Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома

На правах рукописи УДК: 616-056.52-02:616.43

Бирюкова Елена Валерьевна

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ, ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

0034Б4-5з г 1

Москва, 2009

003464971

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный копсультант:

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Петупина Нина Александровна Демидова Татьяна Юльевна Чазова Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация: ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Защита состоится « 16 » апреля 2009 года в « 10.00 » часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» по адресу: 125445, Москва, ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан «.

М> РЗ 200#

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных С. М.

Актуальность проблемы

Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (MC) представляют собой острейшую медико-социальную проблему современности [И. И. Дедов, 2004; G. Alberti, 2005]. Согласно современным концепциям, метаболический синдром - это кластер гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД), объединённых общим патофизиологическим механизмом - инсулинорезистентностью (ИР).

Особое внимание, уделяемое данному синдрому, обусловлено его высокой распространённостью в общей популяции: она составляет от 14 до 24%, причём число людей из группы риска непрерывно растёт [Е. S. Ford, 2002; P. W. Wilson, 2005]. Необходимо подчеркнуть, что большинство пациентов с MC - это популяция людей активного трудоспособного возраста, наиболее продуктивная и значимая для общества. Кроме того, за последние два десятилетия изучаемый синдром демонстрирует устойчивый рост среди молодёжи [R. Weiss, 2004; P. Zim-met, 2007]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) следующим образом оценили ситуацию: «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространённость MC в два раза превышает распространённость СД, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%» [P. Zimmet, 2003].

Однако эпидемиологические показатели при всей своей важности еще не до конца раскрывают актуальность проблемы MC. Он важен для клинициста не только как широко распространённая патология, по прежде всего - как жизнеугрожающее состояние. Безусловно, этот синдром играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования заболеваний, связанных с атеросклерозом и занимающих, по оценкам экспертов ВОЗ, первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира [A. Wirth, 2006]. Известно, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, общей и коронарной смертности возрастает по мере выявления всё новых компонентов MC [Y. Hong, 2007; I. Hiroyasu, 2007]. Кроме того, многие современные исследователи рассматривают MC как прелюдию СД типа 2 (СД-2) [И. И. Дедов, 2000; D. Isomaa, 2001]. Так, риск развития СД-2 в 5-9 раз выше при наличии MC, чем без него.

Эта ситуация особенно значима для России в связи с довольно высокой распространённостью рассматриваемого синдрома - у каждого пятого жителя [Ю. П. Никитин, 2001; И. Е. Чазова, 2003], и растущими показателями смертности от ИБС и инсульта [Р. С. Карпов, 2005].

До сих пор точно неизвестны причины возникновения ИР, в развитии которой большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов [A. Kubaszek, 2003;

3

С. Byrne, 2005]. С недавнего времени всё больше внимания исследователи уделяют изучению молекулярно-генетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Выявленные этнические особенности предрасположенности к развитию МС подтверждают роль генетических факторов. Имеются сообщения об ассоциации МС с полиморфизмом некоторых генов, продукты которых контролируют адипогенез, воспалительный процесс, углеводный и липидный метаболизм, но вклад их в возникновение ИР требует дальнейшего изучения [Н. Mori, 2001; L. Frederiksen, 2002]. По-видимому, причины ИР гетерогенны, и в основе генетической составляющей синдрома лежит сочетанный характер полиморфизма целого ряда генов [J. J. McCarthy, 2003; R. Buszettsi, 2005]. Более того, мутации генов в сочетании с резистентностью к инсулину неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Такая гетерогенность проявлений МС может быть следствием и того обстоятельства, что многие факторы риска ССЗ - компоненты синдрома -отчасти могут регулироваться независимо от ИР.

Для более углублённого понимания генетической предрасположенности к развитию МС следует обратить пристальное внимание на гены (PPAG2, KCJ11, TCFL2) и продукты их экспрессии, которые играют важную роль в углеводном гомеостазе, функциональном состоянии (3-клеток поджелудочной железы, адипогенезе и дифференцировке клеток жировой ткани [L. Frederiksen, 2002; A. Kubaszek, 2003; J. С. Florez, 2006; S. F. Grant, 2006]. Генетические различия в любом из этих генов могут изменять черты метаболического синдрома [J. I. McCarthy, 2003].

Ранние, в ряде случаев обратимые, нарушения, объединённые понятием синдрома ИР, длительное время протекают бессимптомно, и нередко начинают формироваться задолго до клинической манифестации сахарного диабета типа 2, ИБС, инсульта. Имеющиеся на сегодня данные позволяют рассматривать нарушение эндотелиальной функции, возникающее задолго до клинических проявлений заболеваний, связанных с атеросклеротическим процессом, в качестве первого звена атеросклероза, ассоциируемого с ИР [М. В. Шестакова, 2001; Н. О. Steinberg, 2002; J. Kim, 2006]. Однако роль эндотелиальной дисфункции в развитии МС, особенно у молодых людей, а также её связей с разнообразными гормонально-метаболическими нарушениями - компонентами изучаемого синдрома - остаётся малоизученной и, конечно же, нуждается в глубоком исследовании.

Стремительное увеличение распространенности МС в различных возрастных группах, сопровождающееся повышенным кардио-метаболическим риском, обусловливает необходимость поиска эффективных современных подходов к лечению как самого синдрома ИР, так инфаркта миокарда и инсульта, являющихся его следствием [S. Grundy, 2006; М. Miller, 2007]. Важно также отметить, что в клинической практике врачи различных специальностей, каждый воз-

4

действуя на отдельные компоненты синдрома, нередко приходят к проблеме полипрагмазии, чем сводят на нет результаты лечения в делом. Эффективность фармакотерапии МС следует оценивать, прежде всего, с позиции предотвращения развития атеросклеротических заболеваний и их осложнений.

Все вышесказанное свидетельствует об актуальности всестороннего исследования этиопа-тогенеза, клинико-патогенетических взаимосвязей компонентов синдрома ИР с использованием современных, доступных для практического здравоохранения технологий и поиска наиболее рациональных, эффективных методов фармакотерапии, что имеет важное паучпо-практическое значение. Цели исследования

Изучить полиморфизм генов - возможных маркеров инсулинорезистентности. Определить наличие и характер взаимосвязей между инсулипорезистентностью и нарушениями липидного, углеводного, пуринового обменов, эндотелиальной функции и артериальной гипертонией у больных метаболическим синдромом. Оцепить эффективность медикаментозной коррекции нарушений метаболизма, гемодинамики и функции эндотелия. Задачи исследования

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов РРАЯС2, КСЛ1, ТСР7Ь2 у больных МС и здоровых индивидов среди русской популяции, как возможных маркёров ипсулинорезистентпости.

2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов РРА1Ю2, КС111, ТСР7Ь2 в исследованных выборках. Определить наличие ассоциации между изученными генетическими маркерами и компонентами кластера синдрома инсулинорезистентности у больных и здоровых индивидов.

3. Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости составляющих кластера синдрома инсулинорезистентности у больных с гипоталамическим синдромом юношеского периода в анамнезе.

4. Оценить роль лептина и ФНО-а в развитии инсулинорезистентности у больных МС.

5. Провести всесторонний анализ показателей углеводного и липидного обменов при различных типах нарушения метаболизма углеводов.

6. Изучить особенности обмена глюкозы при неалкогольной жировой болезни печени у больных МС.

7. Оценить состояние постпрапдиального термогенеза при метаболическом синдроме.

8. Изучить влияние инсулинорезистентности на эндотелиальную функцию у больных МС; выявить возможные взаимосвязи функционального состояния эндотелия с другими компонентами синдрома.

9. Оценить влияние снижения массы тела на гормонально-метаболические, гемодинамические показатели, а также на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у больных МС.

10. Оцепить эффективную степень похудения при метаболическом синдроме необходимую для нормализации метаболизма и сердечно-сосудистого риска.

Научная новизна работы

Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов КСШП, РРА{Ю2, ТС¥712 у пациентов с метаболическим синдромом и без пего.

Впервые обнаружена ассоциация полиморфного маркёра Рго12А1а гена РРАЕС2 с метаболическим синдромом в русской популяции.

Впервые доказано, что риск развития метаболического синдрома в русской популяции связан с носительством аллеля С полиморфного маркёра С/Г гена ТСР7Ь2. Аллель Т, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития метаболического синдрома и может рассматриваться как протективный фактор.

Впервые изучены взаимосвязи между полиморфными маркёрами генов КСШП, РРАКа, ТСЮИ и составляющими кластера метаболического синдрома; дана одета клипических проявлений, гормонально-метаболических расстройств у больных МС - носителей различных генотипов полиморфных маркёров С/Т гена ТСР712 и Рго12А1а гена РРАКС2.

Впервые в русской популяции у больных МС установлена зависимость метаболизма углеводов, жиров от носительства различпых генотипов полиморфных маркёров С/Т гена ТСР7Ь2 и Рго12А1а гена РРАК02.

Впервые в русской популяции с МС проведено комплексное изучение клинических показателей и параметров углеводного, липидного, пуринового обменов, эндотелиальной функции, цитокинового статуса в зависимости от типа нарушения метаболизма глюкозы, от возраста, пола, репродуктивного статуса и курения.

Впервые изучено влияние нагрузки глюкозой на параметры эндотелиальной функции и оценена роль рапних нарушений углеводного обмена в качестве важнейшего механизма инициации дисфункции эвдотелия. Получены результаты, свидетельствующие о значимой роли инсулино-резистентности в развитии эндотелиальной дисфункции. Показано, что эндотелиальная дисфункция является важной составляющей метаболического синдрома и находится в тесной взаимосвязи с гиперинсулинемией, уровнем гликемии, дислипидемией и цитокиновым статусом, что указывает как на общность патофизиологических механизмов развития, так и на сложный механизм становления и прогрессирования дисфункции эндотелия при МС.

Впервые в комплексе рассмотрены различные аспекты действия ФНО-а и лептина, вносящих существенный вклад в развитие атерогенной даслипидемии, эндотелиальной дисфункции, системного воспаления при МС.

Впервые оценена степень снижения массы тела при МС, восстанавливающая и нормализующая функциональное состояние эндотелия. Практическая значимость

Результаты исследования существенно углубляют наше представление о молекулярно-генетических механизмах развития МС. Выявление аллельных вариантов полиморфных маркёров генов-кандидатов, обусловливающих повышенный генетический риск развития метаболического синдрома, создаёт базу для разработки диагностических методов прогнозирования течения заболевания. Результаты медико-генетического исследования позволяют разработать мероприятия по профилактике метаболического синдрома, являющегося состоянием высокого риска кардио-васкулярных заболеваний.

Установленная высокая частота МС у больных, страдавших абдоминальным ожирением с периода полового созревания, свидетельствует о необходимости его ранней диагностики и лечения в юношеском возрасте, что позволит предупредить развитие типичных для синдрома ИР сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в зрелом возрасте.

Для эффективного воздействия на инсулинорезистентпость как ключевое звено патогенеза МС необходимо использовать фармакотерапию в комбинации с немедикаментозными методами лечения. Для максимального устранения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у больных МС, необходимо добиваться снижения веса не на 5-10%, как до сих пор считают многие, а более чем на 10% от исходной массы тела. Основные положения диссертации, выпссснныс па защиту

1. Риск развития метаболического синдрома в русской популяции связан с носительством ал-леля Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 и аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель Ala полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 и аллель Т полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2, напротив, ассоциированы с пониженным риском развития синдрома. В русской популяции отсутствует ассоциация полиморфного маркёра GlylOLys тевлКСШП с метаболическим синдромом.

2. Полиморфные маркёры Рго12А1а гена PPARG2 и G/T гена TCF7L2 имеют определяющее значение в формировании кластера составляющих МС. Носительство генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 взаимосвязано с основным компонентом МС - абдоминальным ожирением; носительство генотипа G/G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 - со снижением чувствительности тканей к инсулину. Атерогенные изменения ли-

пидного спектра крови у больных МС ассоциируются с носительством генотипа G/G полиморфного маркёра G/T гена, а также генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Рго12А1а геян PPARG2.

3. Изучение метаболизма углеводов и жиров в ходе различных функциональных проб выявило комплекс сопряжённых гормонально-метаболических нарушений: продолжительную стимулированную гиперилсулинемию; атерогенные сдвиги липидотранспортной системы под влиянием жировой нагрузки; сниженную реакцию катехоламинов, преимущественно норадреналина, в ответ на глкжозоиндуцированный термогенез.

4. Под влиянием комплекса характерных для синдрома ИР гормонально-метаболических нарушений функция эндотелия претерпевает сложные изменения, что в итоге приводит к преобладанию вазоконстрикции и создает предпосылки для раннего развития атеросклеро-тических изменений и быстрого прогрессирования ССЗ. Инсулинорезистентность является ведущим механизмом развития эндотелиалыюй дисфункции.

5. При синдроме ИР сосудистая дисфункция развивается еще задолго до явных нарушений метаболизма углеводов. Нагрузка глюкозой приводит к снижению высвобождения оксида азота и повышению - эндотелина-1; развитие НТГ сопровождается резким ухудшением вазоре-гуларующей функции эндотелия.

6. Уменьшение массы тела и окружности талии при использовании немедикаментозных и фармакологических методов лечения МС снижает ИР и положительно воздействует на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Для эффективного воздействия на весь кластер гормонально-метаболических нарушений при МС, включая дисфункцию эндотелия, маркёры провоспалительпого состояния и адипоцитокипы, требуется похудение более чем па 10% от первоначальной массы тела.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета МГМСУ, кафедр эндокринологии ФППО и госпитальной терапии №2 лечебного факультета ММА им. И. М.Сеченова 02.09.2008.

Представленные в работе результаты доложены на XI Европейском конгрессе по ожирению (Вена, 2001): на научно-практических конференциях «Ожирение. Новые перспективы терапии» (Ростов-на-Дону, 2001; Барнаул, 2001); на IV Российском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001); на IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); иа научно-практических конференциях МГМСУ, УНМЦ УДП РФ «Современная стратегия в лечении сахарного диабета» (Москва, 2007,2008).

Публикации

По теме диссертации опубликована 41 научная работа, из них - 14 статей в периодических изданиях, включенных в перечень ВАК РФ. Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения; четырёх глав - обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов и заключение; выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 439 научных публикаций, в том числе 76 отечественных и 363 зарубежных. Диссертация изложена на 394 страницах машинописного текста и проиллюстрирована 50 таблицами и 102 рисунками. Приведено описание пяти клинических случаев. Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику и лабораторную диагностику эндокринологических отделений московских городских клинических больниц №63 и №67; используются в кафедральном лекционном курсе, па практических занятиях и семинарах преподавателями кафедры эндокринологии и диабетологии факулйтета постдипломного образования МГМСУ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы н методы исследования

В исследование включено 388 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет МС; медианы возраста 35,0 лет [23,0; 51,0]; ИМТ - 36,1 [32,8; 40,3]; ОТ -110,0 см [104,0;120,0]; ОТ/ОБ - 0,99 [0,89; 1,06]. Среди больных преобладали мужчины (61%), соотношение мужчин и женщин 1,6:1. У 50 пациентов в анамнезе наблюдался гипоталамический синдром юношеского периода (ГСЮП). Диагностическими критериями МС являлись критерии, разработанные комитетом экспертов Национальной образоватеяьпой программы ло холестерину (Adult Treatment Panel III, ATPIII, 2001).

Критерии исключения: возраст старше 65 лет; сахарный диабет; острые инфекции; тяжёлая неконтролируемая артериальная гинертензия (АГ) второй-гретьей степени; острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, перенесенные в течение предшествующих шести месяцев; булимия, наличие тяжелых соматических и психических заболеваний; беременность, лактация; приём глюкокортакоидов.

Группу контроля составили 130 практически здоровых людей, не имеющих признаков МС и сопоставимых по возрасту и полу с больными.

В зависимости от конкретных задач исследования проводилось деление на группы по разным признакам - возраст; пол (пациентки также были разделены на группу женщин репродуктивного периода и группу женщин в постменопаузе); вредные привычки; проводилось сравне-

9

ние по разнообразным параметрам между отдельными группами больных и здоровых пациентов, а также сравнение различных групп обследованных лиц с МС между собой.

У 198 пациентов с ГСЮП в анамнезе (допризывники конца 1990 гг.) проведен ретроспективный анализ распространённости МС и его компонентов, 50 из которых включены в основную группу исследования.

После начального клинического обследования для определения оптимальной тактики лечения больные МС (п = 80) были разделены на две ipymibi, отличавшиеся назначением фармпрепаратов с различным механизмом действия - центральным (сибутрамин) или периферическим (орлистат). Веем пациентам рекомендовались немедикаментозные методы терапии: низкокалорийное питание и повышение физической нагрузки.

Клиническое обследование включало в себя анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр и антропометрию - ИМТ, окружность талии (ОТ) и бёдер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ. Изначально избыточная масса тела наблюдалась у 17% пациентов, ожирение первой степени -у 37%, ожирение второй степени - у 31% и ожирение третьей степени - у 15% больных.

Всем пациентам проведено биохимическое исследование: в сыворотке вепозной крови, взятой после 14-часового ночного голодания, определяли концентрацию глюкозы, мочевой кислоты (ммоль/л), С-реактивного белка (СРВ) (мг/л), активность печёночных аминотрансфераз АЛТ, ACT (Ед/л), показатели липидного спектра крова.

Концентрацию глюкозы определяли гексокиназным методом; СРБ - высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом па анализаторе «Экспресс-550». Уровень мочевой кислоты измеряли с помощью фотометрического ферментативного метода. Концентрацию общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) определяли ферментным фотометрическим методом; ХС ЛПВП - иммуноферментным; ХС ЛПНП - гомогенным методом прямого измерения без осаждения на автоматизированном биохимическом анализаторе LIASYS (AMS, Italy); аполипо-протеидов А1 (ало А1) и В (ало В) - методом количественного «ракетного» иммуноэлекгрофо-реза с применением антисывороток. Кроме всего, вычисляли несколько расчётных индексов липидного профиля крови: индекс атерогенности (ИА) по Климову (ИА = ОХ - ХС ЛПВП/ ХС ЛПВП), риск ИБС по соотношению ЛПНП/ЛПВП.

Специальные методы исследования. Всем больным проводился стандартный - с приёмом 75 г глюкозы - пероральный глюкозотолерантный тест (ОПТ) с определением гликемии, имму-нореактивного инсулина (ЙРИ) натощак и через 120 минут после приёма глюкозы. Выборочно, 31 пациенту с МС и 15 участникам из контрольной группы, ОПТ проводился с определением гликемии, ИРИ, С-пептида и молярного соотношения С-пептид/ИРИ натощак, через 30, 60, 90,120 и 180 минут после приёма глюкозы.

Концентрацию ИРИ определяли иммуноферментаым методом с использованием набора реактивов ELISA (Mercodia AB, Sweden); С-пептида - радиоиммунологическим методом (нг/мл) с использованием набора реактивов Bering werke-AG (Germany). Степень резистентности тканей к инсулину оценивали по малой модели гомеостаза - HOMA-IR [D. R. Matthews, 1985]; норма менее 2,77.

Для оценки секреторной активности жировой ткани определяли концентрацию лептина (нг/мл) в сыворотке венозной крови с помощью иммуцоферментного анализа с использованием наборов HUMAN LEPTIN ELISA (DSL-10-23100, USA) по стандартной методике; уровень нормальных значений для женщин - до 23 нг/мл, для мужчин - до 17 нг/мл. Концентрацию ФНО-а (пг/мл) определяли также методом иммуноферментного анализа с использованием наборов CYTELISA HUMAN THF-a Cytimmune (USA) по стандартной методике; уровень нормальных значений ФНО-a - до 8,1 пг/мл.

При изучении постпрандиальиой липидемии использовалась общепринятая методика теста с жировой нагрузки [J, Patsch и соавг., 1983]. Тест состоял в приёме натощак за пять минут эмульгированного жира в виде 20%-пой сметаны (из расчёта 130 г жира на 2 м2 поверхности тела) и 50 г белого хлеба; в течение последующих девяти часов обследуемые пациенты не ели и не курили. Показатели липопротеидного спектра и ИРИ определяли натощак, через 3 и 9 часов после жировой нагрузки.

Глюкозоиндуцироваиньш термогепез изучали, определяя скорость экскреции с мочой адреналина и норадрепалина до проведения ОГТТ и спустя два часа. Катехоламины определялись флуоресцентным методом с учетом времени их выведения.

Эидотелиальиую функцию оценивали в сыворотке периферической крови по эпдогегаюй продукции оксида азота (N0) и концентрации эцдотелина-1 (ЭТ-1) натощак и через 120 минут после ОГТТ. Эндогенную продукцию N0 измеряли по суммарным данным количественного анализа его стойких метаболитов - ионов N02" и NO3" (мкмоль/л), которые определялись спек-трофотометрическим методом с использованием спектрофотометра DU-50 (Beckman, США) при длине волны 520 нм («Экоаналитика», Россия) в лаборатории общей патологии (руководитель - д. м. п., проф. И. Е. Смирнов) НИИ педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей РАМН. Концентрацию ЭТ-1 (фмоль/мл) определяли с использованием набора BIOMEDI-СА (Austria) в отделе нейрогуморальных и иммунологических исследований ФГУ PK НПК Рос медтехнологий НИИ кардиологии (руководитель - д. м. и., проф. В. П. Масепко); сразу после забора крови образцы в таре со льдом помещались в центрифугу с охлаждением. Молекулярно-геиетические методы исследования осуществлены в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП ГНИИ Генетики и селекции промышленных микроорганизмов (руководитель - д. б. н., проф. В. В. Носиков). Идентификация аллелей noli

диморфных маркёров генов KCNJ11, PPARG2, TCF7L2 проводилась с использованием поли-меразной цепной реакции, дальнейшего расщепления фрагментов ДНК рестриктазами и элек-трофоретического разделения фрагментов ДНК в 8%-ном полиакриламидном геле и в 2%-ном агарозном геле.

Ииструмеятальиые методы исследования. Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы проводилось на аппарате «Aloka 1700» (Япония), оценивались размеры печени, эхо-гешюсть паренхимы, сосудистый рисунок и диаметр воротной вепы.

Методы статистической обработки результатов исследования. Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATIS-TICA (StatSoft Inc. версия 6.0, USA). При анализе видов распределения признаков применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса. Дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. По количественным признакам сравнение двух независимых групп осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни, трёх независимых групп - непараметрическим методом Краскела-Уоллиса; независимых групп по качественным признакам - непараметрическим методом с использованием двухстороннего точного критерия Фишера. Сравнение двух зависимых групп по количественным призпакам провели непараметрическим методом с использованием критерия Вилкоксона; сравнение трёх и более зависимых групп - непараметрическим методом Фридмена. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. При множественных сравнениях проводился перерасчёт уровня значимости (р) с применением поправки Бон-феррони. Анализ связи двух количественных признаков проводился непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену; количественного признака и качественного порядкового признака - непараметрическим методом ранговой корреляции по Кендаллу. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR = 1, как положительную ассоциацию - OR > 1 и OR < 1-как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (пониженный риск развития патологии). Доверительный интервал (СГ) представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR. Результаты собственных исследований и их обсуждение

Для изучения распространённости носительства тех или иных аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов KCNJ11, PPARG2, TCF7L2 и оценки их прогностической значимости в отношении риска развития МС проведено исследование, включавшее 204 пациентов русской национальности, не имеющих родства между собой. Группу «МС+» составили 104 больных с МС. Для сравнения была использована выборка 100 практически здоровых людей - группа «МС-». Обе группы были сопоставимы по возрастному и половому критерию. В выборке

12

«МС+» было 48 женщин и 56 мужчин, «МС-» - 48 женщин и 52 мужчины. Сравнительная клиническая характеристика всех обследованных представлена в табл. 1. Сопоставляя группы «МС+» и «МС-» при допустимом уровне значимости (р < 0,05), определили различия по основным антропометрическим параметрам (ИМТ, ОТ, ОБ) и гормонально-метаболическим показателям.

Таблица 1

Сравнительная характеристика антропометрических и гормональпо-метаболическпх показателей в группах «МС+» и «МС-»_

Параметры «МС+» «МС-»

(единицы измерения) (п = 104) (и =100) Р

Возраст (годы) 39,0 [27,0; 53,0] 34,0 [24,0; 48,0] 0,107351

ИМТ 34,7 [28,02; 40,5] 21,7 [20,02; 24,0] 0,000005

ОТ (см) 111,0 [101,0; 122,0] 75,7 [69,0; 87,0] 0,000000

ОБ (см) 117,0 [108,0; 126,0] 96 [91,0; 102,0] 0,000000

Гликемия натощак (ммоль/л) 5,7 [5,1; 6,4] . 4,9 [4,5; 5,2] 0,000005

Гликемия через 2 часа ОГТТ (ммоль/л) 6,7 [5,0; 7,8] 5,0 [4,1; 5,8] 0,000000

ИРИ натощак (мкЕД/мл) 14,8 [9,0; 21,1] 5,3 [4,5; 6,7] 0,000000

ИРИ через 2 часа ОГТТ (мкЕД/мл) 46,2 [22,7; 68,0] 16,1 [12,0; 13,2] 0,034229

НОМА-Ж 3,66 [2,13; 5,05] 1,46 [1,02; 2,04] 0,042234

ТГ (ммоль/л) 1,99 [1,49; 2,75] 0,9 [0,68; 1,27] 0,000000

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,2 [1,1; 1,5] 0,3 [1,3; 1,9] 0,000000

Согласно полученным результатам, в группах «МС+» и «МС-» частота аллеля Gly полиморфного маркёра GlylOLys гена KCNJ11 преобладала над частотой аллеля Lys (табл. 2).

Таблица 2

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра С1у101.у* гена КСШИ в группах «МС+» и «МС-»__

Аллели и генотипы Частоты аллелей и генотипов Р OR CI 95%

«МС+» (п = 104) «МС-» (п = 100)

Gly 117/0,563 121/0,605 0,38 0,84 0,57-1,25

Lys 91/0,438 79/0,395 1Д9 0,80-1,77

Gly/Gly 34/0,327 31/0,310 0,09 1,08 0,60-1,95

Gly/Lys 49/0,471 59/0,590 0,62 0,36-1,08

Lys/Lys 21/0,202 10/0,100 2,28 1,01-5,12

Так, в группе «МС+» частоты аллелей Gly и Lys составили соответственно 0,563 и 0,438, в груше «МС-» - 0,605 и 0,395. Межгрупповой сравнительный анализ не выявил значимых различий в распределении частот аллелей полиморфного маркёра GlylOLys гена KCNJ11 (р = 0,38). Помимо этого нами было обнаружено, что в обеих группах частоты гетерозиготных генотипов Gly/Lys были выше, чем частота генотипов Lys/Lys и Gly/Gly. При сравнении распределения генотипов полиморфного маркёра GlylOLys гена KCNJ11 в группах с наличием и отсутствием МС не оказалось никаких статистически достоверных различий (р = 0,09).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии ассоциации полиморфного маркёра GlylOLys гена KCNJ11 с синдромом ИР в русской популяции.

При изучении распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2 выявлено, что в обеих группах частота аллеля Pro была выше частоты аллеля Ala (табл. 3). Так, в группе «МС+» частоты аллелей Pro и Ala составили соответственно 0,81 и 0,19, а в группе «МС-» - 0,69 и 0,31. При оценке распределения частот генотипов полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2 нами отмечено, что в группе больных МС частоты генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala составили 0,65, 0,33 и 0,02; в контрольной группе - соответственно 0,52,0,33 и 0,15. Как видим, риск развития МС в русской популяции в большей степени оказался связан с носитедьством аллеля Pro (OR = 2,06; CI = 1,30-3,26) и генотипа Pro/Pro (OR = 1,74; CI = 1,01-3,06) полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2.

Таблица 3

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра Рго12А1а гена РРАИС2 в группах «МС+» и «МС»____

Аллели и генотипы Частоты аллелей и генотипов Р OR CI 95%

«МС+» (п = 104) «МС-» (п = 100)

Pro 169/0,81 138/0,69 0,002 2,06 1,30-3,26

Ala 39/0,19 62/0,31 0,49 0,31-0,77

Pro/Pro 68/0,65 52/0,52 0,003 1,74 1,01-3,06

Pro/Ala 34/0,33 33/0,33 0,99 0,55-1,77

Ala/Ala 2/0,02 15/0,15 0,11 0,02-0,50

Таким образом, правомерен вывод об ассоциации полиморфного маркёра Рго12/А1а гена PPARG2 с МС в русской популяции. Аллель Pro можно рассматривать как своеобразный маркёр повышенного риска развития изучаемого синдрома. В научной литературе существуют противоречивые данные о связи полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 с развитием ИР. Изучая мексиканскую популяцию, S. A. Cole и соавт. (2000) выявили достоверную ассоциацию генотипа Ala/Ala с развитием абдоминального ожирения, что, в свою очередь, явля-

ется риском развития ИР. В ряде этнических группах подобной связи не найдено. В различных исследованиях выявлена связь полиморфного маркёра Рго12А1а с увеличением ИМТ [Т. L. Nelson и соавт., 2007; О. Vaccaro, 2007].

Нами было установлено, что в группах «МС+» и «МС-» частота аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 была выше частоты аллеля Т (табл. 4).

Таблица 4

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2

в группах «МС+» и «МС-»

Аллели и генотипы Частоты аллелей и генотипов Р OR CI 95%

«МС+» (п= 104) «МС-» (п = 100)

G 141/0,705 107/0,535 0,0003 2,11 1,40-3,18

Т 59/0,295 93/0,465 0,47 0,31-0,71

G/G 49/0,490 29/0,290 0,002 2,35 1,31-4,22

G/T 42/0,420 47/0,470 0,82 0,47-1,43

Т/Т 9/0,090 24/0,240 1 0,31 0,14-0,71

При этом мы обнаружили достоверные различия в распределении аллелей и генотипов между этими группами. Сравнительный анализ распределения частот аллелей полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 показал и снижение доли аллеля Г, и возрастание аллеля G в группе «МС+» по сравнению с группой «МС-»: так, у больных MC частота аллелей G и Г составила 0,705 и 0,295, а в контрольной группе «МС-» - соответственно 0,535 и 0,465. Частоты генотипов G/G и Т/Т полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 в группе «МС+» составили 0,490 и 0,090, в контрольной группе - 0,290 и 0,240 соответственно.

Таким образом, мы установили предрасполагающие и протекторные в отношении MC аллели и генотипы полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2'. риск развития синдрома оказался связан с носительством аллеля G (OR = 2,11; CI = 1,40-3,18) и генотипа GG (OR = 2,35; CI = 1,31-4,22); аллель Г (OR = 0,47; CI = 0,31-0,71) и генотип Г/7" (OR = 0,31; CI = 0,14-0,71), напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого синдрома в русской популяции. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов в иных этнических группах. Показана ассоциация полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 со снижением секреторного ответа инсулина на нагрузку глюкозой у больных с НТГ [J. С. Flores, 2006]. С патофизиологических позиций, предположительным механизмом является нарушение экспрессии глюкагопоподобного пептида-1 в энтероэпдокринных клетках желудочно-кишечного тракта [S. А. Schafer, 2007; Z. Liu, 2008].

Для выявления ассоциации между изученными генетическими маркёрами и компонентами кластера МС полученные данные по группе «МС+» были подвергнуты дисперсионному анализу по методике АКОУА. При выборе в качестве зависимой переменной величины ОТ обнаружены достоверные ассоциации этого показателя и таких генов-каядидатов, как ТСТ712 и РРАКС2.

TPARG2*LSMwH9 Curant enact та. 193VS.9Í70. p=,0Q33í EfTectrve fiffûttieels decomposition Ventea tait denote 0,SS еолямле» 1МШМ

Рис. 1. ОТ у больных МС в группах - носителях генотипов G/G, GIT и Т/Т полиморфного маркёра G/T гена TCF7U

Рис. 2. ОТ у больных МС в группах - носителях генотипов Pro/Pro, Pro/Ala я Mal Ala полиморфного маркёра Prol2Ala гена PPARG2

Средние значения показателя ОТ у больных МС в группах - носителях генотипов G/G, G/T и Т/Т полиморфного маркёра GTT гена TCF7L2 различались статистически значимо (рис. 1): у пациентов с генотипом G/T величина ОТ была достоверно ниже, чем у больных с генотипами G/G и Т/Т полиморфного маркёра G/Tгена TCF7L2 (р = 0,00227).

Кроме того, оказалось, что у больных МС в группах - носителях генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 также достоверно различаются средние значения ОТ (рис. 2): у больных МС с генотипом Pro/Ala величина ОТ была статистически значимо ниже, чем у пациентов с генотипами Pro/Pro и Ala/Ala полиморфного маркёра ProlUla гена PPARG2 (р = 0,00339),

Примечательны данные В. J. Nicklas и соавт. (2001), свидетельствующие о том, что аллель Pro полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2 можно рассматривать как своеобразный предиктор прибавки веса у людей, ранее снизивших массу тела.

Проводя дисперсионный анализ данных и выбирая НОМА-IR зависимой переменной, мы не выявили связи изучаемого параметра с генотипами полиморфных маркёров таких генов-кандидатов, как KCNJU и PPARG2 (р = 0,57 и р = 0,18 соответственно).

Рис. 3. Индекс HOMA-IR у больных МС в группах -носителях генотипов GIG, GIT и TIT полиморфного маркера GIT гена TCF7L2

Однако была выявлена ассоциация HOMA-IR с полиморфным маркёром G/T гена TCF7L2. При сравнении величин HOMA-IR у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 было обнаружено, что их средние значения различались статистически значимо (рис. 3): у пациентов с генотипом G/G они были достоверно выше, чем у носителей генотипов GIT и Т/Т (р = 0,00026).

Была также выявлена ассоциация ИРИ и полиморфного маркёра G/T гепа TCF7L2 (р = 0,00013). Сравнительный анализ показал, что средние значения показателя ИРИ у больных МС в группах - носителях генотипов G/G, G/T и Т/Г полиморфного маркёра GJT гена TCF7L2 различались (рис. 4): концентрация ИРИ у больных МС с генотипом G/G была достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/Г и Т/Т. Вместе с тем, связь изучаемого параметра с генами KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,84, р = 0,20 соответственно) выявить не удалось.

Дисперсионный анализ полученных данных при выборе зависимой переменной величины ХС ЛПНП показал отсутствие связи этого параметра с такими генами, как KCNJU и PPARG2 (р = 0,49, р = 0,57 соответственно). Однако нами была обнаружена ассоциация ХС ЛПНП и полиморфного маркёра G/Г гена TCF7L2 (р = 0,00092). Межгрупповое сравнение концентрации ХС ЛПНП у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/Г гена TCF7L2 выявило, что у больных с генотипом GG уровень ХС ЛПНП достоверно выше, чему пациентов - носителях генотипов GT и ТТ.

Рис. 4. Уровень ПРИ у больных МС в группах - носителях генотипов бО, вТ и ТТ полиморфного маркёра С/Т гена ТСР7и

Из других показателей липидного спектра крови мы выявили ассоциацию концентрации ХС ЛПВП и полиморфного маркёра С/Т гена ГСГ7£2 (р = 0,0074). Вместе с тем отсутствовала связь изучаемого параметра с генами КСШ11 и РРАНС2 (р = 0,23 и 0,47 соответственно). Сравнительный анализ показал, что средние значения концентрации ХС ЛПВП у больных МС в

группах - носителях генотипов й/й, С/Т и Т/Т полиморфного маркёра С/Г гена ТСЮЫ различались статистически значимо (рис. 5): концентрация этого липопротеида, обладающего антиатерогенньтм эффектом, у больных МС с генотипом С/Г оказалась достоверно выше, чем у пациентов с генотипами

I 1.4

С 'г

»

й M и

0,9

С/Г TCF7L3

Рис. 5. Концентрация ХС ЛПВП у больных МС в груи-пах - носителях генотипов GG, GT н ТТ полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2.

G/G и Т/Т установлено не было (р > 0,05).

G/G и Т/Т. Статистически значимых различий в концентрациях ХС ЛПВП у больных с генотипами

Дисперсионный анализ полученных данных при выборе зависимой переменной величины ТГ продемонстрировал отсутствие связи изучаемого показателя у больных МС с геном KCNJ11 (р = 0,34). Вместе с тем мы установили достоверные ассоциации ТГ с генами TCF7L2 и PPARG2 (р = 0,00001 и р = 0,00009 соответственно). При сравнительном анализе было установлено, что средние значения изучаемого параметра у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различаются статистически значимо (рис. 6): у больных МС с генотипом GG концентрация ТГ в крови была достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/T и Т/Т. Кроме того, оказалось, что средние значения содержания ТГ крови у больных МС в группах - носителях генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 также дос-

Рис. 6. Концентрация ТГ у больных МС в группах -носителях генотипов G/G, GIT и Т/Т полиморфного маркера G/T гена TCF7L2

45 4П 35

■j зр

à я

Í25 u

2P 15 tfl

...........-.....i..................................

...............;......................

.......г/"'''......

i

Pro I Рта PPAF1G2

Рнс. 7. Концентрация ТГ у больных MC в группах - носителях генотипов tro/Pro, Pro/Ala и AlalAla полиморфного маркера Prol2Ala гена PPARG2

товерно различаются (рис.7): при генотипе Pro/Pro уровень ТГ был достоверно выше, чем при генотипах Pro/Ala и Ala/Ala.

Нами была выявлена ассоциация общего ХС сыворотки крови и гена-кандидата TCF7L2 (р = 0,02). Вместе с тем отсутствовали связи указанного параметра с такими генами-кандидатами, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,34 и р = 0,35 соответственно). Сравнительный анализ показал, что средние значения концентрации общего ХС у больных МС в группах - носителях генотипов G/G, G/T и Т/Т полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 достоверно различались: у больных МС с генотипом G/G она оказалась статистически значимо выше, чем при генотипах G/Tи Т/Г.

Рассмотрение молекулярно-генетических аспектов приводят нас к убеждению, что генетический фактор имеет большое значение в образовании кластера МС. Есть основание полагать, что в русской популяции риск развития МС связан с цосительством аллеля Pro и генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2, аллель Pro можно рассматривать как своеобразный маркёр повышенного риска МС. В русской популяции риск развития синдрома ИР также ассоциирован с носительством аллсля G и генотипа GIG полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель Т и генотип Т/Г, напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого синдрома. Изучаемые полиморфные маркёры генов PPARG2, TCF7L2 играют важную роль в формировании кластера клинических проявлений МС. Ретроспективный анализ распространенности метаболического синдрома у больных с юношеским ожирением в анамнезе

Изучая процесс развития .метаболических нарушений по мере взросления молодого организма, мы оценивали частоту встречаемости МС и его отдельных составляющих на двух этапах исследования. На первом этапе - ретроспективно - по архивным материалам историй болезни у 198 призывников конца 1990-х гг.; на втором этапе, в 2007 году, был организован клинический осмотр и обследование большинства из них. За десять лет у этих больных распространенность МС возросла в 1,5 раза - с 35 до 52%. Наблюдалось увеличение общей массы тела (на 15%) и степени выраженности абдоминального ожирения, о чем свидетельствовало достовер-

19

ное увеличение ИМТ с 33,29 [26,4; 46,3] до 38,23 [31,6; 44,4] и ОТ с 108,0 см [104,0; 116,5] до 116,2 [106,0; 132,8]. Самым частым после абдоминального ожирения компонентом МС, который мы выявили у больных с ГСЮП в анамнезе, была артериальная rimepтепзия (АГ), её частота увеличилась с 64 до 82% (табл. 5). Частота неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), исходно составлявшая 51%, за 10 лет возросла до 80%.

Таблица 5

Распределение компонентов МС у больных с ожирением я ГСЮП в анамнезе

Компонент МС Исходное число больных Число больных через 10 лет

Абс. знач. в % Абс. зпач. в %

Артериальная гипертензия 126 64 162 82

Гипертриглицеридемия 90 45 129 65

Снижение содержания ХС ЛПВП 54 27 79 40

НГН/НТГ/СД-2 26 13 62 31

Гиперурикеми» 16 8 24 12

НЖБП 100 51 158 80

Следующая по частоте встречаемости составляющая синдрома - атерогенная дислипидемия -первоначально наблюдалась у 46%, а в конце исследования - уже у 68% больных МС, с юности страдавших ожирепием. Среди них у 45% больных зарегистрировали гипертриглицеридемию и у 27% - снижение концентрации ХС ЛПВП. Через 10 лет указанные нарушения участились, они были выявлены соответственно у 65 и 40% пациентов. Вместе с тем гиперхолестеринемия, ранее отмеченная нами в 30% случаев, спустя 10 лет возросла до 48%. Исходно у больных были выявлены различные нарушения углеводного обмена: у 4% пациентов - НГН (показатель гликемии натощак > 5,61ммоль/л, но < бДммоль/л), у 8% пациентов - НТГ, а у 1% пациентов - СД-2. Через 10 лет частота их увеличилась: СД-2 диагностирован в 3%, НГН - в 12% и НТГ - в 16% случаев.

Таким образом, распространённость МС среди больных ожирением, имеющих ГСЮП в анамнезе, возрастает с 35% (юношество) до 52% в зрелом возрасте. За 10-летний период отмечено увеличение частоты выявляемости всех основных компонентов синдрома, среди которых наиболее часто встречалась АГ и гипертриглицеридемия.

Механизм развитая инсулинорезистентности. Роль ФНО-а и лептина в развитии метаболических нарушений

Для уточнения отдельных механизмов развития ИР нами изучены ФНО-а, лептиц и их ассоциации с основными проявлениями МС. Анализируя концентрацию ФНО-а, мы установили увеличение её более чем вдвое у больных МС по сравнению с контрольной группой (13,1 пг/мл [10,1; 17,1] против 5,8 пг/мл [4,7; 6,8]; р = 0,000000). Повышенное содержание ФНО-а

20

при синдроме ИР может объясняться нарушением функциональной активности жировой ткани, а также рядом метаболических нарушений, вызывающих оксидативный стресс и экспрессию провоспашгтельных цитокинов.

Корреляционный анализ показал наличие положительной связи между ФНО-а и ОТ (г = 0,688591; р = 0,000000), а также с ИМТ (г = 0,565209; р = 0,000000). В науке все больше накапливается данных о том, что в жировой ткани ФНО-а синтезируется не только адилоцитамн, но и макрофагами, в избытке инфильтрирующими эту ткань и имеющими повышенную активность при ожирении [D. Е. Мо11ет, 2000; С.-Р. Liang, 2007]. Наличие положительной корреляции средней силы между уровнем ФНО-а и НОМА-Ш (г = 0,652391; р = 0,000000), между уровнем ФНО-а и концентрацией ИРИ (г = 0,524066; р = 0,000000) указывает, прежде всего, на важную роль адипоцитокина в развитии и прогрессировании нарушения чувствительности тканей к инсулину при МС.

Установлена прямая корреляционная связь средней силы ФНО-а и показателей липидного спектра крови, включая расчётные: концентраций общего ХС (г = 0,5122216; р = 0,000000); ТГ (г = 0,532087; р = 0,000000); ХС ЛПНП (г = 0,428836; -р = 0,000099); ИЛ по Климову (г = 0,423605; р = 0,000124); соотношения ТГ/ХС ЛПВП (г = 0,460987; р = 0,000028). Однако мы не выявили корреляции между ФНО-а и уровнем ХС ЛПВП.

Итак, секреция ФНО-а, возрастающая при синдроме ИР, тесно связана с абдоминальной жировой тканью и сопряжена с атерогенными изменениями липидного профиля крови, чем способствует повышению риска атеросклероза. Способность ФНО-а нарушать чувствительность тканей к инсулину, несомненно, нужно брать во внимание при оценке механизмов ИР.

Для больных МС была также характерна гиперлептипемия: концентрация лептина у них практически втрое превышала его значения у здоровых индивидов (38,2 нг/мл [13,5; 51,0] против 12,8 нг/мл [9,6; 15,8]; р = 0,000000), Наши собственные данные совпадают с результатами большинства исследователей [С. S. Mantzoros, 1999; С. D. Byrne, 2005].

Корреляционный анализ обнаружил наиболее сильную прямую корреляцию лептина с ИМТ (г = 0,909091; р = 0,000106) и со степенью ожирения (г = 0,783929; р = 0,000789), что говорит о повышении концентрации лептина в крови при увеличении массы жировой ткани. Сила корреляционной связи между лептином и ОТ была меньше (г = 0,285691; р < 0,001). Данное обстоятельство является одним из доказательств того, что продукция лептина в подкожно-жировой клетчатке гораздо выше, чем в висцеральном жировом депо [S. Kumar, 2005]. Выявлена зависимость концентрации лептина от базальной инсулинемии, о чем свидетельствует его положительная статистически значимая корреляция средней силы с ИРИ натощак (г = 0,47966; р = 0,024457). Положительная корреляция средней силы обнаружена между концентрацией лептина и HOMA-IR (г = 0,49283; р = 0,04423).

Таким образом, при нарастании массы тела гиперлептинемия может быть вовлечена в изменение чувствительности тканей к инсулину, возможно, через периферические механизмы действия.

Метаболизм углеводов при синдроме ннсулинорезистентности

Нарушение метаболизма углеводов является наиболее ранним и постоянным проявлением МС, однако у большинства больных оно практически не диагностируется, поскольку длительное .время может протекать скрыто. Поэтому мы изучали состояние углеводного обмена под воздействием нагрузки глюкозой (двухчасовой ОГТТ). При допустимом уровне значимости (р < 0,05) определили различия по основным антропометрическим параметрам (ИМТ, ОТ, ОБ) между группой больных МС и контрольной (табл. 6).

Таблица 6

Сравнительная характеристика антропометрических, гормонально-метаболических показателей у обследованньи пациентов___

Показатель (единица измерения) Больные МС (и =158) Группа контроля (п = 69) Р

Возраст (годы) 35,0 [27,0; 53,0] 34,0 [24,0; 48,0] 0,107351

Пол (муж./жен.) 94/64 40/29 0,23291

ИМТ 36,1 [32,8; 40,3] 21,7 [20,2; 24,0] 0,000005

ОТ (см) 111,0 [101,0; 122,0] 75,7 [69,0; 87,0] 0,000000

ОБ (см) 118,0 [108,0; 126,0] 96 [91,0; 102,0] 0,000000

Глюкоза натощак (ммоль/л) 5,7 [5,1; 6,4] 4,9 [4,5; 5,2] 0,000005

Глюкоза через 2 часа ОПТ (ммоль/л) 6,7 [5,0; 7,8] 5,0 [4,1; 5,8] 0,000000

ИРИ натощак (мкЕД/мл) 17,55 [11,35; 27,2] 5,3 [4,5; 6,7] 0,000000

ИРИ через 2 часа ОГТТ (мкЕД/мл) 46,2 [22,7; 68,0] 16,1 [12,0;38,2] 0,034229

НОМА-Ш 3,66 [2,13; 5,05] 1,46 [1,02; 2,04] 0,042234

Сохранение постоянной концентрации глюкозы является важным физиологическим процессом в организме. У больных показатели гликемии как натощак, так и после ОГТТ были достоверно выше, чем у здоровых людей, однако не выходили за границы референсных физиологических значений. В группе больных МС базальная концентрация ИРИ была достоверно выше (на 36%), чем в контрольной: 17,55 мкЕД/мл [11,35; 27,2] против 5,3 мкЕД/мл [4,5; 6,7]; р = 0,000000. Оценка секреторной активности Р-клеток в ходе ОПТ показала, что под влиянием нагрузки глюкозой у большинства больных МС наблюдалась более значительная стимуляция секреции инсулина, чем в группе контроля: 46,1 мкЕД/мл [22,7; 68,0] против 16,0 мкЕД/мл [12,0; 38,2]; р = 0,034229. При анализе тканевой чувствительности к инсулину оказалось, что медиана, интсркеартильный размах НОМА-Ш у больных МС составили 3,66 [2,13; 5,05], что статистически значимо выше, чем в контрольной группе - 1,46 [1,02; 2,40]; р = 0,042234.

Таким образом, в целом у больных МС имеет место значительная базальная и стимулированная ГИ, а также сниженная чувствительность к иисулину, оцениваемая по НОМА-Ж, которые характерны для подавляющего большинства больных. Так, базальный и стимулированный

уровень секреции ИРИ у больных МС был выше, чем в группе контроля соответственно в 2,8 и

\

2,9 раза; медиана НОМА-Ж достоверно превышала аналогичный показатель группы контроля в 2,5 раза. Нам представляется, что ГИ, с одной стороны, необходима для преодоления резистентности тканей к инсулину, а с другой, существенно - сама является патологическим процессом, способствующим возникновению и развитию целого ряда системных нарушений: дальнейшему ухудшению чувствительности тканей к инсулину, атерогенезу, задержке натрия в организме, повышению активности СНС, АГ и прогрессированию ожирения и др.

Представляют интерес результаты сравнительного анализа основных параметров метаболизма углеводов в зависимости от возраста больных, для чего их разделили на 3 группы; группу 1 (18-35 лет; п = 74); группу 2 (36-50 лет; п = 44) и группу 3 (51-65 лет; п = 40). Наибольший уровень глюкозы натощак наблюдался у старшей возрастной группы больных (табл. 7). Аналогичные изменепая с возрастом характерны и для постпрандиальпой гликемии. Степень выраженности базальной инсулинемии также менялась в зависимости от возраста пациентов: медиана, интерквартильный размах ИРИ натощак в младшей группе - 23,0 мкЕД/мл [13,5; 39,0], что достоверно выше, чем у больных среднего и старшего возраста - 17,35 мкЕД/мл [11,15; 22,85] и 13,1 мкЕД/мл [8,6; 18,8]; рьг-з = 0,0000 соответственно.

Таблица 7

Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена у больных МС в зави-спмости ог возраста_

Показатель (единица измерения) Группа 1 18-35 лег (п = 74) Группа 2 36-50 лет (п = 44) Группа 3 51-65 лет (п = 40) Р1-2-Э

Глюкоза натощак (ммоль/л) 5,1 [4,6; 5,6] 5,4 [4,6; 6,5] 6,1 [5,2; 6,6] 0,0000

Глюкоза через 2 час. ОГТТ (ммоль/л) 5,9 [5,0; 7,1] 6,4 [5,9; 7,5] 7,3 [6,4; 8,8] 0,0038

НОМА-Ж 23,0 [13,50;39,0] 17,35 [11,15;22,85] 13,1 [8,60;18,80] 0,0000

ИРИ натощак (мкЕД/мл) 3,75 [2,21; 6,32] 4,30 [3,47; 8,66] 4,13 [2,14; 6,07] 0,1717

ИРИ натощак (мкЕД/мл) 42,5 [20,40; 74,0] 47,0 [19,30; 58,1] 55,00 [25,75;75,50] 0,6672

Вместе с тем между изучаемыми группами отсутствовали статистически достоверные различия в содержании стимулированного ИРИ. Оценка индекса НОМА-Ж выявила наличие резистентности тканей к инсулину у всех обследованных. Однако сравнительный анализ НОМА-Ж не выявил статистически значимых различий между группами (ри з = 0Д717).

Таким образом, независимо от возрастного фактора для всех больных МС характерны ба-зальная и стимулированная ГИ, а также сниженная чувствительность периферических тканей к инсулину. Существенно, что у молодых пациентов (возраст 18-35 лет) отмечены достоверно более высокие показатели базальной ГИ по сравнению с больными старших возрастных групп.

Анализируя зависимость основных параметров метаболизма углеводов от табакокурения, мы изучали длительность и частоту курения у больных МС. Оказалось, что среди них почти половина курящих (в т. ч. 83% мужчин; р = 0,0000). Обследованные пациенты были разделены на группу 1 (п = 77) - курящие и группу 2 (п = 81) - некурящие. Медиана и ингерквартильный размах стажа курения составили 13 лет [8,0; 28,0], минимум/максимум - 8,0/40,0 лет. Интенсивность курения у мужчин достоверно значимо превысила таковую у женщин. Так, медиана, интерквартильный размах количества выкуриваемых в сутки сигарет составила у мужчин 16,5 штук [10,0; 20,0], у женщин - 8 [5,0; 10,0]; Р = 0,0127.

Результаты изучения зависимости параметров углеводного обмена от вредной привычки представлены в табл. 8. Между курящими и некурящими больными отсутствовали достоверные различия в концентрации гликемии как натощак (рм = 0,137965), так и постпрандиально (ры = 0,525184). Базальная концентрация ИРИ была статистически значимо выше у курящих: медиана, интерквартильный размах гормона у них составили 18,3 мкЕД/мл [9,39; 24,40], у некурящих - 15,4 мкЕД/мл [8,4; 21,0]; р1-2 = 0,024541. Отсутствовали достоверные различия в стимулированной концентрации ИРИ (р1-2 = 0,05860).

Изучение чувствительности тканей к инсулину выявило наиболее существенные сдвиги у курящих больных: медиана, интерквартильный размах НОМА-Ж у курящих составили 4,56 мкЕД/л [3,00; 6,37], а у некурящих - 4,17 мкЕД/мл [2,20; 5,07], р1-2 = 0,012284.

Таблица 8

Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена у больных МС

в зависимости от табакокурения

Показатель (единица измерения) Курящие (п = 77) Некурящие (п = 81) Р

Исходно

Глюкоза (ммоль/л) 5,9[5,3; 6,5] 5,4[4,8; 6,4] р1-2 =0,137965

ИРИ (мкЕД/мл) 18,3 [9,39; 24,40] 15,4[8,4; 21,0] р1-2 = 0,024541

НОМА-Ж 4,56 [3,00; 6,37] 4,17[2,20; 5,07] р1-2 = 0,012284

Через 120 мин, ОГТТ

Глюкоза (ммоль/л) 6,7[4,4; 7,4] 6,4[5,2; 8,3] р1-2 = 0,525184

ИРИ (мкЕД/мл) 24,00 [17,10; 68,00] 54,00 [29,90;68,50] р1-2 = 0,058609

Таким образом, результаты исследования, оценивающего зависимость метаболизма углеводов от факта курения, продемонстрировали, что для курящих больных МС характерны более высокие показатели ИР (базальная ГИ, НОМА-Ш) по сравнению с некурящими, что позволяет

рассматривать табакокурение как фактор, усугубляющий ИР.

24

Представлялось необходимым сопоставить состояние гормонально-метаболических процессов у наших пациентов в зависимости от типа нарушения углеводного обмена. По результатам проведения ОГТТ сформировали группу 1 («норма»; п = 128) из пациентов с нормоглике-мией натощак и нормальной толерантностью к глюкозе; группу 2 (а = 73) из пациентов с НГН и группу 3 (п = 107) из больных с НТГ (табл. 9). Обследованные нами пациенты были сопоставимы по полу, вредным привычкам и антропометрическим показателям.

Таблица 9

Сравнительная характеристика клинических н гормонально-метаболических показателей у больных МС в зависимости от тина нарушения углеводного обмена

Показатель (единица измерения) Группа 1 «норма» (п = 128) Группа 2 с НГН (п = 73) Группа 3 с НГГ (п = 107) pl-2-З

Пол (% мужчин) 66,3 59,2 59,2 0,5026

Курящие (%) 47,4 59,2 44,4 0,4142

Возраст (годы) 28,0 [22,0; 44,0] 47,0 [30,0; 58.0] 51,0 [46,0; 58,0] 0,0008

Рост(см) 175,0 [165,0; 180,0] 170,0 [165,0; 176,0] 172,0 [165,0; 180,01 0,3749

Вес (кг) 107,5 [95,4; 122,0] 105,0 [90,0; 127,0] 106,0 [96,2; 120,0] 0,9597

ИМТ 36,1 [32,8; 40,1] 34,7 [31,8; 41,0] 37,3 [32,9; 40,6] 0,8697

ОТ (см) 108,0 [99,0; 121,0] 117,0 [105,0; 127,0] 111,5 [103,0; 117,5] 0,3208

Глюкоза натощак (ммоль/л) 5,2 [4,7; 5,5] р 1-2 = 0,000000 6,6 [6,3; 7,4] p2-3 = 0,000000 5,9 [4,6; 6,1] рз-1 = 0,000000 0,0000

Глюкоза через 2 час. ОГТТ (ммоль/л) 6,2 [4,6; 6,9] pi-2 = 0,719798 6,2 [4,3; 6,8] рг-з = 0,000010 9,4 [8,5; 10,1] рЗ-1 = 0,00000 0,0002

ЛСТ (ЕД/л) 20,б[15,5; 27,5] pl-2 =0,139741 25,0 [15,1;29,1] р2-3 = 0,190972 26,3 [20,2; 43,1] рз-i = 0,001396 0,0372

АЛТ (ЕД/л) 19,2 [11,7; 32,0] pi-2 =0,208178 24,2 [12,0; 32,0] рг.з = 0,04S279 31,9 [18,8; 52,2] рз-1 = 0,000088 0,0145

Мочевая кислота (ммоль/л) 414,0 [347,0; 526,0] 507,0 [352,0; 595,0] 439,5 [351,5; 551,0] 0,1476

(п = 66) (п = 37) (п = 55)

ПРИ натощак (мкЕД/мл) 14,8 [8,3; 22,1] 10,7 [7,8; 20,8] 15,3 [11,7; 17,6] 0,3149

ИРИ через 2 час. ОГТТ (мкЕД/мл) 40,25 [20,30; 60,05] pl-2 =0,608076 28,40 [17,20; 47,90] р2-3 = 0,044863 80,00 [56,00; 82,00] рз-i = 0,007932 0,0190

НОМА-Ж 4,13 [2,14; 6,06] pl-2 = 0,425642 3,75 [2,21; 5,52] Р2-3 = 0,000247 4,43 [3,47; 8,66] рэ-i = 0,003468 0,0017

Межгрупновой сравнительный анализ базалыюго уровня ИРИ не выявил статистически значимых различий: так, его медиана, интерквартильный размах у пациентов первой группы составили 14,8 мкЕД/мл [8,3; 22,1], во второй группе - 10,7 мкЕД/мл [7,8; 20,8] и в третьей -15,3 мкЕД/мл [11,7; 17,6]; р1-2-з= 0,3149. Показатели ИРИ после ОГТТ выявили значительную стимулированную ГИ у всех больных. Наибольший уровень постпрандиального ИРИ отмечался у больных с НТГ - 80,00 мкЕД/мл [56,00; 82,00]; межгрупповые различия статистически значимы: р2-з = 0,044863; рЗ-1 = 0,007932. В группе «норма» медиана, интерквартильный размах

стимулированного ИРИ составили 40,25 мкЕД/мл [20,30; 60,05]; в группе с НГН - 28,40 мкЕД/мл [17,20; 47,90]; эти различия статистически не значимы (р1-2 = 0,608076).

Межгрупповой анализ индекса НОМА-Ш показал, что его медиана, интерквартильный размах в третьей группе (НТГ) составили 4,43 [3,47; 8,66], что достоверно выше, чем аналогичный показатель в других группах: р2-э = 0,000247; рЗ-1 = 0,003468, иначе говоря, больные с НТГ характеризуются более выраженной ИР по сравнению с остальными пациентами.

Обнаруженные изменения метаболических процессов свидетельствуют о том, что чувствительность тканей к инсулину снижается с прогрессированием нарушений метаболизма глюкозы - вплоть до НТГ, когда, несмотря на стимулированную ГИ секреторного ответа инсулина явно недостаточно для обеспечения нормальной утилизации глюкозы инсулинрезистентными тканями и поддержания постправдиальной нормогликемии. Особенности метаболизма глюкозы у больных МС с НЖБП

Учитывая частоту НЖБП у больных МС, роль инсулина в регуляции процессов глюконеогепеза и гликолиза, наличие ИР, как ключевого звена в патофизиологии МС, можно предположить, что несомненный научно-практический интерес представляет исследование состояния метаболизма углеводов в ходе ОПТ при МС и НЖБП. На этом основании сформированы 2 группы больных МС, сопоставимые по возрасту и основным антропометрическим параметрам, а также контрольную группу (п = 15). В группу 1 были включены пациенты с НЖБП (п = 14): медиана возраста - 31,0 год [18,0,0; 36,0]; ИМТ - 37,8, [30,9; 40,2]; ОТ - 111,0 см [101,0; 124,0]. Группу 2 составили пациенты без НЖБП (п = 17): медиана возраста - 29,0 лет [18,0; 34,0]; ИМТ - 36,4, [31,6; 39,6]; ОТ -112,0 см [100,0; 124,0].

Средние показатели гликемии в ходе ОГТТ у больных МС в обеих групп достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (р > 0,05). Но у больных МС были установлены количественные и качественные нарушения инсулинового секреторного ответа на нагрузку глюкозой (рис.8). Во все временные точки ОПТ концентрации ИРИ в обеих грушах больных МС достоверно превышали аналогичные показатели группы контроля.

В группе без НЖБП, как и в контрольной, повышение уровня ИРИ наблюдалось на 30-й минуте теста (150,0 мкЕД/мл [85,0; 200,0]); с этого момента кривая концентрации ИРИ (в отличие от контроля) фиксировалась в виде плато, включая 90-ю минуту пробы (145,0 мкЕД/мл [87,0; 200,0]). Начиная со 120-й минуты ОПТ, уровень гормона снижался, но в конце теста базальные значения были превышены в 1,3 раза: 64,0 мкЕДОш [36,0; 84,0] против 45,0 мкЕД/мл [27,0; 48,0]; р < 0,05.

У больных с НЖБП наблюдался отсроченный во времени секреторный ответ ИРИ с достижением пика на 90-й минуте ОГТТ - 160,0 мкЕД/мл [100,0; 182,0]; в конце теста уровень ИРИ (в отличие от контроля) не вернулся к исходному (р < 0,001) и был статистически значимо

26

выше, чем в группе без НЖБП: соответственно 90,0 мкЕД/мл [46,0; 150,0] против 64,0 мкЕД/мл [36,0; 84,0]; р< 0,001.

ш

160

140

1

X "а i:o

ы * 100

X 80

Е а

а

40

20

0

- Группа I <МС с НЖБП, в=Н) -*-Грута»1 (МС 6« НЖБП, п=17) -Контроль (п=10)

* • р < 0,05 по сравнению с контролем ** • р < 0,001 по сравнению с

*** « п.

контролем • р < 0,01 по сравнению с контролем

Групп»! (МС с НЖБП, п«14) -А-Контроль (п=Ю)

* • р < 0,05 по сравнению с контролем ** контролен

90 120 Ш -Групп»2(МСfin НЖБП, &»17)

• р < 0,001 по сравнению с

Рис. 8. Концентрация ИРИ в юде ОГТТ у па- Рис- 9- Концентрация С-пептвда в ходе ОПТ у циентов МС с НЖБП и без неё пациентов МС с НЖБП н без неё

Базальная концентрация С-пептида у больных МС обеих групп достоверно превышала показатель группы контроля (р < 0,01) (рис. 9). Как и в контрольной 1руппе, у пациентов без НЖБП пик концентрации С-пептида, превышавший исходные значения в 2,7 раза (3,33 нг/мл [2,14; 4,40] против 1,2 нг/мл [0,9; 1,8]) отмечен через полчаса ОГТТ; в конце теста содержание С-пептида было достоверно выше, чем до нагрузки глюкозой. В контрольной группе, напротив, показатель С-пептида на 180-й минуте не отличался от исходного значения.

У пациентов с НЖБП пик концентрации С-пептида наблюдался позже, чем у остальных обследованных - на 60-90-й минутах ОГТТ, достоверно превышая значения в группе без НЖБП и контрольной (р < 0,05), где они были сходными. В конце теста у больных МС с НЖБП уровень С-пептида достоверно не отличался от аналогичного показателя до нагрузки глюкозой.

Для уточнения патофизиологического механизма постпрандиальной ГИ в ходе ОГТТ мы оценили во всех сравниваемых группах показатель молярного соотношения С-пептид/ИРИ, который, как известно, отражает состояние метаболического клиренса инсулина в печени.

Во все временные точки теста значения индекса С-пептид/ИРИ в обеих группах больных МС были достоверно ниже, чем в контрольной группе (рис. 10).

О 30 60 90 120 180 мня.

Путля 1(МС с НЖБП, п-14) -«-Г[яти2(МС бмНЖБП,п=17) Контроль (п=10)

- р <0,001 по сравнению с контролем.

Рис. 10. Молярное соотношение С-пептид/ИРИ в ходе ОГТТ у пациентов МС с НЖБП и без неё

Этот факт, по-видимому, свидетельствует о том, что важной причиной постпрандиальной ГИ является снижение метаболического клиренса инсулина в печени с последующим выявлением избыточного количества гормона в периферической крови. Такие метаболические расстройства особенно выражены у обследованных нами больных с НЖБП.

Таким образом, на протяжении всего теста у больных МС мы выявляли базальную и стимулированную ГИ; отсутствие снижения уровня ИРИ до исходного в конце ОГТТ; снижение молярного соотношения С-пептид/ИРИ. Это прежде всего говорит о том, что при синдроме ИР высокая концентрация инсулина в ходе ОГТТ связана не только с усилением его секреции ¡3-клетками, но и с накоплением в кровотоке уже синтезированного инсулина вследствие замедленного клиренса гормона в печепи. Наличие НЖБП, в свою очередь, усугубляет нарушение чувствительности печени к инсулину, провоцируя длительное сохранение ГИ. Постпранднальный термогенез у больных МС. Для оценки глюкозоипдуцированного термо-генсза и характеристики возможных механизмов его реализации обследовано 26 больных мужчин МС и 14 здоровых мужчин, репрезентативных по возрастно-половому критерию. Результаты исследования продемонстрировали, что у больных МС исходные показатели мочевой экскреции катехоламинов статистически значимо превышали контрольные значения (табл. 10): базальная экскреция норадрепалина (НА) - в 3,7 раза, адреналина (А) - в 2,1 раз. Исходное соотношение А/НА в обеих группах было достоверно ниже у больных МС (р = 0,0034). Снижение данного расчётного показателя, наряду с выраженным повышением мочевой экскреции норадрепалина, может свидетельствовать о превалировании у больных МС симпатической активности над адреналовой.

В ответ на нагрузку глюкозой в группе контроля наблюдалось достоверное повышение содержания норадреналина и адрепалина в моче, - их экскреция практически удвоилась; в основной группе существенные сдвиги показателей обмена катехоламинов были противоположного

характера: в основной группе концентрация норадреналина в конце исследования глюкозо-индуцировакного термогенеза снизилась на 42%, а адреналина - на 26,4%.

Таблица 10

Содержание катехоламинов в ходе исследования глюкозонндуцнрованного

термогенеза

Показатель (единица измерения) Больные МС (п = 26) Контроль (п = 14) Р

Исходно

Адреналин (А) (нг/мин) 11,4 [7,87; 14,60] 5,32 [4,54; 6,37] 0,0000

Норадреналин (НА) (нг/мин) 27,84 [22,10; 31,71] 7,45 [6,78; 9,0] 0,0000

А/НА 0,4 [0,38; 0,45] 0,7 [0,64; 0,82] 0,0034

Через 2 часа ОГТТ

Адреналин (А) (нг/мин) 8,40 [5,66; 11,90] 10,2 [8,8; 11,4] 0,0004

Норадреналин (НА) (нг/мин) 16,20 [13,6; 19,0] 15,4 [12,8; 17,0] 0,0000

А/НА 0,51 [0,40; 0,62] 0,66 [0,54; 0,72] 0,0025

Таким образом, у больных МС по сравнению с контрольной группой значительно снижена реакция катехоламинов, преимущественно норадреналина, увеличивающего метаболический термогенез на пищевую нагрузку. По нашему мнению, реализация рассмотренных нарушений способствует увеличению жировых депо, црогрессированию ожирения на фоне выраженной в той или иной степени резистентности тканей к инсулину. Метаболизм жиров при синдроме инсулинорезистеитпости

Анализируя показатели липидпого спектра крови у больных МС с различными типами нарушения метаболизма глюкозы, мы установили существенные сдвиги антиатерогенных и атеро-генных фракций в пользу последних (табл. 11). Между группами обследованных больных отсутствовала достоверная разница по уровню общего ХС и ХС JIITB1I. У пациентов с ИТГ содержание ТГ было выше, чем в группе «норма» и у пациептов с НГН - соответственно на 17,1 и 14%. А между группами 1 и 2 не отмечено статистически значимых различий в концентрации ТГ (р2-з = 0,256378). Уровень ХС ЛПНП в первой группе оказался достоверно ниже изучаемого параметра в двух других группах - медиана, интерквартильный размах 3,2 ммоль/л [2,4; 4,0]; pi-2 = 0,000080, рз-l = 0,047386. Между группами с НГН (3,82 ммоль/л [3,59; 4,80]) и с НТГ (3,6 ммоль/л [2,9; 4,2]) различия статистически незначимы (р2-з = 0,115351).

Межгрупповой сравнительный анализ расчётных показателей липидного профиля выявил достоверные различия: максимальная величина ИА наблюдалась у пациентов с НТГ - медиана, интерквартильный размах показателя 3,3 [2,8; 4,4]; pi-з = 0,00478; р2-з = 0,00045. Отсутствовали статистически значимые различия индекса ИА между группами 1 и 2 (pi-2 = 0,063840). Достоверно более высокая величина соотношения ТГ/ЛПВП также отмечалась в группе с НТГ - 1,75 [1,05; 2,76]; pi-з = 0,00034; р2-з = 0,00038. А в группах «норма» и с НГН различия оказались

статистически незначимы (ры = 0,0734). Максимальные значения соотношения ЛПНП/ЛПВП тоже зафиксированы при наличии НТГ: р2-з = 0,004267; р1-з = 0,003536.

Таблица 11

Сравнительная характеристика показателей липидного обмена у больных МС в зависимости от типа нарушения углеводного обмена__

Показатель (единица измерения) Группа 1 «норма» (п = 112) Группа 2 с НГН (n = 61) Группа 3 с НТГ (п = 95) pi-2-З

Общий ХС (ммоль/л) 5,7 [4,8; 6,4] 5,8 [5,5; 6,9] 5,9 [5,2; 7,1] 0,2249

ТГ (ммоль/л) 1,85 [1,43; 3,06] рм = 0,256378 1,94 [1,31; 2,60] рм = 0,011263 2,24[1,89; 2,86] рз-i =0,022498 0,0416

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,2 [1,1; 1,51] 1,1 [1,1; 1,4] 1,1 [1,0; 1,5] 0,1274

ХСЛПНП (ммоль/л) 3,2 [2,4; 4,0] pi-2 = 0,000080 3,82 [3,59; 4,80] рг-з = 0,115351 3,6 [2,9; 4,2] рз-i = 0,047386 0,0004

ИА 2,48 [1,60; 3,36] pi-2 = 0,063840 3,18 [1,85; 3,65] P2-3 = 0,00045 3,3 [2,8; 4,4] ры = 0,00478 0,0282

ТГ/ЛПВП 1,44 [0,94; 2,19] pi-2 = 0,073400 1,39 [0,95; 2,58] рг-з = 0,000380 1,75 [1,05; 2,76] рз-i = 0,00034 0,0022

ЛПНП/ЛПВП 3,96 [2,92; 5,10] pi-2 = 0,083290 4,14 [2,80; 5,00] р2-з = 0,004267 3,81 [2,85; 5,26] рз-1= 0,003536 0,0095

Поскольку целесообразность определения СРВ для стратификации риска ССЗ не вызывает сомнений [D. М. Capuzzi, 2007], мы изучили концентрации СРБ у больных МС с разными типами нарушения углеводного обмена, как обычно, сформировав группы по результатам ОГТТ: группа 1 - «норма» (п = 61); группа 2-е НГН (п = 20) и группа 3-е НТГ (п = 21). В группе «норма» уровень СРБ составил 0,4 мг/л [0,3; 0,6], в группах с НГН и НТГ - соответственно 1,19 мг/л [0,6; 1,7] и 1,27 мг/л [0,72; 1,60]. При межгрупповом сравнении обращает на себя внимание тот факт, что концентрации СРБ была достоверно выше у пациентов с НТГ (pi-з = 0,00233; рг-з = 0,00524).

Следующим шагом исследования было изучение концентрации СРБ у больных МС в зависимости от их возраста, для чего обследованных пациентов разделили на группу 1 (18-35 лет; п = 45), группу 2 (36-50 лет; п = 24), группу 3 (51-65 лет; п = 35); в контрольную группу включили 35 человек. У молодых больных анализируемый показатель составил 0,64 мг/л [0,3; 1,5]; pi-2 = 0,504036; pi-з = 0,540081. В старших по возрасту группах зарегистрировано статистически незпачимое различие уровня СРБ: соответственно 0,8 мг/л [0,4; 1,6], 1,1 мг/л [0,6; 1,8]; (р2-з = 0,105156). Из приведённых данных следует, что больным МС независимо от возраста свойственна повышенная концентрация СРБ, а это говорит о высоком сердечно-сосудистом риске даже у молодых. Результаты корреляционного анализа также не выявили достоверной связи между возрастом больных МС и концентрацией СРБ (г = 0,254323; р = 0,060968).

Итак, больные MC характеризуются неблагоприятным профилем сердечно-сосудистого риска, о чем свидетельствуют атерогенные сдвиги в липидном профиле и повышение концентрации важнейшего маркёра этого риска - СРБ, которые существенно прогрессируют у больных с НТГ.

Особенности метаболизма жиров в постпрандиальный период

Для более глубокого понимания состояния липидотранспортной системы, её функциональной активности, а также регуляторных механизмов, контролирующих метаболизм жиров, нами изучены метаболические процессы в условиях атерогенной нагрузки жиром у мужчин с MC безССЗ(п = 20; медиана возраста 22 года [17; 27]) и у здоровых мужчин (п = 20; медиана возраста 21 год [17; 26]). В контрольной группе антиатерогенные сдвиги метаболических процессов свидетельствовали о высокой адаптационной способности к жировой нагрузке как липи-дотранспортпой системы, так и механизмов, её регулирующих (рис. 11). Через 3 часа теста

уровень ТГ достоверно возрастал более чем вдвое по сравнению с исходным (р < 0,01), а через 9 часов выявлено его резкое падение - ниже исходного на 24,8% (р < 0,05), т. е. наступала гипотригли-церидемическая фаза метаболизма жира. Одновременно достоверно

снижалась концентрация общего Рис. 11. Основные показатели липвдного спектра хс_ а в ^ тсста она вновь Н£ при нагрузке экзогепным жиром в контрольной

группе отличалась от исходной.

Напротив, содержание ХС ЛПВП и величина ИА статистически значимо пе изменялись на протяжении всего исследования. Под влиянием жировой нагрузки к 3-му часу уровень апо AI достоверно возрос на 9,2%, апо В -на 15,8%, величина соотношения апо В/А1 - на 8,1% по сравнению с исходными. Повышенные концентрации апо AI сохранялись до конца пробы, в противоположность чему величины апо В и соотношения апо В/А1 с 3-го к 9-му часу статистически значимо снижались и в конце теста не отличались от исходных значений. У больных MC все рассмотренные изменения, индуцированные жировой нагрузкой, имели четкую атерогенную направленность (рис. 12). Наиболее показательна динамика концентрации ТГ, характеризующаяся отсутствием гипотригли-церидемической фазы метаболизма жиров к третьему часу пробы выявлено повышение на 76,4% уровня ТГ по сравнению с первоначальным и его снижение к концу теста до значений достоверно не отличающихся от исходных. Есть еще одно важное проявление атерогенной ре-

31

акции на нагрузку жиром у больных МС, статистически значимо снижение концентрации ХС

ЛПВП на 3-м часе теста, свидетельствующее о выраженных сдвигах в системе обратного транспорта ХС.

Добавим, что, в отличие от контроля, наблюдаюсь и недостаточное снижение уровня общего ХС к 3-му часу с последующим его повышением к концу исследования.

Рис. 12. Основные показатели липидного спектра Атерогенные изменения спектра при нагрузке экзогенным жиром у больных МС

липидов у больных МС также характеризовались отсутствием повышения уровня ano Al; сохранением повышенных показателей концентрации ano В и соотношения ano В/А1 через 9 часов после приема жира, что является подтверждением роста секреции ЛПОНП [Z. Т. Bloomgarden, 2004]; увеличением ИА к концу пробы.

Метаболизм жиров, особенно в постпрандиальный период, во многом регулируется инсулином. В группе контроля в ответ на воздействие жира наблюдалось характерное изменение уровня ИРИ - с повышением па 3-м часе теста (с 5,1+0,5 до 9,04±1Д мкЕД/мл) и последующим снижением до исходных значений в конце теста (4,4±0,6 мкЕД/мл). У больных МС на 3-м часе пробы, как и в группе контроля, отмечено резкое увеличение концентрации ИРИ - практически втрое выше контрольных значений (26,5±3,б мкЕД/мл против 9,04±1,1 мкЕД/мл). Кроме того, к концу теста сохранялась ГИ, т. к. уровень гормона у них не снизился до нормальных величин, как в контрольной группе (20,3±1,9 мкЕД/мл, р < 0,05 в сравнении с исходным).

Таким образом, результаты пробы с жировой нагрузкой свидетельствуют о несостоятельности постпралдиальных регуляторных механизмов у больных МС, нефизиологическая продолжительная ГИ сопряжена у них с усилением атерогенного потенциала липидотранспортной системы.

Вазодилятнрующая и вазоконстрикторная функции эндотелия у больных метаболическим синдромом

Для характеристики вазодилятирующей функции эндотелия мы оценивали метаболиты N0, которые являются стабильными молекулами и отражают как процессы инактивации оксвда азота по данному метаболическому пути, так и его общую активность в организме. Вазоконст-рикторную функцию эндотелия определяли по содержанию ЭТ-1. Параметры эндотелиальной

5-1 4

1 3"

I 2~ | »■

o^

4,67

ода

4¿2 —♦—

0,84

4,74 —»

Исходно

Зчас. -tt-é-хслпвп

9 час.

функции нами изучены у 104 больных МС и 35 лиц группы контроля до стандартного ОГГТ и через 2 часа после теста.

Заметим, кстати, что исследователи, изучавшие роль N0 при синдроме ИР, получали противоречивые результаты: одни исследователи выявили снижение секреции N0, другие, наоборот - ее повышение [J. W. Choi, 2001; P. Dallaire 2004; S. A. Ritchie, 2004]. Нам удалось получить доказательства того, что у больных МС секреция NO повышена: базальпая концентрация его метаболитов была статистически значимо выше, чем в группе контроля (49,35 мкмоль/л [35,13; 62,85] против 37,10 мкмоль/л [29,40; 48,30]; р=0,0000). Анализируя базальный уровень ЭТ-1, так же установили достоверное его повышение у больных МС по сравнению с группой контроля (0,586 фмоль/мл, [0,486; 0,673] против 0,478 фмоль/мл [0,447; 0,528]; р=0,007201), что согласуется с аналогичными данными немногочисленных работ, где рассматривалась эндотели-альная функция, в основном у больных СД-2 [A.-Y. Chong, 2003; A. Lteif, 2007].

Таким образом, при оценке функции эндотелия в базальном состоянии нами установлено повышение концентраций метаболитов NO и ЭТ-1, что свидетельствует о развитии повреждения эндотелия и его последующей дисфункции при синдроме ИР.

Исключая возможное влияние возрастного и полового факторов на эндотелиальную функцию при МС, мы провели оценку её параметров в зависимости от обоих факторов. Сравнивая результаты, получепные в трёх группах больных разного возраста (табл. 12), можно констатировать, что статистически значимых различий в показателях NO и ЭТ-1 в зависимости от возраста не выявлено (pi-2-3= 0,19030, pi-2-з = 0,09770 соответственно). Трактуя результаты, мы полагаем, что эндотелиальная функция уже нарушена у молодых людей с признаками МС, хотя диагностирован данный синдром может быть значительно позже. Следует оговориться, что мы не можем экстраполировать полученные результаты па больных МС старше 65 лет, поскольку не выходили за эту возрастную границу.

Таблица 12

Концентрация метаболитов NO и ЭТ-1 у больных МС в зависимости от возраста

Показатель (единица измерения) Группа 1 18-35 лет (п = 45) Группа 2 36-50 лет (п = 24) Группа 3 51-65 лет (п = 35) Р1-2-3

Метаболиты NO (мкмоль/л) 46,94 [33,33; 55,00] 51,42 [41,35;61,81] 39,11 [29,64; 60,84] 0,19030

ЭТ-1 (фмоль/мл) 0,570 [0,455; 0,60] 0,577 [0,489; 0,633] 0,636 [0,46; 0,718] 0,09770

В процессе статистической обработки данных также установлено, что концентрации метаболитов N0 и ЭТ-1 статистически значимо не различались у мужчин и женщин: соответственно рм/ж = 0,960258; р«/ж = 0,581202.

Для анализа влияния вредных привычек, в частности, табакокурения на основные параметры вазорегулирующей функции эндотелия, все обследованные пациенты с МС были разделены на группу курящих (п = 72) и группу некурящих (п = 75), Определение метаболитов N0 натощак не дало статистически значимых различий (р = 0,70890): у курящих их концентрация составила 43,80 мкмоль/л [31,97; 65,95]; у некурящих пациентов - 46,36 мкмоль/л [32,07; 58,24]. Сравнительный анализ базальной концентрации ЭТ-1 показал тенденцию к его повышению у курящих, однако различия между группами были статистически незначимы (р = 0,305621): 0,594 фмоль/мл [0,486; 0,698] против 0,549 фмоль/мл [0,486; 0,671] у некурящих пациентов.

Обобщая результаты данного фрагмента работы, следует отметить, что мы не обнаружили достоверного влияния возраста и пола на функцию эндотелия у пациентов с МС, наблюдалась лишь тенденция увеличения концентрации ЭТ-1 у курящих, в связи с чем в процессе дальнейшего исследования провели оценку функционального состояния эндотелия, игнорируя половые, возрастные различия пациентов и их привычку к табакокурению.

Сравнительный анализ динамики метаболитов N0 и ЭТ-1 при нагрузке глюкозой свидетельствовал о том, что их реакция у пациентов с МС и группы контроля оказалась принципиально различной (табл. 13). В ходе исследования, постпрандиальные уровни метаболитов N0 и ЭТ-1 в группе контроля менялись незначительно. У больных МС при проведении ОГТТ отмечено статистически значимое снижение концентрации метаболитов N0: после теста её снижение составило 25% (р = 0,009522). Реакция ЭТ-1 на нагрузку глюкозой у больных МС носила противоположную направленность, - наблюдалось достоверное повышение его концентрации по сравнению с исходной на 12,3% (р = 0,000000). Определение уровня ЭТ-1 в конце ОГТТ показало, что медиана этого показателя у пациентов с МС статистически значимо выше контрольных значений (р = 0,005405).

Таблица 13

Динамнка метаболитов N0 и ЭТ-1 у больных МС при нагрузке глюкозой

Показатель (единица измерения) Пациенты с МС (п = 104) Группа контроля (п = 35) Р

Метаболиты N0 исходно (мкмоль/л) 49,35 [35,13; 62,85] 37,10 [29,40; 48,30] 0,000000

ЭД-1 исходно (фмоль/мл) 0,586 [0,486; 0,673] 0,478 [0,447; 0,528] 0,007201

Метаболиты N0 через 120 мин. ОГТТ (мкмоль/л) 37,03 [31,27; 47,23] 34,84 [25,20; 39,52] 0,038930

ЭД-1 через 120 мин. ОПТ (фмоль/мл) 0,658 [0,561; 0,721] 0,510 [0,437; 0,526] 0,005405

Повышение концентрации метаболитов N0 натощак, по-видимому, носит компенсаторный

характер, направленный на вазодилятацию и свидетельствует как об увеличении продукции

N0, так и ускорении его метаболического клиренса, что может быть вызвано воздействием

34

различных патологических факторов, в том числе и в ответ на повышение уровня вазоконст-риктора ЭТ-1. По-видимому, избыточная базальная продукция N0 у больных МС осуществляется не только эндотелиоцитами, но и другими типами клеток (в т. ч. адипоцитами) под влиянием высокой активпости индуцибельной синтазы N0. Это тем более вероятно, поскольку мы установили присутствие положительной корреляции средней силы метаболитов N0 с ОТ (г = 0,380568; р = 0,00090), и с ИМТ (г = 0,383284; р = 0,03504). Такая связь свидетельствует о том, что увеличение общей массы тела и ОТ, являющейся маркером висцерального ожирения, сопровождается повышением секреции N0, источником которой, по-видимому, служат адипоци-ты различной локализации. Стимулирующее воздействие на индуцибельную синтазу N0 могут оказывать ФНО-а, интерлейкин-1 и другие цитокины, содержание которых повышено при синдроме ИР [А.-У. СЬо^, 2003; Р. БаИаке, 2004].

Роль нарушения углеводного обмена в развитии дисфункции эндотелия при метаболическом синдроме

Целый ряд метаболических и гемодинамических факторов, характеризующих ИР, может влиять на функциональное состояние эндотелия при МС. В данном разделе работы дана попытка ответить на вопрос, как меняется функция эндотелия у больпых МС в зависимости от типа нарушения углеводного обмена. Группы были сформированы по результатам ОПТ: группа 1 (п = 61) -«норма»; группа 2 (п = 23) - пациенты с НГН и группа 3 (п = 20) - с НТГ. Наглядная картина изменений в концентрации метаболитов N0 у больных МС в ходе ОПТ представлена в табл. 14.

Таблица 14

Динамика содержания метаболитов N0 нрн нагрузке глюкозой у больных МС с различными на-

рушениямн углевод ного обмена

Пациенты Метаболиты N0 (мкмоль/л) Р

ДоОГТТ После ОГТТ

Группа 1 «норма»* (п = 61) 40,80 [30,53; 53,56] р1-2 =0,437620 Р1-3 = 0,013270 34,66 [31,59; 36,92] р1-2-з = 0,8911 0,003710

Группа 2, с НГН (п = 23) 46,94 [31,50; 56,70] р2-1 =0,437620 р2-з = 0,027469 39,31 [31,68; 7,84] Р1-2-3 = 0,8911 0,000298

Группа 3, с НТГ (п = 20) 60,84[29,40; 48,30] рз-1 =0,013270 рЗ-2 = 0,027469 40,42 [29,40; 48,30] Р1-2-З = 0,8911 0,000874

*— здесь: нормогликемия натощак; нормальная толерантность к глюкозе

Под влиянием нагрузки глюкозой во всех группах наблюдалось статистически значимое снижение концентраций метаболитов N0 в сравнении с исходными показателями: в группе «норма» - в 1,17 раз, в группе с НГН - в 1,19 и наиболее выраженное в группе с НТГ - в 1,5 раза; т. е. компенсаторные возможности системы, регулирующей секрецию N0, направленную

35

на вазодилятацию, ограничены и постепенно истощаются, особенно при НТГ. Сопоставив полученные данные по группам больных МС, мы выявили, что медианы значений концентрации метаболитов N0 после ОПТ не имели статистически значимых различий (р1-2-з = 0,8911). Сравнительный анализ концентрация ЭТ-1 в тех же группах «норма», с НГН, с НТГ показал, что в группе с НТГ наблюдался наибольший подъём уровня ЭТ-1 после нагрузки глюкозой: Рз-1= 0,007556; р3.2 = 0,002041 (табл. 15).

Обобщая данный раздел, следует подчеркнуть, что в условиях гипергликемии, вызванной нагрузкой глюкозой, при МС - независимо от типа нарушения углеводного обмена - нарастает дисфункция эндотелия, о чем свидетельствует достоверное снижение концентраций метаболитов N0 и повышение концентрации ЭТ-1 плазмы по сравнению с показателями до теста Вазо-констрикторная функция эндотелия, как и вазодилятирующая, в большей мере даёт сбой при НТГ, что подтверждается наибольшими концентрациями ЭТ-1 через 2 часа после ОГТТ, обнаруженными нами именно среди больных МС с этим типом нарушения углеводного обмена.

Таблица 15

Динамика концентрации ЭТ-1 при нагрузке глюкозой у больных МС с различными

нарушениями углеводного обмена

Пациенты ЭТ-1 (фмоль/мл)

ДоОГТТ После ОГТТ Р

Группа 1, «норма»* 0,549 [0,517; 0,689] 0,624 [0,548; 0,678]

(п = 61) р1-2 = 0,072123 р1-2 = 0,433465 0,003376

р 1-3= 0,007556 р1-з=0,003761

Группа 2, с НГН 0,591(0,534; 0,601] 0,638 [0,611; 0,682]

(п = 23) рг-1 =0,072123 рм = 0,433465 0,000581

р2-з = 0,000390 р2-з = 0,002041

Группа 3, с НТГ 0,696 [0,652; 0,783] 0,758 [0,670; 0,816]

(п = 20) рз-1 = 0,007556 рз-1 = 0,003761 0,001944

рз-2 = 0,000390 рз-2 = 0,002041

*— здесь: нормогликемш натощак; нормальная толерантность к глюкозе

Для выявления причинно-следственной связи между метаболитами N0, ЭТ-1 и гормонально-метаболическими показателями был проведен многофакторный корреляционный анализ. Прямая корреляционная зависимость средней силы обнаружена между базальным содержанием ЭТ-1 и следующими клиническими показателями: САД (г = 0,255459; р = 0,028041); ДАД (г = 0,315078; р = 0,006252).

Установлена отрицательная зависимость средней силы между постнагрузочными уровнями метаболитов N0 и ИРИ (г = -0,308714; р = 0,000110) (рис. 13), что указывает на снижение выработки N0 под влиянием ГИ, а это в свою очередь свидетельствует о том, что при синдроме ИР в постпрандиальный период нарушается физиологическая способность инсулина расширять сосуды. Статистически значимой у больных МС оказалась положительная корреляция средней силы между концентрациями метаболитов N0 и ФНО-а (г = 0,327133; р = 0,036975) (рис. 14), а

также между метаболитов N0 и СРБ (р= 0,431266; р = 0,001012), т. е. системное воспаление сопряжено с активацией вазодилятирующей функции эндотелия.

[»0.308714. р.0,00011

1*0,327133, р=0,036975

58,0 С О О;

47,8 42Л о о О , О ОЮЦ ООО О о

33.» О о:

28,0 21.7 17,1 " 0« . о о О о ° V „ ° О

Ш ¡Л о о ! •! о °„ о:

15,08 25,20 34,72 «,78 57,11 75,48

20.12 294» 39,52 51Л 68,12

Метаболиты N0 через 2 часа после ОПТ, мкмоль/л

30,0 2М

22,3

1

£ 18,6

* о 16,4

§ 1«

12,3

10,0

7,7

3,7

V

10 20 30

40 50 60 70

Метаболиты N0, мкмоль/л

Рис. 13. Обратная корреляционная связь Рис. 14. Прямая корреляционная связь содержания метаболитов N0 и ПРИ по- базальиого содержания метаболитов еле нагрузки глюкозой у больных МС N0 и ФНО-а у больных МС

Выявлена статистически значимая корреляция концентрации ЭТ-1 с основными параметрами липидного спектра крови: с общим ХС (г = 0,337166; р = 0,003308); с ТГ (г = 0,330897; р = 0,003982); с ХС ЛПНП (г = 0,275940; р = 0,017326). Установлена также положительная корреляционная связь средней силы между содержанием ЭТ-1 и расчётным индексом липидного профиля крови ТГ/ЛПВП (г = 0,257591; р = 0,026712). Зависимостью концентрации ЭТ-1 от ос-повпых показателей метаболизма углеводов: глюкозы натощак (г = 0,434518; р = 0,000110) (рис. 15); базального ИРИ (г = 0,302765; р = 0,009225); индекса НОМА-Щ (г = 0,298038; р = 0,010438) подтверждена роль ИР в нарушении вазоконстрикторной функции эндотелия. Существенно, что у больных МС уровень ЭТ-1 после нагрузки глюкозой зависел от степени гипергликемии (г = 0,598755; р = 0,000001) (рис. 16).

Установлена статистически значимая положительная корреляция средней силы между постнагрузочными концентрациями ЭТ-1 и ИРИ (г = 0,516944; р = 0,004086), т. е. чем больше уровень стимулированного инсулина, тем выше концентрация ЭТ-1 после нагрузки глюкозой. Прослеживалась прямая статистически значимая связь средней силы как между базальным содержанием ЭТ-1 и ФНО-а (г = 0,380284; р = 0,014181), так и между их постнагрузочными концентрациями (г = 0,476457; р = 0,003810), что свидетельствует о роли ФНО-а как потенциального фактора, активизирующего вазоконстрикторную функции эндотелия.

г=0,598755. р=0.000001

0,431 0,52« 0,634 0,734 0,845 ЭТ-1 через 1 часа после ОПТ, фмоль/л

Рис. 15. Прямая корреляционная связь базального содержания ЭТ-1 и глюкозы

г=0,434518, р=0.000|10

ЭТ-1 натощак, фмоль/л

Рис. 16. Прямая корреляционная связь содержания ЭТ-1 и глюкозы через 2 часа после ОГТТ у больных МС

Подводя итоги вышесказанному, можно констатировать, что резистентность к инсулину играет ведущую роль в нарушении вазорегулирующей функции эндотелия, являющегося, частым компонентом МС и занимающего важное место в патогенезе синдрома. Полученные в ходе ОПТ результаты в первую очередь отражают тесную связь метаболизма углеводов и функциональной активности эндотелия, подчёркивая негативное влияние постпрандиальной гипергликемии и ГИ па вазорегулируюхцую функцию эндотелия.

Влияние коррекции массы тела на метаболизм при синдроме ннсулинорезистсптпости

При наличии ИР и, как следствие, ГИ - сильного антилиполитического фактора, снижение массы тела представляет большие трудности для данной категории больных. Совершенно очевидно, что далеко не все пациенты с МС способны кардинально изменить образ жизни, поэтому большинству из них наряду с немедикаментозными методами лечения необходима фармакотерапия разными препаратами - как периферического, так и центрального действия.

У 40 больных МС в возрасте от 18 до 40 лет (35 лет [28; 38]) изучали влияние орлистата, препарата локального действия, на массу тела, ИР и гормонально-метаболические нарушения. Исходно избыточная масса тела наблюдалась у 33% участников исследования, ожирение первой степени - у 44%, второй - у 20% и ожирение третьей степени - у 3% больных.

Спустя 24 педели терапии орлистатом отмечены благоприятные изменения основных антропометрических параметров (табл. 16): масса тела снизилась на 9,2%, ИМТ - на 8,0% и ОТ - на 8,6%.

Таблица 16

Динамика антропометрических показателей и АД на фоне лечения орлпстатом

у больных МС

Показатели (един, измерения) До лечения После лечения Р

ИМТ 32,3 [30,0; 35,3] 29,7 [27,6;33,3] 0,0000

ОТ (см) 99,0 [89,0; 108,0} 90,5 [81,0; 98,01 0,0000

САД (мм рт. ст.) 136,0 [130,0; 140,0] • 124,0 [120,0; 132,0] 0,0052

ДАД мм рт. ст.) 84,0 [80,0; 88,0] 80,0 [78,0; 84,0] 0,0045

В результате лечения больные вообще избавились от ожирения третьей степени; ожирение второй степени осталось лишь у 10% больных; ожирение первой степени - у 35%; контингент с избыточной массой тела расширился до 50%, а 5% пациентов достигли нормального веса (ИМТ < 25,0). В целом свыше половины пролеченных больных (56%) снизили массу тела более чем на 5% от исходной, ещё 28% больных уменьшили вес более чем на 10% и только у 16% участников наблюдалась потеря массы тела менее 5%. Как и ожидалось, снижение массы тела положительно отразилось на показателях САД и ДДД и сопровождалось улучшением метаболических показателей.

Через 24 недели лечения достоверпо снизились по сравнению с исходными базальная концентрация ИРИ (с 18,0 мкЕД/мл [13,8; 26,7] до 8,0 мкЕД/мл [10,1;14,0]; р = 0,0004) и стиму-лировапная инсулинемия (с 46,7 мкЕд/мл [29,0; 108,4] до 29,91 мкЕд/мл [15,17; 58,50]; р = 0,0078). Терапия орлистатом сопровождалась улучшением чувствительности тканей к инсулину, о чем свидетельствовало снижение НОМА-Щ к концу исследования (3,57 [2,28; 5,30] против 2,64 [2,26;3,32]; р = 0,0044). В итоге количество больных МС с нормальными показателями базальной и постпрандиальной инсулинемии возросло соответственно до 95 и 60%, а НОМА-К - до 67% к концу лечения орлистатом.

Важные изменения произошли в липидном спектре: отмечено достоверное снижение концентрации ТГ (до лечения - 1,81 ммоль/л [1,76; 2,00], через 24 недели - 1,1 ммоль/л [0,5; 1,8]; р = 0,0269); повышение содержания ХС ЛПВП (до лечения - 1,0 ммоль/л [0,9;1,2], через 24 недели - 1,17 ммоль/л [1,00;1,30]; р = 0,0044). Значимого влияния терапии на уровень общего ХС обнаружено не было (р = 0,1306). Хотя среди больных с исходной гаперхолестеринемией (п = 12) через 3 месяца лечения концентрация общего ХС нормализовалась (-0,78 ммоль/л, р < 0,05) и эта тенденция сохранялась до конца лечения (через 6 месяцев -0,92 ммоль/л, р < 0,05). Достоверность изменений уровня ХС ЛПНП ие была подтверждена (р = 0,1824), но у больных МС с исходно повышенным значением (38%) в конце лечения отмечена нормализация концентрации (через 6 месяцев -1,28 ммоль/л, р < 0,02).

В процессе наблюдения снижение массы тела, в том числе и висцеральной, сопровождалось положительной динамикой концентраций лептина (снижение с 50,7 нг/мл [45,0; 58,2] до 35,6 нг/мл [26,0; 42,0]; р = 0,0044) и ФНО-а (снижение 12,4 пг/мл [9,8; 16,6] до 8,8 пг/мл [5,8; 12,4]; р=0,0363.

Проведено лечение препаратом центрального действия - сибутрамином - у 40 больных МС в возрасте от 19 до 47 лет (34 года [28; 37]). Изучалось его влияние на массу тела, ИР и гормонально-метаболические нарушения. На фоне лечения отмечалась положительная динамика антропометрических показателей (табл. 17), что привело к закономерному уменьшению выраженности ожирения. Так, в начале исследования ожирение первой степени наблюдалось у 20% больных, второй степени - у 80% больных.

Таблица 17

Динамика антропометрических показателей и АД на фоне лечения сибутрамином

у больных МС

Параметр (един, измер.) До лечепия После лечепия Р

ИМТ 35,8 [30,6; 37,8] 29,6 [27,4; 33,0] 0,0004

ОТ (см) 122 [110,0; 128] 112,0 [102,0; 118,0] 0,0002

САД (мм рт.ст.) 146,0 [132,0; 150,0] 134,0 [124,0; 134,0] 0,0223

ДАД (мм рт. ст.) 86,0 [82,0; 90,0] 84,0 [80,0; 88,0] 0,0100

В конце лечения произошло перераспределение больных по ИМТ: впервые у 25% пациентов вместо ожирения зафиксирована избыточная масса тела; частота ожирения первой и второй степени - соответственно 35 и 25%. Снижение массы тела у большинства достигло клинически значимых величин: половина прошедших курс лечения сибутрамином избавились более чем от 5% исходной массы тела; ещё 40% пациентов снизили вес более чем на 10% и только 10% пациентов - менее чем на 5%.

Нейтральное влияние на АД или его снижение является важным фактором, который должен приниматься во внимание при выборе фармакотерапии ожирения у больных МС. Среди пациентов, включенных в это исследование, более чем у половины отмечена контролируемая АГ. Несмотря на норадренергический механизм действия сибутрамина, на фоне трёхмесячной терапии не потребовалось изменения ни суточных доз антипшертензивных препаратов, ни схемы терапии. Через 3 месяца лечения САД в положении сидя уменьшилось с 146,0 мм рт. ст.[ 132,0; 150,0] до 134,0 мм рт. ст.[124,0; 134,0]; ДАД - с 86,0 мм рг. ст. [82,0; 90,0] до 84,0 мм рт. ст. [80,0; 88,0]. Не бьио отмечено достоверных изменений ЧСС (р = 0,8320).

На фоне терапии сибутрамином статистически значимо снизились значения базальной ин-сулинемии (с 16,2 мкЕД/мл [8,1; 24,8] до 10,0 мкЕД/мл [6,8; 14,1]; р = 0,0042) и стимулированной (с 40,0 мкЕД/мл [20,6; 48,0], до 26,8 мкЕД/мл [10,2; 38,0]; р = 0,0032); НОМА-Ш. (с 4,2

[2,21; 5,28] до 2,5 [1,6; 3,3], р = 0,0023). В целом это отражает улучшение как чувствительности тканей к инсулину, так периферической утилизации глюкозы, подтверждая эффективность препарата в коррекции ИР.

Снижение общей массы тела и висцеральной жировой ткапи под влиянием сибутрамина привело к антиатерогенным изменениям лшшдного профиля крови: концентрация общего ХС уменьшилась на 16,6% (р = 0,0036), ТГ - на 17,2% (р = 0,0153). Концентрация ХС ЛПВП возросла с 1,1 ммоль/л [0,9; 1,2] до 1,2 ммоль/л [1,0;1,4]; р = 0,0433. В соответствии с этим медиана соотношения ТГ/ЛПВП снизилась с 1,59 [1,25; 2,55] до 1,12 [0,80; 1,69]; р = 0,0523. Снижение массы тела на фоне терапии сибутрамином положительно повлияло на вазорегули-рующую функцию эндотелия, о чем свидетельствовало снижение концентрации ЭТ-1 с 0,562 фмоль/мл [0,502; 0,589] до 0,470 фмоль/мл [0,408; 0,494]; р = 0,0026. К концу лечения концентрация метаболитов N0 снизилась с 58,4 мкмоль/л [48,9; 74,10] до 35,6 мкмоль/л [20,8; 46,1]; р = 0,0006, приближаясь к значениям контрольной группы. В вышеописанных результатах работы показано адаптационное значение повышенной базальной продукции N0 у больных МС; её снижение до нормальных показателей после Снижения массы тела, по-видимому, обусловлено уменьшением метаболических расстройств, а главное - устранением резистентности тканей к инсулину.

Существенно, тпо лечение сибутрамином также привело к достоверному снижению концентрации ФНО-а с 14,8 пг/мл [12,6; 19,8] до 9,4 пг/мл [6,7; 10,6]; р = 0,005046. Также наблюдалась тенденция снижения уровня С-реактивного белка с 1,0 мг/л [0,8; 1,4] до 0,64 мг/л [0,4; 1,2], хотя различия статистически не значимы, р = 0,113240.

Таким образом, лечение МС как орлистатом, так сибутрамином с одинаковой эффективностью позволяет большинству больных достичь клинически значимого снижения массы тела (в рекомендуемых пределах на 5-10% от исходной), приводящего к повышению чувствительности тканей к инсулину и к существенным позитивным сдвигам в сторону нормализации большинства сопутствующих синдрому нарушений.

Нами была проведена сравнительная комплексная оценка эффективности коррекции гормонально-метаболических нарушений, эпдотелиальноа дисфункции и других нарушений у пролеченных больных МС в зависимости от степени снижения массы тела - в пределах 5-7%; 7-10%; более чем на 10%.

В группе больных МС, достигших в результате фармакотерапии снижения массы тела в пределах 5-7% от первоначальной массы (п = 18), наблюдалось статистически значимое снижение базальной ГИ с 16,4 мкЕД/мл [8,3; 18,9] до 10,2 мкЕД/мл [б,7;10,8]; р=0,015. Однако, не произошло достоверных изменений стимулированного ИРИ (р=0,180) и НОМА-ГО. (р=0,670). Среди показателей липидного спектра крови установлена статистически значимая положи-

41

тельная динамика концентраций общего ХС (исходно 6,0 ммоль/л [5,8; 6,2], после лечения -5,4 ммоль/л [4,5; 5,9]; р = 0,043), ТГ (исходно 1,79 ммоль/л [1,14; 2,00], после лечения - 1,27 ммоль/л [0,88; 1,70]; р = 0,001). Вместе с тем, уровни ХС ЛЛНП н ХС ЛПВП достоверно не изменились (соответственно р = 0,0530; р = 0,016). Наблюдалась тенденция к снижению концентраций лептина и ФНО-а, мочевой кислоты, СРБ и параметров эндотелиальной функции, но не достигнут уровень статистической значимости (р > 0,05).

Дальнейшая сравнительная оценка продемонстрировала, что более интенсивное снижение массы тела - в пределах 7-10% от исходной (ц = 24) значительно шире охватывает спектр па-рушений при МС. Наряду с ранее названными позитивными изменениями при потери 5-7% веса, теперь мы выявили достоверное повышение уровня ХС ЛПВП с 1,05 ммоль/л [0,9; 1,3] до 1,35 [1,22; 1,75]; р<0,001, но концентрация ХС ЛПНП достоверно не изменилась (р = 0,09). Зафиксировано статистически значимое снижение величин стимулировапной гиперинсули-немии с 42,5 мкЕД/мл [24,2; 62,6] до 35,5 мкЕД/мл [25,7; 58,5], р < 0,001; НОМА-IR - с 3,63 [2,19; 4,63] до 2,38 [1,49; 3,22]; р = 0,014. Снижение массы тела на 7-10% привело к уменьшению концентраций ФНО-а с 14,25 пг/мл [13,20; 15,15] до 9,25 пг/мл [8,60; 12,90] (р = 0,028), СРБ с 1,5 мг/л [0,6; 1,8]; до 0,79 мг/л [0,65; 1,20]; р < 0,001). Наблюдалась тенденция снижения концентраций лептина, хотя, не достигнут уровня статистической значимости (р = 0,25); не отмечено и достоверных изменений параметров вазорегулирующей функции эндотелия и концентрации мочевой кислоты.

Оптимальные результаты получены у тех больных, которые добились снижения массы тела более чем на 10% от исходной (п = 28). Есть основание утверждать, что лишь при такой степени похудения на фоне фармакотерапии происходит комплексное воздействие на большинство нарушений, сопряженных с ИР. Данные о динамике гормонально-метаболических показателей, параметров эндотелиальной функции и цитокинов у больных МС при снижении массы тела на 10% и более представлены в табл. 18.

Помимо положительной динамики гормонально-метаболических показателей, провоспали-тельных маркёров, опо сопровождалось улучшением эндотелиальной функции и снижением концентрации лептина. Лишь при таком снижении массы тела отмечены достоверное снижение уровня ХС ЛПНП (р = 0,002); положительная динамика концентраций ЭТ-1, метаболитов N0 и лептина. В этой группе больных была достигнута наибольшая положительная динамика базального и стимулированного уровня ИРИ, а также НОМА-IR, снизившихся практически вдвое по сравнению с исходными значениями. Наблюдалась тенденция уменьшения концентрации мочевой' кислоты, однако не достигшего статистической значимости.

Таблица 18

Динамика лабораторных показателей у больных МС при сиижешш массы тела более чем на 10% от исходной_

Показатель (един, измер.) До лечения После лечения Р

ИРИ натощак (ммоль/л) 20,10 [9,85; 26,00] 10,35 [5,75; 14,25] <0,001

ИРИ после ОПТ (ммоль/л) 44,0 [33,0; 108,5] 23,06 [12,70;44,00] 0,004

НОМА-ГО. 4,15 [2,26; 5,82] 2,31 [1,20; 3,121 0,001

Общий ХС (ммоль/л) 5,2 [4,6; 5,9] 4,9 [3,9; 5,6] 0,006

ТГ (ммоль/л) 2,17 [1,50; 3,06] 1,35 [0,61; 1,65] 0,002

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,0 [0,8; 1,41 1,58 [1,35; 1,80] <0,001

ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,06 [2,32; 3,80] 2,36 [1,63; 3,30] 0,002

ИА 2,87 [1,81; 3,60] 1,54 [0,80; 2,44] <0,001

ТГ/ЛПВП 1,60 [1,14;3,06] 0,69 [0,35; 1,04] <0,001

ЛПИП/ЛПВП 5,31 [3,49; 6,07] 2,81 [2,11; 4,17] 0,001

ФНО-а, (пг/мл) 12,3 [7,5; 19,7] 9,9 [7,4; 16,6] 0,041

Лептин (нг/мл) 39,2 [36,6; 81,0] 21,1 [21,0; 21,2] 0,048

Метаболиты N0 (мкмоль/л) 58,25 [54,02; 63,52] 33,28 [20,81;38,47] 0,013

ЭТ-1 (фмоль/мл) 0,672 [0,568; 0,826] 0,524 [0,489;0,658] 0,023

СРВ (мг/л) 1,4 [1,0; 2,0] 0,5 [0,4; 1,3] 0,025

Мочевая кислота (ммоль/л) 506,5 [337,4; 554,0] 420,5 [359,9;484,7] 0,29

Подводя итоги вышесказанному, можно заключить, что при МС только снижение массы тела на более чем на 10% от первоначальной позволяет положительно воздействовать на весь комплекс гормонально-метаболических нарушений и кардиоваскулярных факторов риска -чувствительность тканей к инсулину, ГИ, атерогенную дислипидемию, эндотелиальную дисфункцию, а также провоспалительнос состояние. В целом достигнутое больными МС снижение массы тела на 10% и более от исходной является жизненно важным; так как позволяет предотвратить развитие типичных для синдрома ИР ССЗ и их осложнений и способствует снижению риска СД-2.

Выводы

1. Риск развития метаболического синдрома в русской популяции связан с носительством ал-леля Pro полиморфного маркера ProHAla гена PPARG2 и аллели G полиморфного маркера G/T гена TCF7L2. Аллель Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 и аллель Г полиморфного маркера G/T гена TCF7L2, напротив, ассоциированы с пониженным риском развития метаболического синдрома.

2. В русской популяции отсутствует ассоциация полиморфного маркера GlylOLys гена KCNJ11 с метаболическим синдромом.

3. Ожирение юношеского периода является предиктором высокого риска развития метаболического синдрома. Распространённость метаболического синдрома у лиц, имеющих в анамнезе гипоталамический синдром юношеского периода, составляет 58%.

4. При метаболическом синдроме с различными типами нарушений углеводного обмена наблюдается как базальная, так и стимулированная ГИ, однако не достаточная для контроля постпраэдаалъной гипергликемии при НТГ. Курение у больных МС вносит существенный вклад в ухудшение чувствительности тканей к инсулину.

5. Для больных МС с неалкогольной жировой болезнью печени характерна более выраженная базальная и стимулированная глюкозой гиперинсулинемия, обусловленная снижением метаболического клиренса инсулина в печени. Висцеральный тип ожирения, а не общая масса тела, тесно ассоциирован с выраженным снижением метаболического клиренса инсулина в печени, определяемого по соотношению С-пептида к ИРИ, т.е. с центральной ИР и ГИ.

6. При исходно повышенной активности СНС у больных МС значительно снижена реакция катехоламинов, преимущественно норадрепалина, на нагрузку глюкозой, что способствует прогрессированию ожирения на фоне выраженной в той или иной степени резистентности тканей к инсулину.

7. Дислипидемия, повышение концентрации С-реактивного протеина и ФНО-а характерны для всех типов нарушения углеводного обмена, что свидетельствует о роли нарушения толерантности к глюкозе в атерогенезе при метаболическом синдроме.

8. Динамика показателей липидного спектра крови больных МС под влиянием однократной жировой нагрузки отражает четкую атерогениую направленность, свидетельствующую о нарушении толерантности к жиру. Повышенные концентрации ИРИ у больных МС после пробы с жировой нагрузкой сохраняются - в отличие от показателей контрольной группы.

9. Инсулшюрезистентность является фактором развития эндотелиалыюй дисфункции. При ин-сулинрезистентном синдроме длительная повышенная продукция N0 из адаптивной реакции переходит в разряд патологической, нарушается вазорегулирующая функция эндотелия и создаются условия для повреждения сосудистой стенки, развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений.

10. Реакции метаболитов N0 и ЭТ-1 в ходе ОПТ у обследованных больных МС и здоровых индивидов принципиально различны. Имеется положительная достоверная корреляция между уровнем ЭТ-1 и НОМА-Ж, содержанием ИРИ и глюкозы на 120 минуте ОГТТ у больных МС.

11. Постпрандиальная гипергликемия у больных МС с НТГ сопровождается наибольшим дисбалансом между изучаемыми параметрами эндотелиальной функции, на что в определенной мере указывает снижение выработки N0 эндотелием и повышение продукции ЭТ-1 в условиях гипергликемии.

12. Для эффективного воздействия на весь кластер гормонально-метаболических нарушений, кардиоваскулярных факторов риска у больных МС, включая дисфункцию эндотелия, марке-

44

ры провоспалительного состояния и адипоцитокины, недостаточно снизить массу тела на 5-10%, - требуется похудение более чем на 10% от первоначальной массы тела. Практические рекомендации

1. Молекулярно-генетическое исследование может быть использовано для выявления группы высокого риска развития МС. При выявлении аллеля Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPAKG2 и аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 необходимо предпринять профилактические мероприятия по предупреждению развития МС у их посителсй.

2. Обследование пациентов юношеского возраста с избыточной массой тела/ожирением в обязательном порядке должно включать определепие общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП, проведение ОПТ и ультразвуковое исследование печени. Своевременное выявление признаков МС в молодом возрасте важпо для эффективности профилактических и лечебных мероприятий, направленных на предотвращение развития типичных для синдрома ИР сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в зрелом возрасте.

3. Фармакотерапия МС (сибутрамин, орлистат) в комбинации с немедикаментозными методами позволяют больным эффективно достигать клидпчёски значимого снижения массы тела в рекомендуемых пределах, что обеспечивает улучшение гормональпо-метаболических показателей.

4. Планируя фармакотерапию при МС, следует обязательно иметь в виду, что сибутрамин, имеющий ряд противопоказаний, нужно назначать е осторожностью, учитывая индивидуальные особенности каждого больного, а ограничения в применении орлистата касаются только больных с тяжелой патологией ЖКТ.

5. Для нормализации метаболических процессов, уменьшения кардио-васкулярных факторов риска у больных с кнсулинорезистентным синдромом необходимо достичь снижения массы тела более чем на 10% от исходной.

Список опубликованных научпых работ по теме диссертации

1. Бирюкова, Е. В. Глкжозоиндуцированный термогенез у подростков с различным весом / Е. В. Бирюкова, II. В. Маркина, Е. А. Плотникова // Материалы научно-практической конференции, посвящённой 35-летаю лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета : «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины»: тез. докл. - М„ 2002. - С. 97-98.

2. Бирюкова, Е. В. Гормональные и метаболические нарушения в постпрандиальном период при ожирении у лиц молодого возраста / Е. В. Бирюкова, И. В. Дворяшина, Т. А. Литвинова // Ожирение и метаболизм. - 2005. - Т. 4, №2. - С. 34-37.

3. Бирюкова, Е. В. Клиническая эффективность сибутрамина у больных метаболическим синдромом и бессимптомной гиперурикемией / Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина, М. А. Гарбу-зова // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : сборник материалов конгресса, 14-18 апр. - М., 2008. - С. 50.

4. Бирюкова, Е. В. Коррекция инсулштрезистентности - ключевое воздействие на основные компоненты метаболического синдрома / Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина // Фармакотерапия в эндокринологии. - 2007. - № 1. - С. 32-37.

5. Бирюкова, Е. В. Эпидемия ожирения - время активных действий / Е. В. Бирюкова, А. М. Мкртумян // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии, - 2007. - № 4. - С. 20-26.

6. Бирюкова, Е. В. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня - залог успешной профилактики сахарного диабета в будущем / Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина, М, А. Гарбу-зова // Сахарный диабет. -2007. -№ 4. - С. 24-29.

7. Влияние инсулина на секрецшо соматотропного гормона у больных с синдромом пубертатно-юношеского диспитуитаризма / Е. И. Соколов, Н, Т. Старкова, А. П. Заев, М. В. Затули-на, Е. В. Малыгина (Бирюкова) // Педиатрия. - 1994. - № 3. - С. 12-14.

8. Гиперинсулинемия у юношей с ожирением / Е. И. Соколов, Н. Т. Старкова, И. В. Дворянина, Е. В. Малыгина (Бирюкова) // Российский медицинский журнал. - 1997. - № 3. - С. 20-24.

9. Диагностика и лечение больных с синдромом пубертатно-юношеского диспитуитаризма / И. В. Дворяшипа, Е. В. Малыгина (Бирюкова) // Проблемы эндокринологии. - 1993. - Т.39, № З.-С. 35-38.

10. Малыгина (Бирюкова), Е. В. Инсулинсекретирующая функция поджелудочной железы и молярное соотношение С-пептид/инсулин при юношеском диспитуитаризме / Е. В. Малыгина (Бирюкова), И. М. Беловалова, Н. Т. Старкова // П Всероссийский съезд эндокринологов, 22-25 окт. : тез. докл. - Челябинск, 1991. - С. 212-213.

11. Малыгина (Бирюкова), Е. В. К вопросу о развитии артериальной гипсртензии при пубертатно-юношеском диспитуитаризме / Е. В. Малыгина (Бирюкова), Е. В. Мураховская И Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины : тез. докл. на научной конференции молодых ученых и специалистов. - М., 1993. - С. 24.

12. Малыгина (Бирюкова), Е. В. Клиническая эффективность эналаприла в лечении артериальной гипертензии у больных юношеским ожирением / Е. В. Малыгина (Бирюкова), Г. А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. - 1994. - Т.49, №5. - С. 17-19.

13. Малыгина (Бирюкова), Е. В. Состояние мембранной проницаемости эритроцитов для моно-валептных катионов при пубертатио-юношеском диспитуитаризме / Е. В. Малыгина (Бирюкова), А. М. Дупин, Н. Т. Старкова // Проблемы эндокринологии. - 1993. - Т. 39, № 3. - С. 24-26.

14. Меридиа - эффективное средство для снижения веса и нормализации метаболических нарушений ири ожирении и сахарном диабете / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Фармакотерапия в эндокринологии. - 2007. - № 2. - С. 16-20.

15. Метформип - единственный бигуанид с широком спектром действий, рекомендованный IDF как препарат первого выбора / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Лечащий врач. - 2007.

5. -С. 22-26.

16. Мкртумян, А. М. Гипоталамический синдром пубертатно-юношеского периода / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина // Сборник научных работ к юбилею кафедры нервных болезней л/ф. - М.: ГОУ ВПО МГМСУ, 2002. - С.215-221.

17. Мкртумян, А. М. Идеальный антигипертензивный препарат для больных с МС должен влиять на инсулинорезистентность / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Consilium Medicum. -2006. - Т.8, №5. - С.54-58.

18. Мкртумян, А. М. Клинические аспекты метаболического синдрома / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Б. Покхарел / Современная стратегия в лечении сахарного диабета: тез. докл. на-уч.-практ. конф., 19 ноября. - М.: ФГУ УНМЦ УДП РФ, 2008. - С.39-41.

19. Мкртумян, А. М. Коррекция метаболических нарушений при висцеральном ожирении мет-формином (багомет) / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина II Российский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, № 6. - С. 496-501.

20. Мкртумян, А. М. Ксеникал - современный и перспективный препарат для лечения ожирения / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Терапевтический архив. - 2007. - № 10. - С. 35-38.

21. Мкртумян, А. М. Метформин эффективно влияет на все компоненты метаболического синдрома. В чем секрет? / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2007. - Т. 2, № 2, - С. 31-35.

22. Мкртумян, А. М. Молекулярно-генетические особенности, характер метаболизма глюкозы и функция эндотелия у больных метаболическим синдромом русской популяции. / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина // Сахарный диабет. - 2008. - № 4. - С. 26-31.

23. Мкртумян, А. М. Параметры функции эндотелия до и после нагрузки глюкозой у больных метаболическим синдромом / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина // Четвёртый Всероссийский диабетологический конгресс: тез. докл., 19-22 мая. - М., 2008. - С. 69.

24. Мкртумян, А. М. Параметры эндотелиальной функции и инсулинорезистентносги больных метаболическим синдромом до и после снижения массы тела / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина//Ожирение и метаболизм. -2008. - Т. 14, № 14.-С. 18-23.

25. Мкртумян, А. М. Показатели вазорегулирующей функция эндотелия у больных метаболическим синдромом / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2008. - № 4. - С. 175-179.

26. Мкртумян, А. М. Показатели вазорегулирующей функция эндотелия у больных метаболическим синдромом до и после снижения массы тела на фоне терапии Редуксином / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2008. -№4. - С. 18-24.

27. Мкртумян, А. М. Сахарный диабет типа 2 с метаболическим синдромом: способы коррекции основных метаболических и гемодинамических нарушений / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова// Справочник поликлинического врача. - 2007. - № 6. - С. 36-41.

28. Мкртумян, А. М. Современные подходы к терапии метаболического синдрома в клинической практике : тез. докл. Междунар. науч.-практ. конф. «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее» / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В.Маркина. // Клиницист. - 2007. - №5. - С.70.

29. Мкртумян, А. М. Социальные аспекты ожирения и возможности их устранения / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Медицинский вестник. - 2006. - Т. 377, № 34. - С. 9-10.

30. Мкртумян, А. М Фармакотерапия метаболического синдрома с позиции эндокринолога / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Клиническая гинекология : избранные лекции / под ред. В. Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-ипформ, 2007. - С. 295-303.

31. Мкртумян, А. М Эффективная, патофизиологически оправданная фармакотерапия метаболического синдрома / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Врач. - 2008. - № 5. - С. 47-51.

32. Мкртумян, А. М Эффекты моксонидина у больных с метаболическим синдромом / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Фармакотерапия в эндокринологии. - 2007. - № 4. - С. 28-33.

33. Мкртумян, А. М. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Consilium Medicum. - 2006. - Т. 8, № 5. - С. 54-58.

34. Нарушепие толерантности к жиру как фактор развития инсулинорезистентности при ожирении у лиц молодого возраста / Н. Т. Старкова, Е. В. Бирюкова, И. В. Дворяшина, Е. В. Му-раховская // Клиническая медицина . - 2004. - № 5. - С. 42-47.

35. Применение орлистата при гипоталамическом ожирении у лиц молодого возраста / Н. Т. Старкова, Е. В. Бирюкова, Е. В. Мураховская, Е. Г. Старостина // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т. 48, № 3. - С. 27-30.

36. Соотношение С-пептида и инсулина у больных юношеским диспитуитаризмом при различной клинической симптоматике / Е. В. Мальггина (Бирюкова), И. М. Беловалова, Н. Т. Старкова, Л. К. Старосеяьцева // Проблемы эндокринологии. - 1992. - Т. 38, № 2. - С. 17-20.

37. Старкова, Н. Т. Глюкозоиндуцированный термогенез у лиц с ожирепием / Н. Т. Старкова, Н. В. Маркина // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т. 48, № 4. - С. 17-19.

38. Старкова, H. Т. Ожирение y подростков / H. T. Старкова, E. В. Бирюкова // Ожирение : этиология, патогенез, клинические аспекты / под. ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - С. 330-349.

39. Malygina (Biryukova), E. V. Role of the dopamintrgic system in the arterial hypertension in the pubertal adolescents, dispituitarism / E. V. Malygina (Biryukova), N Starkova, N. Goncharov // Ninth, international congress of endocrinology : Abstracts. - Nice, 1992. - P. 294.

40. Sokolov, E. Orlistat improves insulin sensitivity in obese subjects irrespective of therewith loss rate / E, Sokolov, E. V Malygina (Biryukova), E. Murakhovskaya // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2001. - № 25 : Suppl. 2. - P. 275.

41. Starkova, N. Response of aldosteron to injection of methoclopromide in youths with obesity / N. Starkova, E. V. Malygina (Biryukova), A. L. Davydov // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -1998. - № 22 : Suppl. 3. - P. 150.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT - Артериальная гипертензия

Ano - Апопротеид

ACT - Аспарагинамипотрансфераза

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГИ - Гипсршсулинемия

ДАД - Диастолическое артериальное давление

ИА -Индекс атерогенности

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИМТ - Индекс массы тела

ИР - Инсулинорезистентность

ИРИ - Иммунореактивный инсулин

ЛПВП - Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - Липопротеиды низкой плотности

МС - Метаболический синдром

НГН - Нарушение гликемии натощак

НЖБП -Неалкогольная жировая болезнь печени

НТГ - Нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - Окружность бёдер

ОПТ -Оральный глюкозотолерантпый тест

от - Окружность талии

САД - Систолическое артериальное давление

СД-2 - Сахарный диабет типа 2

снс - Симпатическая нервная система

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания

тг - Триглицериды

УЗИ - Ультразвуковое исследование

ФНО-а - Фактор некроза опухолей-а

ХС - Холестерин

ЭТ-1 - Эндотелин-1

HOMA-IR - Модель гомеостаза оценки инсулинорезистентности

NO - Оксид азота

PPARG2 - Активируемый пролифератором пероксисом рецептор- у

Подписано в печать 03.03.2009. Формат 60x90/16. Бумага офсетная 2,0 п, л. Тираж 100 экз. Заказ № 2063

/\ ИЗДАТЕЛЬСТВО

МОСКОВСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. (495) 236-97-80; факс (495) 956-90-40

Актуальность проблемы

Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) представляют собой острейшую медико-социальную проблему современности [И. И. Дедов, 2004; G. Alberti, 2005]. Согласно современным концепциям МС - это кластер гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД), объединенных общим патофизиологическим механизмом - инсулинорезистентностью (ИР).

Особое внимание, уделяемое данному синдрому, обусловлено его высокой распространённостью в общей популяции: она составляет от 14 до 24%, причём число людей из группы риска непрерывно растёт [Е. S. Ford, 2002; Р. W. Wilson, 2005]. Необходимо подчеркнуть, что большинство пациентов с МС - это популяция людей активного трудоспособного возраста, наиболее продуктивная и значимая для общества. Кроме того, за последние два десятилетия изучаемый синдром демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодёжи [R. Weiss, 2004; Zimmet P., 2007]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) следующим образом оценили ситуацию: «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространённость МС в два раза превышает распространённость СД, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%» [Р. Zimmet, 2003].

Однако эпидемиологические показатели при всей своей важности ещё не до конца раскрывают актуальность проблемы МС. Он важен для клинициста не только как широко распространённая патология, но прежде всего - как жиз-неугрожающее состояние. Безусловно, этот синдром играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования заболеваний, связанных с атеросклерозом и занимающих, по оценкам экспертов ВОЗ, первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира [A. Wirth, 2006]. Известно, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, общей и коронарной смертности возрастает по мере добавления всё новых компонентов МС [I. Hiroyasu, 2007; Y. Hong, 2007]. Кроме того, многие современные исследователи рассматривают МС как прелюдию СД типа 2 (СД-2) [И. И. Дедов, 2000; D. Isomaa, 2001], тем более, что риск его развития в 5-9 раз выше при наличии МС, чем без него.

Эта ситуация особенно значима для России в связи с довольно высокой распространённостью рассматриваемого синдрома - 20% [Ю. П. Никитин, 2001; И. Е. Чазова, 2003], и растущими показателями смертности от ИБС и мозгового инсульта [Р. С. Карпов, 2005].

До сих пор точно неизвестны причины возникновения ИР, в развитии которой большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и сре-довых факторов [A. Kubaszek, 2003; С. Byrne, 2005]. Пристальное внимание исследователи уделяют изучению молекулярно-генетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Выявленные этнические особенности предрасположенности к развитию МС подтверждают роль генетических факторов. Имеются сообщения об ассоциации МС с полиморфизмом некоторых генов, продукты которых контролируют адипогенез, воспалительный процесс, углеводный и липидный обмен, но вклад их в возникновение ИР требует дальнейшего изучения [Н. Mori, 2001; L. Frederiksen, 2002].

По-видимому, причины ИР гетерогенны, и в основе генетической составляющей синдрома лежит сочетанный характер полиморфизма целого ряда генов [J. J. McCarthy, 2003; R. Buszettsi, 2005]. Более того, мутации генов в сочетании с резистентностью к инсулину неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Такая гетерогенность проявлений МС может быть следствием и того обстоятельства, что многие факторы риска ССЗ - компоненты синдрома - отчасти могут регулироваться независимо от ИР.

Для более углублённого понимания генетической предрасположенности к развитию МС следует обратить пристальное внимание на гены (PPAG2, KCJ11, TCFL2) и продукты их экспрессии, которые играют важную роль в углеводном гомеостазе, функциональном состоянии (3-клеток поджелудочной железы, ади-погенезе и дифференцировке клеток жировой ткани [L. Frederiksen, 2002; А. Kubaszek , 2003; J. С. Florez, 2006; S. F. Grant, 2006]. Генетические различия в любом из этих генов могут изменять черты метаболического синдрома [J. J. McCarthy, 2003].

В качестве первого звена атеросклероза, ассоциируемого с ИР, имеющиеся на сегодня данные позволяют рассматривать нарушение эндотелиальной функции, возникающее задолго до клинических проявлений заболеваний, связанных с атеросклеротическим процессом [М. В. Шестакова, 2001; Н. О. Steinberg, 2002; J. Kim, 2006]. Однако роль эндотелиальной дисфункции в развитии МС, особенно у молодых людей, а также её связи сразнообразными гормонально-метаболическими нарушениями - компонентами изучаемого синдрома -остаются малоизученными и, конечно же, нуждаются в глубоком исследовании.

Стремительное увеличение распространённости МС в различных возрастных группах, сопровождающееся повышенным кардио-метаболическим риском, обусловливает необходимость поиска эффективных современных подходов к лечению как самого синдрома ИР [S. Grundy, 2006; М. Miller, 2007], так и инфаркта миокарда и инсульта, являющихся его следствием. Ранние, в ряде случаев обратимые, нарушения, объединённые понятием синдрома ИР, длительное время протекают бессимптомно, и нередко начинают формироваться задолго до клинической манифестации СД- 2, ИБС, инсульта. Важно также отметить, что в клинической практике каждый из врачей различных специальностей, воздействуя на отдельные компоненты синдрома, нередко приходят к проблеме полипрагмазии, чем сводят на нет результаты лечения в целом. Эффективность фармакотерапии МС следует оценивать, прежде всего, с позиции предотвращения развития заболеваний, связанных с атеросклерозом и их осложнений.

Все вышесказанное свидетельствует об актуальности всестороннего исследования этиопатогенеза, клинико-патогенетических взаимосвязей компонентов синдрома ИР с использованием современных, доступных для практического здравоохранения технологий и поиска наиболее рациональных и эффективных методов фармакотерапии, что имеет важное научно-практическое значение.

Цели исследования

Изучить полиморфизм генов - возможных маркеров инсулинорезистентности. Определить наличие и характер взаимосвязей между инсулинорезистентностью и нарушениями липидного, углеводного, пуринового обменов, эндотелиальной функции и артериальной гипертонией у больных метаболическим синдромом. Оценить эффективность медикаментозной коррекции нарушений метаболизма, гемодинамики и функции эндотелия. Задачи исследования

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, KCJ11, TCF7L2 как возможных маркёров инсулинорезистентности у больных МС и здоровых индивидов среди русской популяции.

2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, KCJ11, TCF7L2 в исследованных выборках больных и здоровых индивидов. Определить наличие ассоциации между изученными генетическими маркёрами и компонентами синдрома инсулинорезистентности.

3. Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости составляющих кластера синдрома инсулинорезистентности у больных с юношеским ожирением в анамнезе.

4. Оценить роль лептина и ФНО-а в развитии инсулинорезистентности у больных МС.

5. Провести всесторонний анализ показателей углеводного и липидного обменов при различных типах нарушения метаболизма углеводов.

6. Изучить особенности обмена глюкозы при неалкогольной жировой болезни печени у больных МС.

7. Оценить состояние постпрандиального термогенеза при МС.

8. Изучить влияние иисулинорезистентности на эндотелиальную функцию у больных метаболическим синдромом; определить возможные взаимосвязи функционального состояния эндотелия с другими компонентами МС.

9. Оценить влияние снижения массы тела на гормонально-метаболические, гемодинамические показатели, а также на факторы риска сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у больных МС.

10. Оценить эффективную степень похудения при МС необходимую для нормализации метаболизма и сердечно-сосудистого риска.

Научная новизна работы

Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов KCNJ11, PPARG2, TCF7L2 у пациентов с МС и без него.

Впервые обнаружена ассоциация полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 с МС в русской популяции.

Впервые доказано, что риск развития МС в русской популяции связан с носительством аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель Т, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития МС и может рассматриваться как протективный фактор.

Впервые изучены взаимосвязи между полиморфными маркёрами генов KCNJ11, PPARG2, TCF7L2 и составляющими кластера МС; дана оценка клинических проявлений, гормонально-метаболических расстройств у больных МС - носителей различных генотипов полиморфных маркёров G/T гена TCF7L2 и Рго12А1а гена PPARG2.

Впервые в русской популяции у больных МС установлена зависимость метаболизма углеводов, жиров от носительства различных генотипов полиморфных маркёров G/Tгена TCF7L2 и Рго12А1а гена PPARG2.

Впервые в русской популяции с МС проведено комплексное изучение клинических показателей и параметров углеводного, липидного, пуринового обменов, эндотелиальной функции, цитокинового статуса в зависимости от типа нарушения метаболизма глюкозы, от возраста, пола, репродуктивного статуса и курения.

Впервые изучено влияние нагрузки глюкозой на параметры эндотелиальной функции и оценена роль ранних нарушений углеводного обмена в качестве важнейшего механизма инициации дисфункции эндотелия. Получены результаты, свидетельствующие о значимой роли инсулинорезистентности в развитии эндотелиальной дисфункции. Показано, что эндотелиальная дисфункция является важной составляющей МС и находится в тесной взаимосвязи с гиперин-сулинемией, уровнем гликемии, дислипидемией и цитокиновым статусом, что указывает как на общность патофизиологических механизмов развития, так и на сложный механизм становления и прогрессирования дисфункции эндотелия при МС.

Впервые в комплексе рассмотрены различные аспекты действия ФНО-а и лептина, вносящих существенный вклад в развитие атерогенной дислипи-демии, эндотелиальной дисфункции, системного воспаления при МС.

Впервые оценена степень снижения массы тела при МС, восстанавливающая и нормализующая функциональное состояние эндотелия. Практическая значимость

Результаты исследования существенно углубляют наше представление о моле-кулярно-генетических механизмах развития МС. Выявление аллельных вариантов полиморфных маркёров генов-кандидатов, обусловливающих повышенный генетический риск развития метаболического синдрома, создаёт базу для разработки диагностических методов прогнозирования течения заболевания. Результаты медико-генетического исследования позволяют разработать мероприятия по профилактике МС, являющегося состоянием высокого риска кардио-васкулярных заболеваний.

Установленная высокая частота МС у больных, страдавших абдоминальным ожирением с периода полового созревания, свидетельствует о необходимости его ранней диагностики и лечения в юношеском возрасте, что позволит предупредить развитие типичных для синдрома ИР сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в зрелом возрасте.

Для эффективного воздействия на инсулинорезистентность как ключевое звено патогенеза МС необходимо использовать фармакотерапию в комбинации с немедикаментозными методами лечения. Для максимального устранения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у больных МС, необходимо добиваться снижения веса не на 5-10%, как до сих пор считают многие, а более чем на 10% от исходной массы тела.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Риск развития МС в русской популяции связан с носительством аллеля Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 и аллеля G полиморфного маркёра G/Ггена TCF7L2. Аллель Ala полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 и аллель Т, напротив, ассоциированы с пониженным риском развития синдрома. В русской популяции отсутствует ассоциация полиморфного маркёра GlylOLys гена KCNJ11 с МС.

2. Полиморфные маркёры Рго12А1а гена PPARG2 и G/T гена TCF7L2 имеют определяющее значение в формировании кластера составляющих МС. Но-сительство генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Рю12А1а гена PPARG2 взаимосвязано с основным компонентом МС — абдоминальным ожирением; носительство генотипа G/G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 - со снижением чувствительности тканей к инсулину. Атерогенные изменения липидного спектра крови у больных МС ассоциируются с носительством генотипа G/G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2, а также генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2.

3. Изучение метаболизма углеводов и жиров в ходе различных функциональных проб выявило комплекс сопряжённых гормонально-метаболических нарушений: продолжительную стимулированную гиперинсулинемию; атеро-генные сдвиги липидотранспортной системы под влиянием жировой нагрузки; сниженную реакцию катехоламинов, преимущественно норадреналина, в ответ на глюкозоиндуцированный термогенез.

4. Под влиянием комплекса характерных для синдрома ИР гормонально-метаболических нарушений функция эндотелия претерпевает сложные изменения, что в итоге приводит к преобладанию вазоконстрикции и создает предпосылки для раннего развития атеросклеротических изменений и быстрого прогрессирования ССЗ. Инсулинорезистентность является ведущим механизмом развития эндотелиальной дисфункции.

5. При синдроме ИР сосудистая дисфункция развивается еще задолго до явных нарушений метаболизма углеводов. Нагрузка глюкозой приводит к снижению высвобождения оксида азота и повышению - эндотелина-1; развитие НТГ сопровождается резким ухудшением вазорегулирующей функции эндотелия.

6. Уменьшение массы тела и окружности талии при использовании немедикаментозных и фармакологических методов лечения МС снижает ИР и положительно воздействует на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Для эффективного воздействия на весь кластер гормонально-метаболических нарушений при МС, включая дисфункцию эндотелия, маркёры провоспалительного состояния и адипоцитокины, требуется похудение более чем на 10% от первоначальной массы тела.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета

МГМСУ, кафедры эндокринологии ФППО и госпитальной терапии №2 лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова 02.09.2008. Представленные в работе результаты доложены на XI Европейском конгрессе по ожирению (Вена, Австрия, 2001); на научно-практических конференциях «Ожирение. Новые перспективы терапии» (Ростов-на-Дону, 2001; Барнаул, 2001); на IV Российском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001); на IV Всероссийском диа-бетологическом конгрессе (Москва, 2008); на научно-практической конференции МГМСУ и ГМУ Учебно-научного медицинского центра УД Президента РФ «Современная стратегия в лечении сахарного диабета» (Москва, 2007, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них - 14 статей в периодических изданиях, включённых в перечень ВАК РФ. Структура и объем диссертации

Итак, результаты исследования показали, что регулярная терапия сибутрамином в комбинации с немедикаментозными методами приводит к значительному снижению массы тела, благоприятно влияя на сопутствующие сердечно-сосудистые и метаболические факторы риска.

Фармакотерапия при ожирении необходима, как и при любом хроническом заболевании. Лечение больных МС как орлистатом, так сибутрамином с одинаковой эффективностью позволяет достичь реального снижения массы в рекомендуемых пределах — на 5-10% от исходной массы тела, что приводит к улучшению гормонально-метаболических, гемодинамических показателей. Следует учесть, что сибутрамин имеет целый ряд противопоказаний в связи с чем необходимо с осторожностью подходить к его использованию и назначать только в отсутствие противопоказаний. В этом отношении орлистат, не имеющий системного влияния на ЦНС, сердечно-сосудистую и другие системы организма, безопасен, его противопоказания крайне ограничены и в основном касаются тяжёлых заболеваний ЖКТ (синдром хронической мальабсорбции, хо-лестаз).

3.5.3. Определение клинически значимого снижения массы тела для эффективного воздействия на комплекс гормонально-метаболических нарушений при синдроме инсулинорезистентности

Нам представлялось важным определить закономерности изменений гормонально-метаболических показателей, параметров эндотелиальной функции и цитокинового статуса в зависимости от выраженности снижения массы тела.

Полученные нами результаты показали, что снижение веса менее чем на 5% от исходного не привело к значимой динамике гормонально-метаболических показателей, параметров эндотелиальной функции и цитоки-нов. Наблюдалась определенная тенденция к снижению базального и постпран-диального уровней ИРИ, однако она не достигла уровня статистической значимости, как и все остальные показатели — концентрации лептина и ФНО-а понизились незначительно, статистически не достоверно, отсутствовали статистически достоверные изменения и в липидном спектре крови.

Позитивные сдвиги в имевшихся до лечения многочисленных нарушениях, свойственных МС, начинаются при потере массы тела свыше 5% от исходной. В группе больных МС, снизивших вес в пределах 5-7% от исходного, наблюдалось достоверно значимое снижение базальной ГИ (исходно 16,4 мкЕД/мл [8,3; 18,9]; после лечения - 10,2 мкЕД/мл [6,7; 10,8]; р = 0,015). Отсутствовали достоверные изменения уровня гликемии натощак (исходно - 5,3 ммоль/л [3,8; 5,8], после лечения - 4,9 ммоль/л [4,3; 5,6]; р = 0,77) и постпран-диально (исходно 5,1 ммоль/л [3,9; 6,4], после лечения - 5,6 ммоль/л [4,2; 6,3]; р = 0,87). Не произошло статистически значимого снижения ни HOMA-IR (исходно 3,28 [2,95; 4,2], после лечения - 3,1 [2,72; 3,59]; р = 0,67); ни постпранди-альной концентрации ИРИ (исходно 32,40 мкЕД/мл [34,5; 0,34], после лечения - 29,90 мкЕД/мл [20,36; 44,00]; р = 0,18).

Среди показателей липидного спектра крови зарегистрирована статистически достоверная положительная динамика концентрации общего ХС (исходно 6,0 ммоль/л [5,8; 6,2], после лечения - 5,4 ммоль/л [4,5; 5,9]; р = 0,043), а также содержания ТГ (исходно - 1,79 ммоль/л [1,14; 2,00], после лечения — 1,27 ммоль/л [0,88; 1,70]; р = 0,001). Вместе с тем концентрации липопротеидов статистически значимо не изменились: так, медиана ХС ЛПНП исходно была 4,00 ммоль/л [3,75; 4,32], а в динамике составила 3,80 ммоль/л [2,58; 3,90]; р = 0,053; медиана ХС ЛПВП - соответственно 1,00 ммоль/л [0,98; 1,20] и 1,10 ммоль/л [1,15; 1,30]; р = 0,016.

Наблюдалась тенденция уменьшения концентраций лептина и ФНО-а, которая, однако, не достигла уровня статистической значимости: медиана лептина от исходных значений 56,15 нг/мл [52,25; 65,80] снизилась до 36,50 нг/мл [28,35; 42,40]; р = 0,13; медиана ФНО-а от исходной 12,8 пг/мл [10,2; 14,1] опустилась до 8,55 пг/мл [7,40; 10,35]; р = 0,62.

Наряду с этим мы не выявили достоверных изменений параметров вазо-регулирующей функции эндотелия. Так, медиана концентрации ЭТ-1 исходно составила 0,531 фмоль/мл [0,485; 0,577], после лечения - 0,542 [0,488; 0,570]; р = 0,08. При снижении массы тела на 5-7% наблюдалась определённая тенденция уменьшения концентрации метаболитов NO, но она не достигла уровня статистической значимости: при исходной 52,44 мкмоль/л [48,88; 60,32] в динамике медиана составила 36,00 мкмоль/л [27,67; 39,90]; р = 0,37.

Таким образом, снижение массы тела в пределах 5—7% положительно сказывается на основных клинических и метаболических показателях у больных МС, о чём свидетельствуют позитивные изменения базальной ГИ и таких показателей липидного спектра, как общий ХС и ТГ. Вместе с тем динамика веса в указанных пределах существенно не отражается на стимулированной ГИ, гликемии натощак и постпрандиальной, чувствительности тканей к инсулину, а также на основных липопротеидах (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП). Снижение массы тела на 5-7% недостаточно и для эффективного воздействия на такие важные расстройства, связанные с синдромом ИР, как эндотелиальная дисфункция, нарушения цитокинового статуса и провоспалительное состояние. Дальнейший сравнительный анализ продемонстрировал, что снижение массы тела на 7-10% сопровождается более выраженной положительной динамикой анализируемых показателей, чем при потере веса на 5-7%. Данные об изменениях гормонально-метаболических показателей, параметров эндотелиальной функции и цитокинов, происходящие у больных МС в результате фармакотерапии и снижения массы тела на 7-10% представлены в табл. 49.

Как видим, наряду с достоверными позитивными изменениями концентрации общего ХС, ТГ, которые наблюдались и при снижении веса лишь на 5-7%, теперь, при более интенсивном похудении, выявили достоверное повышение уровня ХС ЛПВП. Так, медиана концентрации общего ХС в динамике составила 4,5 ммоль/л [4,0; 5,1], при исходных показателях 5,9 ммоль/л [4,5; 5,8]; р = 0,004. Медиана ТГ после лечения составила 1,8 ммоль/л [0,7; 2,11] против исходной 1,06 ммоль/л [0,60; 1,45]; р < 0,001.

Практические рекомендации

1. Молекулярно-генетичсское исследование может быть использовано для выявления группы высокого риска развития МС. При выявлении аллеля Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 и аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 необходимо предпринять профилактические мероприятия по предупреждению развития метаболического синдрома у их носителей.

2. Обследование пациентов юношеского возраста с избыточной массой тела/ожирением в обязательном порядке должно включать определение общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП, проведение ОГТТ и ультразвуковое исследование печени. Своевременное выявление признаков МС в молодом возрасте важно для эффективности профилактических и лечебных мероприятий, направленных на предотвращение развития типичных для синдрома ИР сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в зрелом возрасте.

3. Фармакотерапия МС (сибутрамин, орлистат) в комбинации с немедикаментозными методами позволяют больным эффективно достигать клинически значимого снижения массы тела в рекомендуемых пределах, что обеспечивает улучшение гормонально-метаболических показателей.

4. Планируя фармакотерапию при МС, следует обязательно иметь ввиду, что сибутрамин, имеющий ряд противопоказаний, нужно назначать с осторожностью, учитывая индивидуальные особенности каждого больного, а ограничения в применении орлистата касаются только больных с тяжелой патологией ЖКТ.

5. Для нормализации метаболических процессов, уменьшения кардио-васкулярных факторов риска у больных с инсулинорезистентным синдромом необходимо достичь снижения массы тела более чем на 10% от исходной.