Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Фармакоэпидемиология антигистаминных лекарственных средств в педиатрической практике

на правах рукописи

Гиниятова Люция Рашитовна

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ АНТИГИСТАМИННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.01.08 - педиатрия 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 млр Ш1

005012272

Казань-2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Пикуза Ольга Ивановна доктор медицинских наук, профессор Зиганшина Лилия Евгеньевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Макарова Тамара Петровна доктор медицинских наук, профессор Академик АН РТ Гараев Рамил Суфиахметович

Защита состоится «21 » марта 2012 года в 9й часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.03 при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, г.Казань, ул.Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49 «Б»),

Автореферат разослан « 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент Г. Р. Хасанова

Актуальность исследования

Противоаллергическая терапия с применением антигистачинных лекарственных средств (АГС) широко распространена в педиатрической практике [Баранов А.А, Хаитов P.M., 2010]. Существенная часть всех назначений АГС приходится на терапию аллергических заболеваний, поскольку эта группа нозологий в настоящее время является одной из наиболее распространенных проблем педиатрии [Гущин И.С., 2007]. По данным эпидемиологических исследований, выполненных в различных регионах Российской Федерации, ими страдают до 15-20% детского населения [Балаболкин И.И., 2010].

Однако, доказательств эффективности и безопасности использования АГС в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, включая заболевания респираторного тракта у детей, недостаточно. Острые инфекции дыхательных путей составляют около 90% всей инфекционной патологии детского возраста [Учайкин В.Ф., 2005]. Неслучайно, в педиатрической практике больные с инфекциями дыхательных путей являются наиболее частыми пациентами амбулаторной сети и пульмонологических отделений детских стационаров. Несмотря па то, что проблемы терапии заболеваний респираторного тракта хорошо освещены в литературе и разработаны общенациональные программы по лечению различных вариантов их течения, ряд вопросов касающихся фармакотерапии остается малоизученным.

Основными проблемами в клинической практике являются назначения не показанных при конкретном заболевании АГС, несоответствующий режим их дозирования, развитие нежелательных лекарственных реакций [Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., 2011, Ekins-Daukes S, 2005]. Среди врачей-недиатров, по-прежнему, сохраняются традиции назначения АГС в качестве «терапии прикрытия» с целью профилактики аллергической реакции при терапии антибактериальными средствами, а также в комплексном лечении купирования катарального, респираторного и обструктивного синдрома у детей с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями респираторного тракта [Susan N., 2008, Sutter I.M., 2011].

Как известно, первым барьером на пути инфекции являются факторы неспецифической резистентности, среди которых одно из центральных мест

преимущественно у детей раннего возраста, занимают реакции фагоцитарной защиты. [Маянский А.Н., 2006]. Опубликованные литературные данные об иммунотропной активности антигистаминных средств при заболеваниях детского возраста немногочисленны и не дают достаточно полной картины [Алехин Е.К., 1998, Мс«а1 И., 2006]. Это обосновывает проведение сравнительного исследования влияния АГС на биоцидность нейтрофильных гранулоцитов при острых воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей, в частности внебольничной пневмонии.

Все вышеперечисленное определяет актуальность настоящего исследования, позволяющего получить реальное представление о клинической эффективности и безопасности фармакотерапии с применением антигистаминных лекарственных средств у детей.

Цель исследования

Повышение эффективности фармакотерапии антигисгаминными лекарственными средствами у детей путем проведения фармакоэпидемиологического и клинико-лабораторного анализа их использования на разных уровнях педиатрической службы.

Задачи исследования

1. Провести анализ назначения антигистаминных лекарственных средств детям с различными заболеваниями в амбулаторно-поликлинических условиях и в условиях стационара, оценить практику лечения, обоснованность назначения и адекватность фармакотерапевтических режимов.

2. Выявить особенности клинического течения острого простого и обструктивного бронхитов, внебольничной пневмонии и сравнить клинические исходы заболевания в зависимости от включения в комплексную терапию антигистаминных средств.

3. Проанализировать существующие тенденции по отношению к выбору и использованию антигистаминных средств для лечения детей со стороны родителей и фармацевтических работников аптечных учреждений.

4. Оценить влияние антигистаминных средств на резервы фагоцитарной защиты и исходы внебольничной пневмонии у детей в проспективном исследовании.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведено комплексное исследование региональных особенностей назначения антигистаминных средств детям. В реальной клинической практике города Казани получены сведения о частоте и структуре их применения на амбулаторно-поликлиническом и стационарном этапах медицинской службы.

Впервые изучены особенности клинического течения различных вариантов заболеваний респираторного тракта, а именно бронхитов и внебольничной пневмонии у детей в зависимости от включения антигистаминных средств в комплексную терапию. На основании оценки влияния антигистаминных средств па клинические исходы, показана нецелесообразность их назначения при отсутствии сопутствующего аллергического воспаления.

С помощью анализа режимов дозирования антигистаминных средств и соответствия их применения международным и национальным рекомендациям показаны количественные и качественные характеристики нерационального использования данных лекарств у детей города Казани.

Фармакоэпидемиологический анализ дополнен новыми сведениями по изучению мнения фармацевтических работников аптек о применении антигистаминных средств и выборе конкретных препаратов.

Впервые установлено ингибированис резервного потенциала фагоцитарной защиты при назначении антигистаминных препаратов в комплексной терапии внебольничной пневмонии, что создаст риск развития затяжного течения и повторных эпизодов бактериальной инфекции.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование позволяет уточнить представления о роли фармакоэпидемиологических исследований на разных уровнях медицинской службы города Казани в оптимизации фармакотерапии заболеваний детского возраста

Фармакоэпидемиологический анализ раскрывает нерационально широкое использование антигистаминных средств: назначение их в терапии острых респираторных вирусных инфекций, острого простого и обструктивного бронхитов, внебольничной пневмонии. Необоснованное включение дайной группы лекарегв в терапию не оказывает влияиия па исходы и клиническое течение

заболевания, приводит к полипрагмазии, увеличивает частоту нежелательных лекарственных реакций.

Оценка фагоцитарной активности лейкоцитов крови и биоцидного потенциала нейтрофильных гранулоцитов подтверждает негативный эффект включения антигистаминных лекарственных средств в комплексную терапию внеболыгичной пневмонии.

Результаты исследования могут быть использованы для внедрения принципов рациональной терапии с применением антигистаминных средств для врачей детских лечебно-профилактических учреждений города Казани с целыо обоснованного и доказательного использования их в педиатрической практике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях амбулаторю-поликлинических, аптечных и стационарных медицинских учреждений города Казани имеет место нерациональное использование шгтигистаминных лекарственных средств: применение при отсутствии показаний и заболеваниях, при которых доказана их неэффективность, нарушение режимов дозирования.

2. Использование в педиатрической практике антигистаминных средств в комплексной терапии внебольничной пневмонии и бронхитов у детей приводит к увеличению частоты нежелательных лекарственных реакции и отрицательно влияет на исход заболевания.

3. Включение антигистаминных лекарственных средств в комплексную терапию внебольничной пневмонии у детей сопровождается подавлением биоцидности нейтрофильных гранулоцитов и резервов фагоцитарной защиты, что сочетается с затяжным течением заболевания и увеличением частоты нежелательных лекарственных реакций.

Апробация результатов работы

Результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, 2007; XII и XV Всероссийских научно-практических конференциях молодых ученых - Казань, 2007, 2010; XI и XIV Конгрессах педиатров «Актуальные проблемы педиатрии» -Москва, 2007, 2010; Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей - Орел, 2008; V Региональной научно-практической конференции

«Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» - Казань, 2008; X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» - Казань, 2009; Научно-практической конференции с международным участием «Достижения современной клинической фармакологии в России» - Москва, 2009; XIII Конгрессе педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» - Томск, 2009; II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» - Казань, 2010.

Публикации по теме диссертации

Основные результаты диссертации опубликованы в 14 научных работах, в том числе в 4 статьях в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 2,52 у.п.л., в том числе авторский вклад - 1,8у.п.л.

Личный вклад автора

Автором выбрана тема, определены цели и задачи, этапы и методы исследования, составлена программа, разработаны индивидуальные регистрационные карты и анкеты родителей и фармацевтических работников. Автором лично проведен обзор научной литературы по исследуемой проблеме. Весь объем фармакоэпидемиологического и клинического обследования больных выполнен при непосредственном участии автора Диссертант самостоятельно провела анализ и статистическую обработку полученных данных, сформулировала выводы, практические рекомендации и положения, выносимые на защиту.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Полученные результаты внедрены в практику работы педиатрического отделения МУЗ «Клиника медицинского университета», детского стационара МУЗ «Центральная городская клиническая больница Xsl8», МУЗ «Детская городская поликлиника № 2» г.Казани. Клинико-теоретические положения включены в учебный процесс на кафедре пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Минздравсоцразвития РФ и кафедре фундаментальной и клинической фармакологии ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Структура диссертации и ее объем

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и 4 приложений. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 рисунками, 31 таблицей. Библиографический список включает 201 источник литературы, в том числе 105 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на клинических базах кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГБОУ BIIO «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития России: в педиатрическом отделении МУЗ «Клиника медицинского университета», детском стационаре МУЗ «Центральная городская клиническая больница № 18»; МУЗ «Детская городская поликлиника № 2», 2-ом поликлиническом отделении МУЗ «Детская клиническая больница № 1», МУЗ «Детская городская поликлиника № 10», на кафедре фундаментальной и клинической фармакологии и ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Объем и этапы исследований представлены в табл. 1.

Исходя из цели и задач исследования, на каждый клинический случай были составлены индивидуальные регистрационные карты, а для оценки отношения к выбору и использованию антигистаминных средств - анкеты для покупателей АГС для детей и фармацевтических работников аптек.

Эффективность и безопасность антигистаминных средств оценивали согласно методу, основанному на клинических исходах с использованием таблицы сопряженности [Saccett D.L., Richardson W.S. et al., 1997; Флетчер P. и др., 1998].

Этапы, методы, объем исследований.

Таблица 1.

Этапы

Методы исследовании

Объем исследований

Фармакоэпидемиологический анализ терапии с применением АГС в условиях детской поликлиники

изучение клииических исходов терапии у детей с ОРВИ

Фармакоэпидемиологический (ретроспективное исследование), аналитический,

статистическии

243 амбулаторные карты детей с различными нозологиями, из них 88 случаев ОРВИ

Фармакоэпидемиологический анализ терапии с применением АГС в условиях детского стационара_

Фармакоэпидемиологический (ретроспективное исследование), аналитический, статистический

504 медицинские карты детей с различными заболеваниями

Изучение клинических и лабораторных исходов острого простого бронхита, обструктивного бронхита и внебольничной пневмонии с применением АГС_

Фармакоэпидемиологический (ретроспективное исследование), аналитический,

статистическии

432 случая: 261 - основная группа детей, получавших АГС 171 - группа контроля._

Изучение режимов дозирования использования АГС в условиях поликлиники и стационара

Аналитический, статистический

636 случаев назначений АГС: 256 (поликлиника) 380 (стационар)

Изучение отношения потребителей АГС в аптечных учреждениях к их выбору и использованию

Анкетный опрос

160 анкет реальных потребителей АГС

Изучение мнения фармацевтов и провизоров в отношении выбора и использования АГС

Анкетный опрос

65 анкет провизоров и фармацевтов

Изучение клинических и лабораторных исходов, оценка бактерицидной активности нейтрофилов с помощью постановки НСТ-теста у детей с внебольничной пневмонией при применении АГС в комплексной терапии.__

Фармакоэпидемиологический (проспективное исследование), аналитический, клинический, лабораторный, инструментальный, статистический

62 ребенка с диагнозом внеболышчная пневмопия: 38 детей - основная группа, получавших АГС, 24 ребенка - группа контроля__

В качестве клинических исходов у детей при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) оценивали: выздоровление к 7-му дню заболевания и случаи . госпитализации при применении АГС I и II поколений; при остром и обструктивном бронхитах - выздоровление к 8-му дню госпитализации, при внебольничной пневмонии - к 10-му дню госпитализации при включении в терапию АГС и без них. Оценка клинических исходов бронхитов и пневмонии

основывалась на симптомах улучшения общего состояния, купировании респираторного синдрома, физикальных изменений в легких, нормализации лабораторных показателей. В сравнительном аспекте фиксировали случаи затяжного течение заболевания, нежелательные лекарственные реакции, среднюю продолжительность заболевания и клинических синдромов у детей, получавших и не получавших терапию АГС.

Клинико-диагностический комплекс исследования детей с внебольничной пневмонией включал тщательный сбор анамнеза, оценку симптомов заболевания, педиатрический осмотр. Все дети с диагнозом внебольничная пневмония поступали в стационар в состоянии средней степени тяжести. У 87% отмечали синдром интоксикации в виде повышения температуры до фебрильных цифр, головной боли, миалгии, слабости, вялости и снижении аппетита. Респираторный синдром отмечался у 97% детей и проявлялся непродуктивным кашлем. У 73% регистрировали дыхательную недостаточность I степени.

Физикалыше изменения в легких проявлялись в виде ослабления дыхания, мелко- и среднепузырчатых локальных хрипов, укорочения перкуторного звука.

Всем пациентам в условии клинической лаборатории было проведено параклиническое обследование: общий анализ крови, выполняемый на аппарате «КУЛРТ МД-8», общий анализ мочи, анализ кала на гельминты, при необходимости биохимические исследования крови на анализаторе «ЭКСАН» (экспресс 550). Из инструментальных методов детям была проведена рентгенография органов грудной клетки. Полученные данные обследования и схем терапии регистрировали в специально разработанной индивидуальной карте пациента

В анализе крови отмечали лейкоцитоз в пределах 11,1-18 *109/л. Скорость оседания эритроцитов была выше нормы в 17% (16 случаев) и составляла 20-45 мм/ч. Рентгенологически пневмония подтверждалась наличием инфильтративных изменений в легких, преимущественно очагового характера, как правило, одностороннего (95,7%).

Специальный метод исследования, включавший оценку фагоцитарной активности пейтрофилов капиллярной крови детей с внебольничной пневмонией, получавших в комплексной терапии антигистаминные лекарственные средства,

проводили с помощью НСТ-теста дважды: при поступлении и на 7-10 день госпитализации [М.Е. Виксман, 1979; А.Н. Маянский, 2006].

Статистическая обработка результатов включала расчет средних арифметических величин, стандартного отклонения, достоверности различий по t-критерию Стьюдента. Оценка нормальности распределения проведена с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Статистический анализ выполняли с помощью компьютерной программы Excel пакета Microsoft Office 2007; снижение абсолютного риска (САР), отношения рисков (ОР) клинических и лабораторных исходов и их 95% доверительные интервалы (ДИ) рассчитывали с помощью компьютерной программы Revman 5.2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Практика назначения АГС детям на амбулаторно-поликлшшческом этапе в 2006-2010 гг.

Анализ амбулаторных карт деггей в 2006-2010 гг. показал, что антигистаминные средства были назначены врачами амбулаторно-поликлинической сети при следующих заболеваниях (рис. 1).

Аллергический ринит Иоствакцинальиая

3% реакция 3%

Квапивница 4% Отит 4%

Синусит 4% ----------- А V*

Сыпные инфекции*** 10%

ОРВИ с поражением средних и нижних дыхательных путей** 10%

Тошиллиг 1%

ОРВИ 36%

\

Прочие Атопический

аллергические ' дерматаг 15%

реакгии* 10%

Рис. 1. Заболевания, при которых детям в амбулаторно-полнклинических условиях были назначены антигистаминные средства (2006-2010 гг., N=243). Примечание.

* — пищевая, лекарственная и инсектная аллергические реакции.

**- стенозирующий ларингит, острый бронхит, обструктивньш бронхит, пневмония. *** - ветряная оспа, краснуха, скарлатина, пиодермия.

Дети раннего возраста составили 54% из всей выборки, дети дошкольного возраста 34%, школьного - 12% . При этом мальчиков и девочек было равное количество. Основную долю среди заболеваний неаллергической природы составляли острые респираторные вирусные инфекции и патология ЛОР-органов, при которых доказано, что применение антигистаминных средств в отсутствии обострения аллергического воспаления не приносит пользы, что подтверждено рядом систематических обзоров [Sutter, I.M., 2009; Vemacchio L., 2008; Coleman, С., 2008].

Антигисгаминные средства, назначенные детям в амбудаторно-поликлинических учреждениях, представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Антигистамииные средства, назначенные детям с различными заболеваниями в амбулаторно-поликлиническнх учреждениях в 2006-2010 гг. (п/%, N=256).

Антигистаминный препарат 2006-2007 2008 2009 2010

п=29 п=60 п=113 п=54

Хлоропирамин 14/48 21/35 32/28 8/15

Цетиризин 1/3 14/23 37/33 16/30

Диметинден 2/7 10/17 30/27 15/28

Дезлоратадин 2/7 6/10 7/6 9/17

Лоратадин 4/14 3/5 1/1 4/7

Кетотифен 4/14 2/3 1/1 -

Клемастин 1/3 2/3 1/1 1/2

Хифенадин 1/3 2/3 2/2 -

Левоцетиризин - - 2/2 -

Мебгидролин - - - 1/2

Всего 29/100 60/100 113/100 46/100

Основную часть назначений составили антигисгаминные средства I поколения, при наибольшей доле хлоропирамина. За ним следовали по убыванию цетиризин, диметинден, дезлоратадин и лоратадин. По сравнению с 2006 и 2007 годами, в 2010 году чаще для терапии детей врачи назначали препараты II поколения, такие как цетиризин, дезлоратадин, левоцетиризин. Следуег подчеркнуть, что частота назначений цетиризина в 2010 году возросла в 10 раз, а

дезлоратадина - в 2 раза. Левоцеггиризин получил распространение в педиатрической практике, согласно нашему исследованию, лишь с 2009 года. Как показали собственные наблюдения, цетиризин вызывал сонливость у 1/3 получавших его детей. Эти данные согласуются с результатами рандомизированного клиничского исследования степени седативного эффекта цстиризина, хлорфенирамина и плацебо среди детей, страдающих аллергическим ринитом [Lee C.F., 2009].

В 2010 году в 4 раза чаще, чем в 2006 году, врачи назначали детям при вышеуказанной патологии в поликлинике препарат I поколения диметинден. Это могло бьггь связано с активной рекламой препарата и удобной формой выпуска для применения у детей раннего возраста.

В соответствии с этапом амбулаторно-поликлинического исследования нами был проведен сравнительный анализ эффективности АГС I и II поколения в терапии детей с ОРВИ. Изучаемые клинические исходы не отличались при применении АГС I или II поколения; отношения рисков составили 1,20 (95% ДИ от 0,58 до 2,49) при клиническом исходе «выздоровление к 7-му дню заболевания» и 0,33 (95% ДИ от 0,03 до 3,18) при исходе «госпитализация». В том и другом случае, средняя продолжительность заболевания достоверно не отличалась и составляла 9,8 дней при использовании препаратов I поколения и 9,9 дней при применении препаратов II поколения. Таким образом, эффективность АГС I и II поколений сопоставима.

2. Практика назначения антигистаминиых средств детям с инфекционно-воспалитсльными заболеваниями бронхолегочной системы на стационарном этапе в 2006-2011 гг.

В условиях педиатрического стационара антигисгаминные средства больным назначали преимущественно при остром и обструктивном бронхитах и внебольничной пневмонии.

При анализе клинических исходов заболеваний, было показано, что при включении в терапию острого бротсита антигистаминиых средств частоты изучаемых клинических исходов не отличались от контроля - группы детей, не получавших их в комплексной терапии.

При обструктивном бронхите при включении АГС в терапию реже отмечали улучшение общего состояния и купирование физикаиьных изменений в легких к 8-му дню госпитализации, чем в контрольной группе. При пневмонии (учтены данные ретроспективного и проспективного исследований 2006-2011 гг.) выявлено, что включение АГС в терапию связано с меньшей частотой купирования респираторного синдрома к 10-му дню госпитализации и с меньшей частотой

снижения лейкоцитоза в периферической крови (рис.2).

АГС ОР САР ЯйЖ Каш

Использовали АГС Не использовали АГС [95% ДИ] " ш i [11

1 0,75(100/133) 0,94(59/63) 0,80 [0,71;0,90] -0,2

%h и FЖШ h JSC -f'Miia»

2 0,59(77/129) 0,77(48/62) 0,77 -0,18

[0,63;0,94] 1 [2]

Ы й S3 fmm sa Ш m'nmt-i

3 0,54(70/130) 0,66(75/114) 0,73 [0,60;0,89] -0,12 Ж* «ЗЙО

i ♦ [3J

300» -я 15 %m ЗЙЙЯУёГй

4 0,38(44/116) 0,60(54/89) 0.58 -0.22

[0,35;0,96] ■Ш [4]

| Ш -5.1 •if) Sir 1С?

Рис.2. Клинические исходы: улучшение общего состоянии к 8-му дню госпитализации ([I], N=196), купирование физикальных изменений к 8-му дню госпитализации ([2|, N=191) у детей с обструктивным бронхитом, купирование респираторного синдрома к 10-му дню госпитализации ([3J, N=244) и снижение лейкоцитоза периферической крови ([4], N=205) у детей с внебольничной пневмонией, получавших и не получавших антигистаминные средства в комплексе терапии в условиях стационара в 2006-2011 гг.

3. Побочные эффекты терапии с включением антигистаминных лекарственных средств в амбулаторных и стационарных условиях

Среди всех нежелательных реакций превалировали побочные реакции со стороны ЦНС, проявлявшиеся сонливостью, вялостью, сниженной активностью,

шаткостью походки. Эти эффекты могли быть связаны с применением препаратов I поколения (хлоропирамин, клемастин, кетотифен). Также значительный седативный эффект регистрировали у детей, принимавших цетиризин. Часто встречались диспепсические побочные эффекты, которые могли бьтть связаны с приемом АГС (тошнота, рвота, нарушение стула).

При анализе клинических исходов при остром и обструктивном бронхите, внебольничной пневмонии, в качестве неблагоприятного исхода учитывали частоту возникновения нежелательных лекарственных реакций в сравнительном аспекте у пациентов, получавших АГС в комплексной терапии и не получавших их. Частота всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций (сонливость, возбуждение, головная боль, головокружения, тошнота, рвота, запоры, беспокойство, сыпь) была большей при назначении детям АГС. (рис.3).

АГС ОР САР

Использовали Не использовали

АГС АГС

А § Н а я Р * 0,09(12/133) 0,05(3/63) Ь8 0,04

о Гю ы *о с

к 0,15(19/130) 0,02(2/114) 7,5 0,11

Г Я

я 2 Л л =5 я о «

« в в

«й 'Ц.,4^'

йГм .........

*яжф*втМ »шишм

Рис.3. Клинический исход (развитие нежелательных лекарственных реакций) у детей с обструюпвным бронхитом и внебольннчиой пневмонией, в зависимости от включения антигистаминных средств в терапию в 2006-2011 гг. (ретроспективное и проспективное исследования). N=491

Во всех перечисленных случаях у детей оценивали показатель ЧБНЛ (число больных, которых необходимо пролечить) для развития одного затяжного течения заболевания или одной нежелательной побочной реакции - величину, обратную снижению абсолютного риска при остром и обструктивном бронхитах, внебольничной пневмонии. Наименьшая величина ЧБНЛ, согласно нашим расчетам, отмечалась при внебольничной пневмонии (для развития одной побочной реакции необходимо пролечить 9 детей). Иными словами говоря, у

каждого 9-го ребенка обязательно разовьется та или иная нежелательная лекарственная реакция (табл.3). Полученные данные открывают дополнительные возможности прогнозирования развития побочных лекарственных реакций в клинической практике, что важно учитывать в тактике врачей-педиатров по назначению АГС детям.

Таблица 3

Показатели снижения абсолютного риска и ЧБНЛ у детей с острым простым, обструктивным бронхитами и внебольничной пневмонией в условиях С1ап11онипав2006-20у_1г._______

Заболевания Клинические исходы САР ЧБНЛ

Острый простой бронхит Затяжное течение болезни 0,03 33

Нежелательные реакции -

Обструктивный бронхит Затяжное течение болезни 0,04 25

Нежелательные реакции 0.04 25

Внебольничная пневмония Затяжное течение болезни 0,04 25

Нежелательные реакции 0,11 9

Примечание.

САР - снижение абсолютного риска.

ЧБНЛ - число больных, которых необходимо пролечить для развития одной нежелательной побочной реакции или одного затяжного течения заболевания.

4. Оценка роли родителей и фармацевтических работников в использовании антигистаминных средств детям (но результатам анкетирования посетителей и работников аптек)

В структуре антигистаминных средств, приобретаемых для детей преобладали АГС I поколения: хлоропирамин-54%, клемастин-7%, демитинден-4%, кетотифен 3%, мебгидролин-1%, из АГС II поколения покупали цетиризин-14%, дезлоратадин-10%, лоратадин-7%.

Основными заболеваниями, при которых родители покупали АГС в аптеках города Казани для детей являлись осложненные ОРВИ и атопический дерматит. Данные анализа совпадают с назначениями врачей детской амбулаторной сети. Без врачебных назначений, покупатели антигистаминных средств для детей приобретают их самостоятельно для лечения крапивницы и с целью профилактики поствакцинальных реакций. Однако, за проявления неверифицированной крапивницы опрошенные родители могли принимать любые дерматозы для лечения которых не всегда требуется АГС. Кроме того, в отсутствии аллергологического анамнеза профилактика поствакцинальных реакций с помощью антигистаминных средств не оправдана, так как не исключено

подавление поствакцинального иммунитета, что может иметь важное эпидемиологическое значение и повышать опасность инфицирования (рис.4).

АлЛСрГНЧССШШ

ринит

Вакцинация

15«-»

Обструктивньш 0[юн\ш

23«о

Крмптныца

22«Ь

Атопический дерматит 17%

Рис.4. Заболевания, при которых были приобретены ангигистаминные лекарственные средства для детей в аптечных учреждениях г.Казани в 20082010 гг. N=160.

Примечание

ОРВИ- острые респираторные вирусные инфекции (верхних дыхательных путей)

Согласно результатам нашего исследования, назначение АГС детям, больным ОРВИ, бронхитом, пневмонией нецелесообразно так как существует опасность развития нежелательных лекарственных реакций по причине отрицательного влияния их на клинические исходы этих заболеваний и риска. В результате опроса провизоров и фармацевтов было выяснено, что наибольшим спросом у родителей пользовались препараты Супрастин, Зиртек, Фенистил, Эриус, Кларитин. По нашему мнению, это в определенной степени отражает личные взгляды фармацевтов, которые чаще рекомендовали оригинальные препараты, ориентируясь не только на рекомендации лечащих врачей, но и в равной степени на стимуляцию фармацевтических представителей.

5. Фагоцитарная активность нейтрофилов капиллярной крови и оценка спонтанного и стимулированного НСТ-теста у детей с внебольничной пневмонией на фоне терапии с применением антигистамииных средств.

Одним из аспектов нашего исследования было изучение такого компонента неспецифической защиты, как нейтрофильные гранулоциты на фоне применения АГС. Важной характеристикой их функционального состояния являются

показатели биоцидпости. Нами были проанализированы фагоцитарный индекс, фагоцитарное число и показатели спонтанного и индуцированного НСТ-теста. К завершению курса терапии, было установлено, что показатели фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов и их биоцидности (НСТ-тест) при включении в терапию АГС существенно отличались от показателей группы контроля. Отмечено, что у детей с внебольничной пневмонией па фоне применения АГС показатели фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа были достоверно сниженными по отношению к группе контроля. На фоне применения АГС показатель спонтанного НСТ-теста практически не изменился, в то время как в отсутствие АГС в терапии он достигал меньшего значения, хотя отличался от общепринятых нормальных величин. Показатель индуцированного НСТ-теста был достоверно ниже, что подтверждает отрицательное влияние АГС на фагоцитарные резервы организма (табл.4).

Таблица 4.

Показатели фагоцитарной активности нсйтрофилов и НСТ-гест у детей с внебольничной пневмонией, получавших (N=38) и не получавших (N=24) антигистамнниые средства в комплексной терапии. __

Показатели фагоцитарных резервов Основная группа1 Группа контроля2 1 Нормальные показатели

М ст М о

Фагоцитарный индекс (%) до лечения 80,2 27,1 86 21,1 0,9 65-95%

после лечения 58,6* 17,8 82,2 6,4 7,4

Фагоцитарное число (Ед.) ДО лечения 10 4,3 9,5 5,1 0,4 5-10 ед.

после лечения 7,8* 4,9 10,2 3,4 2,3

Спонтанный НСТ(%) До лечения 44,5 16,6 42,8 18,6 0,4 До 10%

После лечения 32,3 16 26,2 12,3 1,7

Индуцированный НСТ(%) До лечения 58,6 17,9 59,8 25,5 0,3 40-80%

После лечения 58,7* 37,5 78 16,7 2,8

Примечание. * -р<0,05 по отношению к показателям в группе контроля.

' - Группа детей, получавших АГС в комплексной терапии -' - Группа детей, не получает ¡а АГС в комтексной терапии

Выводы

1. В амбулаторно-поликлинической и стационарной педиатрической службах отмечено несоответствие реальной клинической практики назначения антигистаминных средств существующим рекомендациям, основанным на сведениях доказательной медицины, нарушение режимов их дозирования.

2. Установлено преобладание в структуре врачебных назначений в детских поликлиниках в период 2006-2010 гг. антигистаминных средств I поколения - хлоропирамина и диметиндена. Из препаратов II поколения - наиболее часто назначаемым в 2009-2010 гг. является цетиризин.

3. Использование антигистаминных лекарственных средств в комплексной терапии бронхитов и внебольничной пневмонии достоверно замедляет сроки улучшения общего состояния (ОР=0,85; 95% ДИ [0,77;0,94]) и купирование респираторного синдрома (ОР=0,80; 95% ДИ [0,71;0,92]) у детей, увеличивают частоту нежелательных реакций (ОР=3,86; 95% ДИ [1,58; 9,44]) и увеличивает сроки пребывания в стационаре.

4. Установлена тенденция необоснованного потребления населением антигистаминных средств. В структуре предпочтений родителей и работников аптек ведущее место занимают средства I поколения и дорогостоящие оригинальные препараты.

5. При внебольничной пневмонии показано ингибирующее влияние антигистаминных лекарственных средств на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов со снижением фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа и показателей индуцированного НСТ-теста, что создает риск затяжного воспалительного процесса и повторных эпизодов заболевания.

Практические рекомендации

1. С целью оптимизации фармакотерапии с применением антигистаминных средств рекомендовано внедрение фармакоэпидемиологического метода на постоянной основе в практику лечебно-профилактических учреждений здравоохранения города Казани, позволяющего получить сведения о качестве проводимой лекарственной терапии и исходах острых инфекционно-воспалительных заболеваний.

2. Во избежание развития нежелательных побочных эффектов в практике врачей-педиатров целесообразно исключить назначения антигистаминных средств при острой респираторной вирусной инфекции, бронхитах и внебольничпой пневмонии при отсутствии сопутствующих аллергических заболеваний.

3. Рекомендовано проведение многоцентрового исследования оценки фармакотерапии с применением антигистаминных средств в педиатрической практике для формирования единого подхода к тактике их использования.

Список опубликованных научных работ по теме диссертации

1. Гиниятова Л.Р. Частота потребления шпигистаминных лекарственных средств в аптечных и амбулаторных условиях Казани при заболеваниях у детей / Л.Р. Гиниятова, О.И. Пикуза, Л.Е. Зиганшина // Материалы XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». Москва, 2007-С.162

2. Анализ эффективности терапии по оценке клинических исходов заболевания/ Л.Е. Зиганшина, О.И. Пикуза, И.В. Прохорова и др. // Сборник материалов XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2007. - С.733

3. Гиниятова Л.Р. Оценка эффективности антигистаминных препаратов в терапии бронхолегочной патологии у детей / Л.Р. Гиниятова, О.И. Пикуза, Л.Е. Зиганшина // Материалы I Объединенного научно-практического форума детских врачей. - Орел, 2008. -С.41-42

4. Гиниятова Л.Р. Структура потребления антигистаминных препаратов в детской практике / Л.Р. Гиниятова, О.И. Пикуза, Л.Е. Зиганшина // Материалы V Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе».- Казань, 2008. -С.35

5. Гиниятова Л.Р. Существующие подходы к назначению антигистаминных препаратов в детской амбулаторной практике / Л.Р. Гиниятова, О.И. Пикуза, Л.Е. Зиганшина // X Международный конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - Казань, 2009.- С.44

6. Пикуза О.И. Изучение роли антигистаминных препаратов в лечении детей / О.И Пикуза, Л.Е. Зиганшина, Л.Р. Гиниятова // XIII Конгресс педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - Томск, 2009. - С. 120

7. Фармакоэпидемиологический анализ и оценка эффективности применения антигистаминных лекарственных средств в педиатрической практике / Л.Р. Гиниятова, О.И. Пикуза, Л.Е. Зиганшина, А.Ф. Бахтиярова // Научно-практическая конференция с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России».- Москва, 2009. - С.81-82.

8. Гиниятова Л.Р. Реальная клиническая практика назначения антигистамилных лекарственных средств детям в амбулаторных условиях / Л.Р. Гиниятова, А.Ф. Бахтиярова // XIV Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине», - Казань, 2009. - С. 96-97.

9. Гиниятова Л.Р. Антигпстаминные лекарственные средства: эффективность и безопасность применения в педиатрической практике/ Л.Р. Гиниятова, О.И. Пикуза Л.Е. Зиганшина // Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т7. - №3. - С.71-77.

10. Гиниятова Л.Р. Фармакоэпидемнлогическая оценка применения антигистаминных лекарственных средств в педиатрической практике / Л.Р. Гиниятова, Л.Е. Зиганшина, 0.11. Пикуза // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - №6. - С.210-213.

11. Гиниятова Л.Р. Фармакоэпидемилогические и фармакоэкономические аспекты применения антигистаминных лекарственных средств в терапии острого обструктивного бронхита и острой пневмонии у детей / Л.Р. Гиниятова // Клиническая фармакология и терапия. - 2010.- №6.- С. 124-125.

12. Гиниятова Л.Р. Фармакоэпидемиологический мониторинг применения антигистаминных лекарственных средств и оценка их эффективности в терапии острого обструктивного бронхита и острой пневмонии у детей / Л.Р.Гиниятова, А.Ф.Бахтиярова, Р.Ф. Самигуллина // XV Всероссийская паучно-практичсская конференция «Молодые ученые в медицине» - Казань, 2010.-С. 155-156.

13. Оценка фагоцитарной защиты и клинических исходов при внеболышчнои пневмонии у детей на фоне назначения антигистаминных лекарственных средств по данным проспективного фармакоэпидемиологического исследования / Л.Р. Гиниятова, О.И. Пикуза, ЕЛ. Агафонова, Л.Е. Зиганшина // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2011. - №4. - С. 56-60.

14. Гиниятова Л.Р. Реальная клиническая практика применения антигистаминных лекарственных средств в амбулаторно-поликлиническом звене педиатрической службы / Л.Р. Гиниятова, О.И. Пикуза, Л.Е. Зиганшина // Практическая медицина. -2011.- №5. - С.110-114.

Список сокращений

АГС - антигистаминное лекарственное средство ДИ - доверительный интервал ОР - отношения рисков

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

САР - снижение абсолютного риска

ЧБНЛ - число больных, которых необходимо пролечить

Подписано в печать 20.02.2012. Форм. бум. 60x80 1/16. Печ. л. 1,32. Тираж 100. Заказ № 2002/1. Отпечатано с готового оригинал - макета в типографии «Вестфалика» (ИП Колесов В.Н.) 420111, г. Казань, ул. Московская, 22. Тел.: 292-98-92