Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Прогноз и особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома

На правах рукописи

V

ЧЕРНЫШОВА АЛЕНА ЛЕОНИДОВНА

ПРОГНОЗ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Специальность: 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск -2009

003476358

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Коломиец Лариса Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Тузиков Сергей Александрович

доктор медицинских наук, профессор Урманчеева Адилия Феттеховна

доктор медицинских наук, профессор Агафонов Владимир Иванович

Ведущая организация - ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, г.Москва.

Зашита состоится «_»_2009 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д.001.032.01 при Научно-исследовательском институте онкологии СО РАМН (634009, г.Томск, пер.Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии СО РАМН.

доктор медицинских наук

Бочкарева Наталья Валерьевна

Автореферат разослан «_»_

2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак эндометрия (РЭ), по данным мировой статистики, занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. По данным М.И.Давыдова, Е.М. Аксель (2009), за период с 1996 по 2007 г. увеличилась доля больных с выявленными I-ÍI стадиями процесса (61,6 %) и одногодичная летальность снизилась до 11,5 %. Больные с III и IV стадиями опухолевого процесса составляют 25,4 % и 11,9 % соответственно.

Рак эндометрия характеризуется гетерогенной природой, что проявляется на уровне как факторов риска, так и патогенеза. При этом эндокринные элементы составляют важную часть общей картины и взаимодействуют с комплексом молекулярно-генетических и иных факторов, чем должны определяться особенности формирования групп риска и путей профилактики данного заболевания [Бохман Я.В., 2002; Берштейн JI.M., 2003; Артымук Н.В. и др., 2007].

В настоящее время сформулирована концепция метаболического синдрома X, согласно которой ожирение, преимущественно андроидного типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущим звеном в которой является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Частота метаболического синдрома у взрослого населения составляет 15-20% % [Анцифиров М. Б. и др., 2000; Бутрова С.А., 2002; Дедов И.И. и др., 2003]. Больные с метаболическим синдромом, в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположены к развитию ряда злокачественных новообразований [Берштейн J1.M., 2001; ГлазковаО.Л. и др., 2002]. Риск возникновения РЭ на фоне метаболического синдрома возрастает в 2-3 раза. Это обусловлено усугублением инсулино-резистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированию стойкой ановуляции и, как следствие, прогрессированием патологических изменений в эндометрии [Дедов И.И. и др., 2004; Задионченко B.C. и др., 2005]. Прогрессирование обменных нарушений может приводить к формированию или утяжелению сопутствующей экстрагенитальной патологии. При метаболическом синдроме отмечается накопление продуктов углеводного обмена, а также происходит изменение метаболизма стероидов и увеличивается соотношение эстрогены/андрогены [Квачевская Ю.О., 2001; Пэнси Г., 2003; Коломиец Л.А. и др., 2007]. Определена роль лептина, как «метаболического сигнала», связующего звена между метаболическими нарушениями и репродуктивной системой, оказывающего влияние на колебания овариального стероидогенеза [Панков Ю.А. и др., 2004; Ульрих Е.А. и др., 2002]. Вопрос о частоте метаболического синдрома у больных РЭ смыкается с целым рядом практических проблем: прогнозированием развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами

ср

на фоне метаболического синдрома, особенностями клинического течения РЭ (рецидивирование, выживаемость), влиянием на выбор тактики и эффективность лечения. По данным литературы метаболический синдром повышает риск рецидивов и смертности при РЭ [Берштейн Л.М., 2003; Васильев Д.А. и др., 2007]. Это связано с угнетением иммунологической реактивности, противоопухолевой резистентности, более выраженным повреждением ДНК, влиянием на процессы ангиогенеза и метастазирования, а также индукцию дополнительной, ассоциированной с нарушениями углеводного обмена, коморбидности, включая сердечно-сосудистую и почечную патологии [Гранов A.M. и др., 2002; Васильев Д.А. и др., 2003]. Кроме того, по данным ряда авторов, у больных раком тела матки отмечается менее благоприятная реакция на гормонотерапию за счет изменений в рецепторном статусе [Коломиец JI.A. и др., 2003; Квачевская Ю.О., 2005].

В развитии гиперпластических процессов и РЭ имеют значение как нарушения гормонального обмена в организме в целом, так и местные изменения тканевого метаболизма органа-мишени. В регуляции гомеостаза принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками диффузной эндокринной системы [Никанорова Л.В. и др., 2002]. Однако роль этих биологически активных веществ в механизмах развития РЭ в сочетании с метаболическим синдромом изучена недостаточно.

Не менее важным моментом в изучении, как механизмов злокачественной трансформации клеток, так и биологического поведения уже возникшей опухоли играют ряд биологических маркеров, определяемых иммуногистохимически [Барышников А.Ю. и др., 2002; Абраменко И.В. и др., 2003].

Перспективным маркером пролиферации является антиген Ki-67, который экспрессируется практически во всех фазах митотического цикла и, соответственно, отражает величину пролиферативного пула. Пролиферативная активность прямо коррелирует со степенью гистологической злокачественности, размером опухоли, наличием метастазов и служит, по данным ряда авторов, независимым прогностическим показателем возникновения рецидива, общей и безрецидивной выживаемости [Пожарисский K.M. и др., 2003; Самсонова Е.А., 2005]. По степени развития кровеносных сосудов, при определении антигена CD 31 в исследуемых опухолях, во многих случаях определяется риск возникновения рецидива, развития метастазов и исход заболевания [Макацария А.Д. и др., 2005; Пожарисский K.M. и др., 2008]. Кроме того, в опухолях эндометрия не изучена взаимосвязь между важными белками, регулирующими клеточный цикл и апоптоз (Bcl-2, р53, PTEN), в том числе их экспрессия при сочетании РЭ и метаболического синдрома.

Важное значение в патогенезе РЭ отводят ростовым факторам и прежде всего инсулиноподобным факторам роста (ИФР). В настоящее время сформировано понятие о системе ИФР, в которую входят структурно похожие

s

на инсулин ИФР-I, ИФР-Н, рецептор ИФР I типа, 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs) и расщепляющие их протеиназы, в том числе белок, ассоциированный с беременностью - РАРР-А [Manavi М. Et al., 2001; Моисеенко В.М. и др., 2002]. В то же время взаимосвязи компонентов ИФР системы с основными клинико-морфологическими параметрами у больных РЭ, особенностями обменно-эндокринных нарушений с рецепторным статусом опухоли, с процессами пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза остаются не исследованными.

Таким образом, настоящее время в литературе имеются лишь немногочисленные данные о роли метаболического синдрома в развитии РЭ и гиперпластических процессов. Отсутствует комплексный подход к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и развитие пролиферативных процессов в эндометрии. Имеются единичные работы о взаимосвязи метаболического синдрома с прогнозом и эффективностью лечения РЭ [Квачевская Ю.О., 2000; Берек Д.Г. и др., 2002; Бочкарева Н.В. и др., 2007].

В то же время в связи с увеличением удельного веса больных как с пролиферативными процессами эндометрия, так и метаболическим синдромом представляются актуальными дальнейшие исследования, позволяющие оценить прогностическую значимость и вовлеченность параметров метаболического синдрома в процесс канцерогенеза в эндометрии, что позволит выявить не только некоторые новые аспекты патогенеза РЭ, но и улучшить прогнозирование течения РЭ на фоне метаболического синдрома.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучение некоторых патогенетических аспектов РЭ на фоне метаболического синдрома, влияние метаболического синдрома на течение, прогноз и эффективность лечения РЭ и его значение в качестве фактора онкологического прогноза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить анамнестические и фенотипические особенности у больных РЭ и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома.

2. Определить уровень гормонов энергетического баланса и половых гормонов у больных РЭ и гиперпластическими процессами с метаболическим синдромом.

3. Выявить взаимосвязь уровня стероидных гормонов с особенностями овариально-менструальной функции, клиническими и морфологическими особенностями у больных РЭ с метаболическим синдромом.

4. Оценить уровень маркера пролиферации Ki-67, рецепторный статус опухоли, уровень ангиогенеза, а также уровень экспрессии белков,

вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (Ьс1-2, р53 и РТЕЫ) у больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома.

5. Изучить уровень инсулиноподобных факторов роста, связывающих их белков и их протеиназ в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.

6. Выявить особенности ультраструктуры клеток АР1Ю-системы у женщин с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.

7. Выявить особенности проведения и изучить отдаленные результаты комбинированного лечения у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.

8. С учетом выявленных наиболее информативных клинических, гормональных, иммуногистохимических и биохимических маркеров разработать математическую модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия с метаболическим синдромом.

9. Разработать математическую модель прогноза течения и эффективности противоопухолевого лечения больных РЭ с метаболическим синдромом.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка клинических, гормональных, морфологических, биохимических параметров у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. При этом у больных с метаболическим синдромом определены факторы, формирующие предиспозицию к развитию ГП и РЭ в различные периоды онтогенеза: при рождении - масса более 4 кг, роды от 3-4-й беременности, возраст родителей старше 28 лет, искусственное вскармливание; в пубертатном периоде - избыточная масса тела, раннее начало полового созревания, менархе до 12 лет; в репродуктивном периоде -продолжительный менструальный цикл, отсутствие родов, бесплодие, гормональные нарушения, нарушения углеводного и липидного обмена, ожирение; в перименопаузальном периоде - наличие пролиферативных процессов в эндометрии, возраст менопаузы старше 55 лет. Впервые у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома выявлены нарушения гормонального и энергетического баланса: гиперхолестеринемия, гипергликемия, высокий уровень атерогенных фракций липидов, низкий уровень антиатерогенных фракций липидов, гипертестостеронемия, гиперпролактинемия, гиперлептинемия, гиперинсулинемия, снижение базального уровня ФСГ, БНВО, повышение индекса ЛГ/ФСГ.

Впервые проведено исследование уровня маркера пролиферации Кл-67, рецепторного статуса эндометрия, уровня ангиогенеза, уровня экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (Вс1-2, р53 и РТЕЫ) у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. Выявлено, что уровень экспрессии ЕЯ и РИ в опухолях больных с метаболическим

синдромом оказался значительно выше, а [<¡-67 и уровень ангиогенеза -ниже, чем у больных без метаболических нарушений. Уровень экспрессии всех изученных маркеров (ЕЯ, РЯ, К1-67, р53, СБ31, Вс1-2 и РТЕТЧ) у больных РЭ как с наличием метаболического синдрома, так и без него в значительной степени зависит от дифференцировки опухоли и стадии заболевания: глубины инвазии в миометрий, распространения на цервикальный канал.

Установлено, что в опухолях эндометрия по сравнению с гиперплазированным эндометрием отмечается высокий уровень ИФР-1, ГСРВР-З и РАРР-А с максимальными показателями у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. Уровень РАРР-А в опухолях эндометрия варьировал и зависел от рецепторного статуса опухоли, а уровень ИФР-1 - от экспрессии РТЕМ. У больных РЭ с метаболическим синдромом определены взаимосвязи состояния ИФР-системы с показателями углеводного и липидного обмена.'

Выявленные особенности ультраструктуры клеток АРиО-системы у женщин с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома позволили заключить, что у больных РЭ с метаболическими нарушениями отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов по сравнению с больными РЭ без метаболического синдрома, с выраженными ультраструктурными изменениями: увеличением объема ядра, объема рибосом, пластинчатого комплекса Гольджи, лизосом, включений, диаметра секреторных гранул; уменьшением объема гиалоплазмы, митохондрий, гранулярной эндоплазматической сети, секреторных гранул.

Впервые выявлены особенности проведения комбинированного лечения у больных РЭ с метаболическим синдромом. Показано достоверное увеличение продолжительности пред- и послеоперационного периодов, интервала между оперативным лечением и началом лучевой терапии, увеличения частоты послеоперационных осложнений, ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений. Показатели общей и безрецидивной 3-летней выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома не достоверно, но были лучше, а показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достоверно хуже, чем у больных РЭ без метаболического синдрома.

Впервые проведенный сравнительный анализ клинических, антропометрических, гормональных, биохимических, морфологических особенностей РЭ на фоне метаболического синдрома и без метаболических нарушений позволил выявить дополнительные объективные прогностические критерии и с их помощью разработать математические модели прогноза развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами и течения заболевания у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.

Практическая значимость

Выявленные факторы предиспозиции к развитию РЭ на фоне метаболического синдрома в различные периоды онтогенеза необходимо учитывать при диспансеризации женского населения в качестве дополнительных критериев риска развития этой патологии.

Разработана математическая модель онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, включающая возраст, анамнестические параметры: массу при рождении, вид вскармливания, возраст появления вторичных половых признаков; антропометрические данные: окружность талии и бедер, саггитальный диаметр; гормонально-метаболические показатели: уровень лептина, прогестерона в сыворотке крови, уровень ХС-ЛПНП и гликемии; особенности менструальной функции: продолжительность менструации, длительность нарушения менструального цикла, а также наличие экспрессии РТЕЫ в эндометрии, и обладающая чувствительностью 89 %, специфичностью 82%.

С учетом изученных особенностей разработана математическая модель прогнозирования течения заболевании для больных РЭ без метаболических нарушений, в которую вошли возраст, анамнестические параметры (вид вскармливания, возраст менархе), антропометрические (окружность бедер), гормонально-метаболические (уровень пролактина, триглицеридов сыворотки крови), а также количество абортов, уровень РАРР-А в опухоли и степень дифференцировки опухоли. Чувствительность составила 87 %, специфичность 89 %.

Разработана математическая модель прогнозировании течения заболевания для больных РЭ на фоне метаболического синдрома с чувствительностью 78 % и специфичностью 83 %, включающая антропометрические параметры - объем висцеральной жировой ткани; гормонально-метаболические - уровень эстрадиола, триглицеридов, 8НВС сыворотки крови, инсулинорезистентность; гинекологические - возраст начала полового развития, возраст начала половой жизни, первичное бесплодие, длительность нарушений менструального цикла, возраст менопаузы, а также уровень РАРР-А в опухоли и стадию заболевания. Особенностью разработанной модели явилось то, что наряду со стадией процесса в модель включены гормонально-метаболические параметры, характеризующие обменно-эндокринные нарушения у больных РЭ с метаболическим синдромом.

Положения, выносимые на защиту

1.В различные периоды онтогенеза факторами, создающими предиспозицию к развитию РЭ являются: в неонатальном периоде -макросомия, возраст родителей старше 28 лет, 3-4-й порядковый номер родов, искусственное вскармливание; в пубертатном - избыточная масса тела, раннее начало полового развития, менархе до 12 лет, в репродуктивном -

продолжительный менструальный цикл, бесплодие, нарушение липидного обмена, инсулинорезистентность, ожирение, в перименопаузальном -поздний возраст наступления менопаузы, сахарный диабет, нарушения липидного обмена.

2. Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия у больных с метаболическим синдромом выше, а индекс пролиферации, уровень ангиогенеза, встречаемость мутантного гена р53 и PTEN ниже, чем у больных без метаболических нарушений и зависит от степени дифференцировки опухоли, глубины инвазии в миометрий и распространения на цервикальный канал.

3. Математическая модель прогноза онкологического риска у больных ГГТ с метаболическим синдромом включает анамнестические, антропометрические, гормонально-метаболические и иммуногисто-химические параметры и обладает чувствительностью 89%, специфичностью 82%.

4. В опухолях у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с гиперплазированным эндометрием выявлен высокий уровень показателей системы инсулиноподобных факторов роста и определена взаимосвязь с рецепторным статусом опухоли и экспрессией PTEN.

5. Показатели 5-ти летней безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно хуже, чем у больных без метаболических нарушений.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на Всероссийской конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии», Томск, 2003; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Актуальные вопросы онкологии», Москва, 2003; на V Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке», Томск 2004; на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003; на III Съезде онкологов СНГ, Минск, 2004, на Всероссийской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 2004; на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогинекологии», Кемерово, 2004; на научно-практической конференции «Экстрагенитальная патология и репродуктивное здоровье женщин», Томск, 2004; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Современные аспекты онкологии», Новосибирск, 2005; на 9 Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ленинск-Кузнецкий, 2005; на Всероссийской научно-практической конференции «Постменопаузальный метаболический синдром», Томск, 2007; на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия», Томск, 2007; на регионарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии», Абакан, 2008; на

регионарной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии», Кызыл, 2008.

Публикации результатов исследования

Основные результаты диссертации опубликованы в 46 печатных работах, в том числе 11 статей в отечественных реферируемых журналах, 10 из которых - в рекомендованных ВАК изданиях. Материалы исследования использованы при написании 2 монографий: «Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия» (Коломиец J1.A., Чернышова А.Л., Крицкая Н.Г., Бочкарева Н.В., 2003); «Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия» (Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Гуляева Л.Ф., Чернышова А.Л., Красильников С.Э., Крицкая Н.Г., Герасимов A.B., Стуканов С.Л., 2007).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в процессе обучения студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам, диагностике и лечению гиперпластических процессов и рака тела матки, на кафедре онкологии СГМУ, а также внедрены в работу гинекологического отделения НИИ онкологии и хирургического отделения Томского областного онкологического диспансера с целью объективизации формирования групп повышенного онкологического риска по раку эндометрия и уточнения прогноза течения заболевания у больных РЭ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 315 страницах и иллюстрирована 28 рисунками и 91 таблицей. Библиографический указатель содержит 305 литературных источников, из которых 139 отечественных и 166 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное исследование по изучению клинико-морфо-биохимических особенностей у больных с гиперпластическими процессами (ГП) и раком эндометрия (РЭ) на фоне метаболического синдрома у 286 больных, находящихся на обследовании и лечении в отделении гинекологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН за период 2002-2008 гг. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

В соответствии с Международной классификацией гинекологов-патологов морфологического состояния эндометрия, основанного на структурных и цитологических изменениях (2000), Международной

классификацией рака эндометрия FIGO (ВОЗ, 1992), TNM (1998), были сформированы 2 клинические группы:

I группа - 146 человек больных РЭ (B-II стадией заболевания, средний возраст 52,12±0,64 лет. Данная группа была разделена на 2 подгруппы. Первую подгруппу составили 84 больных РЭ на фоне метаболического синдрома (MC), во вторую подгруппу вошли 62 пациентки РЭ без метаболических расстройств. Объемы диагностики и лечения больных РЭ соответствовали рекомендуемым алгоритмам объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований, утвержденных министерством здравоохранения РФ [Чиссов В.И., 2002].

II группа - 140 больных с гиперпластическими процессами эндометрия, в том числе с типичной 102(72%), с атипичной 38(28%). Средний возраст 49,24±0,86 лет. Данная группа также была разделена на 2 подгруппы. В первую вошли 80 больных ГПЭ на фоне метаболического синдрома, во вторую - 60 пациенток ГП без метаболических нарушений. Все больные с гиперпластическими процессами в эндометрии получали либо гормональное, либо хирургическое органосохраняющее лечение.

Согласно рекомендациям IDF (International Diabetes Federation) (2005) критериями включения больных в подгруппы с метаболическим синдромом явились центральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 80 см. для женщин европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из 4 факторов:

• повышение триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дислипидемии;

• снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,29 ммоль/л;

• повышение артериального давления: систолического (САД) более 130 мм.рт.ст. или диастолического (ДАД) более 85 мм.рт.ст. или антигипертензивная терапия;

• повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный сахарный диабет II типа.

Гинекологическое обследование проводилось по общепринятой схеме: наличие жалоб и время их появления, возраст менархе, регулярность и продолжительность менструального цикла, длительность, величина кровопотери, болезненность, возраст начала половой жизни, количество беременностей, родов, абортов, выкидышей, возраст наступления менопаузы, анамнестические данные, особенности патологических состояний эндометрия: длительность течения заболевания, методы ранее проводимых обследований и лечения, наличие сочетания патологии эндо- и миометрия, экстрагенитальная патология: заболевания сердечно-сосудистой системы, наличие различных эндокринопатий, болезни гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта.

Антропометрическое обследование включало: измерение роста, массы тела, окружности тапии и окружности бедер будет проводиться с целью

выявления особенностей клинических проявлений метаболического синдрома. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м2). Степень тяжести ожирения определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ(1997), за ожирение принимаются значения ИМТ больше или равное 30 кг/м2. Характер распределения жира определялся путем подсчета соотношения ОТ/ОБ. При значениях ОТ/ОБ <0,85 ожирение расценивалось как гипоидное (глютеофеморальное), при ОТ/ОБ >0,85 - как андроидное (абдоминальное). Проводилось определение саггитапьного диаметра, расчет показателей объемов (л) и массы тела (кг) общей жировой ткани (ОЖТ), висцеральной (ВЖТ), подкожной жировой ткани (ПЖТ).

Клинико-лабораторное обследование включало: клинический анализ крови, анализ мочи, исследование влагалищных мазков, биохимический анализ крови и анализ свертывающей системы крови, электрокардиограмма, УЗИ малого таза.

Биохимические и гормональные исследования включали оценку:

- углеводного обмена путем определения уровня гликемии в сыворотке капиллярной крови, глюкозооксидазным методом натощак после 12-ти часового голодания на анализаторе «ЭКСАН-Г»;

- показателей липидиого обмена с оценкой общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), которые будут определяться на биохимическом многоканальном анализаторе «Express-550», фирмы «Ciba-Corning» (Великобритания) после 16-ти часового голодания, с использованием реактивов Human (Германия), International Bio-Analytic Industries (США).

Гормональные исследования проводились методом иммуноферментного и радиоиммунного анализа с определением уровня лютеинезирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), тестостерона, прогестерона, инсулина, лептина, грелина, сексстероидсвязывающего глобулина в сыворотке крови. Концентрация гормонов определялась по общепринятой методике с использованием коммерческих наборов фирмы «CIS Bio 1м.»(Франция) и «lmmunoteh»(4exm). Подсчет радиоактивности полученных проб осуществлялся на Гамма счетчике «Clini Gamma»(LKB, Швеция). Для количественной оценки результатов твердофазного иммуноферментного анализа использовались данные калибровочной кривой, построенной с помощью ИФА-анализатора «Antos» (Австрия).

Иммуногистохимическое исследование включало: определение маркера пролиферации K.i-67; определение уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона; антигена CD31; протоонкогена bcl-2, белков-супрессоров р53, PTEN.

Содержание ИФР-I; РАРР-А; IGFBP-3 в ткани эндометрия определялось методом твердофазного иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе «Anthos 2020».

Рис. 1. Дизайн исследования

Ультраструктурные особенности клеток эндометрия, содержащих апудоциты, оценены с помощью электронно-микроскопического исследования на базе лаборатории электронной микроскопии НПО «Вирион».

Оценка эффективности лечения больных РЭ на фоне метаболического синдрома проводилась с помощью изучения непосредственных и отдаленных результатов: течения послеоперационного периода, сроки начала лучевой терапии, оценка лучевых осложнений, общая и безрецидивная 3- и 5- летняя выживаемость, сроки сроков появления и локализация рецидивов и метастазов. Оценка поздних лучевых повреждений проводилась по шкале лучевых повреждений RTOG/EORTC.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica 6.0». При статистической обработке полученных результатов использовались: критерий Шапиро-Вилке для оценки нормальности распределения; критерий Стьюдента для независимых переменных; критерий Манна-Уитни для оценки значимости различий между группами при отсутствии нормальности распределения признака; односторонний критерий Фишера для оценки значимости различий между группами по качественным признакам. Использованы непараметрические методы сравнения независимых групп (ранговый анализ вариаций по Краскел-Уоллису и медианный тест; однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA, STATISTICA 6.0). При проведении корреляционного анализа рассчитан коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г) для оценки тесноты (силы) связи между переменными. Прогностическая значимость признаков в отношении общей и безрецидивной выживаемости у больных РЭ оценена с использованием программы Survival Analysis, STATISTICA 6.0. Кривые кумулятивной выживаемости построены по методу Каплана-Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценена по критерию Гехана-Вилкоксона. Для создания моделей предсказательного течения гиперпластических процессов и прогнозирования течения РЭ с метаболическим синдромом использован дискриминантный анализ. Результатом дискриминантого анализа явились статистические модели, представленные набором линейных дискриминантных функций, определяющих границы принятия решения в пользу той или иной группы (класса).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований была выявлена последовательность воздействия различных факторов, формирующих предиспозицию к развитию ГП и РЭ с учетом различных периодов онтогенеза (рис.2).

Выявлено, что больные РЭ на фоне метаболического синдрома в 69% случаев имели макросомию при рождении (4326±825,71г и 3257±651,98г соответственно, р<0,05), были рождены в среднем от 3 родов (3,96±1,66 и

1,25±0,23 соответственно, р<0,05), были рождены от родителей старше 28 лет (72% и 12% соответственно, р<0,05), находились преимущественно на искусственном вскармливании (81% и 29% соответственно, р<0,05), имели избыточную массу тела в пубертатном периоде, по сравнению с пациентками с РЭ без метаболических нарушений (89% и 24% соответственно, р<0.05).

Рак

_| эндометрия

Внешние факторы,

возрастная

иммуносупрессия

Формирование пролиферативных процессов Усугубление МС Возраст менопаузы

Метаболические и гормональные нарушения:

■ Формирование метаболического синдрома (инсулинорезистентность, ожирение, ГБ)

■ Дисгормональные нарушения

Нарушения менструальной н репродуктивной функций:

• продолжительный менструальный цикл

• бесплодие

раннее менархе

раннее появление вторичных половых признаков

ожирение в пубертатном периоде

Неонатальные и перинатальные факторы:

• возраст родителей

• порядковый номер беременности

• вскармливание

■ вес при рождении

О

Рис. 2. Особенности онтогенеза у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома.

факторы

В литературе описан ряд экспериментальных исследований на самках мышей, где было доказано, что период новорожденное™ характеризуется особой восприимчивостью к бластомогенному действию эстрогенов и влиянию метаболических сигналов типа гиперинсулинемии, гиперлептинемии, имеющих существенное значение в создании предиспозиции к опухолевому росту у взрослых особей [Берштейн Л.М., 2006]. В клинических исследованиях аналогичные данные о факторах,

создающих предиспозицию к формированию гормонально-зависимых опухолей, были выявлены у больных раком молочной железы [Saltzman B.S., 2007].

Анализ антропометрических показателей у больных с РЭ на фоне метаболического синдрома выявил, что они значительно превышают показатели нормы и выше, чем у больных РЭ без метаболических нарушений. У всех больных с метаболическим синдромом имелось ожирение, которое было преимущественно абдоминальным и проявлялось увеличением как висцеральной (объем ВЖТ - 9,5±2,5 кг), так и подкожной жировой ткани (объем ПЖТ - 31,51±7,2 кг). По характеру ожирение отличалось одновременно протекающими гипертрофическим и гиперпластическим ростом жировой ткани. Полученные результаты согласуются с исследованиями ряда авторов, где было показано, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома ожирение имеет преимущественно абдоминальный характер [Васильев Д.А., 2007; Берштейн Л.М., 2002]. Известно, что эффекты андроидного типа ожирения связаны с большим накоплением висцерального жира, который является метаболически активной тканью, вырабатывающей целый ряд гормонов и биологически активных веществ [Серов В.Н., 2004].

У пациенток с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома имелись нарушения овариально-менструального цикла, преимущественно по характеру дисфункциональных маточных кровотечений по сравнению с больными без метаболических нарушений (95% и 44%, соответственно, р<0,05). Анализ репродуктивного здоровья показал, что у больных с пролиферативными процессами в эндометрии на фоне метаболического синдрома, отмечалось значимо большее количество беременностей по сравнению с пациентками без метаболических нарушений (7,5±2,4 и 4,67±1,1 соответственно, р<0,05), преимущественно за счет медицинских абортов (5,39±1,7 и 2,9±0,91 соответственно, р<0,05), тогда как количество родов (1,95±0,9 и 3,9±0,7 соответственно, р<0,05) у этих больных было достоверно меньше. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома чаще, чем у больных без метаболических нарушений, отмечалось вторичное бесплодие (69% и 27% соответственно), раннее менархе (13,12±4,б и 14,82±3,18, соответственно, р<0,05), больше был возраст наступления менопаузы (51,85±12,89 и 47,45±12,4 соответственно, р<0,05) и, соответственно, продолжительность менструальной функции (38,67±12,18 и 34,61±7,16, соответственно, р<0,05), что согласуется с результатами других исследователей, где в качестве высокого риска возникновения РЭ выделялись следующие факторы: раннее наступление менархе, возраст менопаузы старше 49 лет, малое количество родов, бесплодие [Иленко Е.В, 2008; Копнин Б. П., 2002]. Между тем, в соответствии с гипотезой «критической массы при менархе», время наступления полового созревания ассоциировано в значительной степени с массой тела и с активностью метаболических процессов в этот период [Берштейн Л.М., 2000].

Известно, что у больных с метаболическими нарушениями вследствие развития инсулинорезистентности, особенно в пубертатном периоде, происходит нарушение функции яичников и процессов стероидогенеза, что в результате может приводить к раннему наступлению менархе [Берштейн JI.M., 2006]. Отсутствие или малое количество родов (1-2 родов) в 5-6 раз [Артымук Н. В., 2007], а наличие бесплодия в 3,5-4 раза увеличивает риск развития РЭ [Ашрафян Л.А, 2001; Вишневская Е.Е., 2004].

У больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлены значительные нарушения липидного обмена, чем у больных без метаболического синдрома, которые характеризуются более высокими показателями содержания в сыворотке крови атерогенных фракций липидов - холестерина (6,46±2,12 и 4,33±1,86ммоль/л соответственно, р<0,05), ХС-ЛПНП (4,51±1,27 и 2,42±1,11ммоль/л соответственно, р<0,05) и низкими показателями антиатерогенных фракций - ХС-ЛПВП (1,18±0,89 и 1,68±0,97 ммоль/л соответственно) в сочетании с гипертестостеронемией (1,79±1,17 и 1,05±0,17нг/мл соответственно, р<0,05) в 65%, гипопрогестеронемией (0,523±0,12 и 0,55±0,1нг/мл соответственно, р<0,05) в 71%, гиперпролактинемией (7,32±1,19 и 4,71±1,34 нг/мг соответственно, р<0,05) в 58%, снижением базального уровня ФСГ (40,89±11,85 и 64,66± 17,5нг/мг, р<0,05) с повышением индекса ЛГ/ФСГ 0,39±0,035, р<0,05), снижением уровня SHBG (44,77±7,73 и 81,07±11,76 нмоль/л соответственно, р<0,05), гиперинсулинемией (35,88±9,89 и 14,28±3,56мМЕ/мл, соответственно, р<0,05), гиперлептинемией (90,16±38,6 и 16,41 ±2,Юнг/мл, соответственно, р<0,05).

Известна точка зрения, что гиперинсулинемия при метаболическом синдроме обусловлена снижением деградации инсулина в печени. Установлено, что в большинстве случаев при ожирении достаточно высок уровень лептина, и по аналогии с инсулинорезистентностью уже сформулировано понятие лептинорезистентности, которая чаще всего сочетается с инсулинорезистентностью [Ларионов A.A., 1997]. В условиях лептинорезистентности при метаболическом синдроме, вероятно усиливается влияние лептина на инициацию оксидантного стресса и накопление керамидов, что может стимулировать развитие липотоксичности, конечным результатом которой является усугубление проявлений метаболического синдрома [Берштейн Л.М., 2007]. В современной литературе сведения о взаимодействии лептина с гормонами репродуктивной системы разноречивы, однако большинство исследователей склонны считать, что эстрогены и пролактин стимулируют выработку лептина, а андрогены ее тормозят [Сафронникова Н.Р., 2004; Серов В.Н., 2004]. Кроме того, изменения концентрации лептина при метаболическом синдроме влияют на состояние репродуктивной системы и приводят к развитию пролиферативных процессов в эндометрии [Пожарисский K.M., 2008].

При анализе уровня и содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона у больных с РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено,

что частота обнаружения у них рецепторов половых стероидов существенно выше, чем у больных без метаболических нарушений с доминированием рецепторного фенотипа ER+PR+ (49,8±18,2 и 16,6%, соответственно, р<0,05), результаты представлены на рис. 3. Частота встречаемости рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометриоидном раке тела матки достоверно зависела от возраста больных, некоторых антропометрических параметров (ОБ, объем ВЖТ, ОЖТ, СД), от уровня пептидных и стероидных гормонов (прогестерон, тестостерон, пролактин). По мере утяжеления морфологической дифференцировки РЭ частота и уровень экспрессии ER и PR снижались, достигая минимальных значений при низкодифференцированной аденокарциноме эндометрия (23%).

б

Р<0,05

Рис. 3. Рецепторные фенотипы у больных РЭ на фоне метаболического синдрома (а), РЭ без метаболических нарушений (б).

Выявлено, что при отсутствии и низкой экспрессии рецепторов увеличивается потенция к инвазии в миометрий, в то же время высокий и средний уровень экспрессии рецепторов как прогестерона, так и эстрогенов характерен для аденокарцином с инвазией в миометрий до 0,5 см. Аналогичная закономерность выявлена при оценке зависимости частоты и уровня экспрессии стероидных гормонов от степени распространения опухоли на цервикальный канал. При оценке взаимосвязи стадии опухолевого процесса с частотой и уровнем экспрессии стероидных гормонов выявлено, что при I стадии процесса отмечается наиболее высокая частота и уровень экспрессии ER и PR (84% и 80%).

Можно предположить, что формирование части рецепторо-негативных новообразований, а особенно ER+PR-, может быть следствием закономерностей, присущих феномену переключения эстрогенного эффекта, который может быть индуцирован под действием как внутренних (масса тела, тип жироотложения, инсулинорезистентность), так и внешних факторов [Берштейн Л.М., 2000]. В связи с феноменом переключения эстрогенного эффекта происходит ослабление гормонального эффекта эстрогенов в сочетании с усилением их генотоксического действия [Александровский Я.А., 2005; Артымук Н. В., 2007 ].

В целом, полученные результаты соответствуют данным литературы о зависимости уровня экспрессии стероидных гормонов в аденокарциномах эндометрия от стадии, степени дифференцировки и глубины инвазии

□ER+PR+ ЯER+PR-□ ER-PR+ □ER-PR-

[Реброва О.Ю., 2002], и по- видимому, эти клинико-морфологические параметры в большей степени определяют эти зависимости, чем фактор наличия метаболического синдрома, т.к. подобные закономерности прослеживаются в обеих подгруппах, в то же время уровень экспрессии ER и PR в опухолях больных с метаболическим синдромом оказался значительно выше, чем у больных без метаболического синдрома (25% и 7%, соответственно, р<0,05).

В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома минимальное значение индекса Ki-67 составило 14%, максимальное - 75%, среднее значение - 43,6±12,4%. У больных РЭ без метаболических нарушений уровень экспрессии колебался в пределах от 15% до 87%, среднее значение составило 52,4±18,2%. Кроме того, изучение уровня экспрессии маркера пролиферации Ki-67 у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома выявил достоверную зависимость от возраста больных, характера и продолжительности менструального цикла, длительности менструального цикла, количества родов, возраста менопаузы, возраста менопаузы. Выявлено, что значение экспрессии Ki-67 изменяется в зависимости от дифференцировки опухоли и стадии заболевания: степени инвазии в миометрий и распространения на цервикальный канал.

Согласно данным литературы высокое процентное содержание Ki-67 ассоциируется с плохим прогнозом заболевания, по данным разных авторов, «порог» Ki-67, определяющий прогноз течения РЭ варьирует в пределах 33-51% [Пожарисский K.M. и др., 2000]. Среднее значение Ki-67 для больных РЭ на фоне метаболического синдрома составило 49%, что в целом соответствует данным ряда исследователей [Подзолкова Н.М., 2004].

Анализ результатов исследования экспрессии проапоптотического белка bcl-2 в опухолях эндометрия показал, что экспрессия bcl-2 в целом определяется не столько наличием метаболического синдрома, сколько такими параметрами, как возрастной период и фаза менструального цикла, степень дифференцировки опухоли, стадия заболевания: глубина инвазии и поражение цервикалыюго канала. Наименьшая экспрессия выявлена у больных с низкодифференцированной аденокарциномой при наличии инвазии в миометрий и при распространении опухолевого процесса на цервикальный канал. Кроме того, выявлена тенденция - чем выше стадия РЭ, тем ниже экспрессия bcl-2.

При исследовании экспрессии р53 было выявлено, что больные с аденокарциномой эндометрия в 21-35% случаев является р53-позитивными, при этом, частота выявления экспрессии мутактного р53 по нашим данным имеет тенденцию к зависимости от стадии заболевания: глубины инвазии в миометрий и степени распространения на цервикальный канал. При исследовании частоты встречаемости мутантного р53 у больных с ГП на фоне метаболического синдрома было выявлено минимальное количество р53-позитивных больных (13%). Однако, при динамическом наблюдении за этими больными было выявлено, что в 2-х случаях из 9, отмечалась

рецидивирующая гиперплазия эндометрия на фоне неэффективности гормональной терапии, по поводу чего больным была проведена электрохирургическая аблация эндометрия, а в 2-х случаях в течении 3 лет развился РЭ. Таким образом, проведенное исследование доказывает значение выявления экспрессии мутантного р53 в плане прогноза развития РЭ у больных с ГП, хотя в доступной нам литературе мы не встретили данных по исследованию экспрессии р53 у больных с ГП.

Таким образом, мутации р53 и экспрессия bcl-2 играют важную роль в патогенезе опухолевого роста, ассоциированы с агрессивностью клинического течения заболевания [Белушкина H.H. и др., 2001; Захарцева Л.М. и др., 2001]. По данным ряда исследований при проведении молекулярных исследований было выявлено, что мутантный белок р53 накапливается в ядрах и чаще всего выявляется при серозных аденокарциномах эндометрия [Луценко C.B. и др., 2004], а при раке I типа (эндометриоидные карциномы) - выявляется достаточно редко [Подзолкова Н.М., 2003], что в целом соответствует полученным данным о преимущественной экспрессии р53 в подгруппе без метаболических нарушений, куда вошли преимущественно неэндометриоидные опухоли. Роль Bcl-2 в опухолях эндометрия изучена недостаточно, а имеющиеся данные противоречивы [Коломиец Л.А. и др., 2003]. Выявленная потеря экспрессии Bcl-2 в обеих подгруппах больных РЭ ассоциируется с неблагоприятными прогностическими признаками.

Результаты определения зависимости плотности микрососудов и степени дифференцировки опухоли у больных РЭ на фоне метаболического синдрома представлены в табл. 1.

Таблица 1

Зависимость плотности микрососудов от степени дифференцировки опухоли у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома

Степень дифференцировки Плотность микрососудов

Высокая Умеренная Низкая р

п % п % п %

Высокая (п=28) 0 0 10 36 18 64 0,09

Умеренная (п=26) 6 23 14 54 6 23 0,07

Низкая (п=24) 11 46 12 50 1 4

Примечание: р - уровень значимости различий по одностороннему критерию Фишера.

Выявлено, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома плотность микрососудов в опухоли прямо пропорционально зависела от степени дифференцировки аденокарциномы эндометрия. У большинства больных с высокодифференцированной аденокарциномой (64%) отмечалась низкая плотность микрососудов, тогда как высокую плотность не имела ни одна из пациенток. При умеренной дифференцировке РЭ у большинства больных фиксировалась умеренная плотность микрососудов в опухоли и

одинаковое количество больных (23%) имели высокий и низкий уровни С031. При низкой степени дифференцировки РЭ отмечались достаточно высокие показатели плотности микрососудов в опухоли: высокий и умеренный уровни (46% и 50%, соответственно).

Анализ результатов изучения плотности микрососудов С031 в опухоли показал, что у больных РЭ уровень плотности микрососудов в опухоли определялся не наличием или отсутствием метаболического синдрома, а зависел от степени дифференцировки опухоли, стадии опухолевого процесса - по мере увеличения размеров опухоли и снижении дифференцировки аденокарциномы уровень показателя плотности микрососудов увеличивался. Полученные результаты, в целом, не противоречат исследованиям, проведенным рядом исследователей [Копнин Б. П., 2000].

У больных РЭ частота встречаемости экспрессии PTEN зависела от степени дифференцировки опухоли, стадии опухолевого процесса, распространенности и глубины инвазии опухоли, причем зависимость экспрессии РТЕЫ от глубины инвазии и стадии заболевания была наиболее выражена в подгруппе без метаболических нарушений.

В тоже время, при исследовании экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами в эндометрии было выявлено, что в подгруппе больных с ГП на фоне метаболического синдрома положительная экспрессия РТЕЫ наблюдалась чаще, чем при РЭ с метаболическими нарушениями (85% и 79%, соответственно). При динамическом наблюдении за РТЕМ-негативными пациентками (п=12) с гиперплазией эндометрия в сочетании с метаболическим синдромом в течении 3-х лет было выявлено неблагоприятное течение заболевания, что проявлялось либо рецидивированием ГП (п=7), либо развитием аденокарциномы эндометрия (п=3). Таким образом, потеря экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами в эндометрии ассоциировалась с высоким риском малигнизации, что согласуется с выводами сделанными в работе }. V. Ьасеу & а\. (2008).

Исследование уровня ИФР-1, ЮРВР-З и РАРР-А в ткани эндометрия проведено у 42 больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома и без него. Из 42 больных у 33 пациенток при гистологическом исследовании ткани верифицирован РЭ. В подгруппу больных РЭ на фоне метаболического синдрома вошли 22 больных, 11 пациенток составили подгруппу РЭ без метаболических нарушений. В качестве группы сравнения была сформирована группа больных с ГП, но без выделения подгруппы с метаболическим синдромом. Результаты исследования уровня ИФР-1, ГСРВР-3 и РАРР-А у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома и без него представлены в табл. 2.

Полученные результаты свидетельствуют, что в опухолях эндометрия уровень всех изучаемых факторов был достоверно выше, чем в гиперплазированном эндометрии. Из полученных данных видно, что уровень ИФР-1 и основного белка, связывающего ИФР, ЮРВР-З и РАРР-А, у больных

РЭ на фоне метаболического синдрома был несколько выше, чем при РЭ без метаболических нарушений. Для ЮРВР-З тенденция оказалась статистически значимой, р<0,05.

Таблица 2

Уровень ИФР-1, ГСРВР-З и РАРР-А в гиперплазированном эндометрии

и опухолях эндометрия с метаболическим синдромом (т±М)

Группы Показатели

ИФР-1, нг/мг белка ЮРВР-З, нг/мг белка РАРР-А, нг/мг белка

РЭ+МС 0,52±0,06* 4594±639* 8,58±1,27*

РЭ 0,47±0,04* 3465±464* 6,94±2,01

ГП 0,34±0,03 1488±380 4,94±1,29

Примечание: РЭ - рак эндометрия; ГП - гиперпластические процессы эндометрия; МС - метаболический синдром; ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста I типа; ЮРВР-З - белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста; РАРР-А - белок, расщепляющий ГСРВР-2,-4 и 5; * -достоверность различий по сравнению с больными ГП.

Необходимо отметить, что в отличие от других изученных параметров в группе больных РЭ в 12,1% встречались РАРР-А-отрицательные опухоли, в тоже время в 27,3% опухолей уровень экспрессии этого белка был более 10 нг/мг белка.

Выявлено, что у больных РЭ уровень ЮРВР-З в постменопаузе был достоверно выше по сравнению с больными репродуктивного возраста и в перименопаузе. Аналогичная тенденция выявлена и при определении РАРР-А - максимальный уровень которого фиксировался в постменопаузальном периоде, тогда как в репродуктивном показатели РАРР-А были минимальными. Уровень ИФР-1 существенно не изменялся в зависимости от менопаузального статуса.

Уровень РАРР-А был минимальным у больных с низко-дифференцированным РЭ, максимальным - у больных с умеренной степенью дифференцировки, при этом различия были достоверны, (р<0,05). При анализе полученных результатов выявлено, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома все показатели состояния ИФР - системы были меньше при инвазии рака в миометрий до 0,5 см., хотя достоверные различия были получены лишь по показателю ЮРВР-З, (р<0,05). При этом в группе больных РЭ без метаболических нарушений выявлена аналогичная закономерность, хотя диапазон значений был несколько меньшим, чем у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома показатели ИФР-1, ГСРВР-З и РАРР-А были выше при наличии распространения опухолевого процесса на цервикальный канал, при этом различия значения ГСРВР-З были достоверными, (р<0,05). у больных РЭ на фоне метаболического синдрома уровень ИФР-1 и ГСРВР-З

увеличивается по мере увеличения стадии заболевания, при этом, необходимо отметить, что при РЭ in situ данные параметры практически в 2 раза ниже, чем при I и II стадиях, (р<0,05). Необходимо отметить, что уровень ИФР-1 идентичен при I и II стадиях, тогда как показатели IGFBP-3 выше при второй стадии РЭ, (р>0,05). Уровень РАРР-А практически не изменяется при РЭ in situ и I стадии, но несколько увеличивается при II стадии, (р>0,05).

По данным корреляционного анализа у больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено значительно большее количество корреляционных связей по сравнению с больными без метаболического синдрома (табл.3).

Таблица 3

Спектр корреляционных связей и коэффициент корреляции Спирмена (R) между клинико-анамнестическими параметрами и показателями ИПФР

у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома

Группы Связи Коэффициент корреляции Спирмена(R)

возраст - ЮРВР-З 0,580

стадия - ЮРВР-З 0,645

вес при рождении - РАРР-А 0,328

РЭ+МС ИФР-1 - ЮРВР-З 0,432

ГБ - ЮРВР-З -0,482

ХС - ЮРВР-З 0,367

лептин - ЮРВР-З -0,437

инсулин - ЮРВР-З 0,498

вес в пубертатном периоде - РАРР-А 0,378

возраст мамы - ЮРВР-З 0,362

пролактин - РАРР-А 0,634

количество беременностей - ЮРВР-З -0,246

вес-ЮРВР-З 0,398

объем ОЖТ - РАРР-А 0,381

РЭ триглицериды - РАРР-А -0,659

возраст - РАРР-А 0,359

Примечание: ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста I типа; ЮРВР-З - белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста; РАРР-А - белок, расщепляющий ЮРВР-2, 4 и 5; ГБ - наличие гипертонической болезни, ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности; объем ОЖТ - объем общей жировой ткани; ХС - холестерин; Я- коэффициент корреляции Спирмена.

При проведении корреляционного анализа только в этой группе выявлена закономерная взаимосвязь между ИФР-1 и ЮРВР-З. Кроме того, с уровнем ЮРВР-З коррелировали такие важные клинические показатели как

стадия, возраст, клинико-гормональные показатели, ассоциированные с метаболическим синдромом (уровень холестерина, лептина, инсулина, наличие гипертонической болезни, текущая масса тела, возраст мамы). Показатели веса при рождении и в пубертатном периоде и уровень пролактина коррелировали с уровнем РАРР-А в опухолевой ткани.

Проведен анализ уровня показателей ИФР-системы в опухолях эндометрия во взаимосвязи с основными иммуногистохимическими маркерами РЭ (ER, PR, Bcl-2, PTEN, Ki67 и CD31).

Статистически значимые корреляции получены в отношении ИФР-I и РАРР-А. Так уровень РАРР-А в опухолях коррелировал с экспрессией ER и PR, в частности уровень данного маркера в ER-позитивных опухолях составил 10,44±2,00 нг/мг белка, а в ER-негативных - 5,80±0,97 нг/мг белка, в PR-позитивных - 9,89±1,40 - нг/мг белка, в PR-негативных - 6,02±1,22 нг/мг белка, р<0,05. Разница была еще более демонстративна при анализе во взаимосвязи с рецепторными фенотипами: в ER+PR+-oпyxoляx (п=16) уровень РАРР-А составил 9,89±1,60 нг/мг белка, а в ER-PR-опухолях (п=5) -составил 2,44±0,54 нг/мг белка, р<0,05.

Кроме того, выявлено, что уровень ИФР-I коррелировал с экспрессией PTEN, в частности уровень данного маркера в PTTEN-позитивных опухолях был ниже, чем в PTEN-негативных и составил, соответственно, 0,33±0,05 нг/мг белка и 0,51±0,08 нг/мг белка, р<0,05.

Достаточно высокие уровни ИФР-I, IGFBP-3 и РАРР-А в опухолевой ткани, по-видимому, свидетельствуют об активации ИФР-системы у больных РЭ. Анализируя данные литературы можно отметить исследование С. С. Camacho-Hubner et al. (2005), в котором было показано, что клеточная линия карциномы эндометрия НЕС-1В секретирует 3 типа IGFBPs: IGFBP-1, IGFBP-2 и IGFBP-3, причем выявлена ИФР-1 - зависимая активация синтеза IGFBP-3, что согласуется с полученными нами данными о сочетанном высоком уровне экспрессии ИФР-I и IGBP-3 в опухолях эндометрия. Интересна выявленная зависимость уровня ИФР-1 в опухолях от экспрессии PTEN, который в значительной степени блокирует проведение сигнала с активированного рецептора ИФР первого типа. В отношении РАРР-А можно отметить, что эта металлопротеиназа обладает иммуносупрессивными свойствами, и ранее считалось, что РАРР-А продуцируется исключительно клетками трофобласта. Однако дальнейшие исследования показали, данный белок обладает свойствами специфической протеиназы 1GFBP-4 и -5, а по некоторым данным и IGFBP-2 [Bai X. et al., 2001] и тем самым регулирует биодоступность ИФР. Белок секретируется не только клетками трофобласта, но и обнаруживается в фолликулярной жидкости, в семенной и простатической жидкости, продуцируется стромальными клетками нормального, гиперплазированного и малигнизированного эндометрия, а также рядом опухолей эпителиального происхождения [Bermont L. et al., 2000]. Причем в малигнизированном эндометрии уровень экспрессии РАРР-А был значительно выше по сравнению с гиперплазированным [Burroughs

K.D.et al., 1999], что созвучно полученным нами данным. В тоже время в нашем исследовании показано, что в части опухолей РАРР-А не продуцируется, а уровень экспрессии РАРР-А зависел от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона и был максимальным в рецептор-позитивных опухолях. Имеющиеся убедительные данные о наличии экспрессии РАРР-А в фибробластах и гладкомышечных клетках эндотелия, а так же наличия мощного специфического ингибитора РАРР-А - основного фактора эозинофилов [Gudice L.C. et al., 2002; Kalli K.R. et al., 2004], подчеркивает важность изучения опухолевого микроокружения для понимания роли РАРР-А в патогенезе опухолей. Получены взаимосвязи состояния ИФР-системы с основными клинико-морфологическими параметрами у больных РЭ. Связь IGFBP-3 с возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки, распространением на цервикальный канал и глубиной инвазии опухоли, показателями углеводного, липидного обменов, некоторыми антропометрическими параметрами у больных РЭ на фоне метаболического синдрома отражает определенные особенности в функционировании ИФР-системы у этих больных. Такое большое количество взаимосвязей между IGFBP-3 в ткани РЭ и важными клинико-морфологическими и обменно-метаболическими параметрами по-видимому обусловлено сочетанием ИФР-зависимых и так называемых ИФР-независимых эффектов IGFBP-3. К ним относят: индукцию 1GFBP-3 апоптоза по митохондриальному пути с вовлечением Ьах, ингибирование IGFBP-3 синтеза ДНК в клетках через p21/wafl сигнальный путь, блокирование активированного Ras МАРК-сигнального пути [Rocha R.L.et al., 1997].

В отношении группы больных без метаболического синдрома необходимо отметить наличие подобных ассоциаций IGFBP-3 с основными клиническими параметрами: возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки, глубиной инвазии опухоли и в этой группе, но связи с эндокринно-метаболическими показателями

Таким образом, получены новые данные о достаточно высокой экспрессии ИФР-1 и IGFBP-3 в опухолях эндометрия по сравнению с гиперплазированным эндометрием, об увеличении экспрессии параметров ИФР-системы у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений, о значительной вариации экспрессии РАРР-А в опухолях эндометрия, в том числе о снижении уровня РАРР-А при высоком уровне IGFBP-3 в низкодифференцированных карциномах и зависимости уровня РАРР-А от рецепторного статуса опухоли, о зависимости уровня ИФР-1 от экспрессии PTEN,

Полученные результаты позволяют внести новые положения в схему предполагаемой роли ИФР-опосредованного сигнального пути в патогенезе РЭ с метаболическим синдромом (рис.4). На основании полученных результатов и данных литературы можно предположить, что IGFBP-3 в опухоли эндометрия, по-видимому, играет ведущую роль в

функционировании ИФР-опосредованного сигнального пути, так как только этот показатель был тесно связан практически со всеми важными клинико-морфологическими параметрами. Выявлена корреляция уровня этого белка с показателями, тесно связанными с метаболическим синдромом, уровнем лептина, инсулина и холестерина, наличием гипертонической болезни, массой тела. Большое количество взаимосвязей между ГСРВР-З в ткани РЭ и важными клинико-морфологическими и обменно-метаболическими параметрами, по-видимому, обусловлено сочетанием ИФР-зависимых и так называемых ИФР-независимых эффектов ЮРВР-З. Экспресси0 других ЮРВРб регулируется в основном РАРР-А, уровень которого за^.сел от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона и был максимальным в рецептор-позитивных опухолях эндометрия.

Регуляция экспрессии ЮКВРз РАРР-А и другими протеазами, эстрогенами, прогестероном, лептияом, инсулином, ИФР: изменение биодоступности ИФР

Связь 1СП5Р-3 с важнейшими клинико-морфологическими параметрами и показателями метаболического синдрома.

ИФР-независимые эффекты ЮРВР-З

Автономная продукция ИФР-1 и ИФР-11 опухолью

1

Гиперэкспрессия ЮР-Ж, экспрессия РТЕ1Ч, наличие ЕЙ И РК

1

Биологическое поведение опухоли (пролиферация, пониженная чувствительность к проапоптотическим стимулам, повышенная клеточная подвижность, инвазия, рецидивирование, метастязирование)

Рис. 4. Предполагаемая роль ИФР-опосредованного сигнального пути в патогенезе РЭ с метаболическим синдромом. Примечание: ИФР-инсулиноподобные факторы роста, ЮРВРэ - белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста, РАРР-А - протеиназа ЮРВР-2, 4 и 5, ЮР-Ш - рецептор ИФР первого типа, ЕЯ и РИ. - рецепторы эстрогенов и прогестерона, PTEN - онкосупрессор, подавляет эффекты ИФР-зависимого сигнального пути.

То, что важным регулятором биодоступности ИФР является ЮРВР-З, подтверждено наличием прямой корреляционной связи между ИФР-1 и ЮРВР-З. Выявлена зависимость уровня ИФР-1 в опухолях от экспрессии РТЕЫ, который в значительной степени блокирует проведение сигнала с активированного рецептора ИФР первого типа. Выявленные особенности опухолей эндометрия у больных, имеющих метаболический синдром, по-видимому, определяют биологическое поведение опухоли, в том числе и частоту рецидивов и метастазов у этих больных, результаты представлены в разделе по прогнозированию течения РЭ на фоне метаболического синдрома.

Результаты исследования клеток диффузной эндокринной системы у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома показали наличие как количественных, так и качественных различий по сравнению с больными ГП и РЭ без метаболических нарушений. У больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома отмечается увеличение количества больных с выявляемыми эндокриноцитами в эндометрии, по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (51% и 29%, соответственно, р<0,05). По мере утяжеления морфологической дифференцировки аденокарциномы наблюдается уменьшение количества эндокриноцитов в железах эндометрия у больных РЭ обеих подгрупп, от 128±42,8 при высокой степени дифференцировки до 101,4±21,5 при низкодифференцированном РЭ.

Анализ морфометрических показателей показал, что между группами больных РЭ и ГП имелись достоверные различия по параметрам: объем ядра (0,289±0,054 и 0,4б±0,11, р<0,05), объем гранулярной ЭПС (0,039±0,01 и 0,023±0,01, р<0,05), объем секреторных гранул (0,094±0,017 и 0,044±0,021, р<0,05). Кроме того, в группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлена тенденция к увеличению ряда морфометрических параметров (увеличение объема ядра (0,301 ±0,62, р>0,05), объема рибосом (0,105±0,071, р>0,05) и диаметра секреторных гранул (598,53±97,56, р>0,05), по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (0,243±0,46; 0,093±0,004; 487,76±54,9, соответственно). Выявлены положительные корреляционные связи между состоянием апудоцитов и индексом пролиферации, экспрессией рецепторов эстрогена, прогестерона в подгруппах с метаболическим синдрома, которые позволяют предположить возможные механизмы влияния биологически активных веществ, вырабатываемых клетками диффузной эндокринной системы на процессы клеточной пролиферации и апоптоза, что согласуются с литературными данными [Берштейн Л.М., 2003]. Возможно эти взаимосвязи обусловлены тем, что биогенные амины и пептидные гормоны, которые вырабатываются клетками диффузной эндокринной системы, а прежде всего это серотонин, бета-эндорфин, мелатонин, гастрин, инсулин, АКТГ, соматотропный гормон и ряд других биологически активных веществ, оказывают местное влияние на орган - мишень - эндометрий [Алиев Т. К., 2002; Маликова Л.В., 2005].

Известно, что некоторые продукты нейроэндокринного дифферона обладают ингибирующим действием на деление нормальных и

малигнизированных клеток (серотонин, мелатонин, бета - эндорфин), тогда как другие (гастрин, инсулин, АКТГ, соматотропный гормон) могут усиливать клеточную пролиферацию и влиять на процессы апоптоза [Манжура Е.П. и др., 2002; Самсонова Е.А., 2004]. При этом, влияние на процессы запрограммированной гибели клеток, вероятнее всего, осуществляется опосредованно через инсулиноподобные факторы роста, которые в свою очередь экспрессируются практически во всех известных тканях и участвуют в регуляции процессов клеточной пролиферации, миграции, адгезии и ограничения апоптоза [Киселев В.И. и др., 2005; Иленко Е.В., 2008].

Проведенный анализ клинических особенностей у больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявил более длительный период предоперационной подготовки 14±2,8 дней, что обусловлено необходимостью коррекции проявлений метаболического синдрома перед операцией, по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений -5±1,4 дней, большую длительность оперативного вмешательства, большее количество и частота послеоперационных осложнений по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (46% и 27%, соответственно, р>0,05), при этом достоверно чаще у больных с метаболическим синдромом отмечались осложнения гнойно-воспалительного характера в послеоперационной ране (26% и 6%, р<0,05), что связано с наличием выраженной подкожно-жировой клетчатки и замедлением репаративных процессов вследствие нарушений углеводного и липидного обменов. Анализ особенностей проведения лучевой терапии показал, что у пациенток РЭ на фоне метаболического синдрома интервал между оперативным вмешательством и лучевой терапией был достоверно больше (23±5,2 и 12,4±3,1 дня, р<0,05), выявлена большая частота ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений, чем у пациенток с РЭ без метаболических нарушений (54% и 44%, соответственно, р>0,05). При анализе структуры ранних лучевых реакций выявлено, что у больных РЭ обеих подгрупп чаще выявлялись лучевые циститы (23%), ректиты (18%), эпителииты (31%). Среди поздних лучевых повреждений чаще наблюдались также циститы и ректиты I-I степени по шкале лучевых повреждений RTOG/EORTC.

Анализ показателей общей и безрецидивной 3-х летней выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома показал, что в целом, данные показатели выше (общая выживаемость - 97,7±5,8%, безрецидивная выживаемость - 92,1 ±2,5%), чем у больных РЭ без метаболических нарушений (91,9±6,4% и 78±4,5%, соответственно). В то же время при анализе 5-летней выживаемости выявлено, что на данном временном рубеже обменно-эндокринные нарушения предстают как фактор, отягощающий прогноз, в результате чего ухудшаются результаты общей (79±3,3%, р>0,05) и безрецидивной выживаемости (67,1±4,9%, р<0,05), по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (89±5,2% и 82,9±4,6% соответственно), (рис.5,6).

Период динамического наблюдения за 83 больными РЭ на фоне метаболического синдрома после проведенного лечения составил от 16 до 72 мес, средний срок наблюдения 38,46 ± 7,2 мес. При этом 33 (40%) больных находились под наблюдением более 60 мес. Динамическое наблюдение 59 больных РЭ без метаболических нарушений после проведенного лечения составил от 12 до 70 мес, средний срок наблюдения 36,46 ± 8,4 мес. При этом 25 (42%) больных находились под наблюдением более 60 мес.

120 100 80 60 40 20 О

Рис. 5. Общая 5-летняя выживаемость у больных РЭ на фоне метаболического синдрома и без МС.

120 100 80 60 40 20 О

р<0,05

—«—РЭ+МС -®-РЭ

1 ГОД

2 год

3 год

4 год

S год

Рис. 6. Безрецидивная 5-летняя выживаемость у больных РЭ на фоне метаболического синдрома и без МС.

В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома в течение первых Злет из 83 пациенток, получавших лечение, у четырех (8%) больных был выявлен рецидив в области культи влагалища, из них у 2 были обнаружены еще и метастазы в подвздошные лимфатические узлы, а у одной больной выявлены метастазы в печень. У данной больной метастатическое поражение печении и местный рецидив были выявлены через 14 мес после окончания первичного лечения. Больная умерла от прогрессирования заболевания. В подгруппе пациенток с РЭ без метаболических нарушений за 3-летниЙ период из 59 больных, которым было проведено противоопухолевое лечение у 12(20%) больных были выявлены рецидивы в области культи влагалища, кроме того, у некоторых больных определялись метастазы в подвздошные лимфатические узлы, у 5(10,1%) в течении первых 3 лет наступила смерть. Анализ данных динамического

наблюдения в сроке 5 лет выявил, что рецидивы и метастазы чаще фиксировались в подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома (67% и 82% соответственно) (р<0,05). С учетом того, что у 40% больных обеих подгрупп срок наблюдения составил от 60 до 76 мес., был проведен анализ 5-летней общей и безрецидивной выживаемости среди этих больных. Выявлено, что в группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома как общая (79% и 89% соответственно) (р>0,05), так и безрецидивная выживаемость (67 % и 82,9% соответственно) (р<0,05), были хуже, чем у больных РЭ без метаболических нарушений, при этом различия показателей 5-летней безрецидивной выживаемости были достоверными.

В результате проведенного исследования выявлена неоднозначная роль метаболического синдрома у больных РЭ. На этапе канцерогенеза у больных ГП на фоне метаболического синдрома обменно-эндокринные нарушения могут играть роль факторов, увеличивающих риск возникновения гормональнозависимого РЭ и ухудшить результаты лечения больных РЭ в срок 4-5 лет, что согласуется с результатами ряда исследователей, где показано, что в период от 5 до 10 лет наблюдения за больными РЭ с метаболическим синдромом после противоопухолевого лечения обменно-эндокринные нарушения предстают как фактор, отягощающий прогноз, в результате чего ухудшаются результаты общей и безрецидивной выживаемости, и, кроме того, к отмеченному сроку достоверно увеличивается частота первично-множественных опухолей [Берштейн Л.М., 2002]. Это может быть результатом воздействия комплекса факторов, способных оказывать модифицирующее воздействие на прогноз больных РЭ: гиперинсулинемия, избыток ИПФР, гиперлептинемия, гиперлипидемия, которые в сочетании с гиперкортицизмом могут способствовать иммунодепрессии, ослаблению противоопухолевой резистентности, более выраженным повреждения ДНК, влиянию на процессы ангиогенеза и метастазирования, а также индукцию дополнительной, ассоциированной с нарушениями углеводного обмена, коморбидности, включая сердечнососудистую и почечную патологии [Квачевская Ю.0,2004].

Оценка прогностического значения клинико-морфологических и гормональных параметров на результаты общей и безрецидивной выживаемости показала, что статистически значимым фактором трехлетней общей выживаемости больных РЭ на фоне метаболического синдрома является только стадия заболевания (р=0,001). Параметры, ассоциированные с гормонами, их рецепторами и уровень регуляторных белков, не являлись факторами прогноза в отношении общей трехлетней выживаемости.

В то же время статистически значимыми факторами пятилетней безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома кроме стадии заболевания (р=0,002), были уровень лептина (р=0,003), дифференцировка опухоли (р=0,004), ИМТ (р=0,001), ЕЯ (р=0,004), РЯ (р=0,002), К1-67 (р=0,004).

Выявленные особенности патогенеза гиперпластических процессов и РЭ на фоне метаболического синдрома позволили изучить дополнительные объективные прогностические критерии. С учетом этих критериев были разработаны математические модели прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома и прогноза течения для больных РЭ как на фоне МС, так и без метаболических нарушений.

В математическую модель оценки риска развития РЭ у больных с ГП эндометрия на фоне метаболического синдрома помимо уже известных критериев - возраст, продолжительность менструации, длительность нарушения менструального цикла, были включены параметры, характеризующие анамнестические особенности (масса при рождении, вид вскармливания, возраст появления вторичных половых признаков), антропометрические (обхват талии и бедер, саггитальный диаметр), гормонально-метаболические (уровень лептина, прогестерона в сыворотке крови, уровень ХС-ЛПНП, гликемии), а также наличие экспрессии РТЕ^' в эндометрии и патологии ЖКТ. Чувствительность модели составила 89 %, специфичность - 92%, что позволяет планировать адекватный объем лечения в рамках вторичной профилактики рака эндометрия.

Биологическое поведение опухолей остается достаточно неоднозначным даже для больных с одинаковой стадией процесса. В связи с этим актуальной остается проблема разработки объективных прогностических факторов, которые могли бы характеризовать не только клинические особенности больных РЭ, но и биохимические особенности самой опухоли, что в комплексе позволило бы предсказывать как исход заболевания, так и вероятность развития рецидива.

В разработанную модель прогноза течения заболевания для больных РЭ на фоне метаболического синдрома помимо уже известных критериев: наличие бесплодия, длительность нарушения менструального цикла, возраст менопаузы вошли критерии, характеризующие антропометрические параметры (объем висцеральной жировой ткани), гормонально-метаболические параметры (уровень эстрадиола, триглицеридов, БНВС сыворотки крови, инсулинорезистентность), а также уровень РАРР-А в опухоли, и стадия заболевания. Разработанная модель обладает чувствительностью 78% и специфичностью - 83%.

Разработана математическая модель для больных РЭ без метаболических нарушений, включающая критерии, характеризующие анамнестические параметры (вид вскармливания, возраст менархе); антропометрические параметры (окружность бедер); гормонально-метаболические параметры (уровень пролактина, триглицеридов сыворотки крови), а также возраст, количество абортов, уровень РАРР-А в опухоли и степень дифференцировки опухоли. Чувствительность модели составила 87%, специфичность - 89%.

Анализ информативных критериев включений в математическую модель прогноза течения заболевания для больных РЭ и в модель прогноза риска развития РЭ у больных с ГП в эндометрии свидетельствует, что для математических моделей, где учитывается метаболический синдром, характерно наличие в формуле показателей, являющихся или непосредственными критериями метаболического синдрома или показателями, тесно связанными с MC клинически (наличие инсулинорезистентности, уровень триглицеридов, наличие первичного бесплодия). Интересно, что в модель для больных РЭ с метаболическим синдромом вошел такой показатель как стадия заболевания, а для группы больных РЭ без метаболического синдрома - гистсггип и степень дифференцировки опухоли, что, возможно, связано с тем, что именно в этой группе значительно чаще встречаются опухоли неэндометриоидной структуры. Значимость возраста как прогностического показателя при РЭ неоднозначна [Берштейн Л.М.,2000]. В нашем исследовании оказалось, что этот фактор важен для больных без метаболического синдрома. Уровень пролактина в сыворотке крови вошел в ту и другую модель. Доказано, что уровень пролактина наряду с другими опухолевыми маркерами может использоваться для дифференциальной диагностики РЭ [Глазкова О.Л. и др. 2002], в то же время о роли пролактина как прогностического маркера при РЭ нет данных, однако подобные результаты есть в отношении рака молочной железы и колоректального рака [Фильченков A.A. и др., 2007].

Необходимо также отметить, что модели для прогнозирования РЭ с MC и без MC существенно различаются, однако есть и общие моменты. Одними из определяющих прогностических факторов в обеих моделях являются уровень триглицеридов в сыворотке крови и уровень РАРР-А в опухоли. В отношении РАРР-А можно отметить, что этот гликопротеин обладает иммуносупрессивными свойствами, и ранее считалось, что РАРР-А продуцируется исключительно клетками трофобласта. Поэтому основная область использования данного маркера в сыворотке крови - диагностика и оценка эффективности лечения трофобластической болезни, а также пренатальный скрининг на синдром Дауна. Однако дальнейшие исследования показали, что данный белок обладает свойствами специфической протеиназы IGFBP-4 и -5, секретируется не только клетками трофобласта, но и обнаруживается в фолликулярной жидкости, в семенной и простатической жидкости, продуцируется стромальными клетками нормального, гиперплазированного и малигнизированного эндометрия, а также рядом опухолей эпителиального происхождения [Герштейн Е.С., 2000; Joffe O.B. et al., 1998]. В обе математические модели включен показатель РАРР-А, так как его наличие в опухоли ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Возможность прогнозировать исход заболевания важна с клинической точки зрения, так как позволяет объективизировать не только сроки динамического наблюдения за больными РЭ на фоне метаболического синдрома с учетом критических сроков возникновения рецидивов, но и разработать адекватный объем комплексного лечения для этих больных.

Таким образом, проведенное исследование позволило изучить некоторые патогенетические аспекты РЭ, в том числе роль системы ИФР и PTEN в эндометрии. Выявлено, что в регуляции экспрессии ГСРВРб, РАРР-А наряду с протеазами принимают участие эстрогены, прогестерон, лептин, инсулин. Наряду с ИФР-независимыми эффектами ГСРВР-З, определена его связь с важнейшими клинико-морфологическими параметрами и показателями метаболического синдрома. Выявлено, что в опухоли эндометрия имеется автономная продукция как ИФР-П, так и ИФР-1, наряду с гиперэкспрессией ЮР-Ж выявлено наличие ЕЯ и РЯ, а также экспрессия РТЕК что возможно определяет особенности биологического поведения опухоли: понижение чувствительности к проапоптотическим стимулам, повышение клеточной подвижности, влияние на процессы пролиферации, инвазии, рецидивирования, метастазирования. Проведенный сравнительный анализ клинических, антропометрических, гормональных, биохимических, морфологических особенностей РЭ на фоне метаболического синдрома и без метаболических нарушений позволил выделить дополнительные объективные прогностические критерии и на их основе разработать математические модели прогноза развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами и течения заболевания у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.

ВЫВОДЫ

1. Больные РЭ и ГП с метаболическим синдромом были рождены преимущественно от 3-4 родов, от родителей старше 28 лет, имели макросомию при рождении 4100±506,9 кг., в 75% были на искусственном вскармливании и имели избыточную массу тела в пубертатном периоде. Антропометрические показатели у больных с пролиферативными процессами на фоне метаболического синдрома характеризовались достоверным увеличением массы тела, окружности талии, бедер, саггитального диаметра тела, с увеличением объемов висцеральной и подкожножировой ткани по сравнению с больными без метаболического синдрома.

2. У больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома выявлена в 71% гипопрогестеронемия, 65% гипертестостеронемия, 81% гиперинсулинемия, 88% гиперлептинемия. Отмечается снижение базального уровня ФСГ 40,86±9,59 ЕД/мл, с повышением индекса ЛГ/ФСГ 0,39±0,035, по сравнению с больными ГП и РЭ без метаболических нарушений 64,66±1,5 и 0,26±0,069 соответственно, (р<0,05).

3. У больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома уровень лептина коррелировал с концентрацией эстрадиола (г=0,327, р<0,05), с глубиной инвазии опухоли в миометрий (г=-0,308, р<0,05). Уровень инсулина в эндометрии ассоциировался с содержанием прогестерона (г=0,320) и БНВО (г=0,384), степенью дифференцировки опухоли (г=0,354, р<0,05), а у больных гиперпластическими процессами эндометрия - с количеством беременностей (г=0,325), абортов (г=0,329) и концентрацией БНВС (г=-0,342).

4. Опухоли у больных РЭ с метаболическим синдромом в 42,8% были рецептор-положительными, а у больных без метаболических нарушений - в 16,6% (р<0,05), с более низкими показателями индекса пролиферации, плотности микрососудов, встречаемости мутантного р53 и РТЕК Потеря экспрессии РТЕК и Вс1-2 у больных ГП на фоне метаболического синдрома в эндометрии ассоциировалась с высоким риском перехода в рак.

5. Уровень ИФР-1, ГСРВР-З и РАРР-А в опухолях эндометрия был достоверно выше по сравнению с гиперплазированным эндометрием с максимальными значениями показателей у больных РЭ с метаболическим синдромом, что свидетельствует об активации ИФР-системы у больных данной группы. Уровень ИФР-1 и РАРР-А в опухолях эндометрия зависел от экспрессии рецепторов стероидных гормонов и РТЕЫ и был значительно выше в РТЕМ-негативных и рецептор-положительных опухолях. У больных РЭ с метаболическим синдромом выявлены положительные корреляционные связи показателей ИФР-системы с возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки, показателями углеводного и липидного обмена.

6. У больных РЭ с метаболическим синдромом по сравнению с ГП отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов (120±78,3 и 96±56,72, р<0,05) и изменения морфометрических параметров: объема ядра, гранулярной эндоплазматической сети, диаметра секреторных гранул, что указывает на увеличение морфофункциональной активности клеток местной диффузной эндокринной системы.

7. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено достоверное увеличение продолжительности периода предоперационной подготовки 18±5,1дней, частоты послеоперационных осложнений 36%, интервала между оперативным лечением и лучевой терапией 23±5,2дней, частоты ранних лучевых реакций 54%, и поздних лучевых повреждений 26%, по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (4±1,4дней; 14%; 12,4±3,1дней; 29%; 12%, соответственно).

8. Общая трехлетняя 97,7±3,8% и безрецидивная 92,1±2,5%, а также общая пятилетняя выживаемость 79±3,3% у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно не отличалась от больных РЭ без метаболических нарушений 91,9%±6,4; 82,9%±4,6; 89±5,2%, соответственно. Безрецидивная пятилетняя выживаемость была достоверно хуже у больных РЭ на фоне метаболического синдрома 67,1±4,9% по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений 78±4,5%, (р<0,05).

9. Разработана математическая модель прогноза онкологического риска у больных ГП эндометрия с метаболическим синдромом. Наиболее информативными показателями явились: возраст, антропометрические параметры, особенности неонатального, пубертатного, репродуктивного периодов, а также уровень лептина и прогестерона сыворотки крови, наличие патологии ЖКТ, уровень ХС-ЛПНП и гликемии, экспрессия РТЕН в

эндометрии. Чувствительность и специфичность разработанной модели составили 89% и 82%.

10. Разработана модель прогноза течения РЭ на фоне метаболического синдрома, включающая параметры липидного и углеводного обменов, особенности менструальной функции, стадию заболевания, объем висцеральной жировой ткани, уровень эстрадиола и БШТС сыворотки крови, уровень РАРР-А в опухоли. Чувствительность и специфичность предложенной математической модели составили 78% и 83%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Выявленные факторы предиспозиции к развитию РЭ на фоне метаболического синдрома в различные периоды онтогенеза необходимо учитывать при диспансеризации женского населения как дополнительные критерии риска развития этой патологии.

2. Прогноз риска развития РЭ у больных ГП на фоне метаболического синдрома должен проводиться с учетом анамнестических, антропометрических, гормонально-метаболических, иммуногистохими-ческих параметров по следующей формуле:

У|=6,72*Х|+22,39*Х2+3,57*Хз+0,28*Х4+7,04*Х5+1,32*Х6+7,76*Х7+12,38*Х8 +2,65*Х99,46*Х10+12,02*Х„+30,08*Х12+0,02*Х,3+6,21*Хн+10,83*Х|5+27,57* X,6-1791,51;

¥2=6,17*Х1+19,85*Х2+2,48*Хз+0,15*Х<(+10,76*Х5+1,12*Хб+6,03*Х7+10,30*Х8 +1,22*Х$ 6,59*Х10+11,60*Х„+27,08*Х|2+0,02*Х1з+5,37*Хн+9,93*Х15+24,57* Х16-1527,06,

где Х| - окружность талии; Х2- сагиттальный диаметр;

Х3- длительность нарушения менструального цикла; Х4- уровень лептина сыворотки крови; Х5- наличие патологии ЖКТ (1 - патология есть, 2 - нет); Х6 - возраст;

Х7- продолжительность менструации;

Х8-уровень ХС-ЛПНП;

X? - уровень гликемии натощак;

X,о-уровень прогестерона сыворотки крови;

X ц - окружность бедер;

Х12- вид вскармливания (1-грудное, 2-исскусственное);

Х13- вес пациентки при рождении;

Х]4- уровень тестостерона сыворотки крови;

X;5 — возраст появления вторичных половых признаков;

Х|б - экспрессия PTEN в эндометрии (1 - экспрессия есть, 2 - экспрессии

нет).

Процедуру отнесения объекта к классу необходимо проводить в 2 этапа. На первом этапе рассчитываются значения у! и у2 с использованием значений

показателей у исследуемого объекта. Далее объект относят к одному из классов. Если у,>у2, то объект относится к первому классу (рак эндометрия с МС), с уровнем значимости р<0,05, что означало, что риск развитии РЭ у данной пациентки составляет 95%. Если yi<y2 , то объект относится ко второму классу (гиперплазия с МС), с уровнем значимости р<0,05, что означало, что риск развития РЭ у данной пациентки составляет менее 5%.

3. Построение вероятного прогноза течения РЭ у больных с метаболическим синдромом необходимо проводить с учетом клинико-морфологических показателей - стадии заболевания, гистотипа и степени дифференцировки опухоли, антропометрических, клииико-анамнестических параметров, показателей гормонального статуса, в т.ч. гормонов энергетического обмена; лабораторных показателей, отражающих особенности липидного и углеводного обмена, уровня активности системы инсулиноподобных факторов роста в опухолевой ткани, иммуно-гистохимических маркеров опухоли и морфометрических показателей апудоцитов в опухолях эндометрия. Оценка 3-летней общей и безрецидивиой выживаемости показала, что у больных РЭ с метаболическим синдромом значимым критерием является стадия заболевания. При оценке 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у этой категории больных, помимо стадии процесса, значимыми факторами становятся параметры обменно-эндокринных нарушений. В связи с этим при динамическом наблюдении за больными РЭ на фоне метаболического синдрома прогноз 5-летней выживаемости должен определяться по следующей формуле: Yi=0,556*X|+2,774*X2+0,145*X3+13,438*X4+0,177*X.<i+6,526*X6+9,938*X7+3 6,150*Х8 +(-0,881 )*Х, +3,589*Xio+3,817*Xn+0,012*Xi2 -407,350; У2=2,179*Х|+1,987*Х2+0,186*Хз+14,173*Х4+0,027*Х5+6,846*Хб+9,622*Х7+3 8,367*Xg+(-l,094)*X9+l,756*Xio+3,399*Xn+0,005*X)2 -416,584, где X] - инсулинорезистентность (1 - инсулинорезистентность есть, 2 -инсулинорезистентности нет); Х2- уровень триглицеридов сыворотки крови; Х3- уровень SHBG сыворотки крови; Х4 - возраст начала полового развития; Х5- уровень РАРР-А в опухоли; Х6 - возраст менопаузы; Х7- возраст начала половой жизни;

Х8- наличие первичного бесплодия (1 - бесплодия нет, 2 - бесплодие есть);

Х9- длительность нарушения менструального цикла;

Х10- стадия заболевания (1 - Са in situ, IA или IB стадия, 2 - 1С, II или III

стадия);

Х| 1 - объем висцеральной жировой ткани; Х,2- уровень эстрадиола сыворотки крови.

Если у^уз, то объект относится к первому классу (неблагоприятный прогноз) с уровнем значимости р<0,05, что означает, что риск развития плохого исхода у данной больной составляет 95%. Если у(<у2 , то объест

относится ко второму классу (благоприятный прогноз) с уровнем значимости р<0,05, что значит, что риск развития благоприятного исхода составляет 95%. Критерием благоприятного прогноза явилось отсутствие рецидивов, метастазов, смерти в течение 60 мес после проведенного лечения.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чернышова А.Л. Совершенствование методов диагностики рака эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец // Сборник тезисов III Международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва, 2002. - С.57.

2. Чернышова А.Л. Апоптоз при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, И.В. Суходоло // Материалы 9 Всероссийской конференции онкологов. - 2002 г. -С.-Петербург. - С. 295-297.

3. Чернышова А.Л. Совершенствование методов ранней диагностики рака эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, М.Ф. Ялова, С.А. Глушенко //Сборник тезисов IV Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы эндокринологии». -Пермь, 2002. - С. 229-230.

4. Чернышова А.Л. Влияние клеток АР1Ю-системы на пролиферативную активность эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, М.Ф. Ялова, С.А. Глушенко // Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии. Материалы межрегиональной конференции. - Барнаул, 2002. - С. 228-230.

5. Чернышова А.Л. Апоптоз при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, И.В. Суходоло // VI Ежегодная Российская онкологическая конференция. Материалы конференции. - Москва, 2002. - С. 126.

6. Чернышова А.Л. Уровень Ьс1-2 в неизмененном, гиперплазированном и мапигнизированном эндометрии [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, И.В. Суходоло // Сибирский онкологический журнал. - 2003. - № 3. -С. 21-25.

7. Чернышова А.Л. Состояние АРШ-системы при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, И.В. Суходоло // X Российская научная конференция «Человек и лекарство». - Москва, 2003. - С. 448.

8. Чернышова А.Л. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы научно-практической конференции. - Томск, 2003. - С.225.

9. Чернышова А.Л. Клетки АР1Л>системы при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г.

Крицкая, И.В. Суходоло // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых. - Москва, 2003. - С. 167-168.

10. Чернышова АЛ. Уровень bcl-2 при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, И.В. Суходоло // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых. - Москва, 2003. - С. 170.

11. Чернышова А.Л. Клинические, морфологические и ультразвуковые параллели при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / E.H. Джемилова, С.А. Величко, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, И.Г. Фролова// Материалы научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии». - Томск, 2003. -С. 88.

12. Чернышова А.Л. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, И.В. Суходоло // Материалы III съезда онкологии и радиологии стран СНГ. - Минск, 2004. - С. 323.

13. Чернышова А.Л. Критерии онкологического риска при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] /А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая // Материалы V Конгресса молодых ученых «Науки о человеке». - Томск, 2004. - С. 264.

14. Чернышова А.Л. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая // Российский онкологический журнал, № 3, Москва, 2005.-С. 22-25.

15. Чернышова А.Л. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - №3. - С. 37-40.

16. Чернышова А.Л. Клинические, ультразвуковые и морфологические корреляции гиперпластических процессов эндометрия [текст] / E.H. Джемилова, С.А. Величко, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, И.Г. Фролова // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов «Современные технологии в онкологии». - Ростов-на-Дону, 2005. - Том 1. - С. 167-168.

17. Чернышова А.Л. Апоптоз и ангиогенез в опухолях эндометрия: взаимосвязь с ферментами синтеза и метаболизма эстрогенов [текст] / Н.В. Бочкарева, Н.Г. Крицкая, Л.А. Коломиец, И.В. Кондакова, А.Л. Чернышова // Сибирский онкологический журнал, 2006. - № 3(19). - С. 86-87.

18. Чернышова А.Л. Взаимосвязь апоптоза и неоангиогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия [текст] / Н.Г. Крицкая, Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова // Сибирский онкологический журнал, 2007. - № - С. 39-44,

19. Чернышова А.Л. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая // Сибирский онкологический журнал, приложение, № 1.-С. 134-135.

20. Чернышова А.Л. Состояние гормонов энергетического баланса у больных пролиферативными процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Е.Б. Кравец, A.A. Буланова // Сибирский онкологический журнал, приложение, № 1. - С. 139-140.

21. Чернышова А.Л. Клинические и иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Н.С. Родичева // Сибирский онкологический журнал, приложение, № 1.-С. 141-142.

22. Чернышова А.Л. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая И Сибирский онкологический журнал, приложение, № 1. - С. 169-170.

23. Чернышова А.Л. Ультраструктурные характеристики эндокринных клеток эндометрия при железистой гиперплазии и раке [текст] / И.В. Суходоло, А.Н. Дзюман, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, А.Л. Чернышова // Сибирский онкологический журнал, приложение, № 1. - С. 170-171.

24. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова II Сибирский онкологический журнал, приложение, № 1. - С. 176.

25. Чернышова А.Л. Особенности ультраструктурной организации эндокринных клеток эндометрия при железистой гиперплазии и раке [текст] / И.В. Суходоло, А.Н. Дзюман, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова // Сибирский консилиум, медико-фармацевтический журнал. - № 7(62). - 2007. - С. 137.

26. Чернышова А.Л. Ультраструктурные характеристики эндокринных клеток эндометрия при железистой гиперплазии и раке [текст] / А.Л. Чернышова, И.В. Суходоло, А.Н. Дзюман, Л.А. Коломиец // Материалы 5 съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2007. - С. 88.

27. Чернышова А.Л. Состояние гормонов энергетического баланса у больных пролиферативными процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома [текст] / А.Л. Чернышова, Е.Б. Кравец, A.A. Буланова, Л.А. Коломиец // Материалы 5 съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2007. - С. 89.

28. Чернышова А.Л. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, И.В. Суходоло // Материалы научно-практической конференции. - Барнаул, 2008. - С. 313-314.

29. Чернышова А.Л. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, И.В. Суходоло // Материалы научно-практической конференции. - Барнаул, 2008. -С. 314-315.

30. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец // Материалы научно-практической конференции. - Барнаул, 2008. - С. 159-160.

31. Чернышова A.JI. Клинические и иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Н.С.Родичева//Материалы научно-практической конференции. - Барнаул, 2008. - С. 100-101.

32. Чернышова А.Л. Взаимосвязь апоптоза и неоангеогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия [текст] / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, Н.Г. Крицкая, О.В. Савенкова, А.Б. Мунтян // Российский Онкологический журнал, № 1. - 2008. - С. 18-23.

33. Чернышова А.Л. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия [текст] / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова // Сибирский онкологический журнал, № 3(27). - 2008. - С. 86-93.

34. Чернышова А.Л. Метаболический синдром, взаимосвязь с процессами канцерогенеза эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, О.Н. Асадчикова // Сибирский онкологический журнал, № 5(29). - 2008. - С. 68-74.

35. Чернышова А.Л. Инсулиноподобные факторы роста и активность протеасом в опухолях эндометрия [текст] / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, Л.В. Спирина, С.Л. Стуканов, Т.В. Тропина // Сибирский онкологический журнал, № 5(29). - 2008. - С. 31-36.

36. Чернышова А.Л. Активность протеасом и их пулов в ткани рака эндометрия [текст] / Л.В. Спирина, А.Л. Чернышова // Сибирский онкологический журнал, приложение № 1. - 2009. - С. 187.

37. Чернышова А.Л. Роль инсулиноподобных факторов роста и связывающих их белков в патогенезе и прогнозе рака эндометрия [текст] / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова П Российский онкологический журнал, № 3. - 2009. - С. 46-50.

38. Чернышова А.Л. Клинико-гормональные особенности пролиферативных процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева // Проблемы современной онкологии - Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Барнаул, 2009, С. 178.

39. Чернышова А.Л. Клинические и иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, Н.С. Родичева // Проблемы современной онкологии - Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Барнаул, 2009. -С. 179-180.

40. Чернышова А.Л. Иммуногистохимические маркеры и ферменты метаболизма эстрогенов при раке эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова // Проблемы современной онкологии - Материалы Всероссийской научно-практической конференции. -Барнаул, 2009. - С. 181.

41. Чернышова A.J1. Клинико-иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец // Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань: ИГМА-пресс, 2009. - С. 237-239.

42. Чернышова А.Л. Некоторые иммуногистохимические маркеры и ферменты метаболизма эстрогенов при раке эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Н.В. Бочкарева // Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань: ИГМА-пресс, 2009. - С. 231 -233.

43. Чернышова А.Л. Влияние метаболического синдрома на клинико-гормональные особенности пролиферативных процессов эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева // Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань: ИГМА-пресс, 2009. - С. 233-235.

44. Чернышова А.Л. Гормонально-метаболические особенности у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия [текст] / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, С.Л. Стуканов, О.Н. Асадчикова // Сибирский онкологический журнал, № 3(33). - 2009. -С. 24-29.

МОНОГРАФИИ

1. Чернышова А.Л. Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия [текст] / Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, Н.Г. Крицкая, Н.В. Бочкарева // НТЛ. - Томск, 2003. -116 с.

2. Чернышова А.Л. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.Ф. Гуляева, А.Л. Чернышова, С.Э. Красильников, Н.Г. Крицкая, A.B. Герасимов, С.Л. Стуканов // НТЛ. -Томск, 2007.-186 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЖТ - объем висцеральной жировой ткани

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ИМТ - индекс массы тела

ИПФР - инсулиноподобный фактор роста

ИР - инсулинорезистентность

ОЖТ - объем общей жировой ткани

ПЖТ - объем подкожной жировой ткани

РЭ - рак эндометрия

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СССГ - сексстероидсвязывающий глобулин

ТГ - триглицериды

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ХС - холестерин

IDF - Международная федерация по преддиабету

РАРР-А - протеиназа, расщепляющая инсулиноподобные факторы роста

Автор выражают глубокую благодарность руководителю отделения патологической анатомии НИИ онкологии СО РАМН д.м.н., профессору Перельмутеру В.М., руководителю лаборатории биохимии опухолей д.м.н., профессору Кондаковой И.В., научному сотруднику отделения радионуклеидной диагностики к.б.н. Стуканову СЛ., заведующей кафедрой морфологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава д.м.н., профессору Суходоло И.В. и доцентам кафедры к.б.н. Крицкой Н.Г., к.м.н. Дюман А.Н., заведующей кафедрой эндокринологии и диабетологии ГОУ ВПО СибГМУ

за большую практическую

Росздрава д.м.н., профессору

Кравец Е.Б.

помощь в выполнении данной работы и высказанные ценные рекомендации.

Тираж 150. Заказ № 837. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел.: 53-30-18.