Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Молекулярно-генетические и структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы у больных с артериальной гипертензией, осложненной инсультом

На правах рукописи

ШАЦКАЯ Е лена Григорьевна

МО ЛЕКУЛЯРНО-Г ЕНЕТИЧЕСКИЕ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, ОСЛОЖ НЕННОЙ ИНСУЛЬТОМ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003177830

Санкт-Пе гербург 2008

003177830

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Росмедтехнологий»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, доцент Карпенко Михаил Алексеевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Свистов Александр Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор Гришкин Юрий Николаевич.

Ведущая организация - Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова

Защита состоится« V» ^ 2008 года в //часов на заседании

диссертационного совета Д 215 002 06 при Военно-медицинской академии имени С М Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М Кирова

Автореферат разослан«К1! 200 ^ода

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) — одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации взрослого населения в большинстве стран мира

По данным ВОЗ в мире ежегодно переносят инсульт 15 млн человек В 2005 г он стал причиной 5,7 млн смертельных исходов, к 2015 г прогнозируется рост смертности от инсульта до 6,7 млн , а в 2030 г — до 7,8 млн в случае, если не будут предприняты активные глобальные меры по борьбе с этой эпидемией (ВОЗ, 2006, Кулебрас А, 2007)

По данным Национального регистра инсультов (2003), в России ежегодно у 450 тыс четовек происходит инсулг т, из них около 200 тыс. умирают Доля ОНМК в структуре общей смертности в нашей стране составлявi 21,4%, а инвалидизация после него занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности К труду возвращаются лишь 8% больных, перенесших инсульт Наиболее высокая заболеваемость инсультом (7,43 на 1000 населения в год) регистрируется в СевероЗападном регионе РФ (Гусев Е И , 2003, Ча:ов Б И , 2003, Скворцова В И , 2007)

Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают закономерную связь повышения артериального давления (АД) с возникновением инсульта (Liu L et al, 1998, PROGRESS, 2001)

В связи с этим, очевидна необходимость продолжения комплексного изучения проблем АГ (генетических факторов, стру,<турно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса и взаимосвязей между ними), что позволит определить новые критерии повышенного риска развития сердечнососудистых осложнений, оптимизировать профилактику ОНМК и добиться снижения инвалидизации и летальности от болезней системы кровообращения

Цель исследования. Изучить на основании комплексной оценки состояния сердечно-сосудистой системы, метаболичес кого статуса и полиморфизма генов ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), липидного метаболизма, системы гемостаза и эндотелиальной функции, особенности артериальной гипертепзии у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, и выявить факторы, способствующие разви гшо инсульта Задачи исследования

1 Оценить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, суточный профиль АД и ме габолический статус у больных с АГ, осложненной ОНМК

2 Выявить факторы риска, способствующее развитию острых цереброваску-лярных осложнений у больных АГ в зависимости от возраста, типа инсульта и степени поражения магистральных артерий головы

3 Изучить структурный полиморфизм генов РААС (гена ангиотензинпревра-щающего фермента — АСЕ, ген.! рецептора ангиотензина II 1 типа — ATR|), генов липидного метаболизма (гена аполипопротеина CIII - АРО CIII, гена апопротеина Е — АРО Е), генов системы гемс стаза (гена фермента метилентетрагидрофолат ре-

дуктазы — MTHFR, гена фибриногена — Fb) и гена эндотелиальной NO-синтазы — NOS3 у больных с АГ, осложненной инсультом

4 Исследовать соотношение между структурным полиморфизмом изучаемых генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом

5 Изучить риск развития инсульта и соотношение параметров гемодинамики и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом, в зависимости от длительности и особенностей течения АГ

Научная новизна. Впервые дана комплексная оценка структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, суточного профиля АД, а также структурного полиморфизма генов РААС (АСЕ, ATRi), генов липидного метаболизма (АРО Б, АРО CIII), генов системы гемостаза (гена Fb, MTHFR) и гена эндотелиальной NO- синтазы (NOS3) у больных с АГ, осложненной инсультом АГ

Исследованы соотношения между структурным полиморфизмом исследуемых генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом

Оценена значимость факторов риска, способствующих развитию инсульта с учетом возраста манифестации острых цереброваскулярных осложнений, типа нарушения мозгового кровообращения, а также степени атеросклеротического поражения магистральных артерий головы (МАГ) у больных, страдающих АГ

Разработана модель вероятности развития инсульта у больных, страдающих АГ, и выявлена взаимосвязь параметров гемодинамики и метаболического статуса у больных АГ, перенесших ОНМК, с длительностью и характером АГ

Практическая значимость работы. Выявлены модифицируемые и немодифи-цируемые факторы риска развития цереброваскулярных катастроф у больных АГ

Результаты работы позволяют выделять среди лиц, страдающих АГ, группы повышенного риска, требующие ранней профилактики инсульта с учетом немоди-фицируемого генетического риска (структурного полиморфизма генов РААС, системы гемостаза) и проводить профилактику цереброваскулярных катастроф по индивидуальному плану с учетом спектра вгдущих модифицируемых факторов риска

Медикаментозная коррекция АГ у пациентов этих групп должна проводиться с самых ранних проявлений АГ, а первичная профилактика развития АГ необходима уже в детском и подростковом возрасте

Основные положения, выносимые на защиту:

1 У больных с АГ, осложненной инсультом, артериальная гапертензия, являющаяся ведущим фактором риска цереброваскулярных катастроф, характеризуется особенностями суточного профиля АД — преимущественно диастолической ги-пертензией и повышенной вариабельностью артериального давления, а структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы — диастолической дисфункцией миокарда

2 Развитию инсульта у больных АГ, способствует комбинация факторов, структура которой отличается в зависимости от возраста манифестации цереброва-скулярной катастрофы, типа ОНМК и степени поражения МАГ

3 Структурный полиморфизм генов РААС и системы гемостаза, ассоциирую-

щийся с величинами параметров, характеризующих степень исреброваскулярного риска, является одним из факторов, способствующих развитию ОНМК у больных АГ

Внедрение результатов работы в практику

1 Первичная профилактика ОНМК у больных АГ, должна проводиться с учетом спектра ведущих факторов риска, различающихся в разные возрастные периоды Помимо коррекции АД, особое внимание в группе больных АГ молодого возраста следует уделять коррекции метаболического статуса й нормализации массы тела, а пациентам старшего возраста показаны меры, направленные на снижение риска тромбообразования

2 У больных АГ с окклюзионно-стенотическими поражениями МАГ индивидуальная программа профилактики инсульта должна быть ориентирована, прежде всего, на коррекцию суточного профиля АД — снижение вариабельности АД

3 Больные АГ с Ш и ББ-генотишми гена АСЕ, 1166С аллелью гена АТКь -455А аллелью и АА-генотипом гена РЬ, 6'П'Т алтелыо и ТТ-генотипом гена МГНР составляют группы повышенного риска развития ОНМК, в которых профилактика цереброваскулярных катастроф должна проводиться по индивидуальному плану с учетом спектра ведущих модифицируемых факторов риска Медикаментозная коррекция АГ у пациентов этих групп должна проводиться уже при ранних проявлениях АГ Лицам с вышеперечисленными генотипами необходимо проведение первичной профилактики развития АГ" (правильный режим труда и отдыха, достаточная физическая активность, рационгшьное питание, сохранение нормальной массы тела, благоприятная психологическая обстановка), начиная с детского и подростков ого возраста

Апробация работы и реализация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ

Основные положения диссертации докладывались на Российской научной конференции, посвященной 175-аетию со дня рождения СП Боткина (Санкт-Петербург, 2007), о молекулярно-генетических аспектах инсульта у больных АГ докладывалось на И-м Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007)

Материалы работы исполкуготся в лекциях для врачей-кардиологов на кафедре военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии, в работе городской медико-генетической консультации при Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (СПГПМА), в лабораториях молекулярной генетики Мариинской, 2-й и 46-й городских больниц

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 182 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 12 рисунками Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственных результатов проведенных исследований и их обсуждения), а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 85- отечественных и 111 зарубежных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследованы 88 больных АГ, 41 из которых впервые перенесли ОНМК (14 женщин и 27 мужчин, средний возраст 57,9 г), а 47 больных (23 мужчин и 24 женщин, средний возраст 63,4 г) не имели ОНМК в анамнезе

Критерии отбора в основную группу (АГ с ОНМК) наличие ОНМК и АГ I-II1 степени, отсутствие признаков вторичной АГ и тяжелых сопутствующих заболеваний Критерии отбора в группу сравнения наличие АГ I—Ш степени, отсутствие ОНМК в анамнезе, признаков вторичной АГ и тяжелой сопутствующей патологии По продолжительности АГ, возрасту группы не отличались, по полу - в основной группе преобладали мужчины

Особенность синдрома АГ и факторы риска, приведшие к развитию ОНМК, изучались в следующих подгруппах

— у перенесших ОНМК в разные возрастные периоды За возрастную границу между группами взяли 55 лет у мужчин и 65 лет у женщин, т е возраст, считающийся фактором риска сердечно-сосудистых катастроф (ВНОК, 2004),

— у перенесших разные типы ОНМК геморрагический (п=20) и ишемический (п=21) инсульты,

— у перенесших ишемический инсульт с различной степенью поражения МАГ с окклюзионно-стенотическими поражениями (n=l 1) и без них (п=10)

В исследование была также включена группа практически здоровых детей и подростков — школьников Северо-Западного региона (СЗР) РФ (п=403), у которых проводилось изучение распределения генетических маркеров в популяции

Все больные находились на лечении в клиниках нейрохирургии, военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии Сбор жалоб, анамнеза, исследование объективного статуса проводились в день поступления в стационар Общеклинические анализы крови и мочи, биохимические анализы выполнены в первые два Д1И госпитализации Биохимические показатели крови исследовались на анализаторе «Spectrum» фирмы «Abbott Seties II Reagent США» Уровень .альбуминов мочи определяли методом конкурентного ингибирования (ELISA) с заменой антител на рекомбинантный альбумин-связывающий рецепторный белок (Гупалова ТВ с соавт, 1992) В обследуемых группах проводилось определение индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле

Больным АГ, перенесшим инсульт, инструментальные исследования выполняли в течение первых двух недель от развития ОНМК Суточное мониторирование АД проводилось с помощью монитора АД TONOPORT V (PAR Medizmtechnic GmbH, Berlin) Эхокардиографическое исследование - на ультразвуковой системе Cypress™ корпорации Acusón (США) Оценка параметров системной гемодинамики осуществлялась методом интегральной реографии тела (Тищенко МИ, 1971) с помощью реоанализатора «Диамант»

Диагностику ОНМК, типа инсульта и степени поражения МАГ выполняли с помощью ультразвуковых, рентгенологических и магнитнорезонансных методов Экстра- и транскраниальную допплерографию проводили с помощью системы визуализации SONOLINE® Elegra (Siemens, Germany) Спиральная компьютерная то-

мография головного мозга проводилась на аппарате Somatom® Volame Zoom (Siemens AG 2000) в режиме Angio Head, селективная церебральная ангиография -на аппарате Angiostar Plus О R (Siemens), магнитно-резонансная томо- и ангиография - на аппарате Magnetom Symphony (Siemens) с напряженностью магнитно! о поля 1,5 Тесла, с программным обеспечением Sygno MP 2002 В

Для проведения молекулярно-генетического тестирования выделялась ДНК из лимфоцитов венозной крови обследуемых стандартными методами Амплификация полиморфного участка изучаемых генов проводилась с помощью полимеразной цепной реакции на автоматическом термоциклере MJ Research (MJ Research Inc ) и Biometra (Biometra, Germany) с использованием термостабильной рекомбинантной Taq полимеразы (НПО «Сибэнзим», Новосибирск)

Исследование на I/D полиморфизм гена АСЕ и А1166С полиморфизм гена ATRi проведено у больных АГ обеих групп Сравнение распределения полиморфных маркеров генов АРО СШ и АРО Е, генов MTHFR и Fb, гена eNOS3 проведено между больными АГ, перенесшими инсульт, и группами здоровых детей и подростков (школьники Северо-Западного региона РФ), исходя из того, что распределение генотипов и аллелей изучаемых генов в этой группе ближе к популяционной

Статистическая обработка результатов проводилась с применением пакета Statistica for Windows v6 0 На этапе первичного анализа при проверке одномерной статистической однородности клинического контингента использовались методы разведочного анализа, для проверки многомерной однородности данных - анализ главных компонент (АГК) и кластерный анализ АГК также неоднократно использовался и на последующих этапах исследования при изучении структуры статистических связей, как во всей группе, так и в различных подгруппах, различающихся по возрасту, типу инсульта и другим признакам Для доказательства существования различий между больными АГ с ОНМК и без него проводился дискриминантный анализ по всей совокупности показателей

При сравнении разных подгрупп пациентов по отдельным количественным показателям использован дисперсионный анализ Сравнение распределений качест венных (дискретных) показателей проводили с использованием метода х2 (<ош-квадрат»), с последующим сопоставлением анализируемых частот с помощью критерия сравнения долей

Для выявления ассоциации между полиморфизмом изучаемых «кандида гных» генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус (п=77) у больных АГ, перенесших ОНМК, использован метод группово1 о дисперсионного анализа (Турдиалиева С А , 2001, Солнцев В Н, 2003), основанный на выяв лении групп показателей, схожих между собой по динамике их средних значений для различных генотипов

При анализе распределений возраста манифестации АГ и возраста ее стабилизации, а также характера их связей с исследуемыми показателями, применены методы анализа выживаемости и регрессионного анализа Кокса (Кокс Д Р, Оукс Д, 1988, Плавинский С J1, 2005)

Результаты исследования

Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, суточного профиля АД и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом

На первом этапе исследования проведен сравнительный дисперсионный анализ параметров, характеризующих синдром АГ в сопоставляемых группах (больные с ОНМК - п = 41 и без ОНМК в анамнезе - п = 47), наиболее значимые результаты которого представлены в табл 1

Таблица 1. Сравнительный анализ параметров, характеризующих синдром АГ

у больных с ОНМК и без ОНМК (X±Std Dev )

Показатели п = 58 Больные АГ Р

С ОНМК п = 41 Без ОНМК п = 47

ИММ ЛЖ, г/м'2 142,3 ± 51,6 166,4 ± 37,1 <0,0001

А, см/с 90,5 ± 19,0 67,6 ± 15,5 <0,0001

E/A 0,9 ± 0,4 1,1 ± 0,3 0,02

САДц, мм рт ст 154,0 ± 23,7 164,3 ± 10,9 0,01

ДАДд, мм рт ст 93,5 ± 13,8 87,8 ± 11,2 0,04

ДАДн, мм рт ст 87,6 ± 16,6 80,1 ± 14,3 0,03

ИВ САДц, % 74,0 ± 27,0 89,6 ± 10,6 <0,001

ИВ САДн, % 74,6 ± 28,3 94,5 ± 13,1 <0,001

ИВ ДАДд, % 64,5 ± 31,6 46,0 ± 27,4 0,006

Хотя признаки гипертрофии миокарда левого желудочка верифицировались у больных АГ в обеих группах, ИММ ЛЯС у больных с АГ, осложненной инсультом, был значимо меньше Возможно, гипертрофия миокарда, как самостоятельный фактор кардиоваскулярного риска, не может рассматриваться в качестве патогномонич-ного признака, свидетельствующего о высокой вероятности развития острых цереб-роваскулярных осложнений у больных, страдающих АГ

Диастолическая функция миокарда у больных АГ с ОНМК характеризовалась большей величиной А и меньшим E/A, что может свидетельствовать об отчетливой тенденции к формированию диастолической дисфункции миокарда у больных АГ с развившимися цереброваскулярными осложнениями

СПАД у перенесших инсульт отличался более высоким и стойким уровнем ДАД, тогда как у больных без ОНМК — более высоким и стойким САД

Для комплексной оценки синдрома АГ у больных, перенесших ОНМК, был проведен факторный анализ — АГК с полным набором используемых показателей (п=58) В каждой из групп были выделены б главных компонент (ГК), которые вобрали в себя из всего набора показателей 59,5% информативности у больных с ОНМК и 52,5% — у больных без ОНМК (табл 2)

Фактор «АГ» вышел на 1-е место по степени значимости у больных с АГ, осложненной инсультом, и на 2-е у больных АГ без ОНМК, что может свидетельствовать о том, что АГ является ведущим фактором цереброваскулярного риска В структуру фактора «АГ» у перенесшиt ОНМК помимо показателей СПАД, отра-

жающих степень и стойкость АГ, вошел показатель ИМТ, что может указывать на значимость фактора ИМТ для формирования особенностей клинического течения АГ и вероятности развития ОНМК у больных, страдающих АГ

Таблица 2 Сравнительный анализ I лавных компонент («факторов»),

характеризующих синдром АГ у больных с ОНМК и без ОНМК

гк Больные АГ с ОНМК Больные АГ без ОНМК

1 «АГ» (информативность 18,2%) СПАД + ИМТ «Структурно-функционального состояния миокарда» (12,7%)

2 «Возраста» (12,9%) + СИ САД + СИДАД + ВУП ДАД «АГ» (11,7%)

3 «Систолической функции сердца» (8,4%) ФВ, КСО, КСР «Насосной функции сердца» (7,5%)

4 «Вариабельности АД» (7%) ВУП САД и ДАД «ИМТ» (7,4%) + ИММ ЛЖ

5 «Эластичности (жесткости) аорты» (6,7%) «Гемодинамической нагрузки» (6 6%)

6 «Дистолической функции сердца» (6,2%) E/A, Е «Эластичности (жесткости) аорты» (6,2%)

Основное отличие факторной структуры синдрома АГ у перенесших ОНМК определяют факторы «возрастав, «вариабельности АД», «диастолической функции сердца», отсутствующие в характеристике с индрома АГ у больных без ОНМК

Фактор «возраста», вышедший на 2-е место у перенесших ОНМК, подчеркивает значимость возрастных инволютивных и ¡менений сердечно-сосудистой системы (ССС), помимо АГ, предопределяющих вероятность развития острых цереброваску-лярных осложнений при АГ

Фактор «вариабельности У^Д» сформированный показателями СПАД, отражающими характер АГ (ВУП САД, ВУП ДАД), и отсутствующий в группе больных без ОНМК, может свидетельствовать о высокой значимости повышенной вариабельности АД для развития инсульта

Формирование фактора «диастолической функции сердца», представленного показателями_Е/А, Е, позволяет предположить, что структурно-функциональное ре-моделирование сердца у больных АГ с развившимся инсультом, характеризуется более ранним развитием диастолической дисфункции миокарда

Для доказательства объективности существования различий между двумя группами больных АГ, с ОНМК и бе 1 ОНМК, был проведен факторный анализ в объединенной группе больных, которы л подчеркнул, что основным индикатором различия синдрома АГ между этими группами являются показатели диастолического АД (ДАДс, ДАДд, ДАДн, ИВ ДАДн, В ДАДн), вошедшие в два первых фактора примерно с одинаковыми весами, но с разными знаками

Результаты дискриминантного анализа по суммарной совокупности характеристик АГ подтверждают объективность указанных различий В дискриминантные функции вошли 15 показателей, определяющих отличие синдрома АГ в обсуждаемых группах больных (от р=0,03 и до р<0,00001) Это параметры СПАД, характеризующие стойкость и вариабельность АД (СИ ДАД, ИВ САДц, ИВ ДАДд, В САДн,

СИ САД), показатель среднего АД, отражающий степень гемодинамической нагрузки на сердце и сосуды, антропометрические показатели (вес и возраст), а также параметры структурно-функционального состояния ССС (ИММ ЛЖ, А, 1\Т1Т, КСО, КСР, УО, МАУ)

Таким образом, выявлено, что у больных с АГ, осложненной инсультом, АГ, являющаяся ведущим фактором цереброваскулярного риска, отличается преимущественно диастолической гипертензией и повышенной вариабельностью АД Структурно-функциональное состояние ССС у больных АГ, перенесших инсульт, характеризуется наличием диастолической дисфункции миокарда

В ввиду установленной связи признака «возраста» с особенностью клинического течения АГ у перенесших ОНМК, были сопоставлены параметры, характеризующих синдром АГ у перенесших инсульт в разные возрастные периоды, выявленные наиболее значимые отличия представлены в табл 3

Таблица 3 Сравнительный анализ параметров, характеризующих синдром АГ

у перенесших инсульт в разные возрастные периоды (Х±81с1 Реу)

Показатели п = 77 Больные АГ с ОНМК Р

Мужчины до 55 лет и женщины до 65 лет, п = 21 Мужчины старше 55 лет и женщины старше 65 лет, п = 20

Возраст манифестации АГ, лет 36,7 ± 8,9 53,3 ± 10,4 <0,00001

Возраст стабилизации АГ, лет 41,3 ± 7,0 55,9 ± 9,4 <0,00001

ВУП ДАД, мм рт ст 40,7 ± 18,8 29,9 ± 9,7 0,05

ДАДд, мм рт ст. 97,8 ± 13,7 88,7 ± 12,8 0,05

Фибриноген, г/л 3,8 ± 0,9 4,4 ± 0,8 0,02

V пациентов с АГ, осложненной инсультом в более молодом возрастном периоде, АГ манифестировала и приобрела черты стойкой в значительно раннем возрасте (различий по продолжительности АГ не было), а СПАД отличался большей величиной утреннего подъема (ВУП) ДАД и высоким дневным ДАД

В старшей возрастной группе выше был уровень фибриногена плазмы Синдром АГ у перенесших инсульт в разные возрастные периоды был охарактеризован 5 факторами (ГК), которые вобрали в себя у пациентов более молодого возраста 59,2% дисперсии, а старшего - 55,2% (табл 4)

Ведущим в обеих группах является фактор «АГ», имеющий большую информативность в молодом возрасте У перенесших инсульт в более молодом возрасте в структуре фактора «АГ» присутствуют показатели почечной функции, что, возможно, свидетельствует о значимости функциональной способности почек в раннем развитии АГ

Прогностическая значимость метаболического статуса и вариабельности ДАД для развитая ОНМК у больных АГ уже в молодом возрасте подчеркнута выделением отдельных самостоятельных факторов «метаболического статуса» и «вариабельности ДАД», составляющих основное отличие от факторной структуры синдрома

АГ больных старшей возрастной группы

Таблица 4 Сравнительный анализ главных компонент («факторов»), характеризующих синдром АГ у больных с АГ, осложненной инсультом _в разные возрастные диапазоны_

ГК «Молодые» — м < 55 и ж < 65 «Старшие» — м > 55 и ж > 65

1 «АГ» (19,1%) + Креат + МАУ «АГ» (17%)

2 «Метаболического статуса» (14,7%) «Вязкоста крови» (12,1%)

3 «Структурно-функционального состояния миокарда» 10,2% «Возраста» (9,7%) +ТКИМ ОСА

4 «Диастолической функции миокарда» 8% «Структурно-функционального состояния миокарда» (8,6%)

5 «Вариабельности ДАД» (7,1%) «Степени ночного снижения АД» (7,8%)

У перенесших инсульт в старшем возрасте синдром АГ отличает комбинация факторов «вязкости крови», «возраста» и «степени ночного снижения АД» Сочетание фактора «вязкости крови» с большим уровнем фибриногена, подчеркивает значимость реологического состояния крови, как фактора влияющего на тромбообразо-вание, для развития ОНМК у этой группы больных Выделение самостоятельного фактора «возраста» может свидетельствовать о кумулятивной значимости повышенной гемодинамической нагрузки и инволютивных изменений сосудистой стенки (прежде всего, сосудистой стенки МАГ), а фактора «степени ночного снижения АД» - о значимости стойкой АГ, особенно в ночной период, для риска развития инсульта у больных АГ старшего возраста

Полученные результаты свидетельствуют, что у перенесших инсульт в молодом возрастном диапазоне течение заболевания отличается вариабельностью ДАД и диастолическим характером АГ, ассоциирующейся с функциональной способностью почек и особой значимостью метаболического статуса

При развитии инсульта в старшем возрасте течение АГ характеризуется выраженностью структурно-функционального ремоделирования различных звеньев ССС, вследствие кумуляции возрастных инволютивных изменений, дополнительной гемодинамической нагрузки на сердце и сосуды, особенно в ночной период времени, и большей значимостью гемостаза для развития острых цереброваскулярных осложнений

Для выявления факторов, способствующих развитию различных типов ОНМК у больных АГ, был выполнен аналогичный протокол исследований структурно-функционального состояния ССС и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной геморрагическим - ГИ (п=20) и ишемическим — ИИ (п=20) инсультами

Значимые различия установлены только в параметрах СПАД АГ у перенесших ГИ отличалась преимущественно диастолическим характером, особенно в ночной период времени ДАДн (93,1±17,4 против 81,3±13,6 мм ртст, р=0,03), ИВ ДАДн (74,8±30,5% и 46,5±28,7%, р=0,01) и ИВ САДн (83,8±22,1% и 64,4±31,5%, р=0,04)

Факторная структура параметров, характеризующих синдром АГ, у перенесших разные типы ОНМК, представлена 5 ГК, вобравшими в себя у перенесших ГИ 62%

дисперсии, а у перенесших ИИ - 56% В обеих группах наиболее информативным является фактор «АГ», но у перенесших ГИ его значимость выше (20,9% и 15,1%)

Синдром АГ у перенесших ГИ, помимо фактора «АГ», представлен сочетанием факторов «возраста» (13,9%), «структурно-функционального состояния ССС» (10,1%), «гемодинамического» (9%) и «вариабельности ДАД» (8%) «Гемодинами-ческий» фактор, сформированный показателями - С'И, МОК, УО, ОПСС, подчеркивает важность систолической гемодинамической нг грузки для развития ГИ, а фактор «вариабельности ДАД» - значимость вариабельности ДАД

У перенесших ИИ синдром АГ отличается комбинацией таких факторов как «АГ», «метаболического статуса» (12,6%), «вофаста» (11,6%), «структурно-функционального состояния ССС» (9,5%), «вариабельности ночного АД» (7,3%) В структуру факторов «метаболического статуса» и «возраста» вошли показатели гемостаза (гемоглобин и эритроциты, фибриноген), ассоциируемые с вязкостью крови и риском тромбообразования, что предопределяет их значимость как дополнительных факторов риска для развития ИИ

Для выявления особенностей синдрома АГ у больных с АГ, осложненной ИИ и имеющих разную степень атеросклеротического поражения МАГ, были проведены сравнительный дисперсионный и факторный анали !ы между больными с окклюзи-онно-стенотическими поражениями МАГ (п=11) и без них (п=10) Установлено, что у больных с окклюзионно-стенотическими поражениями МАГ комбинация факторов, характеризующих синдром АГ и способствующих развитию инсульта, отличается наличием фактора «вариабельности АД» (информативность 13,8%), структура которого образована вариабельностью ночных САД и ДАД, в сравнении с больными без поражения МАГ, СПАД которых характеризуется стойкой дневной диастоличе-ской гипертензией — дневное ДАД (96±13,0 против 85±7,1 мм рт ст, р=0,03), ИВ дневного ДАД (72,3±30,1 против 44,4±18,0%, р=0,03)

Особенности распределения молекулярно-генетических маркеров у больных с АГ, осложненной инсультом

Таблица 5 Распределение генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов РААС

Генотипы и аллели Больные АГ с Больные АГ

полиморфных маркеров ОНМК без ОНМК Р

генов РААС (п=40) (п=47)

I/D АСЕ II 12 (30,0%) 13 (27,7%) 0,81

ГО 18 (45,0%) 25 (53,2%) 0,45

DD 10(25,0%) 9(19,1%) 0,51

I 52,5% 54,3% 0,81

D 47,5% 45,7% 0,81

А1166С ATR, АА 24 (60,0%) 36 (76,6%) 0,10

АС 12 (30,0%) 10(21,3%) 0,35

СС 4(10,0%) 1 (2,1%) 0,12

А 75,0% 87,2% 0,04

С 25,0% 12,8% 0,04

Молекулярно-генетическое тестирование больных АГ с ОНМК и без ОНМК в анамнезе на полиморфизм генов РААС (табл 5) не выявило отличий (р=0,24) в частоте встречаемости генотипов и аллелей 1Ю полиморфизма гена АСЕ в этих двух группах Сравнение характера распределения генотипов А1166С полиморфизма гена АТЯ, значимых различий также не выявило (р=0,14), но при этом, в группе больных АГ, перенесших инсульт, носители 1166С аллели встречались чаще (р=0,04) Таблица б Распределение генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов

липидного метаболизма у больных с АГ, осложненной ОНМК

Генотипы и аллели полиморфных маркеров генов липидного метаболизма Больные АГ с ОНМК (п=40) Школьники СЗР (п=403) Р

АРОЕ ЕЗЕЗ 30 (75%) 243 (60,3%) 0,07

Е2ЕЗ 3 (7,5%) 67 (16,6%) 0,13

Е2Е2 0 (0%) 3 (0,7%) 0,59

ЕЗЕ4 6 (15,0%) 70 (17,4%) 0,71

Б4Е4 1 (2,5%) 6(1,5%) 0,63

Е2Е4 0 (0%) 14(3,5%) 0,23

Е2 3,75% 10,75% 0,05

ЕЗ 86,25% 77,3% 0,07

Е4 10,0% 11,95% 0,62

АРО СШ БШ 30 (80%) 322 (79,9%) 0,99

8182 10(20%) 77(19,1%) 0,89

8282 0 (0%) 4 (0,9%) 0,53

81 90% 89,55% 0,88

82 10% 10,45% 0,88

При изучении структурного полиморфизма генов липидного метаболизма (табл 6) значимых отличий в характере распределения генотипов и аллелей гена АРО Е в группах сравнения не выявлено (р=0,39 и 0,21, соответственно), хотя отмечено, что у больных с АГ, осложненной инсультом, носительство аллели Е2 встречалось реже, чем в группе школьников СЗР (р=0,05) Распределение генотипов и аллелей вэИ полиморфизма гена АРО СШ у больных с АГ, осложненной ОНМК, и контрольной группой значимо не отличалось (р=0,81)

При изучении структурного полиморфизма генов системы гемостаза установлено, что распределение генотипов и аллелей б-455А полиморфизма гена РЬ у больных с АГ, осложненной инсультом, значимо отличается в сравнении с группой здоровых детей и подростков (р=0,03) Сопоставление частот встречаемости аллелей и генотипов гена Из в этих двух группах также установило значимые различич (табл 7) Так у больных с АГ, осложненной инсультом, чаще встречались генотип АА (р=0,02) и -455А аллель (р=0,03), а С-445 аллель — реже

При сравнении характера распределения генотипов и аллелей С6771 полиморфизма гена МТИРЯ показано (табл 7) значимое увеличение частоты встречаемости 677Т аллели и уменьшение частот встречаемости С677 аллели (р=0,02) и генотипа СС (р=0,03) у перенесших ОНМК

Таблица 7 Распределение генотипов и аллелей генов системы гемостаза

у больных с АГ, осложненной ОНМК

Генотипы и аллели Больные АГ Школьники

полиморфных маркеров с ОНМК СЗР Р

Генов гемостаза (п=41) (п=139)

в-445А Гена РЬ 17(41,5%) 78 (56,1%) 0,10

ОА 19(46,3%) 57(41,0%) 0,57

АА 5 (12,2%) 4 (2,9%) 0,02

в 64,7% 76,6% 0,03

А 35,3% 23,4% 0,03

(п=41) (п=300)

С677Т гена МТЫИ*. СС 16 (39,02%) 172 (57,3%) 0,03

СТ 19 (46,34%) 105 (35,0%) 0,16

ТТ 6 (14,64%) 23 (7,7%) 0,13

С 62,19% 74,8% 0,02

т 37,81% 25,2% 0,02

При изучении 4а/4Ь полиморфизма гена еМОБЗ (табл 8) у больных с АГ, осложненной инсультом, и в группе здоровых детей и подростков значимых различий (р=0,71) в характере распределения генотипов и аллелей не выявлено

Таблица 8 Распределение генотипов и аллелей 4а/4Ъ полиморфизма гена

Генотипы и аллели полиморфных маркеров Гена еЫОБЗ Больные АГ с ОНМК (п=37) Школьники СЗР (ге=143) Р

есЖЭ84а/4Ь гена N083 4Ь4Ь 22 (59,5%) 90 (62,9%) 0,70

4Ъ4а 15(40,5%) 45(31,5%) 0,30

4а4а 0 (0,0%) 8 (5,6%) 0,14

4Ь 79,7% 78,7% 0,85

4а 20,3% 21,35% 0,85

Влияние структурного полиморфизма генов РААС (АСЕ и АТ1*0> генов системы гемостаза (МТНЕЯ и гена РЬ) на гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом

Соотношение между полиморфизмом исследуемых генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус (МС) у больных с АГ, осложненной инсультом, изучалось с помощью группового дисперсионного (кластерного) анализа

Для гена АСЕ из полного набора показателей (п=77), характеризующих гемодинамику и МС были сформированы 4 кластера, пргдставленные объединенными группами параметров Для 1 -го кластера показателей отмечены значимые различия П-генотипа от Ю- и ОБ-гснотипов гена АСЕ (р=0,005) Различие между гетерозиготным и гомозиготным по Б-аллели генотипам незначимо Обращает внимание, что у больных с ГО- и ББ-генотипами АГ приобретает черты стойкой в значительно

J

15

более раннем возрасте, чем у больных с П-генотипом (р=0,005). Значимые различия между генотипами выявлены и для других кластеров: во 2-м — р=0,005, где видно, что ВО-генотин меньше детерминирует свойства, в 3-м — р=0,008.

АСЕ (4-й кластер)

Рис. 1. Четвертый кластер стандартизированных средних значений показателей для генотипов гена АСЕ.

Значимыми статистическими и клиническими различиями между генотипами гена АСЕ выделяется 4-й кластер (рис. 1, р<0,001), в который с наибольшими для больных с ID- и DD-генотипами гена АСЕ средними значениями вошли параметры СПАД, характеризующие вариабельность АД (ВУП и САД и ДАД), структурно-функционального ремоделирования ССС (УО, КДР, КДО, МАУ - маркер генерализованных ангиопатий), показатели МС, характеризующие липидный (общ. хол., тригл., ЛПНП, КА) и электролитный обмены (кальций), протромбиновый индекс -один из интегральных параме'фов системы гемостаза, характеризующий тромбооб-разование. Большинство вышеперечисленных показателей, сформировавших структуру 4-го кластера, определяют степень, риска сердечно-сосудистых катастроф у больных AT (ВНОК, 2004).

При изучении соотношения А1166С полиморфизма гена ATRj с показателями, характеризующими особенности синдрома AT у пациентов, перенесших ОНМК, выявлено, чтоцля больных с СС-генотипом наиболее значимым из 4-х кластеров оказался 1-й (р<0,001, рис.2), в который, с наибольшими средними значениями, вошли параметры, определяющие прогностически неблагоприятное течение АГ: СПАД, характеризующие вариабельность АД (ВУП САД, ВУП ДАД, В ДАДд); показатели, характеризующие насосную функцию (IVRT, ФВ); показатели МС (ИМТ, мочевая кислота); показатель гемостаза - фибриноген. В 4-м кластере (р<0,001) обращает внимание то, что у больных с СС-генотипом гена ATRt наименьшее значение имеет возраст манифестации АГ, а это может свидетельствовать о наличии ассоциации СС- генотипа гена ATR! с ранней манифестацией АГ у перенесших инсульт.

АТЕ^ (1-й кластер)

1.4

1,2 1,0 0,8 0,6 0.4

0.2 .. 1 -о- ИМГТ

0 0 ■ моч.к та

Вр.рек Фибрин

"0.4 - — ®В

¡УР!Т

- ВднДАД ВУП САД

ВУПДЛД

АА АС СС

Рис. 2. Первый кластер стандартизированных средних значений показателей для генотипов гена рецептора ангиотензина II 1 типа (АТГч)-

При изучении кластерной структуры параметров гемодинамики и метаболического статуса у больных АГ, перенесших ОНМК в зависимости от С677Т полиморфизма гена МЮТИ. выявлено, что у больных с ТТ-генотипом гена МТГФР продолжительность «доинсультной» АГ самая короткая (1-й кластер, р=0,003, рис. 3).

МТНРК (1-кластер)

1,2-т----г--

0 6 -о- Проаолж АГ

о.о ^^^^^ Са

-0 4- . - * - Сред.сут.ДАД

06 - ......Дневн.ДАД

пя ~ НочнДАД в ' ИВ дневСАД

-о- ИВ ночнДАД

-1,2 ---ВдновДАД

----.---------- СИДАД

Рис. 3. Первый кластер стандартизированных средних значений показателей дня генотипов гена метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR).

Bei 2-м кластере (р=0,002, рис.4) у больных с CT- и ТТ-генотипом гена MTHFR наибольшие значения, помимо показателя липидного обмена (триглицериды), имеют - СУП ДАД, IVRT, а также уровень мочевой кислоты, а в 4-м кластере (р=0,005, рис.5) для больных с ТТ-генотипом - ВУП ДАД, ТЗС ЛЖ, ОТС, УО, ФВ, СИ, МОК, Dec, протромбиновый индекс, натрий крови.

МТНРР (2-й кластер)

Рис. 4. Второй кластер стандартизированных средних значений показателей для генотипов гена метилентетрагидрофолат редуктазы (МП-ВРЯ).

MTHFR (4-й кластер )

1.4 1,2 1.0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 -0.2 -0,4 -0,6 -0,8 -1.0 -1,2 -1.4

СТ ТТ СС

Рис. 5. Четвертый кластер стандартизированных средних значений показателей для генотипов гена метилентетрагидрофолат редуктазы (МТИРЯ).

Все это может свидетельствовать об ассоциации ТТ- и СТ-генотипов гена МТОТК с наибольшими значениями не только показателей липидного обмена (триглицериды) и гемостаза (протромбнновый индекс), но и ряда других параметров, определяющих степень риска цереброваскулярных осложнений у больных АГ.

При оценке кластерной структуры показателей, характеризующих особенности синдрома АГ в зависимости от С-455А полиморфизма гена РЬ выявлено, что у пациентов с АА-генотипом гена РЬ кроме параметров гемостаза (фибриноген, протромб. индекс) наибольшие средние значения имеет еще ряд показателей (3-й кластер, р=0,004, рис.6).

Рис. 6. Третий кластер стандартизированных сре дних значений показателей для генотипов гена фибриногена (РЬ).

• опсс

— прод АГ • ГЛЮК

-»- КРЕАТ —■- МАУ

Время рек ..... ФИБР

— ■ ПР инд

Са -о- АО

— кдо

-»- (УКТ -о- САДн -'•-ДАДн -»- ИВ ДАДН -о- СИ САД ..... СИ ДАД -

— СУП ДАД

РЬ (3-й кластер)

Это - параметры СПАД (СУП САД, ИВ ДАДн, САДс, САДн, ДАДн, СИ САД, СИ ДАД); показатели ремоделирования ССС (АО, ОПСС, ФВ, КДО, ГУЮГ, МАУ); параметры МС, характеризующие углеводный и кальциевый обмены; показатель, отражающий функцию почек (креатинин крови).

В данном случае также можно обсуждать наличие ассоциации АА-генотипа. гена БЬ с наибольшими значениями не только фибриногена, но и ряда других параметров гемодинамики и МС больных ГБ, в совокупности определяющих степень риска цереброваскулярных осложнений.

Для генов липидного метаболизма и гена еЬЮЗЗ связи с коррелируемыми группами показателей не выявлено.

Использование группового дисперсионного анализа позволило выявить значимые отличия средних значений параметров гемодинамики и МС у больных с различным генотипами «кандидатных» генов, а также наличие ассоциации между ГО- и ОБ-генотипами гена АСЕ, АС- и СС-генотипами гена А'Шь ТТ- и СТ- генотипами гена МТИ7!?., АА-генотипом гена РЬ и максимальными значениями прогностически неблагоприятных параметров гемодинамики и метаболического статуса, определяющих степень риска развития цереброваскулярных осложнений.

Кроме того, выявлено, что АГ у больных с ГО- и ББ генотипами гена АСЕ и СС-генотипом гена АТИ.] манифестировала в более раннем возрасте, а у больных с ТТ-генотипом гена МТНРЯ ее «доинсультная» продолжительность самая короткая.

Соотношение длительности заболевания АГ с показателями структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом

Для решения поставленной задачи был проведен: предварительный анализ двух рядов времен: - времени с момента манифестации АГ (пАГ) и времени с установления стабильно высокого АД (псАГ) до развития инсульта. На рис. 7 представлено распределение времен общей продолжительности АГ, где прослеживаются два пика: - для малых времен (до 4-х лет) и для времен около 20 лет.

0.00 4,29 8,57 12,86 17,14 21,43 25,71 30,00

Продолжительность АГ, лет

Рис. 7. Гистограмма распределения продолжительности АГ до развития ОНМК.

При сравнении параметров (п=77), характеризующих АГ разной продолжительности показано, что у больных с короткой «доинсультной» АГ до 4-х лет (п=12) наибольшие средние значения имеют протромбиновый индекс (113±22 против 99±12 %, р=0,02) и СОЭ (5.5±1.1 против 15.4±9.6 мм/час, р=0,006), а также гемоглобин (НЬ) и СутИ ДАД, а наименьшие - ОПСС и ИВ ночного ДАД (дискриминант-ный анализ, р=0,01; 89,7%). У больных с длительной АГ, наоборот, наибольшие значения имеют ОПСС и ИВ ночного ДАД, а наименьшие - протромбиновый индекс, НЬ и СутИ ДАД. Средние значения этих показателей равны: ОПСС - 1415 ± 717 и 1903 ± 699 дин/см/с"5 ; НЬ - 148 ± И и 140 ± 13 г/л; ИВ ДДДн - 42.8 ± 35.4 и 66.0 ± 31.3 %; СутИ ДАД- 13.2 ± 5.4 и 4.4 ± 11.5 % (малые времена и большие времена пАГ, соответственно).

На основании полученных результатов можно предполагать, что при коротком доинсультном анамнезе АГ риск развития инсульта обусловлен, прежде всего, состоянием системы гемостаза (протромбиновый индекс, НЬ). У пациентов с длительной «доинсультной» АГ риск в наибольшей степени ассоциируется с состоянием периферической гемодинамики и уровнем ДАД в ночной период времени.

1......

Продолжительность АГ. годы

Рис. 8. Модель эволюции АГ, учитывающая доли больных с неразвившимся и развившимся ОНМК, в различные сроки заболевания.

Эеюлюцию АГ, от момента ее манифестации до развития ОНМК, отражает модель, представленная в виде графика «кривой дожития», построенного по Каплану-Мейеру (рис. 8).

Поиск наилучшей объясняющей регрессионной модели дал модель регрессии Кокса (пропорционального риска) для 6 показателей (р=0,07). Результаты построения параметрической регрессионной модели зависимости показателей, харахтери-зз^ющих состояние пациентов с ОНМК от длительности АГ, представлены в табл. 9.

Таблица 9. Показатели, характеризующие синдром АГ у перенесших ОНМК

и зависящие от общей продолжительности АГ

Показатели Коэф. Стандартное отклонение Р

регрессии коэф. Регрессии статистика

Возраст -0,0314 0,021 -1,49 0,14

ОПСС 0,0007 0,0004 1,85 0,06

Холестерин 0,401 0,20 2,01 0,04

НЬ 0,0374 0,019 1,95 0,05

СОЕ 0,0514 0,026 1,97 0,05

СуИ ДАД -0,01145 0,022 -0,52 0,60

То, что наилучшей моделью оказалась модель пропорционального риска, говорит о том, что вероятность инсульта для больных АГ тем больше, чем больше времени прошло с момента манифестации АГ. Для 4 из 6 показателей (ОПСС, общий холестерин, НЬ и СОЕ) получена довольно естественная прямая пропорциональности между величинами накопленного к моменту ОНМК риска и значениями этих параметров, т.е. чем больше пАГ, тем выше значения этих показателей. Обратную пропорциональность показали: СуИ ДАД и возраст пациента в момент ОНМК. Возможна следующая интерпретация последней связи: у пациентов, имеющих больший

Продолжительность ССАП годы

Рис. 9. Распределение продолжительности ССАГ, представленное в виде кривой «дожития» - зависимость доли больных с неразвившимся ОНМК от продолжительности стойкой АГ.

Изучение вероятности развития инсульта в зависимости от продолжительности стабильно стойкой «доинсультной» АГ (ССАГ) дало в качестве наилучшей яогнор-мальную модель для 10 показателей (р=0 00007), которая отражает, что медиана распределения - 7 лет, т е в половине случаев продолжительность стойкой «доинсультной» АГ оказывается менее 7 лет (рис 9) Параметрическая регрессионная модель зависимости показателей, характеризующих состояние пациентов с ОНМК от длительности ССАГ, представлена в табл 10

Таблица 10 Показатели, характеризующие синдром АГ у перенесших ОНМК

Показатели Коэф регрессии СО коэф Регрессии 1> Статистика

Возраст 0,0527 0,03 1,72

ОВЖ ф 1,08 0,54 2,00

ОВЖ д -1,38 0,46 -2,98

Холестерин 0,76 0,47 1,61

ЛПНП -0,96 0,52 -1,85

НЬ 0,015 0,024 0,63

Хлор кр -0,176 0,056 -3,13

ТЗС ЛЖ 6,32 1,89 3,34

ИММЛЖ -0,018 0,007 -2,51

СутИ ДАД 0,084 0,025 3,32

В показателях ассоциированных с продолжительностью стабильно стойкой АГ, помимо показателей, ассоциированных также и с общей продолжительностью АГ, присутствуют параметры, характеризующие ремоделирование сердца, что, возможно, свидетельствует о том, что ремоделирование сердечной мышцы происходит в период ССАГ Этим обосновывается предположение о том, что гипертрофия миокарда, возможно, не является патогномоничным предиктом высокой вероятности развития острых цереброваскулярных осложнений у больных, страдающих АГ

Выводы

1. У больных с АГ, осложненной инсультом, суточный профиль АД отличается преимущественно диастолическим характером гипертензии и повышенной вариабельностью артериального давления Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с АГ, осложненной инсультом, характеризуется наличием диастолической дисфункции миокарда

2 Развитию ОНМК у больных АГ в молодом возрастном диапазоне (мужчины моложе 55 лет и женщины моложе 65 лет) способствует сочетание факторов с наибольшей значимостью - «АГ» (информативность 19,1%), затем «метаболического статуса» (14,7%) и «вариабельности диастолического АД» (7,1%) При возникновении инсульта у больных АГ в старшем возрасте (мужчины старше 55 лет и женщины старше 65 лет) АГ (17%), по-прежнему, является ведущим фактором риска и способствует развитию инсульта в сочетании с факторами «вязкости крови» (12,1%), «возраста» (9,7%) и «степени ночного снижения АД» (7,8%)

3 Возникновению геморрагического инсульта у больных артериальной гипер-тензией, помимо фактора «АГ» (информативность 20,9%), способствует сочетание факторов «возраста» (13,9%), «структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы» (10,1%), «гемодинамического» (9%) и «вариабельности диа-столического АД» (8%) Ишемическому инсульту способствует комбинация таких факторов, как «АГ» (15,1%), «метаболического статуса» (12,6%), «возраста» (11,6%), «структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы» (9,5%), «вариабельности ночного АД» (7,3%) и состояние гемостаза

4 У больных с АГ, осложненной ОНМК по ишемическому типу и имеющих окклюзионно-стенотические поражения МАГ, комбинация факторов, способствующих развитию инсульта, отличается наличием фактора «вариабельности АД» (13,8%), структура которого образована вариабельностью ночных САД и ДАД, в сравнении с больными, без признаков поражения МАГ, СПАД у которых характеризуется стойкой дневной диастолической гипертензией

5 Риск развития ОНМК у больных АГ ассоциирован с 1166С аллелью (р=0,04) гена рецептора 1 типа ангиотензина II, с -455А аллелью (р=0,03) и генотипом АА (р=0,02) гена фибриногена, с 677Т аллелью (р=0,02) гена метилентетрагидрофолат-редуктазы Аллель Э гена АСЕ и генотип СС гена АТЯ] ассоциированы с ранней манифестацией АГ у перенесших ОНМК, а генотип ТТ гена МТЬСЯ с ранним развитием инсульта у больных АГ

6 У больных с АГ, осложненной инсультом, структурный полиморфизм исследуемых генов (АСЕ, АТЯь МЮТК, РЬ) ассоциируется с величиной параметров структурно-функционального состояния ССС, СПАД и метаболического статуса, определяющих риск развития цереброваскулярных осложнений

7 У больных с различной продолжительностью АГ существуют отличия основных факторов риска развития инсульта у больных с коротким «доинсультным» анамнезом АГ (до 4-х лет) риск развития инсульта обусловлен, прежде всего, состоянием гемостаза, а у больных с длительной «доинсультной» АГ риск развития ОНМК в наибольшей степени ассоциируется с ремоделированием сердца и сосудов, уровнем ночного ДАД и липидным метаболизмом

Практические рекомендации

1 Первичная профилактика ОНМК у больных АГ, должна проводиться с учетом спектра ведущих факторов риска, отличающихся в разные возрастные периоды Помимо коррекции АД, особое внимание в группе больных АГ молодого возраста следует уделять коррекции метаболического статуса и нормализации массы тела, а пациентам старшего возраста показаны меры, направленные на снижение риска тромбообразования

2 У больных АГ с оккшозионно-стенотическими поражениями МАГ индивидуальная программа профилактики инсульта должна быть ориентирована, прежде всего, на коррекцию суточного профиля АД, а именно - снижение вариабельности АД

3 Больных АГ с ГО и ОО-генотипами гена АСЕ, 1166С аллелью гена АТЯ,, -455 А аллелью и АА-генотипом гена РЬ, 677Т аллелью и ТТ-генотипом гена МПЛ7 необходимо выделять в группы повышенного риска развития ОНМК, в которых

ранняя профилактика цереброваскулярных катастроф должна проводиться по индивидуальному плану с учетом спектра ведущих модифицируемых факторов риска

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Шацкая Е Г Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных АГ, перенесших ОНМК / Е Г Шацкая, М А Карпенко // Мед акад журнал Приложение - 2006 -Т 7, №1 -С. 91-92

2 Шацкая Е Г Полиморфизм гена фибриногена у больных артериальной ги-пертензией, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения / Е Г Шацкая, М А Карпенко // Материалы 9-го Всерос науч -образоват форума «КАРДИОЛОГИЯ 2007» - М , 2007. - С 304-305

3 Шацкая Е Г Влияние полиморфизма генов липидного метаболизма на риск развития инсульта у больных артериальной гипертензией / Е Г. Шацкая, М А Карпенко, В И Ларионова // Материалы Всерос конф «Современные аспекты комплексного лечения мультифокального атеросклероза» - Ростов, 2007. - С 145-146

4 Шацкая Е Г Молекулярно-генетические особенности у больных артериальной гипертензией, перенесших инсульт / Е Г Шацкая, М А Карпенко, В Н Солнцев, В.И Ларионова//Артер гипертензия -2007 -Т 13,№1 -С 54-60

5 Шацкая Е Г. Влияние G-455A полиморфизма гена фибриногена на риск развития острого нарушения мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией / Е Г Шацкая, М А Карпенко, В И Ларионова И «Поленовские чтения» : материалы Всерос науч-практ конф, посвящ 150-летию со дня рождения ВМ Бехтерева - СПб, 2007 -С 183

6 Шацкая Е Г Полиморфизм генов липидного метаболизма у больных артериальной гипертензией, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения / Е Г Шацкая, М А. Карпенко, В И. Ларионова // «Поленовские чтения» материалы Всерос науч -практ конф , посвящ 150-летию со дня рождения В М Бехтерева. — СПб, 2007.-С 183-184

7 Шацкая Е Г Влияние структурного полиморфизма генов РААС на риск развития инсульта у больных АГ / Е Г Шацкая, М А Карпенко, В И Ларионова // Материалы Рос науч. конф , посвящ 175-летию со дня рождения С П. Боткина - СПб. -2007 -С 187-188

8 Шацкая Е Г Влияние полиморфизма гена фибриногена на риск развития инсульта у больных артериальной гипертензией / Е Г. Шацкая, М А Карпенко, В.И. Ларионова // Журн неврологии и психиатрии Прил — 2007 — Спецвып. — С 227-228

Формат 60x84'/, Заказ № 980

Подписано в печать 26 12 07

Объем 1 пл_Тираж юр экз

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6