Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Модифицирующее действие каротиноидов на химический канцерогенез у крыс

Р Г Б од

2 3 ОПТ 1525

На правах рукописи

ФИНЬКО ВАЛЕНТИНА ЕГОРОВНА

Модифицирующее действие каротиноидов на химический канцерогенез у крыс

(Экспериментальные данные)

14. 00. 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1995

Работа выполнена в Онкологическом Научном Центре им.Н.Н.Блохина Российской Академии Медицинских Наук (директор-академик РАМН Н.Н.Трапезников)

Научный руководитель: доктор медицинских наук Н.И.Шеренешева

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук И.С.Буренин доктор биологических наук И.В.Фишошкин

Ведущее учреждение -Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена МЗ РФ

Защита оостоится "_"_1995 г. в_часов

на заседании Специализированного совета К.001.17.01. Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (116478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан "_' _ 1С£^

Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

В.С.Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ •

Актуальность проблемы. В настоящее время в литературе широко эбсуядается роль каротиноидов, в частности Оета-каротина, и 1епспективность их использования для профилактики злокачественных новообразований. Интерес к данному классу соединений повы-зился с начала 80-х годов, когда на основании эпидемиологических данных было высказало предположение об отрицательной связи между количеством потребляемых с пищей каротиноидов и частотой возникновения palia у населения (Poto и соавт., 1981). Были получены доказательства о повышении риска возникновения рака легкого, пищевода, кожи и ряда других локализаций у людей, потребляющих недостаточное количество бета-каротина с пищей (молл и Пито, 1934). Накапливаются экспериментальные данные об антиканцероген-гай активности каротиноидов (Santamaría и соавт.,1081; Temple и :оавт.,1987; Grubbs и соавт., 1991).

Основные профилактические овойства каротиноидов, в частности Зета-каротина, связывают с их способностью блокировать образование свободных радикалов, тушить синглетный кислород (KrlnsKl, 389). В экспериментальных условиях на бактериях, клеточных культурах бета-каротин может функционировать как антимутагенное. вещество, предотвращать злокачественную трансформацию, индуцированную генотоксическими веществами, ренгеновским излучением (Krlnskl, 1991; Rundhand и соавт., 1988). Накапливаются данные о модулирующем действии бета-каротина на иммунную систему (Leslle и соавт., 1982; Bendlch и соавт., 1989). Бета-каротин обладает ировитьминной активностью, превращаясь в организме в витамин А (Ahotupa, 1987).

Бета-каротин привлекает к себе внимание низкой токсичностью

по сравнению с витамином А. Клинические наблюдения при наследственном фотодерматоза свидетельствуют об отсутствии каких-либо побочных осложнений при приеме бета-каротина в дозе 180 мг/кг в день в течение многих лет (Вепс11сЬ и соавт., 1988).

Таким образом, вопросы, связанные с разработкой подходов к активному использованию витаминов, в частности бета-каротина, в качестве профилактических противоопухолевых средств, являются актуальными в онкологии.

В соответствии с вышеизложенным нами были определены следующие цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Оценка целесообразности использования бета-каротина и других каротиноидов в профилактике элокачественных новообразований.

Задачи исследования.

1. Изучение влияния природных каротиноидов на канцерогенез желудочно-кишечного тракта у крыс, индуцированных М-метил-И-нит-ро-М-нитрозогуанидином (МННГ).

2. Изучение влияния отечественного синтетического бета-каротина на МННГ-канцерогенев желудочно-кишечного тракта у крыс.

3. Ивучены влияния бета-каротина на канцерогенез крыс, индуцированных 3-(/-Ь-арабинопиранозил-1)-1-метил-1-нитрозомочевиной (араноза).

Научная новизна и практическая ценность. Выполненная раоота является оригинальным исследованием в области экспериментальной онкологии и имеет важное значение для понимания основных закономерностей множественного бластомогенеза и бластомогенеза желудочно-кишечного тракта у крыс, индуцированных нитрозосоединения-ми, в условиях продолжительного введения лабораторным животным бота-каротина и некоторых других природных каротиноидов. Полученные результаты расширяют современные представления о патогенезе злокачественных новообразований.

Выявленные при анализе современного состояния проблемы и в эвультато проведэнной работы закономерности свидетельствуют о эм, что витамиш вообще и каротиноиды в частности не являются ¡шверсаяьными ингибиторами канцерогенеза и могут подобно другим 1ТИоксидантам оказывать разнонаправленное действие, являясь эднфикаторами канцерогепеза.

Впервые получены экспериментальные доказательства канцеропро-ясторных свойств бета-каротина в отношении неэпителиальных опу-ией почек у крис, индуцированных производным нитрозомочевины, лзысоксй профилактической активности его в отношении сарком >га:ой кюпки и отсутствия сколько-нибудь существенного влияния >сдеднего па развитие аденокарцином желудка, индуцированных ■метил-Я-нитро-М-ннтрозогуанидином. Полученные данные являются »основанием возможности использования бета-каротина для сниже-[я риска возникновения вторых первичных злокачественных опухо-й у онкологических больных, подвергшихся химиотерапии.

Исследования по изучению особенностей канцерогенеза желудоч-

кишечного тракта в условия^ продолжительного введения препа-.та, представляющего собой комплекс природных каротиноидов из одов шиповника, выявили модифицирующую роль последнего, кото-я проявилась в снижении частоты плоскоклеточных опухолей пред-лудка, увеличении частоты аденокарцином желудка, а также в ус-рении канцерогенеза в преджелудке, желудке, тонкой кишке. По-ченные данные в совокупности с имеющимися результатами зкспе-ментальных и эпидемиологических исследований других авторов едполагают, что профилактическая роль бета-каротина наиболее роятна в отношении мезенхимных опухолей почек и плоскоклеточ-к опухолей, причем ингибирующий эффект не зависит от локали-щш последних.

Результаты работы свидетельствуют, что при решении вопросов о актическом применений каротиноидов для профилактики онкологи-

веских заболеваний необходимы углубленные исследования ыолеку лярно-биологических механизмов действия препаратов с использова нием различных моделей, стадии канцерогенеза, доз и режимов вве дения препаратов, Что позволит понять и устранить негатив т. последствия для организма.

•Апробация работы. Диссертация,апробирована на мемабораторнс конференции ОНЦ РАМН 16 февраля 1995г. Основные положения дис сертационной работы доложены на научных конференциях лаборатор5 по созданию нетоксичных иммуномодуляторов ГОШ ЭДиТО ОВД РА1 (1990-1994), на республиканской научной конференции "Питание вдоровье" (Таллинн. 1991),на симпозиуме "Каротиновды в онколе гии"(Москва.1992), на XVI Международном противораковом конгрес( (Ныо-Дели, 1994г.).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состо! из введения, обзора литературы, описания материалов и методо] изложения результатов исследования, их обсуждения, выводов,ую вателя литературы и содержит 14 таблиц. Объем диссертации со тавляет 95 страниц машинописного текста. Библиография включав' 226 источников, из ниу. 65 отечественных и 160 иностранных авт< ров.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Животные. В качестве экспериментальных животных использов лись нелинейные крысы обоего пола (608 самцов и 65 самок) ра водки ОНЦ РАМН. Животные содержались в пластиковых клетках по особей на стандартной диете.

Канцерогены. В работе применяли Н-метил-Ы-нитро-М-нитрозогу нидин (МННГ) и 3-и-Ь-арабинопиранозил-1)-1-метил-1-нитрозоыоч вину (араноза), синтезированные в ОНЦ РАМН.

Природные и синтетические каротиноидц. Кароти'нсодержащий п

apar "Липохрсшш" (экстракт шгрорас творимых соединений в олив-ово:-1 желе ко плодов ситовника) разработан в ВНИИХТЛС (Харь-ов). В препарат входят каротипоидн (IX, 1/3 часть которых сос-авляет бота-кароит), тскофэроли (примерно 1/4 часть от содер-апия каротиноидов), гафорастворимые подифенолы, стерины, жирные колоты.

Вэта-тарот:ш сиптештропгщ в НПО "Витамины". Лшотфомин и бе-а-!сарот;п1 вводили с кормом 3 раза в неделю, водоние пачигалп за 2 кзспца до начала введения канцерогена и родол.':али з течение всего опыта..

Модели опухолей. Использовали модель опухолей желудочно-ки-■З'-шого тракта, основанную на перорапьном введении tWT с пить-пой водой (100 мет/мл в течении б месяцев) и черев иелудочный юцд (Susirr,ига н соавт.,1067] Н.И.Шеренетева.1987-, Н.И.Шеренеше-:а и сс>авт. ,1960). Через желудочный зонд подопытные крысы полу-ми Бит LSHHT на крысу в 1 мл раствора однократно в течение 2-х ;ней. Введение повторяли через 4-5 дней . Модель множественного ¡ластомогенеза получали путем однократного внутривенного введе-[ия аранозы в дозе 250 мг/кг массы тела.

Всех шгеотных подвергали патологоанатомическому исследованию. Материал обрабатывали общепринятыми гистологическими методами, [иагностику опухолей осуществляли по классификации, предложенной J. С. Турусовым (1992).

Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми (етодами (Турусов и соавт.,1986)

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние природных каротиноидов на канцерогенез желудочно-кишечного тракта у крыс .

Влияние природных каротиноидов на канцерогенов преджелудка у крыо, индуцированных ДОНГ (табл.1). Проведенные исследования п изучении особенностей ШНГ-канцерогенеза у крыс в условиях про должительного введения липохромина выявили модифицирующую рол последнего в развитии экспериментального рака желудка, котора проявилась в снижении частоты индуцированных опухолей преджелуд ка до 40,71 у крыс, получивших липохромин, по сравнению с 71,62 крыо, получивших только ДОНГ, и достоверном ускорении канцероге нега.

Таблица 1. Влияние липохромина на канцерогенез преджелудка у крью, индуцированных ДОНГ

:N гр. Условия опыта Эффективное :Число крыс Латентный :

число' :с опухоля- период раз-:

:ми предже- вития опу- :

: лудка холей (дн.):

Mim

: 1. Липохромин л 01 : 33(40,7)" 40.7+9.5**:

донг***

: 2. донг 74 : 53(71,6) 68,7+0,3 :

: 3. Липохромин 30 : :

: 4. Интактный 10 : --

контроль

Х-различие между группами 1 и 2 достоверно / р < 0,01 oft / XX-различие между группами 1 и 2 достоверно /р < 0,05 / XXX-липохромин-ЗОмг/кг массы тела (в пересчете на бета-каро тин) 3 раза в неделю с кормом в течение всего опыта. MHH1 вводили через желудочный аонд, 5мг на крысу однократно в те-

чепнэ 2-х дней. Бзэдоппз ггсйторяли через 4-Б дней.

Пргойчапкэ. Здесь и во Есех таблицах: 1- число крыс, доживлих

I

до обнаружения первой опухоли. В скобках-процент, вычисленный по отнопэнга к эффективному числу

Наши результаты подтверждают факт высокой чувствительности плоско!слеточных опухолей к действию каротиноидов (Mathews-Roth, 1932; Graha-n,lS34; Epstein, 1977), а такт« позволяют сделать вывод о том, что эффект последних не зависит от локализации опухолей указанного типа.

Действие природных каротиноидов на канцерогенез келудочно-ки-ггзчного тракта у крыс, индуцированных ifflHT (табл.2). Продолжительное введение препарата "Липохромин" крысам усиливало канцерогенез желудка, достоверно увеличивая частоту аденокарцином, индуцированных ¡ЛИГ. Также у животных этой группы отмечалась отчетливая тенденция к более быстрому росту аденокарцином желудка и опухолей тонкой кипки, но лмечено снижение частоты развития опухолей тонкой кишки.

Влияние природных каротиноидов на канцерогенев желудочно-кит щечного тракта в зависимости от дозы (табл.3). Полученные результаты свидетельствуют, что при последовательном снижении разовой дозы липохромина с 30 до 3,8 мг/кг(в среднем 9,0 мг/кг) и сохранении длительности введения препарата, число животных с опухолью желудочно-кишечного тракта в группе крыс, получивших МННГ совместно с липохромином, снизилось до 21% по сравнению с 52,6% в группе, получивших только МННГ (р< 0,01). Однако важно отметить, что это снижение произошло за счет частоты опухолей тонкой кишки (5,3 против 42,1%, р< 0,01), в то время как частота опухолей желудка в этих группах была одинаковой и составила 15,8%. Зависимость.. характера действия липохромина от дозы указывает на необходимость всестороннего изучения в экспериментальных условиях особенностей биологических эффектов данных препаратов и раз-

\

Таблица 2. Влияние липохромина на канцерогенез желудочно-кишечного

тракта у крыс, индуцированных МННГ

N гр. Воздействие:Эф- Число крыс с новообразованиями

:фе-

- :кти- опухоль несколько: опухоль желудка : опухоль кишки

:вное :чис- опухолей : : всего : адено-:са-: всего: адено-:сар-

- :ло : :карци-:рко: :карци-:кома :ноыа :ма : :нома :

1. Липохромин 28 16(57.7)* 3(18,7) 14(50,0)**13 1 5(17,в)*** 1 4

■ЦЩИТ*"

2. МННГ 25 11(44,0) 2(18.2) 4(16,0) 4 9(36,0) 3 6

3, Липохромин 30 - . - -

4. Контроль 15 ~ — — Г

х-различие между группами 1 и 2 несущественно /р>0,05 (X1*)/ хх-различие между группами 1 и 2 существенно /р<0,01 (Я2")/ ххх-различие между группами 1 и 2 несущественно /р>0,05 0Га9/ 2-липохромин-15мг/кг массы тела 3 раза в неделю с кормом в течение всего опыта. МННГ вводили с питьевой водой (0,012 р-ор) в течение 6-ти месяцев

Таблица 3. Индукция ИНГ опухолей у крыс

N гр. Воздействие Эф- : Число крыс с новообразованиями

фе- :

кти-: опухоль:нес-: опухоль -телудка опухоль тонкой

вное: :ко- : : кшки

чис-: : ль ко:

ло :опу-: всего адено-: са-: па-: всего:адено-:сар-

:хо- : кзрцл-:ргсо:пи-: : карци-: ко:^а

:лей : нома :лло: : нема :

: : : :ыа : £ *

1. Липохромин 19 4(21,0)* - 3(15,8) 3 - - 1(5,3)* - 1

+ЫННГ2,

2. МННГ 19 10(52,6) 1 3(15,8) 2 - 1 8(42,1) 3 5

3. Липохромин 20 - - -

4. Контроль 18 - - - - — - — —

х-различие ме.эду группами существенно (р<0,01)

2-липохромин-1-й месяц-ЭОмг/кг, последующе 2 ыесяца-7,5мг/кг и в последние

3 месяца-3,8 мг/кг массы тела с кормом 3 раза в неделю, ЫННГ вводили с питьевой водой (0,01% р-ор) в течение б месяцев

- 12 -

работке оптимальных методов их применения.

• 2. Влияние отечественного синтетического бета-каротина на канцерогенез желудочно-кишечного тракта у крыс, индуцированных ЫННГ

Изучение особенностей канцерогенного действия ЫННГ у крыс в условиях длительного введения бета-каротина выявило отсутствие существенных различий между подопытными и контрольные группами (табл.4). Однако, если в группах, получивших бета-каротин в догах 1.0 и 0,1 мг/кг» показатели общей частоты возникновения опухолей были практически одинаковы с аналогичным показателей в группе 4, то при увеличении дозы бета-каротина до 10 мг/кг общая частота опухолей снизилась в 1,8 раза по сравнению с животными, получавшими только канцероген. У крыс, получивших МННГ совместно с бета-каротином в дозах соответственно 1,0 и 0,1 мг/кг, показатели частоты опухолей желудка были практически одинаковы с аналогичными показателями в группе животных, получивших только МННГ (30,4 и 30,0 против 26,37.). В то же время у крыс этих групп отмечено снижение частоты возникновения опухолей тонкой кишки до 8,6 и 5,0 по сравнению с 15,7Х в 4-й группе. Скармливание крысам масляной суспензии отечественного синтетического бета-каротина в дозе 10,0 мг/кг оказало, как было отмечено выше, более выраженное воздействие на развитие индуцированных МННГ опухолей желудочно-кишечного тракта и привело к незначительному снижению частоты возникновения опухолей у крью 1-й группы по сравнению с 4-й группой. Следует отметить, что защитное действие проявилось как в отношении опухолей желудка (16,0 против 2б,ЗХ),так и в отношении опухолей тонкой кишки (4 против 15,7Х). Подученные данные показывают, .что если эффективность антиканцерогенного действия наибольшей из изученных доз бета-каротина на опухоли желудка

Таблица 4. Влияние бета-каротина на канцерогенез желудочно-кишечного тракта у крьк, индуцированных МННГ

N гр.: Воздействие :Эффек-: Число крыс с новообразованиями

: ' гтивное:_;_

: гчисло :опухоль:несколькдгжелезистого:тонкой

: : : .-опухолей :желудка .-кишки

1. Бета-каротин+МННГ (10мг/кг) 25 5(20)*** - 4(16)* 1(4)*"

2. Бета-каротин+МННГ (1мг/кг) 23 8(34,7) 1(12,5) 7(30,4) 2(8.6)**

3. Бета-каротин+МННГ (0.1мг/кг) 20 7(35) 6(30) 1(5)**

4. ыннг 19 7(36,7) 1(14,2) 5(26,3) 3(15,7) 1

5. Бета-каротин (10мг/кг) 15 - - - ы 1

6. Контроль 10 _ — — —

х-различие между 1-й и 4-й группами недостоверно /р>0,05 СС-1,5)/ хх-различие между 1-й и 4-й, 2-й и 4-й, 3-й и 4-й группами недостоверно

/р>0,05" ^-3,5;3(^-3.0; Х*-2,7)/ ххх-различие между 1-й и 4-й группами недостоверно /р>0,05 (Х^-2,5)/ ШШГ вводили с питьевой водой (0.01Х р-ор) в течение 6 месяцев

сковалась невелика и статистически недостоверна, .то -ннгибирующий эффект ее на опухоли тонкой кишки был более выражен и оказался ближе к статистически значимому. Тенденция к снижению частоты возникновения оп> ,;олей тонкой кишки, наблюдаемая в 1-й, 2-й;. 3-й группах при сравнении с 4-й группой реализовалась практически в статистическую достоверность при объединены! результатов экспериментов, полученных на животных 1-й - 3-й групп (Х- 3,64). Полученные данные позволяют заключить, что в хронических опытах на крысах отечественный синтетический бета-каротин обладает невысокой проф:шактической активностью в отношении сарком тонкой кишки н не оказывает заметного влияния на развитие индуцированных аде-нокарцином желудка.

3. Влияние Сета-каротина на множественный канцерогенез у крыс, индуцированных аранозой Как видно из таблицы 5, внутривенное однократное введение ара-нозы в дове 250 мг/кг массы тела индуцировало у крыс опухоли разччной локализации. Опухоли локализовались преимущественно в почках, реже в других органах и т.янях. Опухоли почек гистологически соответствовали мезенхимным опухолям с различными Т1саневы-ми Г'фференцировками, и их морфологическая структура являлась характерной для канцерогенного -ействия нитрозосоединений. По мнению исследователей, данные опухоли почек адекватны мезобласти-ческой нефроме, встречающейся у детей раннего возраста, и мезенхимным опухолям человека (И.В.Тимошенко,1978).

Пияученные нами результаты свидетельствуют, что введение бета-каротина сопровождается снижением как обшей частоты новообра-вований, так и частоты опухолей почек у крыс, индуцированных яранозой, а также некоторым удлинением среднего латентного периода их развития. Наиболее выраженное антиканцерогенное действие бета-каротин оказал на самок, ..общая-частота -новообразований:^

Таблица 5. Влияние Сета-каротина на канцерогенез у крыс,

индуцированных аранозой

Воздей- Эффек- Число крыс с новообразованиями

ствие тивное

число опухоль:несколь-:опух.:сарк.:сарк. :сарк. :сарк. :сарк.:лим-

:ко опу- :почки:моло-:матки:кожи :тонкой:тазо-: фо-

:холей : :чной : : :кишки :вой :лей-

: : :хеле-: : : : поло-: коз

• 1 !вы • г : :сти :

1. Араноза 23 1 17(73,9) 3(17,0) 23«? 8(34,7) 14(60,8) 1 1 2(8,7) - 2 3 2 1 2

2. Араноза +бета- каротин 23 » 7(30,4)* 1(14,2) 20 4(20,0А(25,0) 7(30,4)* - 3 1 1-1

3. Бета-каротин 5 % 20 ^ - - -

4. Ыасло 5 ? - 10 3 - - - -

5. Контроль 5 ? -10 ? - - -

х-различие с 1-й группой существенно /р<0,05 СХ*0/

хх-различие с 1-й группой несущественно /р>0,05 (Я*)/, 9-сакки, е'-самш Бета-каротин-30мг/кг массы тела с корме« Зраза в нелело в течение всего опыта

них снизилась с 73,9 до 30,42, а частота опухолей-.кочек с СО,8 до 30,42 (р < 0,05). У самцов ингибируюций эффект Сота-каротина проявился слабее, однако, тенденция к снижению как общей частоты новообразований, так и частоты опухолей почек, равно как и к удлинению средних латентпых периодов их развития сохранялась.

Закличете

Результаты проведенных исследований показывает,что бета-каро-гин в виде двух лекарственных форы-экстракта из плодов шиповника (липохромин) и масляной пасты синтетического препарата модифицирует химический канцерогенез у криз. Изучение особенностей ШВДЧсшщзрогекева желудочно-кишечного тракта с условиях продолжительного введения липохромина, представляющего собой комплекс природных каротиноидов из плодов шиповника, свидетельствует, что липохромин снижает частоту плоскокветочных опухолей предиелудка (с 71,6 до 40,7Х, р < 0,01) и увеличивает частоту аденокарцином желудка (с 16 до БОХ, р < 0,01). Наин результаты показывают, что пр" совместном введении МНИТ и липохрсмина происходит достоверное ускорение канцерогенеза в пр^дхелудке, желудке и тонкой кишке. При последовательной снижении разовой дозы липохромина с 30 до 3,8 мг/кг (в среднем 9,0 мг/кг) и сохранении длительности введения препарата число животных с опухолью желудочно-кишечного тракта в группе крыс, получивших ЫННГ совместно с липохромином, уменьшилось до 21Х по сравнению с 52,6* в группе, получивших только ЫННГ (р < 0,01). Однако важно отметить, что снижение произошло за счет опухолей тонкой кишки (5,3 против 42,1%, р<0,01), в то время как частота опухолей желудка в этих группах оставалась одинаковой и составила 15,82. Полученные данные свидетельствуют о том, что уменьшение дозы липохромина, с одной стороны, снимает стимулирующий эффект последнего на возникновение и развитие индуцированных МННГ аденокарцином желудка, а с другой сто-

роны, усиливает его антиканцерогенное действие в отношении опухолей тонкой кишки.

Исследование основных закономерностей МННГ-канцерогенеза у ■ крыс в условиях продолжительного введения синтетического бета-каротина позволило изучить действие самого бета-каротина и •дать сравнительную оценку эффектов двух препаратов. Полученные результаты показывают, что при длительном скармливании крысам бета-каротина в доэах 0,1; 1,0 и 10 иг/кг массы тела, показатели частоты опухолей желудка были практически одинаковыми с аналогичными показателями в группе животных, получивших только УННГ (30,4 и 30,0;16,0 против 26,3?). В тс же время у крыс атих групп отмечалось некоторое снижение частоты возникновения опухолей тонкой кишки до 8,6; 6,0 и 4,0 по сравнению с 16,7Х. Причем тенденция к снижению частоты возникновения опухолей тонкой кишки реализовалась в статистическую достоверность при объединении результатов экспериментов, полученных на животных 1,2,3-й групп (¡(-3,54). В целом, анализ полученных результатов позволил заключить, что в хронических опытах на крысах отечественный синтетический бета-каротин обладает незначительной профилактической активностью в отношении сарком тонкой кишки и не оказывает сколько- нибудь заметного влияния на развитие индуцированных адено-карцином желудка. Следовательно по результатам проведенных исследований модно считать, что при длительном (в течение всего опыта) пероральном введении синтетического бета-каротина и ли-похромина в дозе 10 мг/кг массы тела характер и эффективность действия этих двух препаратов на индуцированные МННГ опухоли железистого желудка и тонкой кишки близки между собой. Однако необходимо отметить, что выявленное действие липохромина является эффектом данного лекарственного препарата в целом, который содержит не только каротиноиды, но и другие биологически активные вещества.

Б нашем опыте внутривенное однократное введение аранозы и. лове 250 иг/кг ыассы тела индуцировало у крыс опухоли различной локализации в высоком проценте случаев (73,92 у самок и 34,7% у самцов). Опухоли локализовались преимущественно в почках, вначи-тельно реже в других органах и тканях. Опухоли почек гистологически соответствовали мезенхюдла.! опухолям г различными тканевыми дмфференцнровками, и их морфологическая структура являлась характерной дл~ канцерогенного действии нитрозосоединений. По !.,нению исследователей, данные опухоли ¿¡очек адогаатны шзоблас-тической нефрозе, встречающейся у детей раннего вазраста, и ио-¡зенхимным опухолям человека (И.В.Тимоиенко,1978).

Полученные результаты свидетельствуют, что введение бэта-каротина сопровождается снижением как общей частоты новообразований, так и частоты опухолей почек у крас, икдуцкровашшх арапо-зой, а такяе некоторым удлинением среднего латентного периода их развития. Наиболее выраженное антиканцерогенное действие Со-та-каротин оказал на самок, общая частота новообразований у них снизилась с 73,9 до 30,4%, а частота опухолей почек с 60,8 до 30,42(р < 0,05). У самцов ингибир'тощий эффект бета-каротина проявился слабее, и различия были статистически недостоверны. Однако, тенденция к снижению как общей частоты новообразований, так и частоты опухолей почек, равно как и к удлинению средних латентных периодов их развития сохранялась.

ВЫВОДЫ

•'1. Анализ литературных данных и результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что витамины вообще, и каротиноицы в частности, не являются универсальными ингибиторами канцерогенеза и могут оказывать разнонаправленное действие, являясь модификаторами 1санцерогенеза.

2. Выявлены канцеропротекторные свойства бета-каротина в от- .

иоиении неэпитолиалышх опухолей почек у крыс, индуцированных производным нитрозомочевины. Получешше данные являются экспериментальным обоснованием возможности использования' бета-каротина как для первичной профилактики этих форм злокачественных новообразований в группах повышенного риска,так и для снижения рисга -возникновения вторых первичных алокачественных опухолей у онкологически Сольных, подвергшихся химиотерапии.

3. Установлена невысокая профилактическая активность бета-каротина в отношении сарком .тонкой кишки и отсутствия елияния на развитие вденокарцином желудка у крыс, индуцированных МННГ.

4. Выявлена модифицирующая роль препарата, представляющего собой комплекс природных каротиноидов из плодов шиповника, на МННГ-канцерогенез у 1фыс, которая проявилась в снижении частоты плоскоклеточных опухолей предаедудка, опухолей тонкой кишки, увеличении частоты аденокарцином желудка, а также в ускорении канцерогенеза в преджелудке, желудке и тонкой кишке.

5. Полученные данные в совокупности с результатами экспериментальных и эпидемиологических исследований других авторов свидетельствуют, что профилактическая роль бета-каротина наиболее вероятна в отношении плоскоклеточной малигнизации независимо от локализации.

6. Полученные результаты свидетельствуют, что вопрос об он-копрофилактической ценности каротиноидов целесообразно решать в отношении ^аадого конкретного препарата и изучения его роли в том или ином виде канцерогенеза.

Рекомендации для внедрения в лрактику

1. Полученные данные об антиканцерогенных свойствах бета-каротина указывают на принципиальную возможность его использования для профилактики вторых первичных злокачественных опухолей у онкологических больных, подвергшихся химиотерапии, а также для

первичной профилактики некоторых форы злокачественных новообразований (плоскоклеточных опухолей кожи, легкого,почек) бреди населения 11 в группах повышенного риска.

2. Разработанной способ индукции опухолей почек у крыс при внутривенном однократном введешга аранозы в дозе 250 мг/кг массы тела рекомендуется для испольвовавия в научно-исследовательских институтах при изучении общих вопросов биологии злокачественного роста, роли ра?личных факторов организма и внешней среды, лечебного и профилактического действия препаратов.

3. Полученные новые данные о роди витаминов в патогенезе и профилактике злокачественных новообрааований рекомендуются для использования в учебных курсах медицинских институтов и биологических факультетов университетов и педагогических институтов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние каротиноидов на рак преджелудка у крыс, индуциро-вапных Ы-метил-М-нитро-Н-нитрозогуанидшюм. В кн.: Питание и бдо-ров*е. Материалы республиканской научной конференции, Таллинн, 1991, т.2, с. 125-127 (в соавторстве).

2. Влияние липохромина на канцерогенез желудочно-кишечного тракта у крыс, индуцированных М-метил-Н-нитро-Н-нитрозогуаниди-НОМ. -вестник ОНЦ РАМН, 1992, N 2 с. 3-7 (В соавторстве).

3. Модифицирующий эффект каротиноидов на канцерогенез преджелудка у крыс, индуцированных Ы-метил-К-яитро-М-нитрозогуаниди-ном.- Вопросы медхимии. 1992, N 6, с. 21-23 (в соавторстве).

4. Действие каротиноидов на канцерогенез желудка у крыс, индуцированных М-метил-И-нитрО'-Я-нитрозогуанидином.-Вопросы медхимии, 1993, N 6, с. 19-Л (в соавторстве).

5. Влияние бета-каротина на канцерогенез желудочно-кишечного тракта у крыс, индуцированных метил-М-иитро-нитроэогуаниди-ном. Вестник ОНЦ РАМН, приложение, выпуск N 2, 1994, с. 6-8 (в

соавторстве).

б. Влияние бета-каротина на канцерогенез желудочно-кишечного тракта у крыс, индуцированных N-метил-М-нитро-ы-нитро8огуанилином. В кн.: Каротиноиды в онкологии. Материалы симпозиума, Москва, 1992, с. 38-40.

7. The modifying effeot of carotenolds on carclnouenesls Induced by N-methyl-N-nltro-N-nltrosojuanlde (MNN3). XVI International cancer oongress, New-Delhi, India, 30 ootober-6 november 1994. Abstract book-1. Oral 8, Poster Presentations, P. 416 (в соавторстве).

У

Участок миожнтельноП техники ОНЦ РАМН

элп. к печати 94 0 9 7

Заказ •I?'!

Тираж <00 jкз