Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Мониторинг и пути коррекции окислительного стресса у хирургических больных с абдоминальной патологией в периоперационном периоде

На правах рукописи

МЕЩЕРЯКОВ Алексей Александрович

МОНИТОРИНГ И ПУТИ КОРРЕКЦИИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА У ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С АБДОМИНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034Э02Э6

Москва 2010г.

003490296

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Пасечник Игорь Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Долина Ольга Анатольевна доктор медицинских наук Смольников Павел Викторович

Ведущая организация: Институт хирургии им. A.B. Вишневского РАМН

Защита состоится «7/f>> 2010 г. в « ß> часов на заседании диссертационного

совета Д 208.040.11 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

профессор

Тельпухов Владимир Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Количество больных с острой абдоминальной патологией, сопровождающейся воспалительными процессами в брюшной полости (аппендицит, холецистит, перфорация язв желудка и 12-перстной кишки и др.), в последнее время неуклонно увеличивается (Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Anaya D.A., Nathens A.B., 2003). Данная категория пациентов находится в группе повышенного риска развития разлитого перитонита, который в свою очередь усугубляет состояние больного до критического. Результаты лечения этой категории пациентов далеки от желаемых и зависят or сроков госпитализации, исходной тяжести состояния, адекватности проведения предоперационной подготовки, сроков выполнения необходимого оперативного вмешательства, вида анестезии (Щуркалин Б.К., 2000; Савельев B.C. и соавт., 2006; Апауа D., Nathens A.B., 2003).

Тяжесть состояния хирургических больных с острой абдоминальной патологией определяется нарушениями микроциркуляции, гипоксией, эндогенной интоксикацией и иммунными расстройствами (Рябов Г.А., 1994; Савельев B.C. и соавт., 2006). В последнее время пристальное внимание ученых привлекают вопросы свободнорадикального окисления при различных патологических состояниях. В организме человека имеются система генерации активированных форм кислорода (АФК) и достаточно эффективные системы защиты от повреждающего воздействия АФК на интактные клетки. В норме между этими системами существует равновесие, обеспечивающее функционирование субклеточных структур и клеток. При заболеваниях происходит смещение этого равновесия в сторону некомпенсированной генерации АФК и формирования так называемого «окислительного стресса» (ОС) (Halliwell В., 2007). Интенсификация свободнорадикальных процессов в организме может быть следствием гиперпродукции АФК, свободных радикалов и дефицита природных антиоксидантов, а также возникать за счет снижения активности других защитных систем клеток, включая антиоксидантные системы (Меныцикова и соавт., 2006; Betteridge D.J., 2000; Gutteridge J.M., Halliwell В., 2000). Генерируемые в условиях ОС АФК могут оказывать повреждающее действие на все биологические структуры, а его уровень и функциональные последствия зависят от природы АФК и молекул-мишеней. В большинстве работ, посвященных изучению модифицирующего действия АФК, особое внимание уделяется липидам. Однако в настоящее время интерес исследователей прикован к изучению механизмов взаимодействия АФК с белками, поскольку известно исключительное значение белков для живых организмов (Zwart L.L., 1999).

В клинической практике анестезиологам-реаниматологам часто приходится иметь дело с больными, у которых уже имеются расстройства процессов регуляции свободнорадикального окисления, которые затем могут усугубляться вследствие операционной агрессии и введения средств для наркоза. Препараты для общей анестезии могут обладать как антиоксидантными, так и прооксидантными свойствами (Герчиков А.Я. и соавт., 2000; Koksal G.M., 2004; Bogra J. et al., 2007). В настоящий момент нет единого суждения о влиянии анестетиков на процессы свободнорадикального окисления, а сведения, приводимые в литературе, весьма противоречивы.

Фармакологическая профилактика и коррекция ОС у хирургических больных в полной мере не разработаны. Известно, что практически все пациенты с острой хирургической патологией нуждаются в предоперационной подготовке, которая в основном подразумевает инфузионную терапию с целью коррекции волемического статуса, электролитных и метаболических расстройств. Объем и качество предоперационной инфузионной терапии также зависят от исходного состояния пациента, его возраста, характера хирургической патологии, предполагаемого объема операционной агрессии. Исходя из того, что при многих заболеваниях, требующих оперативного лечения, в том числе при абдоминальной патологии, имеются значительные нарушения регуляции свободнорадикального окисления, которые могут усугубиться в течение операции и наркоза, необходимо начинать коррекцию этих нарушений еще на этапе предоперационной подготовки.

Весьма часто в послеоперационном периоде у больных с острой абдоминальной хирургической патологией наблюдают различные осложнения: пневмонии, нагноение операционной раны и т.д. (Золотухин К.Н., Галлеев Ф.С., 2005; Лешихина Ю.А. и соавт., 2006). Отдельного внимания заслуживают нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), проявляющиеся в виде постоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД), возникающей даже после неосложненной общей анестезии и при относительно благоприятном течении основного заболевания (Шнайдер H.A. и соавт., 2006; Laalou F.Z. et al., 2008; Steinmetz J., Rasmussen L.S., 2008). Причинами ПОДК (снижение памяти, внимания, появление координаторных нарушений) являются: стрессовая реакция на операцию, нейротоксичность анестетиков, послеоперационные осложнения, генетическая предрасположенность, пожилой возраст. Одной из причин когнитивных расстройств может служить неконтролируемая генерация АФК с повреждением биоструктур.

Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучение влияния различных методов общей анестезии на показатели окислительного стресса у хирургических больных с абдоминальной патологией, оценка влияния различных вариантов предоперационной подготовки на интенсивность процессов свободнорадикального окисления, разработка методов профилактики и коррекции выявленных нарушений. Задачи исследования:

1. Изучить влияние различных методов общей анестезии на показатели окислительного стресса в плановой абдоминальной хирургии.

2. Исследовать воздействие различных методов предоперационной подготовки на показатели свободнорадикального окисления белков и липидов у хирургических больных с острой абдоминальной патологией.

3. Разработать оптимальные схемы инфузионной и антиоксидантной терапии, направленные на уменьшение выраженности окислительного стресса у хирургических больных с острой абдоминальной патологией.

4. Оценить влияние методов профилактики и лечения нарушений, вызванных окислительным стрессом, на развитие послеоперационных осложнений у хирургических больных с острой абдоминальной патологией.

Научная новизна. В представленной работе впервые в клинических условиях у плановых хирургических больных с абдоминальной патологией исследовано влияние различных методов анестезии на показатели окислительной модификации белков (ОМБ), перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС). Установлено, что при использовании сбалансированной внутривенной анестезии на основе пропофола наблюдаются минимальные отклонения в показателях ОС и АОС. При данном методе общего обезболивания в послеоперационном периоде не выявляется ранняя когнитивная дисфункция.

До операции у пациентов с острой абдоминальной патологией регистрируется окислительное повреждение белков, которое выявляется раньше, чем перекисное окисление липидов. После проведения предоперационной инфузионной подготовки наблюдается увеличение ОМБ, что связано с феноменом реперфузии и вымыванием метаболитов из микроциркуляторного русла. При назначении только кристаллоидных растворов на 1-е сутки после операции ретируется усиление свободнорадикальных процессов, что проявляется интенсификацией ПОЛ и ОМБ. Включение в предоперационную подготовку коллоидных растворов и мексидола приводит к уменьшению выраженности ОС в раннем послеоперационном периоде.

У хирургических больных с острой абдоминальной патологией эндогенная АОС не предотвращает повреждающее действие ОС на белки и липиды. Формирование ОС в послеоперационном периоде сопровождается увеличением количества послеоперационных осложнений, а также отклонениями со стороны нейропсихологических тестов.

Назначение антиоксидантов (АО) (мексидол) приводит к уменьшению выраженности ОС, снижению количества инфекционных послеоперационных осложнений, уровня интоксикации и выраженности послеоперационной когнитивной дисфункции.

Практическая значимость работы. Установлено, что от метода общей анестезии зависит выраженность ОС в послеоперационном периоде. Сбалансированная внутривенная анестезия с использованием пропофола и фентанила оказывает минимальное воздействие на процессы свободнорадикального окисления у хирургических больных с абдоминальной патологией. При использовании общей анестезии на основе пропофола риск развития ранней ПОКД при плановых абдоминальных операциях минимален.

Предоперационная инфузионная подготовка с включением кристаллоидов и коллоидов в соотношении 2:1 в общей дозе 20 мл/кг у больных с острой абдоминальной патологией сопровождается феноменом реперфузии и попаданием в кровоток окисленных метаболитов. Дополнительное назначение мексидола приводит к уменьшению интенсивности свободнорадикального окисления в раннем послеоперационном периоде.

Активация процессов свободнорадикального окисления на фоне депрессии АОС у больных с острой абдоминальной патологией сопровождается увеличением количества осложнений в послеоперационном периоде. Использование сбалансированной внутривенной анестезии на основе пропофола в сочетании с внутривенным назначением мексидола по 100 мг 3 раза в сутки вызывает уменьшение выраженности ОС и депрессии АОС. Комплексная антиоксидантная терапия приводит к уменьшению эндогенной интоксикации (ЭИ), снижению числа послеоперационных инфекционных осложнений и степени когнитивной дисфункции.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования внедрены в повседневную практику кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ «УНМЦ» УД Президента РФ, а также отделения анестезиологии и реаниматологии клинической больницы № 51 г. Москвы. Материалы диссертации используются при чтении лекций по проблемам анестезиологического обеспечения операций больных с абдоминальной патологией слушателям курсов усовершенствования врачей МЦ УД Президента РФ и для

проведения занятий с ординаторами и аспирантами кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ «УНМЦ» УД Президента РФ.

Апробация. Основные положения работы представлены и обсуждены на 5-й национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека». Смоленск, 2007; на совместной конференции кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ «УНМЦ» УД Президента РФ, отделения анестезиологии и реаниматологии Клинической больницы УД Президента РФ, отдела анестезиологии и реаниматологии ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства МЗ и CP РФ», 22 октября 2008 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель включает 201 источник, из них 59 отечественных и 142 зарубежных.

Основные положения, выносимые на защиту:

а) метод общей анестезии влияет на интенсивность ОС у хирургических больных;

б) состав инфузионной предоперационной подготовки влияет на процессы свободнорадикального окисления у больных с острой абдоминальной патологией;

в) комплексная инфузионная подготовка до операции и ангиоксидантная терапия в периоперационном периоде снижают интенсивность свободнорадикального окисления и степень депрессии АОС у больных с острой абдоминальной патологией;

г) антиоксидантная терапия у хирургических больных с острой абдоминальной патологией приводит к уменьшению количества послеоперационных осложнений, а также выраженности послеоперационной когнитивной дисфункции.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика клинических наблюдений

В настоящей работе осуществлен анализ результатов комплексного обследования и лечения 196 хирургических больных (102 мужчины и 94 женщины). Возраст больных колебался от 22 до 75 лет. Большинство больных было в возрасте от 40 до 65 лет.

В первой фазе исследования было изучено влияние различных методов анестезии на показатели ОС и АОС у 88 больных, которым выполнили плановые оперативные вмешательства по поводу хронического калькулезного холецистита (вне обострения),

паховых, пупочных и послеоперационных грыж. Степень операционно-анестезиологического риска по классификации МНОАР не превышала 3 баллов.

В зависимости от метода анестезии больных разделили на 4 группы. Премедикация во всех группах была одинаковой и включала 1 мг фенозепама на ночь накануне операции. За 40 минут до операции внутримышечно назначали 1 мг атропина, 20 мг промедола, 10 мг димедрола.

Пациенты 1-й группы были оперированы в условиях нейролептанальгезии (HJ1A), 2-й группы - атаралгезии, 3-й группы - сбалансированной внутривенной анестезии на основе пропофола, у больных 4-й группы применили севофлуран.

У больных 1-й группы (п=22) индукцию осуществляли дроперидолом в дозе 0,25 мг/кг и фентанилом в дозе 0,005 мг/кг. Поддержание анестезии проводили дробным введением фентанила по 0,1 мг и дроперидола по 2,5-5 мг через 20-30 мин.

Во всех группах во время вводного наркоза проводили прекураризацшо, для чего вводили 10 мг тракриума. Интубацию трахеи выполняли после введения сукцинилхолина в дозе 1,5 мг/кг. Во время основной анестезии миоплегию осуществляли дробным введением тракриума по 0,2 мг/кг каждые 25 мин. Искусственную вентиляцию легких во время анестезии проводили наркозным аппаратом Drager Fabius с использованием закисно-кисяородной смеси 2:1 в режиме нормовентиляции (etCC>2=34-36 мм рт.ст.).

Во второй группе (п=22) для вводного наркоза использовали дормикум в дозе 0,3 мг/кг и фентанил в дозе 0,003 мг/кг. Основной наркоз осуществляли дормикумом (0,1-0,2 мг/кг/ч) и фентанилом по 0,1 мг каждые 15-20 мин.

В третьей группе (п~22) индукцию проводили пропофолом (2,0 мг/кг) и фентанилом (0,003 мг/кг), поддержание анестезии - болюсным введением пропофола по 25-50 мг каждые 20 мин и фентанила (0,1 мг каждые 15-20 мин).

В четвертой группе (п=22) вводный наркоз не отличался от второй группы, поддержание анестезии осуществляли ингаляцией севофлурана (1,5-3,0 об%) и внутривенным введением фентанила по 0,1 мг каждые 30 мин.

Продолжительность операций составила 55-85 минут. Инфузионная терапия во время операции проводилась растворами кристаллоидов из расчета 15 мл/кг/ч. Во время анестезии проводился мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений, Sat02, etC02, ЭКГ, плетизмографии. После окончания оперативного вмешательства больные переводились в послеоперационную палату для динамического наблюдения.

Различий между группами по возрасту, полу и характеру патологии не было. Пробы крови брали за 2 часа до операции (I этап), в наиболее травматичный момент

хирургического вмешательства (II этап), через 2 часа после окончания общей анестезии и операции (III этап) и на 1-е сутки после операции (IV этап).

Во второй фазе исследования изучили влияние предоперационной подготовки на показатели ОС, АОС и частоту послеоперационных осложнений у 108 больных с острой абдоминальной патологией (деструктивный аппендицит или холецистит, перфорация язвы желудка или 12-перстной кишки, несостоятельность швов анастомоза желудочно-кишечного тракта). Состояние больных перед операцией расценивали как средней тяжести или тяжелое. Степень операционно-анестезиологического риска по классификации МНОАР составляла 3-4 балла.

Общее обезболивание проводили методом сбалансированной анестезии на основе пропофола, аналогичным использованному в третьей группе первой фазы исследования.

В послеоперационном периоде динамическое клинико-лабораторное наблюдение и интенсивную терапию проводили в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Послеоперационная терапия состояла из мероприятий, направленных на стабилизацию показателей гемодинамики, профилактику легочных осложнений, коррекцию волемических расстройств, водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния, белкового и энергетического баланса. Дополнительно проводили массивную антибактериальную, антиферментную и дезинтоксикационную терапию с форсированным диурезом.

Всех больных с острой абдоминальной патологией в зависимости от характера предоперационной подготовки разделили на три группы. Больным 1-й группы (п=48) проводили инфузшо кристаллоидов в дозе 20 мл/кг, больным 2-й (n~ 16) и 3-й (п=44) групп переливали растворы кристаллоидов и коллоидов (производные гидроксиэтилированного крахмала с ММ около 200 кДа в виде 6% раствора) в соотношении 2:1 в общей дозе 20 мл/кг, дополнительно больным 3-й группы внутривенно вводили раствор мексидола (200 мг до операции и по 100 мг 3 раза в день в течение 7 суток послеоперационного периода). Пробы крови брали до операции, после проведения предоперационной подготовки, через 2 часа после окончания операции, на 1-е, 3-й и 7-е сутки после операции.

Методы исследования

Для решения поставленных в работе задач и контроля за состоянием параметров гомеостаза нами был использован комплекс клянико-лабораторных методов.

Когнитивные нарушения оценивали на основании нейропсихологических тестов, которые выполняли до операции и на 7-е сутки послеоперационного периода. Применили следующие тесты:

1. Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) (Mini Mental State Examination - MMSE) (Folstein M.F. et al., 1975).

2. На основании методики «Таблица Крепелина» исследовали внимание (устойчивость и переключаемость), утомляемость и умственную работоспособность. По результатам исследования вычисляли коэффициент умственной работоспособности (Kpas) (Шнайдер Н.А. и соавт., 2005).

3. По таблицам Шульте тестировали переключение внимания - тест переключения внимания (ТПВ) (Лурия А.Р. 2000; Блейхер В.М. и соавт., 2002).

4. Оценку астенического состояния (индекс астении - ИА) проводили по шкале Малковой Л.Д. в адаптации Чертовой Т.Г. (Малкова Л.Д., 1977).

5. Нервно-психическое напряжение (НПН) исследовали по опроснику Немчина Т.А. (Немчин Т.А., 1983).

Из обследования исключались пациенты, у которых оценка по КШОПС составляла 27 и менее баллов, с заболеваниями ЦНС, больные, отказывающиеся выполнять протокол исследования, состоящие на учете по поводу алкогольной или наркотической зависимости.

Методы исследования показателей ОС в плазме крови.

Степень окислительного повреждения белков оценивали по уровню белковых сульфгидрильных групп (БСГ) и белковых карбонильных групп (БКГ).

1. Определение БСГ проводили по методу Эллмана с помощью 5,5 дитиобис (2-нитробензойной кислоты) (Ellman G.L., 1959).

2. Белковые карбонильные группы выявляли по реакции с 2,4-динитрофенилгидразином (Дубинина Е.Е. с соавт., 1995; Levine R.L. et al., 1990).

3. Общий белок оценивали по методике Лоури (Lowry О.Н. et al., 1951).

4. Интенсивность процессов ПОЛ оценивали по уровню малонового диальдегида (МДА) в плазме на основании реакции с тиобарбитуровой кислотой (Mihaia М., Uchiyama М., 1978).

Состояние АОС оценивали на основании активности в эритроцитах каталазы (КТ), супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГП).

1. Определение активности КТ осуществляли методом прямого спектрофотометрического контроля концентрации Н202 по снижению величины оптической плотности при 240 нм (Beers R.F., Sizer I.W., 1952).

2. Определение активности ГП определяли по модифицированной методике, разработанной на основе ранее опубликованного способа (Mohandas J. et. al., 1984).

3. Определение активности СОД осуществляли по методу, описанному в работе Сгаро J.Detal., 1978.

Степень ЭИ проводили на основании изучения средних молекул (СМ) в кислоторастворимой фракции плазмы крови по методике, описанной ранее (Рябов Г.А., Азизов Ю.М., 1985). Измеряли три основных параметра: СМ-Д^о - оптическую плотность кислоторастворимой фракции плазмы крови при 280 нм, СМ-Ф1 - суммарное значение Дгво высокомолекулярной фракции СМ и СМ-Ф2 - суммарное значение Дгзо высокомолекулярной фракции СМ.

Для показателей, обсуждаемых в работе, приведены нормальные значения. Они установлены при обследовании 15 здоровых доноров, сопоставимых по возрасту с обследованными пациентами.

Полученные данные обработаны методами вариационной статистики. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (т), стандартное отклонение (5), критерий Стьюдента (t). Статистическую обработку данных проводили на компьютере IBM PC с помощью стандартных статистических программ Microsoft Excel. Величины средних значений признаков указаны в границах М±8. Степень изменения признака считали достоверной при величине возможной ошибки (р) меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных, оперированных в плановом порядке, до операции (I этап) не выявили отклонений от нормы в показателях ОС и АОС. Это обусловлено отсутствием воспалительных и других изменений, способных существенным образом влиять на генерацию АФК.

Первые изменения у обследованных больных мы зарегистрировали на наиболее травматичном этапе операции (И этап). Установили, что в этот момент во всех группах регистрируется ОМБ, о чем свидетельствует достоверное, в сравнении с нормой (0,72±0,16 нмоль/мг), увеличение содержания БКГ. Концентрация карбонилов в белках при использовании пропофола составила 0,88±0,22 нмоль/мг и была ниже, чем при HJIA и атаралгезии - соответственно 1,08±0,22 нмоль/мг и 1,18±0,25 нмоль/мг (р<0,05 в сравнении с пропофолом) (рис. 1).

После операции (III этап) окислительное повреждение белков сохранялось во всех группах, кроме тех больных, у которых использовался пропофол. На 1-е сутки послеоперационного периода наблюдалось постепенное уменьшение содержания БКГ. Концентрация БСГ снижалась до 0,380±0,056 мМоль (н=0,421±0,064 мМоль, р<0,05) только после операции в группе, где использовалась атаралгезия.

□ норма

□ 1-я группа

□ 2-я группа

□ 3-я группа В 4-я группа

При анализе влияния общей анестезии на процесс ПОЛ выявили достоверное увеличение уровня МДА до 2,4±0,6 мкМ/л и 2,3±0,5 мкМ/л (н=1,7±0,3 мкМ/л, р<0,05) соответственно на травматичном этапе операции и в раннем послеоперационном периоде в группе больных, где наркоз проводился севофлураном.

Необходимо заметить, что ОМБ регистрировали значительно чаще, чем пероксидацию липидов. Это объясняется большей чувствительностью протеинов к АФК, образующихся в условиях ОС.

Изменения параметров АОС обнаружили в условиях атаралгезии и наркоза севофлураном. У больных 2-й группы снижение активности КТ и ГП наблюдали на фоне окислительного повреждения белков в раннем послеоперационном периоде и на 1-е сутки после операции. На рис. 2 представлена динамика содержания БКГ и активности КТ на этапах исследования при атаралгезии. Стоит отметить, что логично было бы ожидать усиление антиоксидантной активности в ответ на ОМБ, однако мы получили обратный результат. Это можно объяснить особенностями действия препаратов для атаралгезии на показатели ОС и АОС.

В условиях севофлуранового наркоза получили противоположные результаты. В ответ на увеличение окислительного повреждения белков и липидов в послеоперационном периоде обнаружили возрастание активности КТ и ГП. На рис. 3 представлена динамика содержания БКГ и активности КТ на этапах исследования при наркозе севофлураном.

Рис. 2 Изменение уровня БКГ и активности КТ при атаралгеэии. (* - р<0.05 в сравнении с нормой)

Рис. 3 Изменение уровня БКГ и активности КТ в условиях наркоза севофлураном. (* - р<0,05 в сравнении с нормой)

Таким образом, проведенное исследование параметров ОС и АОС при различных методах общего обезболивания позволяет утверждать, что наименьшее влияние на изучаемые показатели оказывает сбалансированная анестезия на основе пропофола. Это объясняется антиоксидантными свойствами анестетика. Действительно, по своей структуре он схож с жирорастворимым антиоксидантом а - токоферолом (Li Volti G. et al., 2006). Антиоксидантный эффект определяется способностью пропофола связывать АФК и другие радикалы с образованием менее активных компонентов (Green T.R. et al., 1994).

Полученные нами результаты свидетельствуют, что в дозах, используемых при анестезии, аятиоксидантное действие пропофола проявляется не только ингибированием пероксидации липидов, но и препятствует окислительной модификации белков.

Дополнительно у всех плановых больных оценивали когнитивные функции. Исследования проводили накануне операции и на 7-е сутки послеоперационного периода. Выполнение психометрических тестов через неделю после хирургического вмешательства позволяет оценить раннюю ПОДК. До операции пациентов с клинически значимыми нарушениями ЦНС не было. Таким образом, различия между группами были только по методу анестезии.

Нейропсихологическое обследование мы начинали с КШОПС, которая позволяет исключить пациентов с деменцией. Оценка по КШОПС варьировала от 28 до 30 баллов, не выходя за границы нормальных значений. Различий между группами по этому показателю не было. Далее вычисляли коэффициент Кра6 после выполнения теста «таблица Крепелина» и по таблицам Шульте определяли ТПВ. До операции исследуемые показатели не отличались от нормальных значений. Через неделю после выполнения хирургического вмешательства выявили изменения, зависящие от метода анестезии (табл. 1 и 2).

Таблица 1

Динамика показателей, отражающие когнитивные функции при различных методах

анестезии

Показатель До операции 7-е сутки после операции

1-я группа Краб 0,96±0,09 0,87±0,09"

ТПВ, с 29,4±2,8 32,1±3,0"

2-я группа Краб 0,97±0,1 0,8б±0,09*

ТПВ, с 29,7±2,9 32,8±3,Г

3-я группа Краб 0,96±0,08 0,92±0,09"

ТПВ, с 29,5±2,8 30,1±2,7"

4-я группа Краб 0,97±0,01 0,88±0,09*

ТПВ, с 29,3±3,0 33,4±3,1*

* - р<0,05 в сравнении с исходными данными, ** - р<0,05 в сравнении с другими группами.

Обнаружили, что при использовании НЛА, атаралгезии и севофлурана на 7-е сутки послеоперационного периода Краб снижался по сравнению с исходными данными, кроме того, увеличивалось время, необходимое для выполнения ТПВ, что свидетельствовало о

наличии когнитивных расстройств. При применении пропофола в качестве компонента сбалансированной внутривенной анестезии изучаемые показатели были в пределах нормальных значений.

До операции у обследованных больных уровень НПН достоверно превышал нормальные значения. Это было связано с предстоящей операцией, волнением по поводу неприятных процедур и боязнью осложнений или смертельного исхода. На 7-е сутки после операции НПН уменьшалось во всех группах в сравнении с исходными данными, достигая нормы лишь у больных, у которых использовался пропофол.

Таблица 2

Изменение НПН и ИА в зависимости от метода анестезии.

Показатель Норма До операции 7-е сутки после операции

1-я группа НПН, баллы 32,3±3,3 56,6±6,1* 38,6±3,9"

ИА, баллы 33,4±3,5 34,7±3,7 42,5±4,7"

2-я группа НПН, баллы 32,3±3,3 54,2±5,9' 42,3±4,1*

ИА, баллы 33,4±3,5 32,1±3,8 45Д±4,7*

3-я группа НПН, баллы 32,3±3,3 55,1±6,0* 35,6±3,8"

ИА, баллы 33,4±3,5 35,1±3,7 37,9±3,7*'"

4-я группа НПН, баллы 32,3±3,3 53,9±6,Г 38,4±4,1"

ИА, баллы 33,4±3,5 34,8±3,1 43,3±4,2'

* - р<0,05 в сравнении с исходными данными,

** - р<0,05 в сравнении с другими группами.

Астению у пациентов перед плановыми операциями мы не выявили. В послеоперационном периоде ИА возрос во всех группах, однако у больных, которым проводили общую анестезшо на основе пропофола, он был достоверно ниже в сравнении с остальными.

Таким образом, минимальные изменения в показателях ОС и АОС при использовании пропофола сочетались с отсутствием расстройств когнитивных функций на 7-е сутки послеоперационного периода (за исключением небольшого увеличения ИА).

Одной из причин развития ПОКД называют окислительный стресс (Шнайдер H.A. и соавт., 2005). Использование анестетиков во время операции приводит к активации свободнорадикальных процессов, что способствует формированию когнитивных расстройств. Вместе с тем имеются данные, что под влиянием пропофола уменьшается повреждающее действие ОС на нейроны (Sagara Y. et al., 1999). Таким образом, снижение

выраженности ПОКД у больных, которым проводился наркоз с использованием дропофола, связано с его действием по уменьшению интенсивности окислительного повреждения биоструктур.

Во второй фазе исследования у больных с острой абдоминальной патологией мы изучили влияние различных схем предоперационной подготовки на показатели ОС в периоперационном периоде. Важно заметить, что методика анестезии у всех больных была одинакова. Мы проводили общую анестезию на основе пропофола и фентанила. Выбор этого метода анестезии основывался на наших результатах, представленных выше.

До начала инфузионной терапии различий между группами больных с острой абдоминальной патологией не было. Исходно регистрировали увеличение ОМБ, что проявлялось достоверным возрастанием содержания БКГ. Это свидетельствовало об интенсификации свободнорадикальных процессов у пациентов с острой абдоминальной патологией. После проведения предоперационной подготовки у больных 2-й и 3-й групп обнаружили дальнейшее увеличение содержания БКГ и снижение БСГ. На Рис. 4 представлена динамика содержания в плазме БКГ при проведении инфузионной терапии.

1-я группа

2-я группа

3-я группа

Рис. 4. Изменеьие уровня БКГ у больных с острой абдоминальной патологией после инфузионной терапии. (* - р<0,05 в сравнении с нормой," - р-^0,05 в сравнении с 1-й группой)

0 Исход

! Ц После инфуэ/и

Возрастание содержания окисленных белков объясняется феноменом реперфузии. Действительно, до начала предоперационной подготовки у больных с острой абдоминальной патологией имелись признаки нарушения микроциркуляции. Они проявлялись периферическим спазмом, изменением цвета кожных покровов, возрастанием общего периферического сопротивления при оценке гемодинамики неинвазивными методами. Ухудшение микроциркуляции приводит к нарушениям метаболизма,

накоплению лактата и продуктов клеточной дезорганизации. Известно, что наиболее эффективными методами коррекции тканевой перфузии является инфузионные среды, увеличивающие объем циркулирующей крови и обладающие реологическими свойствами, в частности растворы коллоидов (Бутров А.В. и соавт., 2005). Мы с целью устранения нарушений микроциркуляции переливали как коллоидные, так и кристаллоидные растворы. Это сопровождалось клиническими признаками улучшения микроциркуляции (цвет, температура кожных покровов), снижением общего периферического сопротивления. Улучшение микроциркуляции приводило к вымыванию в кровоток окисленных метаболитов, что и было выявлено при лабораторном контроле. Отсутствие возрастания уровня МДА связано с тем, что на этом этапе исследования уровень ПОЛ еще не превышает нормальных значений. Окислительное повреждение белков происходит раньше, чем липидов. Вымывание окисленных продуктов в кровоток можно рассматривать как благоприятный факт. В данной ситуации они становятся доступными детоксицирующим системам организма.

Через два часа после окончания операции у больных 1-й группы наблюдали возрастание уровня БКГ, в то время как у пациентов 2-й и 3-й групп содержание Б КГ снижалось (рис. 5). В 3-й группе концентрация БКГ была достоверно ниже, чем во 2-й. Эти изменения обусловлены положительными эффектами инфузионной терапии с использованием коллоидов, а у больных 3-й группы еще и действием мексидола.

Исход После Через 2 часа 1-е сутки

инфузии после операции

Рис. 5. Динамика БКГ у больных с острой абдоминальной патологией на этапах исследования. С - р<0,05 в сравнении с 1-й группой)

В 1-е сутки после операции динамика параметров ОС была еще более наглядной. Так у больных 1-й группы наблюдали возрастание уровня МДА до 2,4±0,6 мкМоль/л

(н=1,7±0,3 мкМоль/л, р<0,05), что свидетельствовано об усилении процессов пероксидации липидов. Кроме того, в 1-й группе происходило прогрессирование окислительного повреждения белков (увеличение БКГ и снижение БСГ) (рис. 5 и 6).

Во 2-й и особенно в 3-й группах наблюдали противоположную динамику, причем при использовании мексидола уровень БКГ был ниже, а БСГ выше, чем во 1-й группе.

Исход Посте инфузпи Через 2 часа 1-е сутки

после операции

Рис. 6. Динамика БСГ у больных с острой абдоминальной патологией на этапах исследования.

(* - р<0,05 в сравнении с нормой, *" - р<0,05 в сравнении с 1-й группой)

В результате проведенного исследования установлено, что у больных с острой абдоминальной патологией исходно имеются окислительные повреждения белков, которые диагностируются раньше, чем перекисное окисление липидов. Проведение инфузионной подготовки с использованием коллоидов перед операцией способствует улучшению микроциркуляции и сопровождается феноменом реперфузии. В процессе инфузионной терапии в кровоток вымываются окисленные белки, ранее депонированные в зонах с плохим кровоснабжением. Это приводит к возрастанию в крови окисленных белков с последующим удалением их из кровотока. При применении только кристаллоидных растворов на 1-е сутки регистрировали усиление свободнорадикальных процессов, что проявлялось интенсификацией ПОЛ и окислительной модификацией белков. Включение в инфузионную подготовку коллоидных растворов приводило к снижению уровня поврежденных белков вследствие удаления их из микроциркуляции на этапе подготовки к операции. Использование антиоксиданта мексидола в комплексной терапии сопровождалось значительным уменьшением выраженности ОС.

С учетом полученных данных о минимальном влиянии сбачансированной анестезии на основе пропофола на показатели ОС, мы исследовали влияние разработанной схемы предоперационной подготовки и метода анестезии на течение послеоперационного

периода у больных с острой абдоминальной патологией. В качестве групп сравнения выбрали 1-ю и 3-ю группы пациентов второй фазы исследования.

До операции различий не вьивили, что свидетельствует об однородности пациентов, включенных в исследования. На 1-е сутки послеоперационного периода у больных 1-й группы наблюдали признаки интенсификации ПОЛ, в то время как в 3-й группе уровень МДА не отличался от нормальных значений (рис. 7).

3-й сутки

Рис. 7. Динамика уровня МДА у больных с острой абдоминальной патологией в процесса печения. (*-р<0,05 в сравнении с нормой; ** - р<0,05 между группами)

Кроме того, степень окислительного повреждения белков у больных 3-й группы была достоверно ниже, в сравнении с 1-й группой. Активность КТ по группам не различалась, в то время как активность СОД и ГП у больных 1-й группы была снижена, а у пациентов, получавших мексидол, не отличалась от нормальных значений. На 3-й сутки различия между группами сохранялись. У больных, получавших антиоксидантную терапию, уровень МДА и БКГ был ниже, а БСГ выше в сравнении с 1-й группой (рис 7, 8). На 7-е сутки у больных 3-й группы исследуемые параметры возвращались к нормальным значениям и достоверно отличались от 1-й группы, где наблюдались явления ОС на фоне депрессии АОС.

Таким образом, при сочетанном назначении инфузионной терапии на основе коллоидов до операции и антиоксидантной терапии в периоперационном периоде наблюдается снижение выраженности ОС у больных с острой абдоминальной патологией.

Важным фактором, уменьшающим интенсивность свободнорадикалвного окисления белков и липидов, является назначение мексидола. Антиоксидантные свойства

мексидола связаны с двумя механизмами: с одной стороны он нейтрализует уже образовавшиеся АФК, с другой стороны - способен активировать СОД, которая дисмутирует 0"2. Результатом этого является уменьшение выраженности ОС у больных 3-й группы и нормализация активности ферментов АОС, т.к. они в меньшей мере потребляются при активации свободнорадикальных процессов.

Рис. 8. Изменение уровня БКГ у больных с острой абдоминальной патологией в процессе печения. (*-р<0,05 в сравнении с кормой; ** • р<0,05 между группами)

У больных, получавших терапию АО, наблюдалась более быстрая регрессия интоксикации, снижение лейкоцитоза и трансаминаз. При исследовании ЭИ уровень СМ у больных, получавших мексидол, начиная с 1-х суток, был достоверно ниже, чем в группе сравнения. На 7-е сутки после операции показатели ЭИ в 3-й группе возвращались к нормальным значениям, а в 1-й группе превышали норму (табл. 3).

Таблица 3

Динамика показателей ЭИ у больных 1-й я 3-й групп с острой абдоминальной

патологией

Показатель Норма До операции 1-е сутки 7-е сутки

1-я группа СМ-Д280, опт. ед. 0,362±0,039 0,374±0,042 0,441±0,042* 0,45б±0,047"

СМ-Ф1, опт. ед. 0,106±0,023 0,118±0,025 0,304±0,031' 0,286±0,032'

СМ-Ф2, опт. ед. 0,860±0,096 0,887±0,101 1,362±0,113" 1,164±0,108'

3-я группа СМ-Д280, опт. ед. 0,362±0,039 0,369±0,045 0,399±0,036'" 0,375±0,042"

СМ-Ф1, опт. ед. 0,106±0,023 0,120±0,024 0,186±0,026*'" 0,125±0,025"

СМ-Ф2, опт. ед. 0,860±0,096 0,892±0,102 1,137±0,11Г" 0,932±0,10б"

* - р<0,05 в сравнении с нормой, ** - р<0,05 между группами.

При анализе осложнений послеоперационного периода выявили, что количество инфекционных осложнений в 3-й группе составило 4,7% случаев, а 1-й группе - 12,4% (р<0,05 между группами).

Кроме того, у больных 1-й и 3-й групп сравнили выраженность когнитивных расстройств до операции и на 7-е сутки послеоперационного периода. До операции различий между группам не обнаружили. На 7-е сутки после выполнения хирургического вмешательства выявили изменения, зависящие от вида периоперационного лечения (табл.

4).

Таблица 4

Изменение показателей, характеризующих когнитивные функции у больных с острой

абдоминальной патологией

Показатель До операции 7-е сутки после операции

1-я группа Крав 0,94±0,11 0,81±0,09*

ТПВ, с 28,7±2,9 34,5±3,Г

3-я группа Краб 0,93±0,09 0,90±0,08*'"

ТПВ, с 28,9±2,7 31,5±3,2'"

* - р<0,05 в сравнении с исходными данными,

** - р<0,05 в сравнении с 1-й группой.

Установили, что у больных, которым назначали мексидол, на 7-е сутки после операции Краб был выше, а время, необходимое для выполнения ТПВ меньше, чем у больных 1-й группы. Таким образом, при использовании антиоксидантной терапии уменьшается выраженность когнитивных расстройств у больных с острой абдоминальной патологией. До операции у обследованных пациентов уровень НПН достоверно превышал нормальные значения. Это было связано с предстоящей операцией, экстренностью ситуации и волнением по поводу исхода оперативного вмешательства. На 7-е сутки после операции НПН снижался в обеих группах, не возвращаясь к нормальным значениям, однако в 3-й группе он был достоверно ниже, чем в 1-й группе.

Индекс астении у пациентов с острой абдоминальной патологией в дооперационном периоде был выше нормы (табл. 5). После оперативного вмешательства ИА возрос в обеих группах. Это связано с перенесенным хирургическим стрессом, пребыванием в больничных условиях и послеоперационными осложнениями. Однако у больных 3-й группы он был достоверно меньше, в сравнении с 1-й группой.

Таблица 5

Изменение НПН и ИА у больных с острой абдоминальной патологией.

Показатель Норма До операции 7-е сутки после операции

1-я группа НПН, баллы 32,3±3,3 67,4±6,3" 55,3±5,7*

ИА, баллы 33,4±3,5 38,6±3,9* 48,4±4,0*

3-я группа НПН, баллы 32,3±3,3 68,5±6,Г 44,5±4,9*'"

ИА, баллы 33,4±3,5 37,8±4,Г 42,5±4,4'"

* - р<0,05 в сравнении с нормальными значениями,

** - р<0,05 в сравнении с 1-й группой.

Полученные нами результаты терапии АО свидетельствуют о ее положительном влиянии на метаболизм хирургических больных с острой абдоминальной патологией. Уменьшается образование и увеличивается нейтрализация АФК, а также снижается окислительное повреждение белков и липидов. Это, в свою очередь, способствует уменьшению количества осложнений и степени когнитивной дисфункции у пациентов, получавших АО, в сравнении с теми больными, которым такое лечение не проводилось.

ВЫВОДЫ

1. У хирургических больных с острой абдоминальной патологией под влиянием общей анестезии регистрируется окислительное повреждение белков и липидов на фоне снижения активности ферментов антиоксидантной защиты.

2. Применение сбалансированной анестезии на основе пропофола оказывает минимальное влияние на показатели окислительного стресса и антиоксидантной системы в сравнении с нейролептаналгезией, атаралгезией и наркозом севофлураном.

3. После плановых хирургических операций уменьшение выраженности окислительного стресса при наркозе на основе пропофола сочетается со снижением послеоперационных когнитивных расстройств.

4. Состав предоперационной инфузионной терапии влияет на состояние свободнорадикального окисления белков и липидов у больных с острой абдоминальной патологией.

5. При использовании мексидола у хирургических больных с острой абдоминальной патологией снижается уровень эндогенной интоксикации и уменьшается количество инфекционных послеоперационных осложнений.

6. Под влиянием антиоксидантной терапии у больных с острой абдоминальной патологией уменьшается выраженность послеоперационных когнитивных расстройств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У хирургических больных о формировании окислительного стресса целесообразно судить по степени окислительной модификации белков.

2. Для уменьшения выраженности окислительной модификации белков и перекисного окисления липидов у хирургических больных необходимо использовать общую анестезию на основе пропофола.

3. При острой абдоминальной патологии предоперационная инфузионная подготовка должна включать кристаллоиды и коллоиды в соотношении 2:1 в общей дозе 20 мл/кг и дополняться назначением мексидола.

4. Уменьшение послеоперационных когнитивных расстройств у больных с острой абдоминальной патологией достигается использованием во время операции тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола и назначением в течение 7 дней мексидола по 300 мг в сутки.

Публикации по теме диссертации

1. Мещеряков A.A., Перов О.И., Скобелев Е.И., Ефремова A.A., Бондарепко Е.Д. Оптимизация анестезии на плановых операциях холецистэктомии у пожилых больных. // Новости анестезиологии и реаниматологии. - 2006. - № 1. Материалы VII ежегодной сессии МНОАР. -С. 81-82.

2. Пасечник И.Н., Скобелев Е.И., Мещеряков A.A., Перов О.И. Инфузионная терапия эндогенной интоксикации у больных острым деструктивным холециститом на ранних этапах анестезиологического обеспечения оперативного вмешательства. В сб. «Успенские чтения» Материалы научно- практической конференции врачей России, посвященной 70-летию Тверской государственной медицинской академии. Выпуск 4., Тверь, 2006. - С. 205-206.

3. Пасечник И.Н., Мещеряков A.A. Оптимизация инфузионной терапии больных с острой абдоминальной патологией на основе динамики показателей окислительной модификации белков. Тезисы докладов пятой научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии», М., 2007, - С. 49.

4. Мещеряков A.A., Пасечник И.Н., Скобелев Е.И., Шушпанова Е.В. Роль инфузионной терапии в коррекции окислительного стресса у хирургических больных. Материалы пятой национальной научно-практической конференции с

международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека». Смоленск, 2007, - С. 358.

5. Пасечник И.Н., Мещеряков А.А., Контарев С.И., Лозенко С.П. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы и когнитивных функций пациентов, перенесших плановые абдоминальные операции в условиях разных методов общей анестезии. II Анестезиология и реаниматология - 2009. - №4. - С. 50-54.

6. Пасечник И.Н., Мещеряков А.А. Исследование напряженности окислительного стресса при различных методах общей анестезии у хирургических больных с абдоминальной патологией. // Клинический вестник «Кремлевская медицина» -2009. - №2. - С. 96-99.

Список основных сокращений

АО - антиоксиданты

АОС - антиоксидантная система

АФК - активированные формы кислорода

БКГ - белковые карбонильные группы

БСГ - белковые сульфгидрильные группы

ГП - глутатионпероксидаза

ИА - индекс астении

Краб - коэффициент умственной работоспособности КТ - каталаза

КШОПС - краткая шкала оценки психического статуса

МДА- малоновый диальдегид

НЛА - нейролептаналгезия

НПН - нервно-психическое напряжение

ОМБ - окислительная модификация белков

ОС - окислительный стресс

ПОКД - постоперационная когнитивная дисфункция

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМ - средние молекулы

СОД - супероксиддисмутаза

ТПВ - тест переключения внимания

ЦНС - центральная нервная система

ЭИ - эндогенная интоксикация

Актуальность темы. Количество больных с острой абдоминальной патологией, сопровождающейся воспалительными процессами в брюшной полости (аппендицит, холецистит, перфорация язв желудка и 12-перстной кишки и др.), в последнее время неуклонно увеличивается (Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Anaya D.A., Nathens А.В., 2003). Данная категория пациентов находится в группе повышенного риска развития разлитого перитонита, который в свою очередь усугубляет состояние больного до критического. Результаты лечения этой категории пациентов далеки от желаемых и зависят от сроков госпитализации, исходной тяжести состояния, адекватности проведения предоперационной подготовки, сроков выполнения необходимого оперативного вмешательства, вида анестезии (Щуркалин Б.К., 2000; Савельев B.C. и соавт., 2006; Anaya D., Nathens А.В., 2003).

Тяжесть состояния хирургических больных с острой абдоминальной патологией определяется нарушениями микроциркуляции, гипоксией, эндогенной интоксикацией и иммунными расстройствами (Рябов Г.А., 1994; Савельев B.C. и соавт., 2006). В последнее время пристальное внимание ученых привлекают вопросы свободно-радикального окисления при различных патологических состояниях. В организме человека имеются система генерации активированных форм кислорода (АФК) и достаточно эффективные системы защиты от повреждающего воздействия АФК на интактные клетки. В норме между этими системами существует равновесие, обеспечивающее функционирование субклеточных структур и клеток. При заболеваниях происходит смещение этого равновесия в сторону некомпенсированной генерации АФК и формирования так называемого «окислительного стресса» (ОС) (Halliwell В., 2007). Интенсификация свободно-радикальных процессов в организме может быть следствием гиперпродукции АФК, свободных радикалов и дефицита природных антиоксидантов, а также возникать за счет снижения активности других защитных систем клеток, включая антиоксидантные системы (Меныцикова и соавт., 2006; Betteridge D.J., 2000; Gutteridge J.M., Halliwell В., 2000). Генерируемые в условиях ОС АФК могут оказывать повреждающее действие на все биологические структуры, а его уровень и функциональные последствия зависят от природы АФК и молекул-мишеней. В большинстве работ, посвященных изучению модифицирующего действия АФК, особое внимание уделяется липидам. Однако в настоящее время интерес исследователей прикован к изучению механизмов взаимодействия АФК с белками, поскольку известно исключительное значение белков для живых организмов (ZwartL.L., 1999).

В клинической практике анестезиологам-реаниматологам часто приходится иметь дело с больными, у которых уже имеются расстройства процессов регуляции свободно-радикального окисления, которые затем могут усугубляться вследствие операционной агрессии и введения средств для наркоза. Препараты для общей анестезии могут обладать как антиоксидантными, так и прооксидантными свойствами (Герчиков А.Я. и соавт., 2000; Koksal G.M., 2004; Bogra J. et al., 2007). В настоящий момент нет единого суждения о влиянии анестетиков на процессы свободно-радикального окисления, а сведения, приводимые в литературе, весьма противоречивы.

Фармакологическая профилактика и коррекция ОС у хирургических больных в полной мере не разработаны. Известно, что практически все пациенты с острой хирургической патологией нуждаются в предоперационной подготовке, которая в основном подразумевает инфузионную терапию с целью коррекции волемического статуса, электролитных и метаболических расстройств. Объем и качество предоперационной инфузионной терапии также зависят от исходного состояния пациента, его возраста, характера хирургической патологии, предполагаемого объема операционной агрессии. Исходя из того, что при многих заболеваниях, требующих оперативного лечения, в том числе при абдоминальной патологии, имеются значительные нарушения регуляции свободно-радикального окисления, которые могут усугубиться в течение операции и наркоза, необходимо начинать коррекцию этих нарушений еще на этапе предоперационной подготовки.

Весьма часто в послеоперационном периоде у больных с острой абдоминальной хирургической патологией наблюдают различные осложнения: пневмонии, нагноение операционной раны и т.д. (Золотухин К.Н., Галлеев Ф.С., 2005; Лешихина Ю.А. и соавт., 2006). Отдельного внимания заслуживают нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), проявляющиеся в виде постоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД), возникающей даже после неосложненной общей анестезии и при относительно благоприятном течении основного заболевания (Шнайдер Н.А. и соавт., 2006; Laalou F.Z. et al., 2008; Steinmetz J., Rasmussen L.S., 2008). Причинами ПОДК (снижение памяти, внимания, появление координаторных нарушений) являются: стрессовая реакция на операцию, нейротоксичность анестетиков, послеоперационные осложнения, генетическая предрасположенность, пожилой возраст. Одной из причин когнитивных расстройств может служить неконтролируемая генерация АФК с повреждением биоструктур.

Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Целью нашей работы было: изучение влияния различных методов общей анестезии на показатели окислительного стресса у хирургических больных с абдоминальной патологией, оценка влияния различных вариантов предоперационной подготовки на интенсивность процессов свободно-радикального окисления, разработка методов профилактики и коррекции выявленных нарушений.

В соответствии с целью исследования были определены следующие задачи:

1. Изучить влияние различных методов общей анестезии на показатели окислительного стресса в плановой абдоминальной хирургии.

2. Исследовать воздействие различных методов предоперационной подготовки на показатели свободно-радикального окисления белков и липидов у хирургических больных с острой абдоминальной патологией.

3. Разработать оптимальные схемы инфузионной и антиоксидантной терапии, направленные на уменьшение выраженности окислительного стресса у хирургических больных с острой абдоминальной патологией.

4. Оценить влияние методов профилактики и лечения нарушений, вызванных окислительным стрессом, на развитие послеоперационных осложнений у хирургических больных с острой абдоминальной патологией.

Научная новизна. В представленной работе впервые в клинических условиях у плановых хирургических больных с абдоминальной патологией исследовано влияние различных методов анестезии на показатели окислительной модификации белков (ОМБ), перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС). Установлено, что при использовании сбалансированной внутривенной анестезии на основе пропофола наблюдаются минимальные отклонения в показателях ОС и АОС. При данном методе общего обезболивания в послеоперационном периоде не выявляется ранняя когнитивная дисфункция.

До операции у пациентов с острой абдоминальной патологией регистрируется окислительное повреждение белков, которое выявляется раньше, чем перекисное окисление липидов. После проведения предоперационной инфузионной подготовки наблюдается увеличение ОМБ, что связано с феноменом реперфузии и вымыванием метаболитов из микроциркуляторного русла. При назначении только кристаллоидных растворов, на 1-е сутки после операции регистрируется усиление свободно-радикальных процессов, что проявляется интенсификацией ПОЛ и ОМБ.

Включение в предоперационную подготовку коллоидных растворов и мексидола приводит к уменьшению выраженности ОС в раннем послеоперационном периоде.

У хирургических больных с острой абдоминальной патологией эндогенная АОС не предотвращает повреждающее действие ОС на белки и липиды. Формирование ОС в послеоперационном периоде сопровождается увеличением количества послеоперационных осложнений, а также отклонениями со стороны нейропсихологических тестов.

Назначение антиоксидантов (АО) (мексидол) приводит к уменьшению выраженности ОС, снижению количества инфекционных послеоперационных осложнений, уровня интоксикации и выраженности послеоперационной когнитивной дисфункции.

Практическая значимость работы. Установлено, что от метода общей анестезии зависит выраженность ОС в послеоперационном периоде. Сбалансированная внутривенная анестезия с использованием пропофола и фентанила оказывает минимальное воздействие на процессы свободно-радикального окисления у хирургических больных с абдоминальной патологией. При использовании общей анестезии на основе пропофола риск развития ранней ПОКД при плановых абдоминальных операциях минимален.

Предоперационная инфузионная подготовка с включением кристаллоидов и коллоидов в соотношении 2:1 в общей дозе 20 мл/кг у больных с острой абдоминальной патологией сопровождается феноменом реперфузии и попаданием в кровоток окисленных метаболитов. Дополнительное назначение мексидола приводит к уменьшению интенсивности свободно-радикального окисления в раннем послеоперационном периоде.

Активация процессов свободно-радикального окисления на фоне депрессии АОС у больных с острой абдоминальной патологией сопровождается увеличением количества осложнений в послеоперационном периоде. Использование сбалансированной внутривенной анестезии на основе пропофола в сочетании с внутривенным назначением мексидола по 100 мг 3 раза в сутки вызывает уменьшение выраженности ОС и депрессии АОС. Комплексная антиоксидантная терапия приводит к уменьшению эндогенной интоксикации (ЭИ), снижению числа послеоперационных инфекционных осложнений и степени когнитивной дисфункции.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования внедрены в повседневную практику кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ, а также отделения анестезиологии и реаниматологии клинической больницы № 51 г. Москвы. Материалы диссертации используются при чтении лекций по проблемам анестезиологического обеспечения операций больных с абдоминальной патологией слушателям курсов усовершенствования врачей МЦ УД Президента РФ и для проведения занятий с ординаторами и аспирантами кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ. Основные положения, выносимые на защиту: а) метод общей анестезии влияет на интенсивность ОС у хирургических больных; б) состав инфузионной предоперационной подготовки влияет на процессы свободно-радикального окисления у больных с острой абдоминальной патологией; в) комплексная инфузионная подготовка до операции и антиоксидантная терапия в периоперационном периоде снижают интенсивность свободно-радикального окисления и степень депрессии АОС у больных с острой абдоминальной патологией; г) антиоксидантная терапия у хирургических больных с острой абдоминальной патологией приводит к уменьшению количества послеоперационных осложнений, а также выраженности послеоперационной когнитивной дисфункции.

выводы

1. У хирургических больных с острой абдоминальной патологией под влиянием общей анестезии регистрируется окислительное повреждение белков и липидов на фоне снижения активности ферментов антиоксидантной защиты.

2. Применение сбалансированной анестезии на основе пропофола оказывает минимальное влияние на показатели окислительного стресса и антиоксидантной системы в сравнении с нейролептаналгезией, атаралгезией и наркозом севофлураном.

3. После плановых хирургических операций уменьшение выраженности окислительного стресса при наркозе на основе пропофола сочетается со снижением послеоперационных когнитивных расстройств.

4. Состав предоперационной инфузионной терапии влияет на состояние свободно-радикального окисления белков и липидов у больных с острой абдоминальной патологией.

5. При использовании мексидола у хирургических больных с острой абдоминальной патологией снижается уровень эндогенной интоксикации и уменьшается количество инфекционных послеоперационных осложнений.

6. Под влиянием антиоксидантной терапии у больных с острой абдоминальной патологией уменьшается выраженность послеоперационных когнитивных расстройств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У хирургических больных о формировании окислительного стресса целесообразно судить по степени окислительной модификации белков. Для уменьшения выраженности окислительной модификации белков и перекисного окисления липидов у хирургических больных необходимо использовать общую анестезию на основе пропофола. При острой абдоминальной патологии предоперационная инфузионная подготовка должна включать кристаллоиды и коллоиды в соотношении 2:1 в общей дозе 20 мл/кг и дополняться назначением мексидола.

Уменьшение послеоперационных когнитивных расстройств у больных с острой абдоминальной патологией достигается использованием во время операции сбалансированной внутривенной анестезии на основе пропофола и назначением в течение 7 дней мексидола по 300 мг в сутки.