Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Молекулярные механизмы формирования задержки развития плода при анемии беременных
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Оглавление диссертации Мурашкин, Владимир Владиленович :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФОРМИРОВАНИИ ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА ПРИ ЭКСТРАГЕНИТАЛЬНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ
ЖЕНЩИН И НОВОРОЖДЕННЫХ.
ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
4.1. Сонографическая фето- и плацентометрия.
4.2. Допплерометрическое определение кровотока в сосудах маточно-плацентарного и плодово-плацентарного русла.
4.3. Обмен липидов в плазме крови и плаценте при физиологической беременности и беременности, протекающей на фоне анемии.
4.4. Лизосомальная активность клеток ГШ, плаценты и сыворотки крови обследованных женщин.
4.5. Морфофункциональные особенности ГШ матки и плаценты при неосложненной беременности и анемии с ЗРП.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Мурашкин, Владимир Владиленович, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
В структуре экстрагенитальной заболеваемости беременных одно из ведущих мест принадлежит анемии. За последние десять лет в СНГ и в России, в частности, отмечен её неуклонный рост - анемия возросла в 6,3 раза [70], составив в Московском мегаполисе 42%, из них в 12% она существует до беременности.
Анемия беременных, как кислородцефицитное состояние, является наиболее удачной клинической моделью для изучения различных аспектов действия гипоксии на организм матери и плода [36]. Низкое кровенаполнение сосудов матки при быстром притоке и затруднении оттока крови у беременных с анемией [17] способствует формированию порочного круга плацентарного кровообращения с развитием плацентарной недостаточности (ПН) и исходом ее в гипоксию и/или гипотрофию плода. Исследования Н.В. Кравчук (2000) [23] показали, что задержка развития плода (ЗРП) II-III ст. при анемии встречалась в 34,4%, что позволило выделить анемию как материнский фактор, способствующий формированию ЗРП.
Исследования А.А. Оразмурадова (1999) [41] показали, что в основе формирования ПН и ЗРП, как проявления суб- и декомпенсированной форм ПН при анемии беременных, лежит недостаточность плацентарного ложа (ПЛ) матки. Однако патогенетические основы, формирующие недостаточность ПЛ матки, остаются недостаточно изученными, особенно на молекулярном, субклеточном и клеточном уровнях. Это обстоятельство препятствует разработке прогностических методов, а также профилактических мероприятий эффективной патогенетической коррекции гемодинамических нарушений при ПН и ЗРП. В связи с этим в свете современных представлений о биохимии клетки перспективным представляется изучение процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также энзимного гомеостаза.
Установлено, что при первичной ПН происходит модификация липидов клеточных мембран с развитием «холестериноза» биомембран и усиление реакций ПОЛ с истощением антиоксидантной активности (АОА) липидов [20]. Также известно, что дефицит массы при гипотрофии плода наблюдается за счет потери липидов [1], причем особенно значимая роль принадлежит неэстерифицированным жирным кислотам (НЭЖК), покрывающим 60% энергетических затрат в организме беременных. В то же время метаболизм липидов у беременных с гипотрофией плода при анемии изучен недостаточно, не рассмотрены особенности липидного обмена в системе мать-плацента-плод, нет данных о спектральном составе жирных кислот.
Роль лизосомальных ферментов представляется существенной, если не основной, в процессах имплантации [47]. Инвазия трофобласта происходит при участии огромного количества протеолитических, гликолитических и других ферментов, которые «растворяют» ткани слизистой оболочки матки. Установлено, что полнота и глубина инвазии определяются, главным образом, литической способностью трофобласта [33, 76, 77].
Изменение активности лизосомальных энзимов играет важную роль в патогенезе ранних осложнений беременности: активация протеолиза является ведущим патогенетическим звеном в развитии воспалительных реакций, наряду с повышением активности протеиназ, прежде всего, в очаге воспаления [12]. Установлена роль активизации кислых гидролаз в развитии гипоксии у матери и плода при наличии у беременных пороков сердца [7].
Исследованиями А. Кима (2002) [19] показано, что лизосомальный аппарат тканей хориона и ложа обладает регуляторным механизмом, в результате которого при снижении общей активности энзимов уменьшается степень фиксации фермента и возрастает коэффициент проницаемости лизосомных мембран (КПЛМ), что приводит к деструкции тканей. Кроме того, им установлено, что степень снижения активности АСЕ в плазме крови соответствует характеру осложнений беременности в ранние сроки, что может явиться диагностическим маркером неблагополучия развития беременности в I триместре.
В то же время, по мнению патоморфологов, потери беременности в I триместре, ряд осложнений беременности впоследствии связаны со снижением активности цитотрофобласта. При беременности, протекающей на фоне анемии, необходимо учитывать фактор неполной гестационной перестройки маточно-плацентарных артерий [41]. Таким образом, очевидно, что нарушение волн инвазии трофобласта связано со снижением его ферментативной активности, однако, в силу ряда причин этот важнейший потенциальный механизм ПН и ЗРП остается не изученным.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: разработать диагностические и прогностические критерии ранних проявлений задержки развития плода при анемии на основе изучения молекулярных и клеточных механизмов её возникновения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: установить структурные и функциональные особенности плацентарного ложа матки и плаценты при задержке развития плода у беременных с анемией; выявить распространенность и характер нарушений маточно-плацентарных взаимоотношений при задержке развития плода у беременных с анемией; выявить особенности энзимного гомеостаза при задержке развития плода у беременных с анемией; изучить состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в плазме крови и мембранах эритроцитов при задержке развития плода у беременных с анемией; оценить тканевые, клеточные, а также молекулярные изменения в развитии задержки развития плода при анемии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.
Впервые с помощью современных морфологических и морфометрических методов исследования изучено строение плацентарного ложа матки и ворсинчатого дерева при ЗРП у женщин с анемией.
Впервые раскрыты молекулярные механизмы формирования плацентарной недостаточности и задержки развития плода на основании изучения энзимного гомеостаза, состояния клеточных мембран эритроцитов.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Результаты исследований внедрены в практическую работу женских консультаций г. Москвы, акушерских стационаров и отделений патологии беременных ГКБ№29, городского родильного дома №18,25.
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.
Проведенные клинико-морфологические исследования плацентарного ложа матки, оценка энзимного гомеостаза и состояния клеточных мембран позволили обосновать рекомендации по ранней диагностике синдрома задержки развития плода и плацентарной недостаточности при анемии беременных.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. ЗРП при анемии характеризуется глубокими нарушениями адаптационно-гомеостатических процессов на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях.
2. Морфологической основой задержки развития плода при анемии беременных являются изменения микроциркуляции в спиральных артериях вследствие первичного нарушения анатомического строения ПЛ матки.
3. Резкое угнетение обменных процессов клетки, вследствие модификации липидного бислоя клеточных мембран с развитием дефицита арахидоновой и линолевой жирных кислот на фоне холестериноза биомембран, в том числе мембран лизосом, ведет к деструктивным клеточным изменениям ПЛ матки и плаценты, что лежит в основе ЗРП при анемии.
4. Ферментативный дисбаланс, проявляющийся в резком повышении GLU и таким же резким снижением АСЕ в клетках ПЛ матки и плаценты, является отражением декомпенсированной фазы недостаточности ПЛ матки и плаценты при анемии.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Молекулярные механизмы формирования задержки развития плода при анемии беременных"
ВЫВОДЫ.
1. В основе задержки развития плода при анемии беременных лежат нарушения адаптационно-гомеостатических реакций в организме женщины в предгравидарный период и в фето-плацентарной системе с ранних сроков беременности на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях: ангиопатия, в том числе сосудов матки; гемическая гипоксия; холестериноз мембран как «болезнь накопления»; ферментативный дисбаланс в клетках плацентарного ложа матки; сниженная инвазивная активность цитотрофобласта.
2. Морфологическим субстратом задержки развития плода при анемии беременных является резкое сужение спиральных артерий, их пониженная эластичность в утолщенном слое эндо- и миометрия, приводящая к отсутствию второй волны инвазии цитотрофобласта в миометриальном сегменте, а более чем в половине случаев (55,5%) - к отсутствию маточно-плацентарных артерий в эндо- и миометриальном сегменте и неравномерному созреванию ворсинчатого дерева.
3. Задержка развития плода при анемии беременных характеризуется резким повышением активности P-D-глюкуронидазы (GLU) на фоне резкого снижения М-ацетил-Р-О-глюкозаминидазы (АСЕ) в ПЛ матки и плаценте. Выявленный ферментативный дисбаланс отражает декомпенсированную фазу недостаточности плацентарного ложа матки и плаценты.
4. Задержка развития плода у анемизированных женщин сопровождается модификацией липидов клеточных мембран с развитием их холестериноза на фоне дефицита арахидоновой и линолевой жирных кислот, усилением реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ), что приводит к резкому угнетению обменных процессов клетки. Выявленная сильная корреляция между перекисным окислением липидов и активностью лизосомальных ферментов (между ПОЛ и АСЕ (г=+0,87) и между ПОЛ и GLU (г=-0,87) отражает деструктивные изменения, происходящие на уровне клетки в плацентарном ложе матки и в плаценте, что, очевидно, лежит в основе отсутствия второй волны инвазии цитотрофобласта в условиях гемической гипоксии.
5. Исследования количественного и качественного состава ненасыщенных жирных кислот в мембранах эритроцитов, показателей ПОЛ, а также лизосомальных ферментов (АСЕ и GLU) являются информативными критериями диагностики и прогнозирования задержки развития плода при анемии беременных. Выявление отклонений указанных параметров диктует необходимость коррекции выявленных метаболических нарушений с ранних сроков беременности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. С целью прогнозирования и своевременной диагностики задержки развития плода при анемии у беременных необходимо с ранних сроков беременности оценивать состояние плацентарного ложа матки (определение индекса пульсации в маточных, радиальных и спиральных артериях; функциональной активности биомембран, активности лизосомальных ферментов в сыворотке крови).
2. Определение лизосомальных ферментов в сыворотке крови, отражающее состояние активности гидролаз в плацентарном ложе матки и плаценте, может использоваться в диагностике плацентарной недостаточности и задержки развития плода.
3. Исследование функциональной активности биомембран, в частности, эритроцитов, отражая метаболизм липидов, их состав в мембранах клеток плацентарного ложа матки, может использоваться в ранней диагностике плацентарной недостаточности и задержки развития плода.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Мурашкин, Владимир Владиленович
1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве // СПб. -2001.-399с.
2. Аверьянова С.Г. Морфологические изменения зрелой плаценты при анемии беременных //Акуш. и гинек. 1987. - С. 12-16.
3. Актамова З.М. Железодефицитная анемия матери как фактор риска развития перинатальной патологии новорожденных, извлеченных операцией кесарево сечение. // Вестн. врача общ. практики. 1997. - № 1. - С. 24-29.
4. Брусиловский А.И. Жизнь до рождения. М.: Знание, 1991. - 223с.
5. Гагаев Ч.Г. Сонографические различия плодов мужского и женского пола. Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва. - 1998. -24с.
6. Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н. Введение в перинатальную медицину. М.: Медицина, 1978. - 269с.
7. Генералов С.И., Мареева Т.Е. Перекисное окисление липидов и активность энзимов лизосом у беременных с пороками сердца // Акуш. и гинек.-1990.-№9.- С.22-24.
8. Гребенкин Б.Е. Катепсин G в комплексной оценке тяжести гестоза: Автореф. дис.канд. мед. наук. Пермь. - 1999. - 16с.
9. Данилова О.В. Риск перинатальных осложнений у беременных с латентным дефицитом железа и нарушением обмена микроэлементов: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Казань - 2003. - 22с.
10. Ю.Демидов В.Н., Чалый М.Е. Эходопплерография при остром пиелонефрите и пиелонефрите у беременных. //Пленум правления Всероссийского общества урологов: материалы Екатеринбург (15-18 окт. 1996 г.). - М. - 1996. — С. 34-36.
11. П.Демидов В.Н., Бычков П.А., Логвиненко А.В. и др. Ультразвуковая биометрия. Справочные таблицы и уравнения // Клинические лекции по ультразвуковой диагностике в перинатологии. М. - 1990. - С. 83-92.
12. Ерохина А.А. Лизосомальные ферменты в патогенезе послеродового эндометрита: Автореф. дисс.канд. мед. наук. Рязань. - 1996. - 20с.
13. Жамлиханова С.С. Акупунктура в профилактике осложнений гестационного периода при железодефицитных состояниях беременных. //Автореф. дисс. канд. мед. наук. Казань. - 1997. - С. 24.
14. Н.Иванова Н.Л. Роль плаценты и плацентарного ложа матки в генезе недонашивания беременности: Автореф. дис.канд. мед. наук. — Москва, 2002.-21с.
15. Кадыров М.К. Морфогенез и патология плацентарной площадки матки, ворсин хориона при ранних и поздних формах гестоза, анемии беременных: Автореф.дисс.докт.мед.наук. Москва. - 1999. - 41с.
16. Калашникова Е.П., Федорова М.В. Недостаточность плаценты // Акуш. и гинек. 1979.- №8. - С.57-59.
17. Каримова О.А. Маточно-плодовое кровообращение при задержке развития плода у беременных с анемией: Автореф.дисс.канд.мед.наук. — Москва. -1997.-24с.
18. Ким А. Лизосомальная активность экстраэмбриональных образований при нормальной и осложненной беременности: Автореф. дис.канд.мед.наук. — Москва. 2002. - 23с.
19. Кокашвили Х.Б. Прогнозиривание и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности: Автореф. дис.канд.мед.наук. Москва. - 2002. - 26с.
20. Кондратьева Е.Н. Патогенез, диагностика и профилактика осложненного течения беременности и родов при патологии околоплодной среды: Автореф. дис.докт.мед.наук. Москва. - 1999. - 36с.
21. Конычева Е.А. Анемический синдром при беременности. Патология беременности и родов. // Тез. доклада III межобл. науч.-практич.конф. — Саратов. 1997. - С. 51-53.
22. Кравчук Н.В. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при задержке внутриутробного развития плода // Автореф.дис.канд.мед.наук. Иркутск. — 2000. — 23 с.
23. Краснопольская К.Д., Миренбург Т.В., Аронович E.JI. и др. Программа профилактики наследственных лизосомальных болезней в СССР //Вестн. Рос. Академии мед. наук. 1992. - №4. - С.20-24.
24. Кузьмина И.Ю. Влияние гипоксии на хориальную ткань в эксперименте // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». — Москва. — 2002. — С.65-71.
25. Лавер Б.И. Особенности клеточной регуляции гиперпластических процессов эндометрия: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 1999. — 20с.
26. Манухин И.Б., Рыжков В.В., Федосова Г.Н. Профилактика репродуктивных потерь // Ставрополь. -1999. — 239с.
27. Марачев А.А. Динамика эритропоэза при беременности в норме и патологии в различных экологических условиях: Автореф .дис.канд.мед.наук. — Москва. 1998.-28с.
28. Маянская Н.Н., Панин Л.Е., Николаев Ю.А., Маянская С.Д. Некоторые механизмы вовлечения лизосом в процессы тканевого повреждения // Вопросы мед. Химии. -1990,-том 36, №6.- С.5-8.
29. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода // М.:НПО «Фолиант». 1998. - 205с.
30. Милованов А.П., Решетникова О.С., Борзых А.Н. Морфофункциональная адаптация плаценты в условиях природной высокогорной гипоксии. // Архив патологии. 1988. - т. 9. - С. 11-16.
31. Милованов А. П., Никонова Е. В., Кадыров М., Рогова Е. В. Функциональная морфология плацентарного ложа матки. // Арх. Патологии. 1995. - том 57, №2. - С. 81-85.
32. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод // М.Медицина,1999.-447с.
33. Миренбург Т.В. Краснопольская К.Д., Гаргаун С.С., Чебатарев А.Н. Исследование экспрессии лизосомальных ферментов при беременности // Вопросы медицинской химии. — 1995.- том 41, №1 -С.39-41.
34. Мордухович А.С., Джаббарова Ю.К., Пахомова Ж.Е. Взаимоотношения матери и плода при железодефицитной анемии. // Ташкент. 1991. — С. 181.
35. Моммадов A.M. Плацента и ее структура в аридной зоне. // Ашгабат. 1995. -С. 67.
36. Муратова Ш.Д. Плацентарная недостаточность при анемии у беременных в климато-географической зоне ТССР. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. -Ленинград. 1990. - С. 20.
37. Мурашко Л.Е., Бадоева Ф.С., Асымбекова Г.У. и др. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности // Акуш. и гинек. 1996. -№4.-С. 43-45.
38. Нагорная В.Ф. Овуляция и протеолитические ферменты // Акуш. и гинек. 1990.-№4.- С. 13-17.
39. Павлова О.В. Задержка внутриутробного развития: особенности структурно-функциональной организации клеточных мембран. Пути коррекции: Автореф. дисс. . канд.мед. наук. Красноярск, 1997. — 20с.
40. Павлович С.В. Патогенетическое обоснование применения со-3 полиненасыщенных жирных кислот при осложненном течении беременности // Акуш. и гинек. 1998. - №1. - С.48-52.
41. Петрухин В.А., Гришин B.J1. Применение препарата «Ферро-Фольгамма» у беременных с анемией // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. -№4, —С.108-109.
42. Погорелова Т.Н., Друккер Н.А., Длужевская Т.С. и др. Особенности внутриклеточной регуляции метаболизма плаценты при плацентарной недостаточности // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. -1998. №3. -С.19-21.
43. Потапов В.Н. Активность лизосомальной кислой фосфатазы в гомогенате ворсин хориона // Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины. Новосибирск.- 1989. - С.113-114.
44. Программированная клеточная гибель, под редакцией Новикова B.C. — СПб.: Наука, 1996.-276с.
45. Радзинский В.Е. Особенности развития плацентарной недостаточности при акушерской и экстрагенитальной патологии. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Ленинград. - 1985. - 40с.
46. Рзакулиева JI.M. Самопроизвольное прерывание беременности в ранние сроки (патогенез, диагностика, лечение): Дис. канд. мед. наук. — Баку, 1991.
47. Решетникова О.С., Милованов А.П. Морфологические особенности плаценты при гипохромной анемии. // "Актуальные аспекты современной гисто- и цитологии". Москва. - 1991. - С. 54-57.
48. Решетникова О.С., Бертон Г.Дж., Милованов А.П. и др. Ремоделирование плацентарного барьера человека при гипоксиях разного генеза. // Архив патологии. 1997. - № 5. - С. 50-53.
49. Рябцев К.М. Гипербарическая оксигенация в комплексе профилактики и лечения ранней плацентарной недостаточности: Автореф.дис.канд.мед.наук. — Москва. 2002. — 26с.
50. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М. и др. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов // Акуш. и гинек. — 1999.-№3.-С.10-15.
51. Сидорова И.С., Протопопова Т.А., Репин А.Б. и др. Оценка эффективности применения препарата «Ферретаб» в акушерстве // Материалы III Рос. форума «Мать и дитя» 2001. - С. 196-197.
52. Сохова З.М., Артемьев В.Е., Старцева Н.М. Проблема апоптоза и процессов его регуляции в формировании акушерской патологии // Вестник Российского университета дружбы народов. 2002. - №1. - С.242 —249.
53. Судакова Н.М. Особенности течения раннего неонатального периода новорожденных, родившихся от матерей с хроническим пиелонефритом. Дис. канд.мед.наук. Благовещенск-на-Амуре. — 1998. — 144с.
54. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. — М.: Медицина, 1986. -252с.
55. Фролов В.А. О возможной роли лизосом в физиологии и патологии клетки И Бюллетень Сибирского отделения академии медицинских наук СССР. — 1986. №3. -С.81-83.
56. Фролов В.А., Шкирманте Б.К. Защитный лизосомальный саморегуляторный механизм и его нарушение при дифтерийной интоксикации // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. - №5. — С.34-36.
57. Ходжаева З.С. Морфофункциональное состояние фетоплацентарной системы при синдроме задержки роста плода: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва. - 1985.
58. Хотайт Г.Я. Генетические аспекты задержки развития плода. Автореф. дис. канд.мед.наук. Москва. 2001. - 19с.
59. Цатурян С .Я. Влияние факторов окружающей среды на репродуктивную систему девочек и девушек Московского мегаполиса. Автореф. дис.канд.мед.наук. — Москва. 2003. -28с.
60. Цирельников Н.И., Сумин О.В. Клинико-морфологическое исследование плаценты при анемии беременных. // Вопросы охраны материнства и детства. 1983. - № 6. - С. 73-74.
61. Чередниченко Т.С., Семятов С.Д. Течение беременности у женщин после искусственного прерывания первой беременности // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. - 2002. - С.263-267.
62. Чешем К., Радзинский В.Е., Фролов В.А. Лизосомы и их роль в регуляции репродуктивной системы // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1998.- № 4. — С.44-48.
63. Чешем К. Роль лизосом в патогенезе аденомиоза и миомы матки: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Москва. — 1999. — 19с.
64. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных.- М.: «Триада-Х», 1999. 815с.
65. Яковцева А.Ф. Гистохимия ферментов плаценты в норме и при антенатальной гибели плода // Архив патологии. — 1973. — Том 35, №5. — С.53-59.
66. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1998. - №2. - С.38-48.
67. Ashworth A. Effects of intrauterine growth retardation on mortality in infants and young children // Eur. J. Clin. Nutr. 1998. - V. 52. - № 1. - P. S 34 - S 41.
68. Bacon B.J., Gilbert R.D., Kaufmann P. Placental anatomy and diffusing capacity in guinea pigs following long-term maternal hypoxia. // Placenta. 1984. - V.5. -P.475-488.
69. Brar H.S., Rutherford S.E. Classification of Intrauterine Growth Retardation // Seminars in Perinatology. 1988. - V. 12. - № 1. - P. 2 - 10.
70. Benirschke K., Kaufmann P. Pathology of the human placenta. New-York: Springer-Verlag. - 1990. - 685p.
71. Brosens I, Robertson W.B. The physiological response of the plasental bed to normal pregnancy // J. Pathol. Bacteriol. 1997. - V.93. - P.569-579.
72. Bulla R., de-Guarrini F., Pausa M. et al. Inhibition of trophoblast adhesion to endothelial cells by the sera of women with recurrent spontaneous abortions // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - V.42, №2. - P. 116-123.
73. Crawford M.A., Doyle W., Drury P. et al.// J. intern. Med. 1989. - V.225. -suppl. 1. — P. 159-169.
74. Daston G.P., Baines P., Yoncer J.E. Effect of lysosomal proteinase inhibition on the development of the rat embryo in vitro // Teratology. 1991. - V.53, №12. -P.2915-2920.
75. Dixon H.G., Robertson W.B. A study of vessel of the placental bed in normotensive and hypertensive vomen. // J. Obstet. Gynaecol. Brit. Emp. — 1958. -№65. P. 803-809.
76. Grannum P.A., Bercovitz R.L., Hobbins J C. The ultrasonic Changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity //Am. J. Obstet. Gynec. 1979. Vol.133, N 8. - P. 915-922.
77. Joh K., Riede U.N., Zahradnic H.P. The effect of prostaglandins on the lysosomal function in the cervix uteri //Arch. Gynecol. 1983. - Vol.234. - P.l.
78. Halperin R., Peller S., Rotschild M. et al. Placental apoptosis in normal and abnormal pregnancies // Gynecol. Obstet. Invest. 2000. - V.50, №2. - P.84-87.
79. Kaboth W. Schwangerschaftsanamie In: Klinische Hamatoligie. Hrsg: Begmann, H; Rasteter, I; Stuttgart: G. Thieme-Verlag. 1986. - P. 292-293.
80. Kamat B.R., Issacson P.G. The immunocytochemical distribution of leukocytic subpopulations in human endometrion //Am. J. Pathol. — 1987. — Vol.127. — P.66.
81. Klebanoff M. A., Mednick B. R., Schulsinger C. et al. Preterm and small for -gestational - age birth across generation // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1997. - V. 176.-№3.-P. 521 -526.
82. Laurini R., Laurin J., Marsal K. Placental histology and fetal blood flow in intrauterine growth retardation // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994. - V.73, № 7. - P.529-534.
83. Mavragani C.P., Ioannidis J.P., Tzioufas A.G. et al. Recurrent pregnancy loss and autoantibody profile in autoimmune diseases. // Rheumatology Oxford. — 1999. — V.38,№ 12. -P.1228-1233.
84. Phelan J.P., Smith C.V., Broussart P. et al. Amniotic fluid index assessment with four-quadrant technique at 36-42 weeks gestation //J. Reprod. Med. 1987. V. 32, № 7. - P. 540-542.
85. Raghupathy R., Makhseed M., Azizieh F. et al. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion // Human Reprod. 2000. - V.15, № 3. - P.713-718.
86. Rosenwald I.B. Lysosomal inhibitors stimulate resting NIH 3T3 cell to proliferate //Cell. Tissue. Kinet. 1990. - Vol.23. - №5. - P.463-471.
87. Stephen Smith, Philip N.Baker, E. Malcolm Symonds. Placental apoptosis in normal human pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - V. 177, №1. - P.57-65.
88. Stuart J. Drums, Fitzgerald D., Duingnan N. Fetal blood velocity waveforms in normal pregnancy// Br. J. Obstet. Gynaecol. 1980. - V. 87, № 9. - P.780-786.
89. Shephard M.J., Richard V.A., Berkovitz R.K. et al. An evaluation of two equations for prediction fetal weight by ultrasound //Am. J. Obstet. Gynec. -1982.-V. 142, №1.-P. 47-54.
90. Takenaka A., Soga H., Miyamoto K. et al. An enzyme (beta-D-N-acetylglucosaminidase) released from the decidua to maternal plasma prior to the onset of labor //Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1991. - Vol.70. - №6. - P.469-473.
91. Younis J.S., Ohel G., Brenner B. et al. The effect of thrombophylaxis on pregnancy outcome in patients with recurrent pregnancy loss associated with factor V Leiden mutation // BJOG. 2000. - V.107, № 3. - P.415-419.
92. Wilson R., Ling H., MacLean M.A. et al. Thyroid antibody titer and avidity in patients with recurrent miscarriage // Fertil. Steril. -1999.- V.71, № 3. P. 558561.
93. Zusterzeel P.L., Nelen W.L., Roelofs H.M. et al. Polymorphisms in biotransformation enzymes and the risk for recurrent early pregnancy loss // The Mol. Hum. Reprod. 2000. - V.6, № 5. p. 474-478.