Фармакоэкономическая эффективность препаратов ионного железа при лечении железодефицитной анемии / Л.В. Ловцова, Г.Г. Айвазян, Ю.В. Минеичева и др. // Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемио-

логии в Российской Федерации: тез. докл. межд. конгр. (Москва, 18-19 декабря 2006 г.).-М., 2006.-С. 198-199.

7. Айвазян Г.Г. Влияние препаратов двухвалентного железа на динамику лабораторных показателей при лечении железодефицитной анемии / Г.Г. Айвазян, Л.В. Ловцова, Ю.В. Минеичева и др. // XIV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: сб. мат. конгр. (тез. докл.) (Москва, 16-20 апреля 2007 г.). - М.,

2007.-С. 661-662.

8. Минеичева Ю.В. Клиническая эффективность препарата неионного железа 011) гидроксид полимальтозного комплекса при лечении железодефицитной анемии / Ю.В. Минеичева, Л.В. Ловцова, Г.Г. Айвазян и др. // XIV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: сб. мат. конгр. (тез. докл.) (Москва, 16-20 апреля 2007 г.). -М., 2007. - С. 718-719.

9. Ловцова Л.В. Влияние препарата железа сульфата с серином на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в эксперименте / Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин, Г.Г. Айвазян и др. // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, Спец. выпуск (сентябрь), ч. 1 (Мат. III съезда фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 23-27 сентября 2007 г.)). - С. 1772.

10. Кузин В.Б. Изучение клинической и затратной эффективности препаратов ионного железа при лечении железодефицитной анемии / В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова, Д.В. Тепаев и др. // Доказательная медицина — основа современного здравоохранения: мат. VI межд. конгр. (Хабаровск, 8-12 октября 2007 г.). - Хабаровск: Изд. центр ИПКСЗ, 2007. - С.194-197.

11. Ловцова Л.В. Фармакоэкономическая эффективность препаратов железа / Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин, Г.В. Рудакова // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 1. - С. 162.

12. Айвазян Г.Г. Динамика показателей перекисного окисления липидов при применении препарата ионного железа сульфата с серином / Г.Г. Айвазян, Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин, Ю.В. Минеичева // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: сб. мат. конгр. (тез. докл.) (Москва, 14-18 апреля 2008 г.). - М.,

2008.-С. 574.

13. Минеичева Ю.В. Изучение влияния препарата неионного железа (III) гидроксид полимальтозного комплекса на процессы свободнорадикального окисления / Ю.В. Минеичева, Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин, Г.Г. Айвазян // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: сб. мат. конгр. (тез. докл.) (Москва, 14-18 апреля 2008 г.). - М., 2008. - С. 667.

14. Петрова Е.А. Исследование распространенности симптомов, характеризующих анемический и сидеропенический синдромы, по результатам анкетирования / Е.А. Петрова, Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин и др. // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - № 5. - С. 119-122.

15. Ловцова Л.В. Исследование эффективности моно- и комбинированных препаратов железа / Л.В. Ловцова // Фармакология и токсикология фосфо-рорганических соединений и других биологически активных веществ. Вып.4: мат. Рос. конф., посвящ. 75-летию проф. И.А. Студенцовой. - Казань, 2008. - С. 66-67.

16. Петрова Е.А. Изменение показателей иммунной реактивности и пере-кисного окисления липидов в смешанной слюне беременных с железодефицит-ной анемией после применения препаратов железа в сочетании с зубной пастой «Мексидол Дент фито» / Е.А. Петрова, JI.H. Казарина, JI.B. Ловцова, В.Б. Кузин // DENTAL FORUM. - 2009. - № 1. - С. 45-48.

17. Ганенков A.A. Динамика гематологических показателей при применении препаратов железа у беременных с железодефицитной анемией / A.A. Ганенков, Л.В. Ловцова // XVIÏ Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: сб. мат, конгр. (тез. докл.) (Москва, 12-16 апреля 2010 г.). - М., 2010. - С. 74-75.

18. Ловцова Л.В. Влияние препаратов железа на биохимические показатели у беременных с железодефицитной анемией / Л.В. Ловцова, A.A. Ганенков // XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Сб. мат. конгр. (тез. докл.) (Москва, 12-16 апреля 2010 г.).-М., 2010.-С. 171.

19. Ловцова Л.В. Клинические и экономические аспекты применения препаратов железа у пациентов с железодефицитной анемией / Л.В. Ловцова, A.A. Ганенков, Е.М. Осипова // Актуальные проблемы управления здоровьем населения: сб. науч. тр. с межд. участием. - Вып. III, ч. 2. - Н. Новгород, 2010. -С. 252-255.

20. Ловцова Л.В. Особенности восстановления гематологических показателей при применении препаратов двух- н трехвалентного железа / Л.В. Ловцова, A.A. Ганенков // Вестник восстановительной медицины. -2010. - № 3 (37) июнь. - С. 58-60.

21. Кузин В.Б. Динамика показателей перекисного окисления липидов при воздействии препарата двухвалентного железа по данным эксперимента / В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова, Т.И. Соловьева // Современные технологии в медицине. - 2010. - № 2. - С. 17-21.

22. Кузин В.Б. Коррекция антиоксидантами перекисного окисления липидов на фоне введения препаратов железа / В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова, Т.И. Соловьева // Вестник восстановительной медицины. - 2010. - № 4 (38) август. - С. 39-42.

23. Ловцова Л.В. Экспериментальное исследование особенностей влияния препарата железа (III) гидроксид полимальтозата на показатели перекисного окисления липидов / Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин // Современные технологии в медицине. - 2010. - № 3. - С. 35-39.

24. Кононова C.B. Фармакологические и клинико-экономические аспекты применения лекарственных препаратов железа / C.B. Кононова, В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова и др. // Медицинский альманах. - 2010. - № 3 (12) сентябрь. - С. 197-201.

25. Зуева И.А. Влияние препаратов железа на качество жизни при лечении железодефицитной анемии у беременных / И.А. Зуева, A.A. Ганенков, Л.В. Ловцова // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: Сб. науч. мат. V науч. конгр. (Санкт-Петербург, 13-14 октября 2010 г.). - СПб., 2010. — С. 131-135.

26. Ловцова Л.В. Перекисное окисление липидов на фоне препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных / Л.В. Ловцова, A.A.

Ганенков // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: Сб. науч. мат. V науч. конгр. (Санкт-Петербург, 13-14 октября 2010 г.). - СПб., 2010.-С. 181-185.

27. Кононова C.B. Фармакоэкономический анализ применения препаратов железа для лечения железодефицитной анемии у детей / C.B. Кононова, JI.B. Ловцова, И.А. Зуева // Медицинский альманах. - 2010. - № 4 (13) ноябрь. - С. 56-60.

28. Кузин В.Б. Влияние препарата «Железа сульфат+кислота аскорбиновая» на эндотелий н перекисное окисление липидов при лечении железодефицитной анемии у беременных / В.Б. Кузин, A.A. Ганенков, Л.В. Ловцова и др. // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91, № 6. - С. 777-781.

29. Кузин В.Б. Изменение показателей перекисного окисления липидов и состояния эндотелия у беременных с железодефицитной анемией на фоне лечения препаратом железа (III) гидроксид полимальтозат / В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова, A.JI. Барсук и др. // Современные технологии в медицине. - 2010. - № 4. - С. 51-56.

30. Ловцова Л.В. Органотропность изменений показателей перекисного окисления липидов при введении препарата двухвалентного железа в эксперименте // Л.В. Ловцова, Т.О. Чуева, A.B. Дворников // Современные технологии в медицине. - 2011. -№ 1. - С. 15-19.

31. Зуева И.А. Клинико-экономические характеристики препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных / И.А. Зуева, Л.В. Ловцова // Медицинский альманах. - 2011. — Спецвыпуск март: Сб. мат. X научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». - С. 199-200.

32. Ловцова Л.В. Влияние препаратов железа на процесс перекисного окисления липидов при лечении железодефицитной анемии у беременных / Л.В. Ловцова // Медицинский альманах. - 2011. - № 4 (17) апрель. - С. 177180.

33. Кузин В.Б. Влияние препарата трехвалентного железа на перекисное окисление липидов в различных органах белых крыс / В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, № 2. - С. 254-256.

34. Ловцова Л.В. Исследование комплементарности препаратов железа с антиоксидантами в эксперименте / Л.В. Ловцова // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 2. - С. 18-25.

35. Ловцова Л.В. Фармакоэкономическин анализ применения препаратов железа у беременных с железодефицитной анемией / Л.В. Ловцова // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, № 3. - С. 331-334.

36. Ловцова Л.В. Клинико-экономические и фармакологические аспекты применения лекарственных препаратов железа: монография / Л.В. Ловцова. - Нижний Новгород: Изд-во НижГМА, 2011. - 160 с. (9,3 усл.печл.).

Подписано в печать 30.06.2011 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.1,7. Заказ № 239. Тираж 150 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86^0

Актуальность проблемы

Дефицит железа в начале третьего тысячелетия остается одной из основных проблем здравоохранения во всем мире [144]. По данным Всемирной организации здравоохранения дефицит железа отмечается у 30% населения планеты [108].

Проблема дефицита железа актуальна не только в связи с его широким распространением в популяции, но и вследствие полиорганной патологии, развивающейся на фоне железодефицитного состояния. Это обусловлено тем, что железо, являясь составной*, частью многих ферментов, участвует в процессах жизнеобеспечения различных тканей [19, 77, 85, 111, 143, 146, 172, 270]. От содержания железа в организме зависят процессы адаптации, биоритмы обмен-' ных процессов, состояние иммунной системы [12, 116, 199, 207, 216]. При дефиците железа формируется эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка, изменяется активность фактора некроза опухоли — важнейшего индуктора апоптоза, нарушается кальциевый гомеостаз [198].

В^ настоящее время не подвергается сомнению, связь дефицита железа'и его клинически выраженной формы - железодефицитной анемии (ЖДА) в раннем детском возрасте с замедлением умственного* и- психомоторного развития, необратимыми изменениями когнитивных функций [144, 153, 301].

При ЖДА у беременных развиваются,такие осложнения, как: гипотрофия и гипоксия плода, гестоз, невынашивание беременности, гипоплазия и отслойка плаценты с кровотечением, слабость родовой деятельности, гнойно-септические осложнения в послеродовом периоде, гипогалактия [88, 154, 241].

Серьезность последствий дефицита железа требует проведения соответствующей длительной терапии [7, 44, 50, 76, 80, 108, 182, 246, 291]. Однако применение препаратов железа сопровождается развитием побочных реакций, возникновение которых зависит как от самого препарата, так и от его дозы [17,

181, 247, 265]. Доказано, что при применении препаратов двухвалентного железа побочные эффекты, такие как: головная боль, головокружение, гиперемия кожи, аллергические реакции, тошнота, рвота, запор или диарея, слабость, ощущение давления за грудиной, раздражительность наблюдаются' чаще, чем при назначении препаратов/трехвалентного железа [31, 45', 52, 53,247, 254].

Нежелательные побочные реакции существенно снижают приверженность пациентов,к лечению препаратами железа [43, 146], которая, кроме того, существенно зависит от стоимостных характеристик железосодержащих препаратов. Поэтому рациональный, выбор препаратов железа должен осуществляться на основе данных клинико-экономического-анализа, являющегося методологической основой доказательной медицины [90, 91]. При этом необходимо учитывать, что железо относится к металлам с переменной валентностью, является мощным катализатором образования свободных радикалов и активных форм кислорода [225, 263, 272, 279].

Очевидно, что возможная активация процесса свободно-радикального окисления при применении препаратов железа в условиях анемии может обусловить необходимость сочетанного применения с ними средств фармакологической коррекции - экзогенных антиоксидантов, природных и синтетических.

Антиоксидантными свойствами обладает множество соединений [58, 217, 221, 233]. При этом установлено, что природные антиоксиданты, в том числе токоферол, являясь жирорастворимыми веществами, всасываются медленно, действуют мягко и корригирует лишь незначительные отклонения в системе антиоксидантной»защиты организма [20, 81]. При выраженных патологических г состояниях требуется« применение препаратов с более выраженным антиокси-дантным эффектом, водорастворимых, которые с током крови быстрее распределяются в организме [33, 135].

С этой-- точки зрения особый интерес представляют производные 3-гидроксипиридина, в частности, этилметилгидроксипиридина сукцинат (мекси-дол). Антиоксидантные свойства мексидола обусловлены взаимодействием с ионами двухвалентного железа, окислением Бе2+ в Бе3+, либо хелатированием Бе2+ и снижением, соответственно, эффективной концентрации катализатора реакций свободно-радикального окисления, взаимодействием с водорастворимыми радикалами и повышением эффективности эндогенной антиоксидантной системы [1, 34, 39, 62, 73].

Вместе с тем, клинико-стоимостные характеристики препаратов двух- и трехвалентного железа при лечении железодефицитной.анемии у различных категорий пациентов, а также'роль свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов до-настоящего-времени остаются малоизученными.

Цель работы: на основе комплексного исследования клинико-экономи-ческих и фармакологических аспектов применения железосодержащих препаратов, изучения особенностей их влияния на процесс свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты, в различных средах организма в эксперименте и клинике разработать подходы к оптимизации терапии железодефицитной анемии.

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью при выполнении данной работы решались следующие задачи:

1. Провести клинико-экономический анализ применения препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у детей'и подростков в дизайне ретроспективного наблюдения.

2. Провести клинико-экономический анализ применения препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных в дизайне проспективного исследования.

3. Изучить особенности влияния препаратов двух- и трехвалентного железа на динамику гематологических показателей, процесс свободно-радикального окисления и их взаимосвязь в крови и тканях экспериментальных животных в условиях моделирования железодефицитной анемии и в различных средах при лечении железодефицитной анемии у беременных.

4. На основе исследования особенностей действия на процесс свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты комбинированного применения препаратов двух- и трехвалентного железа с жирорастворимым и водорастворимым антиоксидантами в условиях моделирования железодефицитной анемии в> эксперименте определить комбинации, оказывающие наиболее оптимальное влияние на баланс проксидантно-антиоксидантной активности и разработать подходы к оптимизации терапии железодефицитной1 анемии.

5. Исследовать особенности действия на процесс свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты в ротовой, жидкости беременных с железодефицитной анемией сочетанного применения препаратов' двух- и трехвалентного железа с зубной-пастой «Мексидол Дент фито».

Научная новизна. На основе комплексного исследования клинико-экономических и фармакологических аспектов применения препаратов двух- и трехвалентного железа, а также данных корреляционного анализа доказана роль свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов, разработаны подходы, к оптимизации терапии железодефицитной анемии.

Установлено, что клиническая* эффективность различных препаратов двухвалентного железа - моно- (гемофер пролонгатум) и комбинированного («Сорбифер Дурулес») при лечении железодефицитной анемии, у подростков существенно не отличается. Клиническая эффективность препаратов двухвалентного железа («Актиферрин», «Сорбифер Дурулес») при лечении железодефицитной анемии у детей и беременных выше по сравнению с препаратами трехвалентного железа (мальтофер и'феррум лек соответственно).

Существуют половые различия^ в динамике гематологических показателей на фоне препарата трехвалентного железа мальтофер - более значительный общий прирост гемоглобина и увеличение цветового показателя отмечаются у пациентов-девочек по сравнению с пациентами-мальчиками.

Доказано, что наиболее оптимальное соотношение затрат и эффективности имеют препараты двухвалентного железа («Актиферрин», «Сорбифер Ду-рулес») по сравнению с препаратами трехвалентного железа (мальтофер, фер-рум лек соответственно). В группе препаратов двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» является более экономичным по сравнению с препаратом гемо-фер нролонгатум.

В экспериментальных и клинических условиях доказано, что существует корреляционная! связь между изменениями гематологических показателей и показателей'свободно-радикального окисления пришрименении препаратов железа, что свидетельствует о несомненно значимой роли/ свободно-радикальных реакций, и прооксидантно-антиоксидантного баланса в реализации эффектов-, железосодержащих препаратов. Показано, что влияние препаратов двух- и трехвалентного железа на процесс перекисного окисления липидов в крови и тканях экспериментальных животных в условиях моделирования; железодефицитной анемии характеризуют следующие особенности: различный спектр, направленность и степень выраженности;. динамики показателей, стадийность изменений, органотропность, а также: проявление активирующего- действия« на изучаемый процесс на различных этапах введения в разных органах.

Установлено, что препарат двухвалентного железа, «Актиферрин» активирует процесс перекисного окисления липидов в крови и головном, мозге экспериментальных животных на ранних этапах введения (1-3 сутки), а препарат трехвалентного железа мальтофер на ранних, этапах введения (через 1 сутки) в крови обусловливает незначительное, а на более поздних этапах (через 20 суток) - выраженное активирующее влияние на указанный процесс. При: этом препарат мальтофер уже через 3 суток введения-активирует процесс свободно-радикального окисления в печени и головном мозге. Однако1 рост свободно-радикальной активности на ранних этапах введения изученных препаратов железа не сопровождается адекватным увеличением активности антиоксидантной системы (до 5 суток включительно).

Показано, что влияние изученных комбинаций препаратов двух- и трехвалентного железа с водо- и жирорастворимым антиоксидантами на процесс ПОЛ в крови и тканях экспериментальных животных характеризуется .специфическими для каждой комбинации изменениями исследованных показателей в разных органах. Отмечено,,что из изученных комбинаций при коротком курсе введения в течение 5 суток наиболее оптимальное влияние на баланс проокси-дантно-антиоксидантной систем в крови и тканях1 оказывают комбинации препаратов: «Железа сульфат+серин» («Актиферрин») с этилметилгидроксипири-дина сукцинатом (мексидол); а- также: железа (III) гидроксид полимальтозат (мальтофер) с витамином Е (токоферола ацетат).

Выявлено, что через 30 суток терапии железодефицитной анемии у бёре-менных препарат двухвалентного железа («(Зорбифер Дурулес») интенсифицирует процесс перекисного окисления липидов в ротовой жидкости и .снижает его интенсивность в крови. Препарат трехвалентного железа (феррум лек) через 30 суток применения повышает интенсивность процесса липопероксидации как в ротовой жидкости, так и в крови.

Показано, что сочетание «Мексидол Дент фито» (зубная; паста) с препаратом двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» через 30 суток применения оказывает интенсифицирующее действие на процесс свободно-радикального окисления в ротовой жидкости беременных с железодефицитной анемией. Комбинация««Мексидол Дент фито» с препаратом трехвалентного железа, феррум лек через 30 суток применения способствует повышению активности анти-оксидантной системы и снижению интенсивности процесса ПОЛ в ротовой жидкости на фоне железодефицитной анемии у беременных.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили сформулировать, новые подходы к рациональному выбору препаратов железа при лечении железодефицитной анемии с учетом данных комплексной оценки их клинико-экономических и фармакологических характеристик, а также роли свободно-радикального процесса в реализаций эффектов железосодержащих препаратов:

Обоснована необходимость дифференцированного; выбора препаратов железа с учетом их клинической; эффективности; особенностей окислительно-восстановительного статуса пациента и особенностей действия препаратов двух- и трехвалентного железа на процесс свободно-радикального окисления; при осуществлении динамического контроля показателей свободно-радикального окисления в процессе терапии:

На основании полученных результатов обоснован подход к сочетанному применению препаратов железа с антиоксидантами, с учетом их наибольшей, комплементарности.

Практические рекомендации;, сформулированные по результатам исследования, позволяют оптимизировать терапию железодефицитной анемии.

Результаты йсследований внедрены в . деятельность лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьков-ской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги».

По результатам исследования зарегистрирована Заявка на изобретение № 2008149614 «Способ лечения железодефицитной: анемии у беременных» в Федеральном, институте: промышленной' собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности; патентам и товарным знакам;

Основные положения:; работьв внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов; на кафедре общей и клинической« фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия». ,

Положения, выносимые на защиту:

1. Препараты двухвалентного железа («Актиферрин», «Сорбифер Дуру-лес») проявляют более высоьсую клиническую эффективность и характеризуются оптимальным соотношением «затраты-эффективность» по сравнению с препаратами трехвалентного железа (мальтофер, феррум лек) при лечении железо-дефицитной анемии у детей и беременных. Клиническая эффективность препаратов двухвалентного железа гемофер пролонгатум и «Сорбифер Дурулес» при лечении железодефицитной анемии у подростков существенно не отличается, при этом более экономичным является препарат «Сорбифер Дурулес».

2. Препараты двух- и трехвалентного железа оказывают различное влия-,ние на процесс свободно-радикального окисления-в разных биологических субстратах в условиях модели железодефицитной анемии и при лечении железо-дефицитной анемии у беременных. Препарат двухвалентного железа «Акти-феррин» на ранних этапах введения активирует указанный процесс в крови и головном мозге подопытных животных, а препарат трехвалентного железа мальтофер - в печени и головном мозге, тогда как в крови на ранних сроках введения обусловливает незначительное, а на более поздних этапах - выраженное активирующее влияние на процесс перекисного окисления липидов. Препарат двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» интенсифицирует указанный процесс в ротовой, жидкости и снижает его интенсивность в крови беременных с железодефицитной анемией, препарат трехвалентного железа феррум лек интенсифицирует процесс перекисного окисления липидов и в ротовой жидкости, и в крови.

3. Наличие статистически значимой корреляционной связи между изменениями гематологических показателей и показателей свободно-радикального окисления в различных биологических средах на фоне применения препаратов железа в клинике и эксперименте свидетельствует о значимой роли свободно-радикальных реакций и прооксидантно-антиоксидантного баланса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.

4. Влияние изученных комбинаций препаратов двух- и трехвалентного железа с водо- и жирорастворимым антиоксидантами на процесс ПОЛ в крови и тканях экспериментальных животных характеризуется специфическими для каждого сочетания изменениями исследованных показателей. Из изученных комбинаций наиболее оптимальными при коротком курсе применения в течение 5 суток являются сочетания препаратов «Актиферрин»+мексидол и маль-тофер+токоферола ацетат.

Апробация работы. Результаты исследований; и основные положения диссертации представлены и обсуждены на научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005); 2-й Российско-Китайской научной конференции по фармакологии: «Фундаментальная фармакология и фармация — клинической практике» (Пермь, 2006); Международном; конгрессе «Развитие фармакоэко-номики и фармакоэпидемиологии в Российской? Федерации» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: стандартизация, клинико-экономический анализ» (Москва, 2007); VI Международном конгрессе «Доказательная- медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2007); XV Российском« национальном конгрессе; «Человек и лекарство»' (Москва; 2008);; Российской конференции, посвященной 75-летию профессора H.A. Студенцовой'(Казань, 2008); заседании медицинского совета при-региональной дирекции медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге «Информационные технологии в медицине» (Муром; 2008);; XVII Российском наг циональном; конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); конференции с международным участием «Актуальные проблемы, управления здоровьем населения»; посвященной 90-летнему юбилею Нижегородской государственной медицинской' академии (Нижний Новгород, 2010); V научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 15 научных работ в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, и 1 монография.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 296 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 303 источника (188 отечественных и 115 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 32 рисунками, 80 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Препараты двухвалентного железа гемофер пролонгатум и «Сорбифер Дурулес», содержащий кислоту аскорбиновую, по клинической эффективности не имеют существенных различий, а по соотношению «затраты-эффективность» более экономичным является препарат «Сорбифер Дурулес» в течение курса стационарного лечения железодефицитной анемии у подростков.

2'. Препарат двухвалентного железа «Актиферрин» проявляет более высокую клиническую эффективность и характеризуется оптимальным соотношением «затраты-эффективность» по сравнению с препаратом трехвалентного железа (мальтофер) в течение курса стационарного лечения железодефицитной анемии у детей. При этом существуют половые различия в динамике гематологических показателей на фоне приема препарата мальтофер — более существенное их восстановление у девочек по сравнению с мальчиками1.

3. Препарат двухвалентного железа-«Сорбифер Дурулес» оказывает более выраженное влияние на динамику гематологических показателей в течение 30 суток, терапии железодефицитной анемии у беременных и характеризуется оптимальным соотношением «затраты-эффективность» по сравнению с препаратом трехвалентного железа феррум лек.

4. При курсовом введении в условиях модели железодефицитной анемии более выраженная динамика гематологических показателей отмечается на фоне препарата двухвалентного железа «Актиферрин» по сравнению с препаратом трехвалентного железа мальтофер. При комбинированном введении препаратов железа с антиоксидантами коротким курсом отмечается тенденция к восстановлению гематологических показателей.

5. Курсовое введение препаратов железа подопытным животным в условиях модели железодефицитной анемии приводит к развитию раннего окислительного стресса (1-3 сутки) в плазме крови и головном мозге (на фоне препарата «Актиферрин»), в плазме крови, печени и головном мозге (на фоне препарата мальтофер), не сопровождающегося адекватным увеличением активности антиоксидантной системы.

6. Статистически значимая корреляционная связь между изменениями гематологических показателей и показателей свободно-радикального окисления в различных биологических субстратах на фоне применения препаратов железа в клинике и эксперименте свидетельствует о существенной роли свободно-радикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов.

7. Комбинированное введение препаратов «Актиферрин»+мексидол, а также мальтофер+токоферола ацетат в условиях модели железодефицитной анемии ограничивает развитие раннего окислительного стресса, снижая сво бодно-радикальную активность и уровень малонового диальдегида- в плазме крови уже через 1 сутки введения, обеспечивая, относительно высокий уровень церулоплазмина в крови через 1 сутки и 5 суток введения; а на фоне первой- из указанных комбинаций,— еще и относительно* высокий уровень активности ка-талазы через 5 суток введения.

8. Комбинированное введение препаратов «Актиферрин»+токоферола ацетат не предотвращает развития'окислительного стресса в плазме в условиях модели* железодефицитной» анемии и стимулирует его развитие в селезенке, а сочетание препаратов мальтофер+мексидол активирует процесс перекисного окисления липидов в кишечнике, селезенке и головном; мозге в условиях моделирования железодефицитной анемии в эксперименте.

9. Через 30 суток курсового, применения препаратов двух- и трехвалентного железа у беременных с железодефицитной анемией наблюдается увеличение активности свободно-радикального процесса: при приеме препарата трехвалентного железа феррум лек - в крови, и ротовой жидкости, на фоне приема препарата двухвалентного железа «Сорбифер Дурулес» - только в ротовой жидкости.

10. Дополнительное применение зубной пасты, содержащей мексидол, у беременных с железодефицитной анемией на фоне терапии препаратом «Сорбифер Дурулес» не ограничивает рост интенсивности свободно-радикального процесса в ротовой жидкости, на фоне терапии препаратом феррум лек - способствует увеличению активности антиоксидантной системы и уменьшению интенсивности указанного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать дифференцированный выбор препаратов железа с учетом окислительно-восстановительного статуса пациента, клинической и затратной эффективности железосодержащих препаратов, а также особенностей их влияния на процесс свободно-радикального окисления.

2. Перед назначением препаратов железа и в процессе их применения целесообразно рекомендовать исследования метаболического статуса больного, в частности, состояния его про- и антиоксидантной систем.

3. В процессе терапии железодефицитной анемии прооксидантно-антиоксидантный баланс организма целесообразно оценивать на ранних сроках лечения (2-5 сутки), а также на 20-30 сутки терапии.

4. Для скрининговой оценки окислительно-восстановительного статуса пациентов рекомендуется использовать метод индуцированной биохемилюми-несценции ротовой жидкости, как простой в исполнении, экономичный и неин-вазивный.

5. Препараты железа целесообразно назначать сочетанно с антиоксидан-тами, с учетом их наибольшей комплементарности.

6. Назначение антиоксидантной терапии и длительность ее применения должны быть обоснованы с учетом состояния окислительно-восстановительного статуса пациента.