Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Многофакторный подход к оценке диагностики и терапии специфических и неспецифических заболеваний легких

На правах рукописи

БАЛАБАНОВА ЯНИНА МИХАЙЛОВНА

□03055550

МНОГОФАКТОРНЫЙ ПОДХОД К ОЦЕНКЕ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ СПЕЦИФИЧЕСКИХ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ

14.00.43 - Пульмонология 14.00.26- Фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Самара - 2007

003055550

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Крюков Николай Николаевич член-корреспондент РАМН, профессор, заслуженный деятель науки РФ Еро-хин Владислав Всеволодович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Снротко Илья Иванович Доктор медицинских наук, профессор Лотков Вячеслав Семенович Доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Иванона

Ведущая организация:

Ярославлская государственная медицинская академия

Защита состоится « ДЧ. » ¿РчУ&лоХ'_2007 г. в*чрГ"часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.085.03 при Самарском государственном медицинском университете (443079 г.Самара, пр. К. Маркса, 165Б)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « »

2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Кельцев В. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Заболевания легких являются одними из самых распространенных заболеваний, приводящими к нетрудоспособности большого количества людей и требующие огромных затрат здравоохранения (Чучалин А.Г., 2004). В связи с этим аспекты адекватной совеременной диагностики и терапии специфических и неспецифических заболеваний легких являются крайне актуальным. При этом все большее распространение лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов, включая специфические патогены, существенно осложняет лечение и ухудшает прогноз пациентов (Козлов С.Н. и соавг., 2004). Однако истинная распространенность лекарственной устойчивости (ЛУ), особенно к специфическим респираторным патогенам, факторы риска ее возникновения и эпидемиологическое значение в Российской Федерации до конца не изучены.

В выявлении, дальнейшей диагностике и оценке хода лечения респираторных заболеваний, включая туберкулез (ТБ), важную роль играют лучевые методы исследования. В России флюорография является приоритетным методом активного скрининга населения (Мороз И.В. и соавт., 2005; Ратебыльский Г.В. и соавт., 2006) в отличие от стран западной Европы, где наибольшее внимание уделяется бактериологическим методам диагностики. Высокая степень согласия между специалистами в интерпретации рентгенограмм является необходимым компонентом принятия объективного и верного клинического решения. Поэтому определение степени объективности этого исследования представляет важный практический интерес.

Одно из специфических поражений легких, при котором точность радиологического и бактериологического исследования играет огромную роль, как при постановке диагноза, так и при мониторинге лечения и оценке исходов лечения, является туберкулез. Россия входит в число стран, в которых это заболевание остается важной проблемой здравоохранения в эпидемиологическом и экономическом смысле (Пунга В.В. и соавт., 1997; Белиловский и соавт., 2003; Ерохин В.В., 2006). Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ) является заболеванием, развивающимся вследствие инфицирования организма Mycobacterium tuberculosis (МБТ), устойчивыми, по меньшей мере, к изониазиду и рифампицину (WHO, 2003). Такие пациенты труднее поддаются лечению, более длительное время остаются контагиозными и более опасны в эпидемическом плане (Мишин В.Ю и соавт., 2002; Мельникова Н.Н. и Мокроусов И. В., 2006). Смертность среди таких больных выше, чем при заболевании, вызванном чувствительными к противотуберкулезным препаратам МБТ (Vareldzis В.Р. et al., 1994; Drobniewski F. et al., 2006). Анализ источников литературы не позволил выявить достоверных данных о численности случаев МЛУ ТБ во многих регионах России (WHO, 2003, 2005). Однако по данным ряда исследований в странах бывшего СССР отмечены высокие показатели МЛУ ТБ (Черноусова Л.Н. и соавт., 2000; Марьяндышев

А.О. и соавт., 2002; Морозова Т.И. и соавт., 2003; Вишневский Б.И. и Вишневская Е.Б., 2003; Скворцова Л.А. и соавт., 2005; Kruuner A. et al., 2001), хотя достоверных исследований проводилось недостаточно. Основным недостатком этих исследований явилось то, что они выполнялись лишь в отдельных городах или учреждениях и среди больных исключительно гражданского либо пенитенциарного сектора, часто не включая ВИЧ-инфицированных пациентов.

Назначение адекватного лечения больным с МЛУ ТБ требует своевременной диагностики наличия устойчивости (Скотникова О.И. и соавт., 2006). В связи с этим в последнее время огромный интерес вызывает разработка ускоренных новых методик идентификации МЛУ ТБ, что имеет важное клиническое и эпидемиологическое значение.

Несколько исследований обнаружили доминирование штамма Бейджинг МБТ в ряде регионов России, который, по ряду некоторых данных, обладает большей патогенностью, трансмиссивностью и склонностью к мутациям (Нарвская О.В. и соавт., 2002; Тунгусова О.С. и соавт., 2005; Van Soolingen D. D. et al., 1995; Mokrousov I.I. et al., 2002). Однако в Самарской области эпидемиология циркулирующих штаммов остается невыясненной.

В условиях столь высоких показателей заболеваемости и распространенности ТБ вызывает опасение возможность латентного инфицирования большой части населения и, в особенности, медицинских сотрудников, что крайне актуально для своевременной профилактики развития активного туберкулеза с последующим снижением общего числа больных и дальнейшей передачи возбудителя.

Известно, что одним из факторов, приводящих к возникновению лекарственной устойчивости, а также к развитию побочных эффектов при минимальном терапевтическом эффекте является нерациональное назначение антибактериальных препаратов (АБП), а также неверно выбранные схемы и дозировки препаратов основных групп антибиотиков, в том числе и противотуберкулезных препаратов (Страчунский Л.С. и соавт., 2005; Pechere JC., 2001; Pavin М. et al., 2003). На настоящий момент отсутствуют данные о наиболее широко распространенных антибактериальных режимах, назначаемых при лечении респираторных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей инфекционного характера среди врачей в большинстве городов Российской Федерации.

Предпосылками к проведению данного исследования послужила гипотеза, согласно которой имеют место погрешности в диагностике ряда респираторных заболеваш!Й, широкая распространенность туберкулеза с лекарственной устойчивостью как примера одного из наиболее эпидемиологически опасных специфических заболеваний и инфицированность большого числа медицинских работников туберкулезом в результате его активной трансмиссии, а также нерациональное назначение АБП при лечении респираторных заболеваний.

Цель работы:

Провести комплексную оценку диагностики, лечения, распространенности и факторов риска развития устойчивости к антибактериальным препаратам и предложить оптимизирующие мероприятия у больных специфическими и неспецифическими заболеваниями легких.

Задачи исследования:

1. Провести оценку субъективности заключений при интерпретации рентгенограмм грудной клетки, возможную эффективность и информативность скрининговых программ.

2. Выяснить уровень и факторы риска развития первичной и' приобретенной устойчивости к антибактериальным препаратам среди специфических респираторных патогенов и сделать рекомендации по режимам химиотерапии с учетом распространенности лекарственной устойчивости в области.

3. Описать эпидемиологию ряда штаммов специфических патогенов, циркулирующих в Самарской области, выявить их роль в развитии лекарственной устойчивости и трансмиссии заболеваний.

4. Оценить целесообразность внедрения ускоренных методов диагностики лекарственной устойчивости.

5. Выяснить уровни латентной туберкулезной инфекции среди медицинских сотрудников г. Самары как результат высокой распространенности легочного туберкулеза, включая устойчивые формы туберкулеза.

6. Определить модели диагностики и химиотерапии заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, используемые врачами Самарской области, их соответствие национальным и международным рекомендациям и оценить роль неадекватной химиотерапии в развитии устойчивости к антибактериальным препаратам.

Научная новизна исследования

Впервые выполнен анализ объективности рентгенологического исследования, широко применяемого при диагностике и мониторинге лечения респираторных заболеваний, степень согласия при интерпретации рентгенограмм различными специалистами. Продемонстрировано, что среди различных специалистов имеется существенное расхождение мнений при интерпретации рентгенограмм грудной клетки (уровень согласия различных специалистов по вопросу присутствия патологии, наличия полости распада, локализации патологического процесса и возможного диагноза варьируют в пределах от слабого до умеренного). Полученные данные позволяют предположить, что действующие программы по скринингу ряду заболеваний органов дыхания, по-видимому, приводят к гипердиагностике туберкулеза, подвергая большое число людей ненужному дополнительному обследованию.

Впервые в России проведено одно их самых крупных исследований по изучению распространенности лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза среди больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов, включающее в себя анализ демографических, клинических, социальных показателей и показателей сексуального здоровья. В ходе исследования выявлены крайне высокие уровни лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам, включая

множественную лекарственную устойчивость; установлены факторы риска лекарственной устойчивости (прерывистые циклы химиотерапии в прошлом, пребывание в местах лишения свободы и употребление наркотиков).

Впервые проведенный крупномасштабный эпидемиологический анализ циркулирующих штаммов возбудителей ТБ показал, что в области доминируют штаммы семейства Бейджинг, при этом факторами риска инфицирования данным штаммом являются возраст моложе 35 лет, отсутствие постоянного места жительств и пребывание в местах лишения свободы в прошлом или настоящем. Была обнаружена тесная корреляционная связь между инфицированием штаммами данного семейства и наличием лекарственной устойчивости, что, вероятно, может указывать на повышенную мутагенность данных штаммов. Данные результаты подтверждают необходимость проведения дальнейших крупномасштабных исследований, посвященных изучению особых свойств отдельных штаммов (различий в вирулентности, трансмиссивной способности, патогенности).

Выявленные высокие уровни лекарственной устойчивости, включая МЛУ ТБ, делают обоснованным предложение о внедрении молекулярно-генетических методик ускоренной диагностики в практику. Отмеченные низкие уровни лекарственной устойчивости МБТ к резервным препаратам дают возможность разработки рациональных стандартизированных режимов химиотерапии больных МЛУ ТБ, назначение которых обоснованно при отсутствии доступа к индивидуальному определению лекарственной чувствительности к резервным препаратам.

Впервые в Российской Федерации с использованием новых технологий проведепо исследование уровня латентного инфицирования туберкулезом медицинских сотрудников. Оказалось, что уровень латентного инфицирования крайне высок среди медицинских работников, в особенности, сотрудников противотуберкулезной службы, и коррелирует с возрастом и стажем работы в противотуберкулезной службе, что, в свою очередь, указывает на возможную нозокомиальную передачу туберкулеза и недостаток мер инфекционного контроля в лечебных учреждениях.

Впервые в рамках нескольких лечебных учреждений проведено изучение наиболее распространенных моделей назначения антибактериальных препаратов врачами первичного и вторичного медицинского звена. Выявлено часто излишнее и нерациональное назначение АБП, а также в ряде случаев необоснованное назначение противотуберкулезных препаратов при неподтвержденной туберкулезной этиологии, что может

способствовать развитию лекарственной устойчивости среди респираторных

патогенов, включая туберкулез.

Практическая значимость исследования

• Анализ степени согласия в интерпретации рентгенограмм грудной клетки врачами различных специальностей дал возможность оценить величину субъективности данного метода, предложить рекомендации по использованию рентгенологического данного и других методов диагностики в выявлении патологии легких, оценить возможную роль скрининговых программ в выявлении заболеваний грудной клетки.

• Изучение распространенности лекарственной устойчивости МБТ в Самарской области позволило оценить клиническую целесообразность внедрения ускоренных методов диагностики устойчивости в рутинную практику. Изучение факторов риска развития ЛУ привело к пониманию нами причины высокого уровня устойчивости и позволило разработать рекомендации по проведению мер, направленных на снижение трансмиссии устойчивых штаммов МБТ и уменьшению возникающей приобретенной устойчивости. Изучение ЛУ к препаратам второго ряда дало возможность разработать рекомендации по лечению больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза.

• Полученные в ходе эпидемиологического исследования (типирования штаммов МБТ) данные помогли в установлении механизмов передачи туберкулеза, включая нозокомиальную передачу, что послужило основанием для разработки рекомендаций по ведению больных, мерам защиты персонала от заражения.

• Изучение уровня латентной туберкулезной инфекции показало величину проблемы, степень профессионального риска для медицинских сотрудников и необходимость проведения химиопрофилактики туберкулеза.

• Анализ схем обследования и лечения респираторных инфекционных заболеваний среди большой группы врачей, а также анализ эмпирических решений, принятых по ведению такой группы больных врачами первичного и вторичного медицинского звена позволил выявить соответствие назначаемых химиотерапевтических режимов существующим стандартам и оценить возможную роль неадекватной химиотерапии в развитии устойчивости микроорганизмов, вызывающих респираторные заболевания, включая туберкулез.

Положения, выносимые на защиту

• Среди различных специалистов существует значительное расхождение мнений при интерпретации рентгенограмм грудной клетки; настоящие программы по скринингу ряду заболеваний органов дыхания, по-видимому, приводят к гипердиагностике ТБ, подвергая большое число

людей ненужному дополнительному обследованию, тем самым нерационально расходуя ограниченные ресурсы.

• Сравнительный анализ репрезентативного числа больных продемонстрировал степень совмещения эпидемий ВИЧ-инфекции и туберкулеза и подтвердил связь между употреблением наркотиков и развитием лекарственной устойчивости МБТ.

• В Самарской области отмечаются высокие уровни лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам, включая множественную лекарственную устойчивость; факторами риска развития ЛУ являются частые прерывистые циклы химиотерапии в прошлом, пребывание в местах лишения свободы, употребление наркотиков и инфицирование штаммом семейства Бейджинг, доминирующим в области.

• Высокая распространенность ТБ привела к высокому уровню латентной туберкулезной инфекции среди медицинских работникам, в особенности, сотрудников противотуберкулезной службы; фактором риска инфицирования является работа в противотуберкулезной службе.

• Внедрение стандартизованных международных и национальных принципов диагностики и ведения инфекционных заболеваний респираторного тракта, включая ТБ, а также усиление методов контроля нозокомиальной инфекции необходимо для предотвращения развития и трансмиссии лекарственной устойчивости.

• Нерациональное назначение антибактериальных препаратов, включая противотуберкулезные препараты, распространено среди врачей г. Самары и тем самым может способствовать развитию лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов, включая ТБ; необходимо ввести меры по контролю выписки антибиотиков, ограничению доступности антибиотиков для населения и проводить непрерывное обучение среди медицинских сотрудников и населения.

Внедрение

Результаты данного исследования используются в лекционном курсе на кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет». Использованный в работе комплекс мероприятий, направленных на своевременную диагностику лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам и адекватную терапию больных туберкулезом для предотвращения развития лекарственной устойчивости и достижения удовлетворительных результатов терапии, внедрен в практику работы врачей Самарского областного противотуберкулезного диспансера и фтизиатрического отделения ММУ ГП№6 Промышленного района г. Самары.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на 27-м Ежегодном Конгрессе Европейской Общества Микобактериологии (Лондон, 2006), 16-м Европейском

Конгрессе по Клинической Микробиологии и Инфекционным Заболеваниям (Ницца, 2006), Конференции Международного Общества по Борьбе со СПИДом (Рио де Жанейро, 2005), 15-м Европейском Конгрессе по Клинической Микробиологии и Инфекционным Заболеваниям (Копенгаген, 2005), 14-м Европейском Кошрессе по Клинической Микробиологии и Инфекционным Заболеваниям (Прага, 2004), 3-м Европейском Конгрессе Международного Союза по Борьбе с Туберкулезом и Болезнями Легких (Москва, 2003), Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Вена, 2003), 24-м Ежегодном Конгрессе Европейской Общества Микобактериологии (Тарту, 2003), 13-м Европейском Конгрессе по Клинической Микробиологии и Инфекционным Заболеваниям (Глазго, 2003), 23-м Ежегодном Конгрессе Европейской Общества Микобактериологии (Дубровник,. 2002), 12-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), 32-й Международной Конференции Международного Союза по Борьбе с Туберкулезом и Болезнями Легких (Париж, 2001), 22-м Ежегодном Конгрессе Европейской Общества Микобактериологии (Берлин, 2001), заседаниях Самарского областного общества фтизиатров (2003, 2004) и кафедральном совещании кафедры внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры факультетской терапии, кафедры внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета и кафедры терапии Самарского военно-медицинского института (21 июня 2006 г.).

Публикации

По материалам исследования опубликована 51 печатная работа.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 285 страницах машинописи, иллюстрирована 6 рисунками и 31 таблицей. Состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов, пяти глав результатов собственных исследований с разделами обсуждения в каждой, главы заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 376 источников, из них - 91 отечественных и 285 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования

Данное исследование представляет собой серию следующих взаимосвязанных работ, проведение которых было необходимо для получения ответов на поставленные вопросы исследования:

• исследование вариабельности мнений специалистов при анализе

рентгенограмм грудной клетки;

• исследование распространенности лекарственно-устойчивых форм туберкулеза, как одной из эпидемиологически опасных инфекций респираторного тракта, изучение клинико-социалыгого профиля больных туберкулезом и факторов риска развития лекарственной устойчивости МБТ в Самарской области;

• исследование уровня инфицированности латентным туберкулезом среди медицинских работников г. Самары;

• исследование наиболее распространенных схем антибактериальных препаратов, назначаемых врачами г. Самары при лечении неспецифических респираторных заболеваний.

Стратегия данного исследования представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Стратегия исследования

Характеристика материала и объектов исследования

В данном исследовании принимали участие врачи-рентгенологи противотуберкулезной службы, а также рентгенологи других профилей, фтизиатры Самарской областной противотуберкулезной службы и пульмонологи из двух имеющихся пульмонологических отделений крупных стационаров города. Всего в исследовании приняли участие 101 человек: 25 рентгенологов (12 работающих в противотуберкулезной службе из 12 приглашенных к участию (100%) и 13 из общей лечебной сети (OJIC) из 13 приглашенных к участию (100%), 61 фтизиатр (из 80 приглашенных к участию, 76,3%) и 15 пульмонологов стационаров (из 18 приглашенных к участию, 83,3%). К исследованию приглашались все специалисты города. Материал исследования представлял собой 50 рентгенограмм цередне-заднего направления цифрового формата (37- демонстрирующих патологию легких и 13 - нормальных). Из 37 рентгенограмм с патологией 20 имели диагноз туберкулеза, 7 - рака легких, 5 - пневмонии, 4- саркоидоза и 1 фиброзирующего альвеолита.

В работе по изучению распространенности и факторов риска лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам было обследовано 3408 больных туберкулезом (из них 2063 из гражданского сектора и 1345 заключенных; из них 2876 мужчина и 532 женщины). Исследование проводилось в течение 12 месяцев во всех 18 противотуберкулезных учреждениях области и межрегиональной противотуберкулезной колонии, в которую поступают все заключенные, больные ТБ. Всех больных старше 18 лег, приходивших в диспансеры (больницы) приглашали к участию в исследовании. От всех больных были получены письменные согласия. Необходимый для проведения исследования период времени определяли для каждого учреждения; он вычислялся на основании числа впервые выявленных в этом учреждении за предыдущий год больных ТБ. Только больные, от которых удалось выделить культуру МБТ, на которой в дальнейшем было проведено тестирование по определению лекарственной чувствительности, включались в анализ факторов риска лекарственной устойчивости (п=880).

В исследование латентного инфицирования медицинских работников приняли участие 630 человек: 140 сотрудников противотуберкулезной службы (группа высокого риска), 122 сотрудников первичного медицинского звена (группа среднего риска), 238 студентов медицинского университета (группа низкого риска) и 130 студентов не-медицинского ВУЗа (контрольная группа). Сотрудники фтизиатрической службы были приглашены к участию из всех противотуберкулезных учреждений, расположенных в г. Самаре. Сотрудники первичного меди инского звена были приглашены к участию из одной из крупнейших поликлиник города.

В исследовании, посвященном изучению назначений антибактериальных препаратов, приняли участие 435 врачей из 28 учреждений, в том числе всех учреждений первичного медицинского звена, общей лечебной сети и противотуберкулёзной службы в Самарской области, которые занимаются лечением заболеваний органов дыхания. Участие в исследовании являлось

добровольным и анонимным. Были также проанализированы данные 495 пациентов с заболеваниям органов дыхания. В исследование включались все пациенты, посетившие три репрезентативные медицинские учреждения амбулаторного и стационарного звена города за две недели в ноябре 2003 года.

Методы исследования

• Амбулаторные карты и истории болезни пациентов с заболеваниями органов дыхания, обследованных по стандартной схеме (Чучалин А.Г., 1998).

• Специально разработанная анкета, включающая в себя несколько клинических сценариев.

• Цифровые рентгенограммы грудной клетки (РГК) передне-заднего направления (37- демонстрирующих патологию легких и 13 демонстрирующих нормальные легкие).

• Для оценки присутствия патологии использовалась 5-бальная шкала, адаптированная из исследования Ро1сЬеп РЛ е! а1, которая состояла из следующих уровней 1) норма, 2) клинически не значимая патология, 3) не уверен(а) в наличии патологии, требуется дальнейшее обследование, 4) патология, диагноз не ясен, требуется дальнейшее обследование, 5) патология, диагноз ясен, требуется лечение. Более высокие уровни отображали степень уверенности участника в присутствии патологии

• Ответы по анализу РГК отмечались на специально разработанной стандартизованной анкете.

• Стандартная система обследования больных с туберкулезом (Приказ №109 МЗ РФ от 21.03.2003).

• Специально разработанные анкеты для сбора анамнеза больных туберкулезом (включающие информацию о клиническом, социальном и сексуальном статусе пациентов).

• У всех больных с наличием продуктивного кашля проводился сбор мокроты для последующего бактериологического анализа (в среднем от каждого больного было получено 2,5 образца мокроты). Каждый полученный образец исследовался традиционными методами бактериоскопии с окраской по Цилю-Нильсену и культуральному исследованию на плотной среде Левенштейна-Иенсена. Идентификацию осуществляли на основании нескольких факторов: скорости роста, морфологии и внешнего вида выросших колоний, биохимических характеристик и/или результатов гибридизации ДНК (Приказ №109 МЗ РФ от 21.03.2003).

• На всех полученных изолятах проводился фенотипический тест по определению лекарственной чувствительности (ТЛЧ) на плотной среде Левенштейна-Иенсена по методу абсолютных концентраций (Приказ.№109 МЗ РФ от 21.03.2003).

• На одной полученной культуре от каждого пациента также проводилась идентификация и диагностика лекарственной устойчивости молекулярно-генетическим методом. Используемый в работе метод, разработанный в

Микобактериадьной референс-лаборатории Национального Агентства по охране здоровья населения Великобритании (Brown Т et al, 2006) основан на амплификации фрагментов генов rpoB, katG, irthA, в которых наиболее часто встречаются мутации, обуславливающие возникновение резистентности к рифампицину и изониазиду, с последующей гибридизацией продуктов амплификации с нормальными и мутантными олигонуклеотиднымк пробами, иммобилизованными на нейлоновых мембранах (Bartfbi Z. ei aL, 200!). Для визуализации результатов использовалась система стрептавидин-биотин-щелочная фосфатаза. Интерпретация результатов представлена на рисунке 2.

( 2а 2Ъ За ЗЬ 4

•••••• О • О • •

• • « • • • т • • # г" *

щтт• •• 1Ш • • • • # V- ■> Щщ т - 4 •.

А - Схема нанесения проб на мембрану.

1 - пробы для выявления мутаций в гет rpoll

2 мутантная (а) и Нормальная (б) пробы для гена inhA

3 - мутпнтиам (а) и нормальная (в) пробы ()ля гена katG

4 - проба для контроля проявления окраски

Ь - Проявленная мембрана мультирезистентного штамма. Стрелками показаны мутации в гене гроВ (отсутствие гибридизации с пробой, соответствующей кодону 531) и katG Iотсутствие гибридизации с нормальной пробой и наличие гибридизации с пробой, соответствующей мутации в 315 кодоне)

!! ~ Проявленная мембрана штамма дикого типа (чувствительного к препаратам). Мутации в генах rpoB. katG, inhA отсутствуют.

Рисунок 2. Порн.юк нанесении проб на мембрану и ншернреганин результатов

• Все штаммы, полученные от больных туберкулезом, подверглись генотипированию. Идентификация штаммов семейства Бей джин г, проводилась путем сполиготипировамия согласно описанным ранее методикам (Kamerbeek К., et al., 1997). При этом принадлежность к указанному семейству определялась ПО отсутствию спенсеров 1 — 34 и наличию спейсеров 35-43 в регионе прямых повторов генома МВТ или по методики детекции вставки IS6110 в межгенном регионе dnaA-6naK (Van

Soolingen D. et al, 1994; Filliol I. et al., 2003). MIRU-генотипирование изолятов микобактерий туберкулеза проводили с использованием мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с праймерами, меченными флуоресцентными красителями и автоматизированного анализа размеров фрагментов по P. Supply, 2001 с рядом модификаций. Для характеристики выделенных изолятов микобактерий мы использовали 15 локусов MIRU, характеризующихся, по данным литературы, наибольшей степенью полиморфизма (Supply P. et al., 2001; Mokrousov I. et al., 2002; Sola С. et al., 2003). В их число вошли 12 локусов, предложенных P. Supply, 2000, а также 3 локуса VNTR: ETRA, ETRB и ETRC (Frothingham R.V. et al, 1998).

• Образцы крови, полученные от всех участников исследования определения уровня латентного инфицирования медицинских работников, были обследованы с помощью нового ex vivo теста, основанного на определении выработки IFN-y. Образцы крови забирались непосредственно в пробирки тест-системы QuantiFERON -ТВ Gold ln-Tubes (Cellestis Limited, Carnegie, Australia), содержащие основные антигены ESAT6 и CFP10, которые отсутствуют в штамме M.bovis вакцины БЦЖ. В течение ночи пробирки находились в термостате при температуре 37°С, далее подвергались центрифугированию. Уровень IFN-y измерялся путем иммуноферментного анализа (ELISA) в соответствии с рекомендациями производителя. Анализы выполнялись на базе лаборатории Самарского областного противотуберкулезного диспансера. Методика прошла контроль качества и полностью удовлетворяет требованиям производителя.

• Статистический анализ данных осуществлялся на основании принципов доказательной медицины. При этом использовались стандартные программы специализированного пакета «Excel» фирмы «Microsoft», Epilnfoô версия 6 (US Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA), Excel®, SPSS версия 12 (SPSS Inc, Chicago 111), SAS выпуск 8.2 и Stata 8. Анализ полученных результатов проводился с использованием стандартных методов статистики с путем вариационного, дескриптивного, корреляционного, регрессионного, дисперсионного и кластерного анализов. Для сравнения категориальных величин применялись t-тест Стыодента, двусторонний тест хи-квадрат по Пирсону или Фишеру и показатели относительного риска (ОР), дополнительного риска (ДР) и отношения шансов (ОШ); тест Манн-Уитни применялся для сравнения непрерывных величин на 95% уровне достоверности. Многофакторный анализ проводился методом бинарной логистической регрессии с использованием пошагового метода и критериев Вальда для набора данных и подгрупп. Соответствие окончательной модели оценивалось с помощью теста Хосмера-Лемешова. Для анализа вариабельности интерпретации РГК степень согласия между всеми респондентами и между респондентами каждой из трех групп участников оценивалась с помощью каппа-статистики для множества респоидентов(кт), которая является степенью сох ласия с поправкой на случайность.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Вариабельность в интерпретации рентгенограмм грудной клетки

Несмотря на то, что набор рентгенограмм содержал рентгенограммы без патологии, анализ ответов показал, что хотя бы один респондент определил наличие патологии, то есть ни в одном случае не было ситуации, когда все участники решили, что на рентгенограмме представлены нормальные легкие, причем диагноз туберкулеза как наиболее вероятный был указан хоть одним участником исследования на 49-ти из 50-ти рентгенограмм.

В целом при интерпретации РГК по всем аспектам (присутствие или отсутствие патологии, локализация процесса, наличие полостей распада, возможный диагноз, а также вероятность ТБ в качестве диагноза) согласие между участниками было невысокое. Уровни согласия представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Уровень согласия среди участников при интерпретации рентгенограмм грудной клетки.

Рентгенологическая характеристика ВСЕ УЧАСТНИКИ ФТИЗИАТРЫ РЕНТГЕНОЛОГИ ПУЛЬМОНОЛОГИ

кт*; 95%ДИЛ кт*; 95%ДИ кт*; 95%ДИ кт*; 95%ДИ

Присутствие клинически значимой патологии Норма (кат.1 против кат.2-5) кат.1-2 против кат.3-5 Все 5 категорий 0,380; 0,376-0,384 0,479; 0,475-0,482 0,217; 0,215-0,220 0,368; 0,361-0,374 0,466; 0,459-0,472 0,225; 0,221-0,229 0,497; 0,483-0,514 0,564; 0,548-0,580 0,252; 0,244-0,260 0,284; 0,257-0,311 0,493; 0,466-0,520 0,198; 0,187-0,209

Локализация патологии** 0,448;0,444-0,452 0,285; 0,278-0,291 0,503; 0,487-0,519 0,342; 0,315-0,369

Левая верхняя зона Правая верхняя зона Левая средняя зона Правая верхняя зона Левая нижняя зона Правая нижняя зона 0,518; 0,514-0,522 0,547; 0,523-0,551 0,355; 0,351-0,359 0,351; 0,347-0,355 0,425; 0,421-0,429 0,378; 0,374-0,382 0,168;0,161-0,174 0,441; 0,434-0,447 0,567; 0,560-0,573 0,347; 0,340-0,353 0,356; 0,349-0,362 0,401; 0,395-0,408 0,496; 0.480-0,512 0,525; 0,509-0,541 0,343; 0,327-0,359 0,331; 0,315-0,347 0,495; 0,479-0,512 0,510; 0,493-0,526 0,458; 0,431-0,485 0,532; 0,504-0,559 0,283; 0,225-0,310 0,342; 0,315-0,369 0,265; 0,238-0,292 0,226; 0,199-0,253

Наличие полости распада 0,433; 0,428-0,438 0,427; 0,420-0,435 0,545-0,583 0,244; 0,213-0,275

Возможен ли диагноз туберкулеза? 0,387; 0,382-0,391 0,377; 0,367-0,385 0,448; 0,429-0,467 0,386; 0,355-0,416

Если да, форма туберкулеза 0,272 0,272 0,323 0,199

Активен ли туберкулезный процесс? 0,153:0,124-0,164 0,119; 0,103-0,136 0,244; 0,195-0,293 0,041;-0,029-0,ПО

* р<0,001, если не указано прочее

**получена путем усреднения каппа-коэффиценгов по локализации в каждой зоне лДИ-доверительный интервал

Наибольшее согласие по всем аспектам наблюдалось в группе рентгенологов противотуберкулезной службы, в связи с чем бьшо проанализировано мнение большинства этой группы по вопросу возможного

диагноза туберкулеза и выбрано в качестве референс-стандарта для построения ЦОС-кривой для демонстрации результатов других участников по сравнению с референс-группой (рисунок 3). Площади под кривой составили 0,878 (95%ДИ 0,774-0,979), 0,810 (95%ДИ 0,679-0,942) и 0,809 (95%ДИ 0,672-0,946) для фтизиатров, пульмонологов и рентгенологов ОЛС соответственно (р<0,001).

— _ фтизиатры референс-линия

пульмонологи . ^^ ^ прочие рентегнологи

Рисунок 3. ROC кривая (по вопросу возможен ли диагноз туберкулеза)

Анализ согласия между первым и повторным заключением повторяющихся рентгенограмм продемонстрировал относительно низкие уровни согласия даже по вопросу присутствия патологии (кт 0,457) -вопрос, который лежит в основе проведения рутинных скрининговых программ. Более опытные участники (с 5-летним и более стажем работы по специальности) продемонстрировали большую степень согласия по вопросу наличия патологии (0,388, 95% ДИ 0,383- 0,393 по сравнению с 0,355, 95% да 0,316-0,353), а также по вопросу присутствия или отсутствия полостей распада (0,450,95% ДИ 0,444-0,456 по сравнению с 0,354, 95% ДИ 0,331-0,376). В рамках данного исследования мы провели гипотетическую оценку эффективности скрининговой программы в Самарской области по выявлению туберкулеза. В области проживает около 2 миллионов взрослого населения, распространенность ТБ составляет около 80 на 100 000 населения. Если предположить чувствительность лучевых методов исследования около 63% и специфичность около 97%, то прогностическая ценность положительного

результата составляет около 1,7%. Это означает, что у 60 ООО людей могут быть заподозрены изменения на рентгенограмме и все эти люди будут подвергнуты дальнейшему ненужному дополнительному обследованию.

Различия в интерпретации рентгенограмм грудной клетки, приводящие к постановке неверного диагноза, демонстрировались в предыдущих исследованиях (Tudor G.R. et al., 1997; Quekel L.G. et al., 2001; Du Toit J. et al., 2002). Данное исследование ставило своей целью определить степень согласия между большим числом участников, а также сравнить степени согласия в трех подгруппах, состоящих из различных специалистов. В целом оказалось, что степень согласия была лишь слабой среди всех участников и редко достигала пограничного уровня умеренного согласия, в то время, как наивысшее согласие было обнаружено в группе рентгенологов. Уровень соответствия первичного и повторного заключения был не очень высок среди всех участников, хотя группа рентгенологов, как и следовало ожидать, была более постоянна в интерпретации одних и тех же снимков.

Ограниченное количество рентгенограмм, отобранных для повторного анализа, привело к широким и порой статистически не значимым интервалам достоверности. Необходимо проведение более крупных исследований с большим числом рентгенограмм для повторной оценки и более точного определения уровня соответствия первичного и повторного заключений. Вторым недостатком данного исследования явилось то, что специалистам предлагалось сделать вывод о наличии или отсутствии патологии на основании лишь рентгенограмм передне-заднего направления. В связи с этим необходимо с осторожностью экстраполировать полученные выводы на действительную клиническую практику, когда обычно в рутинном порядке помимо единственной РГК имеется клиническая информация о пациенте, результаты дополнительных методов обследования и целая серия РГК. Однако полученные выводы вполне релевантны для массовых скрининговых программ, когда большинство людей не имеет клинической симптоматики, клиническая информация отсутствует и подозрение о наличии патологии с последующим направлением на дополнительные исследования возникает лишь на основании интерпретации одного снимка - чаще всего, флюорограммы.

В предыдущих исследованиях было продемонстрировано, что повышение квалификации, образовательные программы, анализ ошибок способны повысить точность заключений по рентгенограммам грудной клетки (Tudor G.R. et al., 1997). Обсуждение находок с коллегами также повышает точность заключений.

Таким образом, данное исследование продемонстрировало субъективность рентгенологического исследования и проведенная эмпирическая оценка эффективности программы массового скрининга в Самаре позволила нам предположить, чго потенциально огромные ресурсы затрачиваются на дальнейшее обследование людей с выявленной патологией на РГК (или флюорограмме), в то время как по нашему мнению, эти средства необходимо направить в русло более достоверных, ценных и объективных методов

выявления и дальнейшего обследования пациентов с заболеваниями легких. Клинические решения, мониторинг лечения должны,, по возможности, поддерживаться бактериоскопическими, бактериологическими и

молекулярными исследованиями патологического материала. Скрининг же должен быть ограничен лишь группами высокого риска.

Социальный и клинический профиль больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов

Среди больных гражданского сектора 1546 было мужчин и 517 женщин (п=2063). Такое распределение отражает типичное для туберкулеза соотношение полов. Практически все заключенные были молодыми мужчинами. Между медианами взрасту мужчин гражданского и пенитенциарного секторов не наблюдалось статистически значимой разницы (р>0,05). Одна пятая (20,8%) больных гражданского сектора в прошлом пребывали в местах лишения свободы (МЛС). Симптомы были типичными таковыми для больных респираторными заболеваниями нижних дыхательных путей, однако, ряд больных не предъявляли активных жалоб. У около одной трети всех пациентов было диагностировано распространенное поражение легких (39,4%) с или без наличия полостей распада.

Из 3351 респондентов 1 714 (21,3%) человек признались в употреблении наркотиков. Большинство наркоманов использовали инъекционный путь введения, и многие из них признались также в практике пользования общими иглами (36,1%). Подавляющее большинство участников являлись курильщиками (2545/3365; 75,6%), причем, большая часть из них признались в раннем возрасте начала курения. Уровень потребления алкоголя был крайне высок (что, вероятно, отражает высокие уровни сопутствующих заболеваний печени), при этом 8,9% всех участников употребляли алкоголь ежедневно.

Уровень сочетанного инфицирования с ВИЧ во всей когорте был высок -6,0% (197/3279). Вирусный гепатит в анамнезе или в настоящем отмечался у 18,1% пациентов. В целом уровень инфицирования ВИЧ и гепатитом был существенно выше в группе потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) по сравнению с пациентами, не употреблявшими наркотики (данные основаны на добровольных ответах участников) (11,0% (67/611) по сравнению с 4,9 % (130/2646); ОШ 2,4, 95%ДИ 1,8-3,3 и 34,1% (242/710) по сравнению с 13,6% (354/2612); ОШ 3,3, 95%ДИ 2,7-4,0). Две трети ВИЧ-инфицированных пациентов (66,1%; 84/127) являлись ПИН. Часть ВИЧ-инфицированных больных ТБ (7,6% (46/603) также были инфицированы вирусами гепатита В/С.

Достаточно большая часть пациентов (17,7%) сообщили о незащищенном половом контакте с новым партнером в течение последних 6 месяцев; около 16,9% всех участников также признались об инфекции, передаваемой половым путем (ИППП) в анамнезе. Все данные по сексуальному анамнезу и ИППП сообщались добровольно участниками и в связи с существующей стигматизацией этой тематики, возможно, являются заниженными. ИППП, сексуальный анамнез и ВИЧ-инфекция среди больных ТБ (таблица 2).

ИППП, сексуальный анамнез и ВИЧ-инфекция среди больных ТБ

Фактор Вес пациенты Гражданский сектор Пенитенциарный сектор

п Похож \% п Полож % л Полож. %

ВИЧ-инфекция 3279 197 6,0 1935 33 1,7 1344 164 12,2

Инфекция гепатитом В или С 3305 599 18,1 1978 279 ¡4,1 1327 320 24,1

Желтуха 3325 363 10,9 ^ 1988 142 7,1 1337 221 16,5

Анальный сексуальный контакт* 3360 16 0,5 2027 10 0,5 1333 6 0,5

Гомосексуальный контакт* 3348 10 0,3 2020 4 0,2 1328 6 0,5

Незащищенный половой контакт за последние 6 месяцев* 3358 596 17,7 2018 237 11,7 1340 359 26,8

Любая ИППП в анамнезе 3359 568 16,9 2032 214 10,5 1327 354 26,7

Гторея 3346 157 4,7 2016 72 3,6 1330 85 6,4

Сифилис 3366 169 5,0 2032 51 2,5 1334 118 8,8

Герпес 3097 128 4,1 2029 11 0,5 1068 117 11,0

* добровольное сообщение

В группе гражданских больных ТБ был проведен анализ отличий между мужчинами и женщинами. По данным многофакторного анализа пребывание в MJIC в прошлом (ОШ 12,3), употребление алкоголя (ОШ 2,0), курение (OLLI 8,7), известный контакт с больным ТБ (OLLI 1,9) и привычка сплевывать в общественных местах были более характерны для мужчин.

Анализ различий между мужчинами гражданского и пенитенциарного секторов продемонстрировал, что употребление наркотиков было существенно выше среди заключенных по сравнению с пациентами гражданского сектора (48,6% и 3,3% соответственно, ОШ 27,9; 95%ДИ 21,4-36,5). При этом употребляли большинство заключенных употребляли опиаты, вводимые инъекционным путем. Курение и употребление алкоголя также было значимо более распространено среди пациентов пенитенциарного сектора. При ответе на вопрос об употреблении наркотиков и алкоголя заключенным предлагалось ответить про время до заключения.

Сочетанная инфекция с ВИЧ встречалась также существенно чаще среди заключенных по сравнению с больными ТБ гражданского сектора (12,2% и 1,7% соответственно; ОШ 8,0; 95%ДИ 5,5-11,7). Распространенность вирусных гепатитов была также существенно выше среди заключенных, что, по всей видимости, отражает высокие уровни потребления наркотиков инъекционным путем (24,1% и 14,1% соответственно; ОШ 1,9; 95%ДИ 1,6-2,3).

Таким образом, анализ социальных и клинических факторов в большой когорте пациентов с легочным ТБ был первым шагом в проведении крупного исследования по определению распространенности ЛУ к противотуберкулезным препаратам в области. Это, по нашему мнению, является необходимым для дальнейшего установления факторов риска развития ЛУ. Нам удалось продемонстрировать, что классические симптомы ТБ присутствовали далеко не у всех пациентов, что подчеркивает значимость бактериологического подтверждения диагноза. Курение, злоупотребление алкоголем и употребление наркотиков были также широко распространены в исследуемой группе больных туберкулезом. При этом нам удалось показать, что мужчины по сравнению с женщинами были более социально дезадаптированы - они более часто имели более плохие жилищные условия, чаще пребывали в МЛС и чаще страдали всеми видам зависимости, включая инъекционное употребление наркотиков. Как результат, заболевания печени, ВИЧ-инфекции и ИППП также были более распространены среди пациентов мужского пола. При этом мужчины более свободно и чаще, чем женщины, вступали в незащищенные половые связи с новым партнером, подвергая его опасность заражения рядом заболеваний. В целом в данной части исследования нам удалось показать начало слияния двух эпидемий в области - ТБ и ВИЧ-инфекции, что, по нашему мнению, будет иметь значительные последствия для здравоохранения, особенно в условиях отсутствия комплексной терапии антиретровирусными препаратами. Известно, что в странах со средней и высокой заболеваемостью ТБ эта оппортунистическая инфекция наиболее распространена среди ВИЧ-инфицированных пациентов, приводя к дальнейшему иммунодефициту, развитию СПИДа и последующему летальному исходу, тем самым вызывая рост заболеваемости ТБ в целом и оказывая влияние на демографическую структуру населения. Последнее является крайне актуальным, поскольку, как нам удалось продемонстрировать, пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ТБ, как правило, являются молодыми мужчинами трудоспособного возраста, употребляющими наркотики и часто пребывающими в МЛ С, где риск заражения ТБ, в том числе МЛУ ТБ, в несколько раз превышает таковой в гражданском секторе.

Эпидемиология и лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза

Распространенность устойчивости МБТ среди всех больных (впервые выявленных и получавших лечение в прошлом) была чрезвычайно высокой: в пределах Самарской области уровень МЛУ ТБ составил 46,6% (95%ДИ 42,650,6%), устойчивости к изониазиду (Н) - 60,2% (95%ДИ 56,2-64,0%) и рифампицину (II)- 49,8% (95% ДИ 45,8-53,8%). Уровень первичной устойчивости к препаратам первого ряда оказался также довольно высок и составил среди гражданских больных и заключенных: к изониазиду - 38.0% (95%ДИ 31,0-45,9%), к рифампицину - 25,2% (95%ДИ 19,1-32,4%) и МЛУ ТБ -22,7% (95%ДИ 17,0-30,0%). Уровень МЛУ ТБ среди пациентов, ранее

получавших лечение по поводу туберкулеза, был существенно выше и составил 55,3% (95%ДИ 50,2-59,7%). К стрептомицину (5) были устойчивы 34,6%, (95%ДИ 27,2-43,0%) исследованных штаммоа МЁТ до начала лечения по поводу туберкулеза; 25,0% всех выделенных культур была также устойчива к этамбутолу (Е) (95%ДИ 22,6-29,83%) (рисунок 4).

Рйеувок Уровень устойчивости к препаратам первого ряда (%) среда больных туберкулезом грамма некою и пенктеяциарного сск-горов (взвешенные показателе)

Уровни первичной и приобретенной лекарственной устойчивости отдельно у гражданских больных и заключенных представлены в таблицах 3 и 4.

Уровни ЛУ среди впервые выявленных и получавших лечение в прошлом больпых гражданского сектора (п=309)

Антибиотик Впервые выявленные больные Получавшие лечение в прошлом больные

Л У (п) ЛУ( % п 95%ДИ) ЛУ (п) ЛУ ( % и 95%ДИ)

Н* 32/95 33,7 (24,7-43,6) 147/214 68,7 (62,2-74,6)

Я 22/96 22,9(15,3-32,1) 129/214 60,3 (53,6-66,7)

МЛУ 19/96 19.8 (12.7-28,7) 119/214 55,6 (48,9-62,2)

27/96 28,1 (19,8-37,7) 107/214 50,0 (43,3-56,6)

Е 11/96 11,5 (6,2-19,0) 64/214 29,9 (24,0-36,3)

2** 3/49 6,1 (1.6-15,8) 12/82 .. 14,6(8,2-23,6)

*одна культура была повторно контаминироваяа;

** небольшое тесло (131) культур были протестированы на предмет устойчивости к пиразинамнду

Таблица 4.

Уровни ЛУ среди впервые выявленных и получавших лечение в прошлом больных пенитенциарного сектора (п=291)

Антибиотик Впервые выявленные больные Получавшие лечение в прошлом больные

ЛУ (п) ЛУ ( % и 95%ДИ) ЛУ (п) ЛУ ( % и 95%ДИ)

Н 42/67 62,7 (50,7-73,6) 146/224 65,2(58,6-71,2)

К 25/66 37,9 (26,8-49,9) 126/224 56,3 (46,7-62,6)

МЛУ 25/67 37,3 (26,4-49,3) 120/224 53,6 (47,0-60,0)

8 30/42 71,4 (56,5-83,5) 117/224 52,2 (45,7-58,7)

Е 14/42 33,3 (20,4-48,5) 72/223 32,3 (23,4-38,6)

Ъ 3/23 13,0(2,8-33,6) 5/95 5,3(1,7-11,9)

Предыдущие исследования не определяли распространенность устойчивости к пиразинамнду, так как данный тест не проводится в рутинном порядке в России. Нами у части выделенных культур МБТ была определена чувствительность к пиразинамнду. Первичная устойчивость к этому препарату оказалась относительно невысокой и составила 7,2%.

Факторы риска лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда

Анализ различий в уровнях устойчивости в гражданском и пенитенциарном секторах продемонстрировал статистически значимо более высокие уровни устойчивости ко всем препаратам первого ряда, включая МЛУ, среди больных тюремного сектора. Дополнительный риск развития ТБ с МЛУ составил среди заключенных 17,5% (95%ДИ 2,2-32,8%). Относительный риск устойчивости к изониазиду, рифампицину и МЛУ ТБ был в почти два раза выше среди заключенных (ОР 1,9 (95%ДИ 1,3-2,6); ОР 1,7 (95%ДИ 1,0-2,7) и ОР 1,9 (95%) ДИ 1,1-3,1) (таблица 5).

Таблица 5.

Статистически значимые различия в уровнях первичной устойчивости к препаратам первого ряда.

АБП Устойчивые штаммы гражданских (%) Устойчивые штаммы заключенных (%) ОР и 95%ДИ ОШ и 95%ДИ Р

Н** 33,7 62,7 1,9(1,3-2,6) 3,3(1,7-6,4) 0,001

R* 22,9 37,3 1,7(1,0-2,7) 2,1 (1,0-4,1) 0,046

МЛУ** 19,8 37,3 1,9(1,1-3,1) 2,4 (1,2-4,9) 0,013

S** 28,1 71,4 2,5(1,8-3,7) 6,4 (2,9-14,3) 0,001

Е** 11,5 33,3 2,9(1,4-5,9) 3,9(1,6-9,5) 0,020

Z 6,1 13,0 2,1(0,5-9,8) 2,3 (0,4-12,4) 0,320

"статистически значимо прп р<0,05

Результаты многофакторного анализа (таблица 6) показали, что среди впервые выявленных больных с МЛУ ТБ употребление наркотиков повышает риск МЛУ ТБ почти в три раза (ОШ 3,0, 95%ДИ 1,1-7,9). Предшествующее или настоящее лечение по поводу туберкулеза в течение более 4 недель, наличие фиброзно-кавернозного туберкулеза являются существенными факторами риска развития как устойчивости к любому препарату первого ряда, так и МЛУ. Пребывание в местах лишения свободы в прошлом существенно ассоциировано с инфицированием штаммами МЛУ ТБ. ВИЧ- инфицирование не было выявлено как фактор риска развития ЛУ.

Демографические, клинические и социальные факторы риска лекарственной устойчивости для больных ТБ (данные мпогофакторного анализа).

Параметр Устойчивость к любому препарату 1-го ряда Н устойчивость К устойчивость МЛУ ТБ среди всех больных МЛУ ТБ среди впервые выявленных больные

Р ОШ (95%ДИ) р ОШ (95УщЦИ) р ОШ(95%ДИ) Р ОШ (95%ДИ) Р ОШ (95%ДИ)

Пол (мужчины по сравнению с женщинами) - - 0,036 3,0(1,1-8,3) - - - - -

Предшествующее лечение > 4 недель - ■ 0,038 1,7(1,0-2,8) 0,042 1,7(1,1-2,8) - - - -

Гражданский сектор - - 0,001 4,0 (2,0-8,1) - - 0,001 7,4(1.9-29,1) - -

Пенитенциарный сектор - - 0,053 3,7 (1,1-14,2) - - - - - -

Предшествующее лечение в тюремные учреждения* для гражд.больных 0,052 4,3 (0,9-18,3)

Настоящее лечение 0.002 2,5 (1,4-5,0) - - 0,029 2,2(1,146) 0,014 2,8 (1,2-6,5) - -

Гражданский сектор 0,004 3,7(1,5-9,1) 0,034 2,2(1,1-4,7) - - 0,026 4,2(1,2-14,7) - -

Пребывание в наст.время на длительном лечении - - - - 0,051 3,4(1,0-11,2) - - - -

Фнброзно-кавернозный ТБ 0,04 5,0(1,1-10,0) 0,019 2,2(1,1-4,4) 0,001 3,5 (1,8-6,7) - - - -

Пенитенциарный сектор - - 0,005 3,4(1,4-8,2) 0,023 3,2(1,2-8,7) 0,048 2,6(1,1-6,9) - -

Сопутствующее ХОБЛ - - 0,042 2,1 (1,0-4,3) 0,002 3,5(1,6-7,7) - - - -

ВИЧ-инфицирование (все больные) - - - - - - 0,009 03(0,1-0,8) - -

ВИЧ-инфицирование (заключенные) - - - - 0,006 0,3 (0,1-0,7) - - - -

Пребывание в МЛС в прошлом - - - - - - 0,021 2,1 (1,1-4,1) - -

Гражданский сектор - - - - - - 0,041 3,4(1,1-11,1) - -

Курение - - 0,021 3,3 (1,2-9,2) - - - - -

Употребление наркотиков - - - - - - - - 0,03 3,0(1,1-7,9)

Шестьдесят девять из 266 из ол я то в (25,9%) были доступны для проведения исследования но определению устойчивости к резервным препаратам. Результата теста на чувствительность к препаратам второго ряда, проведенных па изолятах МЛУ ТБ, полученных от больных Самарской области, продемонстрированы на рисунке 5.

Циклосерин 11.4%

Протжжамид I 1.4%

Клофазииин | 2.9% Цилро флокса цин Амичацуж До кс и цикл и н Рифзбутмк

0.0%

4,3%

i

7.2% 7.4%

! 88.2%

20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100,0% % устойчивых

Рисунок 5. Уровни устойчивости к резервным препаратам среди ИЛУ Ti> изо.тятов (п=69)

В целом мы получили об падеж и вам щ и е результаты, так как устойчивость к иипрофлоксацину (и фтархинолонам вообще), клофазимину, циклосерину и протионамиду хоть и имеется, но не является высокой. Устойчивость к амикацину и доксициклину оказалась наиболее распространенной и составила 7,2% и 7,4% соответственно. Устойчивость к рйфабутину была выявлена среди 88,2% всех изолятов, отражая ожидаемую долю перекрестной устойчивости с рифам ггиц и ном.

Эпидемиология циркулирующих штаммов

Штаммы семейства Бсйджинг оказались доминирующими во всей выборке. Из 880 полученных изолятов 586 (253 от больных гражданского сектора и 333 от заключенных) принадлежали к семейству Бейджинг (66,6%; 95% ДИ 63.4%-69,7%). Значительно чаще изоляты данного семейства встречались среди заключенных (ОР 1,3; 95%ДИ 1,2-1,5) и среди пациентов моложе 35 лет (ОР 1,2; 95%ДИ 1,0-1,3) (таблица 7).

Уровень штаммов семейства Бейджинг в выборке

п штаммов Бейджинг в выборке % и 95%ДИ ДР% н 95%ДИ ОР и 95%ДИ

Все 586/880 66,6(63,4-69,7) Тюрьма по сравнению с гравд.

Гражданский сектор 253/586 43,2 (39,2-47,2) 13,7 (7,8-19,5) 1,3 (1,2-1,5)

Тюремный сектор 333/586 56,8 (52,8-60,8)

<=35 лет* 270/582 46, (42,4-50,5) <35 лет, по сравнению с ,<= 35 лет

>35 лет 312/582 53,6 (49,5-57,6) 7,2(1,3-13,1) | 1,2(1,0-1,3)

*у 4-х больных возраст не был известен

Многофакторный анализ факторов риска инфицирования штаммами данного семейства показал, что мужской пол (ОШ 1,5; 95%ДИ 1,1-1,9), более молодой возраст (ОШ 1,3; 95%ДИ 1,1-1,7), отсутствие определенного места жительства (ОШ 5,6; 95%ДИ 1,1-6,3) и пребывание в МЛС в прошлом или настоящем (ОШ 2,0; 95%ДИ 1,5-2,7) были существенно связаны с риском заражения штаммами Бейджинг. Распространенное поражение легких (поражение нескольких долей легких с наличием множественных полостей распада и фиброза), согласно данным однофакторного анализа, также было ассоциировано с инфицированием штаммами указанного семейства (ОШ 3,3 95%ДИ 1,3-8,4). Ночные поты были менее характерны для пациентов этой группы (ОШ 0,7; 95%ДИ 0,5-0,9). Данные многофакторного анализа подтвердили пребывание в МЛС в качестве значимого фактора риска заражения данным штаммом (ОШ 2,0; 95%ДИ 1,4-3,3). Число раз пребывания в МЛС значимо не отличалась в сравниваемых группах пациентов, что свидетельствует о том, что однократное заключение достаточно для возможности инфицирования. Предшествующее лечение в течение более 4 недель и мужской пол не достигли статистически значимых величин в многофакторном анализе (последнее, возможно, связано с вмешивающимся влиянием фактора заключения на фактор пола, так как большинство заключенных были мужчинами). Несмотря на то, что отсутствие определенного места жительства не достигло статистически значимых величин в многофакторном анализе, проживание в отдельной квартире (фактор, противоположный отсутствию определенного места жительства и суррогатный маркер более благополучного благосостояния) было менее характерно в группе пациентов, инфицированных штаммом Бейджинг (таблица 8).

Статистические значимые демографические, клинические и социальные факторы риска, связаппые с инфицированием штаммом Бейджииг (п=880)

Фактор Одпофакторный анализ Многофакторный анализ

ОШ 95%ДИ ОШ 95% ДИ

Пол (мужчины по сравнению с женщинами) 1,5 1,1-1,9 - -

Возраст (<35 лет по сравнению с >=35 лет) 1,3 1,1-1,7 - -

Пребывание в МЛС в настоящем или прошлом 2,0 1,5-2,7 2,0 1,4-3,3

ТБ терапия в анамнезе 1,7 1,2-2,2 - -

Распространенные рентгенологические изменения 3,3 1,3-8,4 - -

Хирургическое вмешательство 1,9 1,0-3,8 - -

Ночные поты 0,7 0,5-0,9 0,7 0,5-1,0

Контакт с больным ТБ 1,4 1,1-2,0 - -

Пребывание в МЛС в прошлом 2,0 1,5-2,7 2,0 1,4-3,3

Проживание в отдельной квартире 0,6 0,4-0,9 0,6 0,4-0,9

Отсутствие определенного места жительства 5,6 1,1-6,3 - -

Тесты на определение чувствительности к противотуберкулезным препаратам, проведенные на 561 жизнеспособном изоляте МБТ, выявили высокие уровни лекарственной устойчивости, причем, устойчивость была существенно больше распространена в группе больных, инфицированных штаммами семейства Бейджинг. Уровни устойчивости к изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу, а также МЛУ в данной группе более чем в 2 раза превышали таковые для штаммов иных генетических групп (таблица 9).

Таблица 9.

Уровни лекарственной устойчивости среди пациентов, инфицированных штаммами Бейджинг по сравнению с пациентами, инфицированными другими штаммами

Препарат Штаммы Бейджинг (% устойчивых и 95%ДИ) Прочие штаммы (% устойчивых и 95%ДИ) ДР и 95%ДИ ОР и 95%ДИ

II 75,1 (70,2-79,5) (262/349) 41,7(34,9-48,7) (88/211) 33,4 (24,9-41,8) 1,8(1,5-2,1)

Л 64,2 (58,9-69,2) (224/349) 29,9 (23,8-36,5) (63/211) 34,3 (26,0-42,7) 2,2(1,7-2,7)

МЛУ ТБ 61,9 (56,6-67,0) (216/349) 26,1 (20,3-32,5) (55/211) 35,8 (27,6-44,0) 2,4(1,9-3,0)

в 57,7 (52,4-63,0) (202/350) 30,8(24,7-37,5) (65/211) 26,9 (18,4-35,4) 1,9(1,5-2,3)

Е 35,0 (30,0-40,2) (122/349) 15,6(11,0-21,3) (33/211) 19,3 (11,9-26,7) 2,2 (1,6-3,2)

Знание истинного уровня распространенности лекарственной устойчивости в регионе является необходимым для планирования стратегий лечения. Больные с лекарственной устойчивостью, особенно с МЛУ ТБ, труднее поддаются лечению и при назначении лишь препаратов первого ряда выживаемость в этой группе пациентов невысока (Migliori G.B. et al., 2002; Quy H.T. et al., 2003; Espinal M. et al., 2000). В исследуемой когорте пациентов уровни лекарственной устойчивости МБТ были чрезвычайно высоки, при этом уровни устойчивости в пенитенциарном секторе были существенно выше по сравнению с больными гражданского сектора. Общая распространенность устойчивости очень высока; почти половина всех больных устойчива, по меньшей мере, к одному из противотуберкулезных препаратов первого ряда. Данные результаты свидетельствуют о наличии давних проблем в лечении больных, включающих отсутствие стандартизованных режимов химиотерапии и высокие показатели отрывов больных от лечения. Такое «прерывистое» получение противотуберкулезной терапии является одним из основных факторов, приводящих к развитию приобретенной ЛУ. Противотуберкулезная терапия в прошлом или в настоящее время в течение более 4 недель, наличие запущенных форм ТБ с полостями распада связано с лекарственной устойчивостью МБТ. Эти данные указывают на важность неукоснительного соблюдения стандартизованных химиотерапевтических режимов и повышения приверженности больных к лечению, что начало проводиться в Самарской области и России в целом. Уровень устойчивости, включая МЛУ ТБ, существенно выше среди заключенных, поэтому очень важно усилить контроль ТБ в тюрьмах, повышая приверженность больных к лечению путем создания дополнительных мотиваций. Поскольку большинство больных длительное время находятся на стационарном лечении, трансмиссия заболевания внутри больничных учреждений (особенно устойчивых форм и МЛУ ТБ) весьма вероятна как в тюремном, так и в гражданском секторах. Особенную настороженность вызывают обстоятельства, когда в местах пребывания больных туберкулезом находятся ВИЧ-инфицированные. Мероприятия, направленные на предотвращение нозокомиального распространения туберкулеза, должны включать обеспечение адекватной вентиляции, палат с отрицательным давлением, использование ультрафиолетового облучения, ношение масок и респираторов и прочих фильтрационных устройств.

В рамках данного исследования мы также сделали попытку оценить распространенность ЛУ к резервным препаратам среди изолятов МЛУ ТБ. Полученные результаты оказались довольно оптимистичными, свидетельствующими лишь о небольшой доле изолятов, устойчивых также к резервным препаратам, что позволяет предпринять попытку разработать эмпирически стандартный эффективный режим лечения больных с МЛУ ТБ. Таким образом, эмпирическая схема лечения впервые выявленных больных МЛУ ТБ может включать этамбутол, пиразинамид, протионамид, препарат группы фторихинолонов и амикацин. Положительный результат от включения в схему терапии препаратов группы фторхинолонов уже продемонстрировано в ряде исследований (Чуканов В.И. и соавт., 2005, 2006; Chan E.D. et al, 2004). В

случае, когда больной с МЛУ ТБ уже получал лечение в прошлом, имеется высокий риск наличия устойчивости к этамбутолу, однако, все равно имеет смысл оставить данный препарат в схеме терапии. В связи с высокими уровнями ЛУ к рифабутину, его назначение было бы неразумным для больных с подтвержденным или прогнозируемым диагнозом МЛУ ТБ за исключением ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз.

Результаты эпидемиологического гепотипирования продемонстрировали высокую распространенность штаммов семейства Бейджинг среди больных туберкулезом Самарской области. Уровень устойчивости к противотуберкулезным препаратам, включая множественную лекарственную устойчивость, более, чем в 2 раза чаще встречалась среди изолятов штаммов Бейджинг. Сочетанное инфицирование вирусом ВИЧ не оказалось фактором риска инфицирования данным штаммом, при этом высокая распространенность ВИЧ-инфицирования (приблизительно 10%) наблюдалась в обеих группах. Мы обнаружили ряд доказательств того, что клиническая картина при инфицировании штаммом семейства Бейджинг несколько отличается от таковой при инфицировании штаммами других семейств. В частности, в первой группе наблюдалось более распространенное поражение легких. При этом пациенты, инфицированные штаммом Бейджинг, значительно чаще получали противотуберкулезную терапию в прошлом. Для ответа на вопрос, является ли это свидетельством того, что именно специфические свойства данного штамма обуславливают частые случаи неудачи лечения и обострения среди таких больных или же это связано с высоким уровнем лекарственной устойчивости, требуются дальнейшие исследования.

Более молодой возраст людей, инфицированных штаммами семейства Бейджинг, свидетельствует в пользу недавней и активной трансмиссии заболевания, особенно в группе заключенных, которые в среднем моложе, чем больные гражданского сектора, более часто не имеют определенного места жительства или проживают в коммунальных квартирах до момента заключения или после освобождения. В предыдущих исследованиях доказано, что когда штаммы семейства Бейджинг впервые внедряются в популяцию, они начинают быстро распространяться. Высказываются гипотезы о большей вирулентности данного штамма, а также о его способности «ускользать» от иммунитета, вызываемом вакциной БЦЖ. В России, где в течение многих лет проводится массовая вакцинация БЦЖ детей, широкая распространенность данного генотипа может быть объяснена тем, что данный штамм имеет эволюционные преимущества над остальными штаммами. Однако в данном исследовании нам не удалось обнаружить достоверных различий между уровнями вакцинации среди пациентов, инфицированных штаммом семейства Бейджинг и другими больными. В связи с этим, широкая распространенность данного штамма в этой популяции, по всей видимости, объясняется сочетанием высоких уровней лекарственной устойчивости, что снижает успех химиотерапии и поддерживает пул контагиозных больных, обеспечивая возможность нозокомиального распространения туберкулеза, особенно в МЛС, а также специфическими особенностями данного штамма во взаимодействии с макроорганизмом.

Таким образом, учитывая сложившуюся эпидемиологическую ситуацию, срочно требуется внедрение недорогостоящих методов ускоренной диагностики устойчивости к рифамиицину, изониазиду и МЛУ, а также улучшение контроля распространения ТБ и ВИЧ внутри учреждений. Улучшение существующей программы контроля ТБ и строгий контроль за приемом препаратов пациентами (терапия под прямым наблюдением), дополняемые методиками ускоренной диагностики лекарственной устойчивости (в том числе основанными на молскулярно-генетических методах) (Кузьмин A.B., 2006; Скотникова О.В. и соавт., 2006; Мельникова H.H. и Мокроусов И.В., 2006) и назначением адекватных химиотерапевтических режимов для лечения устойчивых форм ТБ, являются крайне необходимыми мерами. Назначение антиретровирусноц терапии ВИЧ-инфицированным пациентам также чрезвычайно важно. Данное исследование представляет собой крупное популяционное исследование, однако, требуется проведение еще более крупных клинических и иммунопатологических исследований с использованием молекулярных методик, обладающих более высокой разрешающей способностью, для подтверждения повышенной вирулентности семейства Бейджинг (или других семейств), о чем говорит ряд предварительных исследований (Скворцова Л.А. и соавт., 2005). Необходимо проведении дальнейших экономических проектов, которые позволят оценить затратную эффективность использования молекулярно-генетических методик прямой диагностики ТБ, идентификации и генотипирования в сочетании с использованием автоматических систем на жидких средах, существенно ускоряющих диагностику ТБ, что впоследствии приводит к более быстрому назначению адекватных химиотерапевтических режимов и своевременной изоляции больных для предотвращения трансмиссии устойчивых штаммов.

Уровень латентного инфицирования микобактерией туберкулеза

Несмотря на то, что уровень латентного инфицирования туберкулезом выше среди студентов-медиков по сравнению со студентами СГУ (10,1% и 6,7% соответственно) (предположительно отражая экспозицию студентов-медиков во время их клинических занятий), данное различие не является статистически значимым. Однако, все же, данные цифры свидетельствуют об относительно высоких уровня ЛТБИ среди здоровых молодых людей, не имеющих ни бытовых, ни профессиональных контактов с больными ТБ. Ни один из студентов не сообщили об имеющемся иммунодефиците, приеме иммуносупрессантов или имеющемся активном ТБ. Уровень INF-y в различных группах исследуемых продемонстрирован в таблице 10.

Уровень ШР-у в различных профессиональных группах

Группа Число положительных, % и 95%ДИ

Студенты СГУ (п=130) 8 (6,2%; 2,9-11,3%)

Студенты-медики (п=238) 24 (10,1%; 6,7-14,4%)

Все студенты (п=368) 32 (8,7%; 6,1-11,9%)

Сотрудники первичного мед.звена (п=122) 38 (31,1%; 23,4-39,8%)

Врачи (п~55) 14(25,5%; 15,3-38,2%)

Мед.сестры (п~61) 20 (32,8%; 21,9-45,3%)

Врачи и мед.сестры (п=116) 34(29.3:21,6-38,1%)

Технический персонал (п~2) 2 (100%; 22,4-100,0%)

Прочие (водители, регистраторы) (п~4) 2 (50,0%; 9,4-90,6%)

Сотрудники ТБ службы (п=140) 69(49,3%; 41,1-57,5%)

Врачи (п—40) 22 (55,0%; 39,5-69,8 )

Мед.сестры (п=----56) 23 (41,1%; 28,8-54,3%)

Сотрудники лаборатории (гг--18) 11 (61,1%; 37,7-81,1%)

Врачи и мед.сестры (п-96) 45 (46,5%; 37,1-56,9%)

Технический персонах (п=16) 10 (62,5%; 37,6-83,2%)

Прочие (водители, регистраторы)(п-10) 3 (30,0%; 8,3-62,0%)

Все медицинские сотрудники (п=262) 107 (40,8%;35,0-46,9%)

Все врачи и мед.сестры (без технического персонала и прочих) (п=230) 90 (39,1%; 33,0-45,6%)

Вес врачи отдельно (п=95) 36 (37,9%; 28,6-47,9%)

СГУ - Самарский государственный университет; мед. сестры - медицинские сестры

Уровень ЛТБИ, определяемый как положительный тест ЮТ-у был существенно выше среди медицинских сотрудников общей лечебной сети (ОЛС)по сравнению со студентами в целом - 39,1% всех врачей и медицинских сестер оказались положительными (по сравнению с 8,7% среди студентов, ОШ 6,8; 95%ДИ 4,3-10,6). В таблице 11 приведены данные сравнения уровней ГКТ-у среди различных групп.

Сравнение уровней 1\Т-у в различных группах

Группа х2 ОР и 95%ДИ ОШ и 95%ДИ

Студенты-медики по сравнению со студептами СГУ 1.6 1,6 (0,8-3,5) 1,7 (0,8-3,9)

Все мед. сотрудники по сравнению со всеми студентами * 92.0 4,7 (3,3-6,7) 7,3 (4,7-11,2)

Все врачи и мсд.сестры по сравнению со всеми студентами * 39.1 4,5 (3,1-6,5) 6,8(4,3-10,6)

Все врачи по сравнению со всеми студентами * 51.4 4,4 (2,9-6,6) 6,4(3,7-11,1)

Все мед.сотрудники но сравнению со всеми с тудепта м н-меднкам п * 61.0 5,8 (4,0-8,7) 6,2 (3,8-10,0)

Все врачи и мсд.сестры по сравнению со студентами-медиками * 53.6 3,9 (2,6-5,9) 5,7 (3,5-9,4)

Все врачи но сравнению со студептами-медиками* 35.6 3,8 (2,4-5,9) 5,4 (3,0-9,8)

Сотрудпики ОЛС по сравнению со всеми студентами* 37.7 3,6 (2,4-5,5) 4,8 (2,8-8,1)

Врачи ОЛС по сравпению со всеми студентами * 13.9 2,9(1,7-5,1) 3,6(1,8-7,3)

Врачи и мед.сестры ОЛС по сравнению со всеми студентами* 31.8 3,4 (2,2-5,2) 4,4 (2,5-7,5)

Сотрудники ОЛС по сравнению со студентами-медиками * 25.1 3,1 (2,0-4,9) 4,0 (2,3-7,1)

Врачи и мед.сестры ОЛС по сравнению со студентами-медиками * 21.0 2,9 (1,8-4,7) 3,7(2,1-6,6)

Врачи ОЛС по сравнению со студептами-медиками * 9.4 2,5 (1,4-4,6) 3,0(1,5-6,4)

Сотрудники ТБ службы по сравнению с сотрудниками ОЛС* 8.9 1,6(1,2-2,2) 2,2(1,3-3,6)

Сотрудники ТБ службы по сравпению со всеми студентами1 104.9 5,7 (3,9-8,2) 10,2 (6,2-16,7)

Врачи и мед.сестры ТБ службы по сравнению со всеми студентами * 80.2 5,4 (3,6-8,0) 9,3 (5,4-15,9)

Врачи ТБ службы по сравпепию со всеми студентами * 67.4 6,3(4,1-9,8) 12,8 (6,2-26,4)

Сотрудники ТБ службы по сравнению со студентами-медиками * 73.0 4,9 (3,2-7,4) 8,7 (5,1-14,8)

Врачи и мед.сестры ТБ службы по сравнению со студентами-медиками * 56.5 4,7 (3,0-7,2) 7,9 (4,4-14,1)

Врачи ТБ службы по сравпению со студептами-медиками * 50.0 5,5 (3,4-8,7) 10,9(5,1-23,1)

Врачи и мед.сестры ТБ службы по сравпеишо с врачами и мед.сестрами ОЛС * 6.9 1,6(1,1-2,3) 2,1 (1,2-3,8)

* статистически значимая разница при р<0,05

мед. сестры - медицинские сестры

Средние уровни концентрации ЮТ-у и стандартные отклонения в группах контроля, студентов-медиков, сотрудников первичного медицинского звена и противотуберкулезной службы составил 1,8 (1,9), 4,2 (5,0), 7,8 (7,3) и 3,0 (3,6) МЕ/мл соответственно. Однако, четкой корелляционной связи между уровнем НчПР-у и возрастом, а также уровнем ЮТ-у и стажем работы не наблюдалось.

Доля людей, диагностированных с ЛТБИ, была существенно выше среди врачей и медицинских сестер ОЛС по сравнению с группой более низкого риска (студентами-медиками) (29,3% по сравнению с 10,1%, ОШ 3,7; 95%ДИ 2,1-6,6) и среди врачей и медицинских сестер противотуберкулезной службы по

сравнению с сотрудниками OJIC и студентами-медиками (46,9% по сравнению с 29,3%, ОШ 2,1, 95%ДИ 1,2-3,8 и по сравнению с 10,1%; ОШ 7,9; 95%ДИ 4,414,1).

В ходе анализа были выявлены статистически значимые различия в уровнях ЛТБИ между студентами, врачами и медицинскими сестрами ОЛС и противотуберкулезной службы, отражая градиент роста экспозиции ТБ С"/,2 градиента составил 104,4, р<0,001).

Мы предприняли попытку установить факторы риска ЛТБИ среди всех исследуемых групп. В ходе однофакторного анализа в труппе всех студентов не удалось выяснить значимых предикторов ЛТБИ. В группе врачей и медицинских сестер возраст старше 35 лет, ТБ в анамнезе, стаж работы более 5 лет в здравоохранении и работы в противотуберкулезной . службе были установлены в качестве факторов риска ЛТБИ (ОШ 3,1; 95%ДИ 1,5-6,4; ОШ 2,8; 95%ДИ 1,1-7,0; ОШ 2,6; 95%ДИ 1,5-4,4 и ОШ 2,5; 95%ДИ 1,4-5,0; коэффициенты корреляции 0,136, р=0,002; 0,148; р=0,025; 0,225; р=0,001 и 0,114, р=0,003) соответственно. Пол не был ассоциирован с положительным тестом. Многофакторный анализ подтвердил, что лишь работа в противотуберкулезной службе является независимым предиктором ЛТБИ (ОШ 1,9; 95%ДИ 1,1-3,5, р=0,031).

Выявление пациентов с латентной ТБ инфекцией, в частности, среди медицинских работников, и их дальнейшая химиопрофилактика, является важной мерой, направленной на снижение общей заболеваемости активным ТБ среди данных групп риска и в дальнейшем предотвращения распространенности ТБ. Данное исследование явилось первым исследованием в странах бывшего Советского Союза, позволившим напрямую установить уровень латентной ТБ инфекции среди медицинских работников с помощью нового прямого метода измерения ex-vivo продукции IFN-y. Данные тесты являются более точными по сравнению с традиционно использующимися туберкулиновыми тестами. Так, чувствительность и специфичность теста QuantiFERON -ТВ Gold In-Tubes по данным различных исследователей варьирует от 59% до 89% и 53% до 100% соответственно (Lalvani A. et al., 2005; Mazurek G.H. et al, 2003; Mori T. et al., 2004; Whalen C.C., 2005). Ex-vivo тесты определения продукции IFN-y имеют особое значение для стран бывшего Советского Союза, где все население подвергается массовой многократной БЦЖ вакцинации, повторным туберкулиновым тестам в детстве, ежегодным массовым флюорографическим обследованиям и где имеются высокие уровни ЛУ у больных ТБ, что означает, что риск заражения медицинских работников устойчивыми бактериями выше, чем среди стран Западной Европы.

Данное исследование подтвердило нашу гипотезу о том, что распространенность ЛТБИ крайне высока среди сотрудников противотуберкулезной службы (группа высокого риска), включая сотрудников лабораторной службы, по сравнению со студентами (группа вязкого риска), врачами и медицинскими сестрами общей лечебной сети (группа среднего риска). Многофакторный анализ показал, что работа в противотуберкулезной

службе является основным и единственным фактором риска латентного инфицирования. Наше исследование также подтвердило ранее сообщаемые данные о том, что результаты тестов, основанных на выделении у-ТРЫ генами, кодирующими продукцию белков Е5АТ- и СРР-10, не находятся под влиянием БЦЖ вакцинации. Данное исследование обращает внимание на важность обследования медицинских работников на предмет инфицирования МТБ -уровни ЛТБИ были высоки не только среди сотрудников противотуберкулезной службы, но и среди персонала ОЛС.

Улучшение методов инфекционного контроля в лечебных учреждениях в совокупности с превентивным лечением инфицированных лиц должно являться значительной мерой профилактики передачи и заражения активным ТБ для медицинских работников и пациентов. Тесты определения продукции 1РМ~у предлагают ускоренный ех-\>Ыо метод скрининга, требующий лишь однократного похода в медицинское учреждение и являющийся более объективным, который можно повторять в качестве ежегодного обследования определенных профессиональных групп. Недостатком данного метода является относительно высокая стоимость реактивов и необходимость наличия лабораторной инфраструктуры, а также доставки образцов крови в лабораторию в короткий срок. В то же время если в странах с низкой заболеваемостью ТБ положительный результат наверняка свидетельствует о недавнем инфицировании, то в странах со средней и высокой заболеваемостью, где большое число людей может оказаться положительными, химиопрофилактика в таком объеме может оказаться невозможной и нерациональной для выполнения. Требуются более крупные исследования для оценки роли данной методики и риска развития активного ТБ у лиц с положительным результатом теста, а также результатов профилактической терапии среди людей с ЛТБИ, диагностированной данными тестами. Необходимо также проведение экономической оценки эффективности затрат использования данных тестов в странах с высокой заболеваемостью и ограниченными ресурсами.

Назначение антибактериальных препаратов в лечении респираторных

заболеваний

При проведении первой фазы исследования, в которой врачам первичного звена предлагалось заполнить вопросник с гипотетическими ситуациями, оказалось, что для лечения острого бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), внебольничной пневмонии и острого тонзиллита самыми распространенными препаратами, выбранными в первую очередь большинством врачей, явились р-лактамные антибиотики - они составили 30,2%; 25,9%; 23,4% и 44,1% всех антибиотиков соответственно (таблица 12).

Препараты, выбранные в порядке предпочтения.

Выбор Острый бронхит (п =2821)л ХОБЛ (п =3072)л Пневмония (п =3773)л Тонзиллит (и =1995) Л

1 Пенициллины 853 (30,2%). Пенициллины 797(25,9%) Пенициллины 881 (23,4%) Пенициллины 879(44,1%)

Бенштенициллин 191/853 (22,4%) Бенз илпетп1иллин 127/797(15,9%) Бензилпенищалин 184/881(20,9%) Бензилпенициллин 201/879 (22,9%)

Амоксициллин 295/853 (34,6%)* Амоксициллин 242/797 (30,4%) Амокащптлин 240/881 (27,2%) Амоксициллин 236/879 (26,8%)

Ампицих'тн 261/853 (30,6%) Ампицшчин 332/797(41,7%)* Ампицилчип 348/881 (39,5%)* Алтш/гтлин 365/879(41,5%)*

Флуклоксациллин 30/853 (3,5%) Флуклоксациллин 34/797 (4,3%) Флуклоксащшлю/ 29/881 (3,3%) Флуклоксациллин '18/879(2,0%)

Коамоксиклав 76/853 (8,9%) Коамоксиклав 62/797 (7,8%) Коамоксиклав 80/881 (9,1%) Коамоксиклав 59/879 (6,7%)

2 Макролиды 614(21,8%) Макролиды 531 (17,3%) Макролиды 773 (20,5%) Макролиды 502 (25,2%)

Эритромицин 328/614 (53,4%)* Эритромицин 214/531(40,3%) Эритромицин 191/773 (24,7%) Эритромицин 345/502 (68,7%)*

Азитромицин 226/614 (36,8%) Азитромицин 228/531 (42,9%)* Азитромицин 459/773 (59,4%)* Азитромищн 111/502 (22,1%)

Кларатромщин 60/614 (9,8%) Кларитроыицин 78/531 (14,7%) Кларитромш^ии 105/773(13,6%) Кларитромицип 46/502 (9,2%)

3 Антагонисты фолиевой кислоты 379(13,4%) Фторхинолоны 395 (12,9%) Цефалоспорины 628 (16,6%) Фторхинолоны 143 (7,2%)

4 Фторхинолоны 256 (9,1%) Цефалоспорины 356(11,6%) Аминогликозиды 500 (13,3%) Тетрациклины 118 (5,9%")

5 Аминогликозиды 209 (7,4%) Аиногликозиды 351 (11,4%) Фторхинолоны 392(10,4%) Аминогликозиды 101 (5,1%) Антагонисты ФК 102 (5,1%)

6 Цефалоспорины 197 (7,0%) Тетрациклины 209 (6,8%) Тетрациклины 209(5,5%) Цефалоспорины 100(5,0%)

* самые распространенные лекарства по назначению в группе;

Л были даны множественные ответы, поэтому общее вдело назначений используется в качестве знаменателя; ФК -фолиевая кислота

В лечении ХОБЛ, внебольничной пневмонии и тонзиллита предпочтение было отдано ампициллину, в случае острого бронхита - препаратом первого выбора был амоксициллин. Второй по распространенности оказалась группа макролидов: 21,8% от всех антибиотиков, назначенных для лечения острого бронхита, 17,3% - ХОБЛ, 20,5% - внебольничной пневмонии (ВБ1Т) и 25,2% -острого тонзиллита (ОТ).

Небольшая часть врачей выбрала противотуберкулезные препараты для лечения заболеваний с неподтвержденной нетуберкулезной этиологией: 0,9% (25/2821) - при лечении острого бронхита, 1,7% (51/3072) - ХОБЛ, 1,8% (67/3773) и 0.8% (16/1995) - внебольничной пневмонии и острого тонзиллита соответственно.

Анализ действительных назначений антибактериальных препаратов продемонстрировал, что всем пациентам с острым тонзиллитом (100%;88/88) и практически всем пациентам с острым бронхитом (90,8%; 129/142) был назначен антибиотик. Одна четвертая часть пациентов, у которых была диагностирована банальное острое респираторное заболевание верхних дыхательных путей (ОРЗ)(20/80), также получали антибиотик (таблица 13).

Таблица 13.

Доля пациентов с респираторными заболеваниями, которым был казначеи антибактериальный препарат.

ОТ п=88 Острый бронхит п=142 ВБП п=93 ХОБЛ п=50 ОРЗ а=80 Астма п=2б Плеврит п=3 . Рак легких п=5 ТБ п=8

Мин. 1 АБ 88/88 (100,0%) 129/142 (90,8%) 90/93 (96,7%) 40/50 (80,0%) 20/80 (25,0%) 10/26 (38,5%) 2/3 (66,7%) 5/5 (100%) 8/8 (100%)

2 АБ 0 2/142 (1,4%) 28/93 (30,1%) 12/50 (24,0%) 0 0 2/3 (66,7%) 5/5 (100%) 8/8* (100%)

ЗАБ 0 0 3/93 (3,2%) 0 0 0 0 0 1/8 (12,5%

4 АБ 0 0 0 1/50 (2,0%) 0 0 0 0 0

п=количество пациентов

л общее количество назначенных АБ пациентам с данным заболеванием * 4/8 пациентов получали монотерапию рифампицином для лечения ТБ (второй назначенный антибактериальный препарата был не из группы противотуберкулезных препаратов)

Препараты группы пенициллинов назначались наиболее часто для всех пациентов с респираторными заболеваниями; препараты группы фторхинолонов и макролидов были следующими наиболее часто назначаемыми группами: 6,3% (165/454), 14,1% (64/454) и 14,3% (65/454) от всех назначений соответственно. Препараты дашгых групп также более часто назначались амбулаторным пациентам врачами по сравнению с назначениями для пациентов, находящихся в стационаре - ДР составил 30,3% (95% ДИ 21-39%), 18, 1% (95% ДИ 14-22%) и 8,1% (95% ДИ 1-15%) соответственно. В лечении острого тонзиллита препараты группы пенициллинов и макролидов являлись препаратами выбора - уровень их назначения в целом составил 38,6% (34/88) и 27,3% (24/88) соответственно. Эти результаты подтверждают данные первой фазы исследования. Препараты группы пенициллинов также явились препаратами первого выбора в лечении острого бронхита (50,4% (66/131), следующие по частоте назначались препараты группы фторхинолонов (19,8% (26/131), хотя на первой фазе исследования в качестве эмпирического выбора макролиды являлись • вторыми по частоте иазнаечния антибактериальными препаратами. Из группы фторхинолонов ципрофлоксацин наиболее часто назначался при лечении острого бронхита (96,2%) и тонзиллита (100%), несмотря на сомнительную целесообразность данного назначения.

Цефалоспорины (34,7% (42/121) и пенициллины (24,0% (29/121) являлись наиболее частыми классами антибиотиков, назначаемыми при лечении пациентов с внебольничной пневмонией, в то время как на первой фазе исследования пенициллины и макролиды были отмечены респондентами в качестве эмпирического выбора как наиболее предпочтительные. Пенициллины (35,8% (19/53) и цефалоспорины (17,0%(9/53) были препаратами первого выбора в лечении больных с обострением ХОБЛ. В целом при выборе назначений для пациентов с ХОБЛ и внебольничной пневмонией цефалоспорины назначались чаще врачами стационара, а фторхинолоны -врачами амбулаторного звена (ДР 32,4%, 95% ДИ 49-16% и 16,4%, 95% ДИ 825% соответственно).

Из восьми человек с подозреваемым диагнозом ТБ (но не подтвержденным бактериологически), половине (4/8) была назначена пробная монотерапия рифампицином - важнейший фактор риска развития лекарственной устойчивости.

Основные руководства, в том числе Американского торакального общества (American Thoracic Society) и Британского торакального общества (British Thoracic Society), указывают на важность антибиотикотерапии в случае амбулаторного или стационарного лечения внебольничной пневмонии (поскольку в 60-80% патогеном является бактерия и лишь в малом числе случаев - вирусы) и обострения хронического обструктивного заболевания лёгких (American Thoracic Society, 1993; European Respiratory Society Task Force Report, 1998; British Thoracic Society Standards of Care Committee, 2001). Врачи Самарской области, участвующие в исследовании, верно выбрали как во время эмпирической фазы, так и при реальных назначениях антибиотики из групп пенициллинов, цефалоспоринов и макролидов в качестве препаратов первого выбора, что соответствует рекомендациям национальных, американских и британских руководств (Чучалин А.Г., 1998; Крюков H.H., 2000; Окороков А.Н., 2000; Чучалин А.Г. и соавт., 2000; Mandell G.L., 2003).

Однако, несмотря на то, что в подавляющем большинстве случаев (8590%) острые респираторные заболевания обусловлены вирусными инфекциями, в 5-7% - атипичными возбудителями и только в 5-10% бактериальной микрофлорой, подавляющее большинство врачей назначало по меньшей мере один антибактериальный препарат для лечения как острого тонзиллита, так и острого бронхита, что является нерациональным (Страчунский Л.С. и соавт., 2004). При этом назначая препараты из группы фторхинолонов, респонденты отдали предпочтение ципрофлоксацину для лечения острого бронхита (75,4% всех назначений) и острого тонзиллита (82,5%). Однако, согласно международным и российским рекомендациям, данные препараты, скорее всего, принесут немного пользы (Козлов С.Н. и соавт., 2004). Небольшая часть больных также получали противотуберкулезную терапию при неподтвержденной этиологии заболевания, причем, в качестве терапевтической тактики была выбрана монотерапия, что является неверным и также приводит к развитию ЛУ. Таким образом, схемы лечения респираторных заболеваний,

выбранные респондентами, участвующими в данном исследовании, могут иметь большое значение в развитии лекарственной устойчивости среди штаммов патогенных микроорганизмов, вызывающих заболевания верхних и нижних дыхательных путей, в том числе туберкулезной этиологии.

Таким образом, в ходе данного исследования удалось установить широкую распространенность лекарственно-устойчивых мутантных штаммов микобактерий туберкулеза, ассоциацию мутаций с принадлежностью к определенному семейству, что, по всей видимости, является причиной сложной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в Российской Федерации. Удалось выяснить клинические и социальные факторы риска развития лекарственной устойчивости.

Эти результаты позволяют утверждать о необходимости внедрения ускоренных методов диагностики лекарственной устойчивости в клиническую практику и о непрерывном мониторинге корректности химиотерапевтических режимов и приверженности пациентов к лечению.

Высокие показатели распространенности латентного инфицирования МБ'Г медицинских сотрудников и, в частности, работников фтизиатрической службы свидетельствуют о важности усиления мер инфекционного контроля в лечебных учреждениях. Продемонстрированное частое несоответствие назначаемых антибактериальных режимов при лечении неспецифических респираторных заболеваний и порой чрезмерное неадекватное применение антибиотикотерапии также могут привести к развитию лекарственной устойчивости среди прочих штаммов микроорганизмов, не принося должного терапевтического эффекта.

Полученные данные по частому несовпадению мнений различных специалистов (рентгенологов, пульмонологов и фтизиатров) при интерпретации рентгенограмм грудной клетки свидетельствуют о важности унификации проведения заключений и бактериологическом подтверждении диагноза, поскольку неверно поставленный диагноз могут привести к последующему ненужному обследованию пациентов и неадекватной антибиотикотерапии. Результаты этой части исследования свидетельствуют в пользу целесообразности ограничения скрининга населения группами высокого риска.

ВЫВОДЫ

1. Анализ степени согласия в интерпретации рентгенограмм грудной клетки врачами различных специальностей продемонстрировал относительную субъективность данного метода (уровень согласия различных специалистов по вопросу присутствия патологии, наличия полости распада, локализации патологического процесса и возможного диагноза варьируют в пределах от слабого до умеренного). Настоящие программы по скринингу ряду заболеваний органов дыхания, по-видимому, приводят к гипердиагностике ТБ, подвергая большое число людей ненужному

дополнительному обследованию, тем самым, расходуя ограниченные ресурсы.

2. В ходе исследования выявлены крайне высокие уровни лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам, включая множественную лекарственную устойчивость (первичная множественная лекарственная устойчивость среди больных гражданского сектора составила 19,8%, среди больных пенитенциарного сектора - 37,3%; приобретенная МЛУ составила 55,6% и 53,6% соответственно); факторами риска развития ЛУ являются частые прерывистые циклы химиотерапии в прошлом (Olli 7,4; 95%ДИ 1,9-29,1), пребывание в местах лишения свободы (ОШ 2,1; 95%ДИ 1,1-4,1), употребление наркотиков (ОШ 3,0; 95%ДИ 1,1-7,9).

3. Штаммы семейства Бейджинг доминируют в области благодаря недавней и активной трансмиссии (66,6% всех выделенных штаммов микобактерий туберкулеза). Факторами риска инфицирования данным штаммом являются молодой возраст (моложе 35 лет) (ОШ 1,3; 95%ДИ 1,1-1,7), отсутствие постоянного места жительства (ОШ 5,6; 95%ДИ 1,1-6,3); пребывание в местах лишения свободы в прошлом или настоящем (ОШ 2,0; 95%ДИ 1,5-2,3). Инфицирование штаммами данного семейства ассоциировано с наличием лекарственной устойчивости (ОР по распространенности МЛУ ТБ по сравнению со штаммами других семейств составило 2,4 (95%ДИ 1,9-3,0).

4. Крайне высокие уровни лекарственной устойчивости, включая МЛУ ТБ, требуют введения ускоренной диагностики ЛУ, что позволит существенно сократить скорость проведения теста на определение лекарственной чувствительности до 2-5 дней. Ускоренные методы лабораторной диагностики дают возможность на более раннем этапе изолировать бациллярных пациентов, особенно выделяющих МБТ с множественной лекарственной устойчивостью, и тем самым прервать трансмиссию лекарственно-устойчивых штаммов, а также снизить сроки пребывания больных в стационаре за счет повышения эффективности лечения путем своевременного и рационального назначения схем терапии.

5. Среди выделенных изолятов микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью обнаружены относительно низкие уровни ЛУ к резервным препаратам (протионамвд - 1,4%; ципрофлоксанин -4,3%; амикацин 7,2%). Устойчивость к рифабутину выявлена у 88,2% изолятов.

6. Распространенность ЛТБИ крайне высока среди медицинских работников (31,3%), в особенности, сотрудников противотуберкулезной службы

(49,3%); при этом основным фактором риска инфицирования является работа в противотуберкулезной службе (ОШ 1,9; 95%ДИ 1,1-3,5, р=0,031).

7. В ходе исследования были выявлены несоответствия назначаемых схем лечения респираторных заболеваний национальным и международным рекомендациям. В частности, назначение антибактериальных препаратов часто излишнее и нерациональное (при остром тонзиллите АБ назначались 98,9% всех пациентов, при остром бронхите - 90,8%, ХОБЛ - 80,0% и острой респираторной вирусной инфекции - 20,0% всех больных). Также в ряде случаев имеется необоснованное назначение противотуберкулезных препаратов при неподтвержденной туберкулезной этиологии, что может способствовать развитию лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов, включая ТБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо ограничить применение лучевых методов в выявлении заболеваний легких группами повышенного риска и уделять больше внимания лабораторным методикам при подтверждении диагноза респираторного заболевания, где предположительным патогеном является специфический бактериальный микроорганизм.

2. На основании низкой распространенности лекарственной устойчивости МБТ к резервным противотуберкулезным препаратам больным с множественной лекарственной устойчивостью в период интенсивной фазы лечения, до получения результатов лекарственной чувствительности МБТ к резервным препаратам или при невозможности выполнения данного теста, рекомендуется назначение эмпирического режима химиотерапии, включающего в себя этамбутол+пиразинамид+фторхинолон+аминогликозид (не стрептомицин) и протионамид. Применение рифабутина у больных МЛУ ТБ не целесообразно в связи с высокой долей перекрестной устойчивости с рифампицином.

3. На фоне крайне высоких уровней первичной и приобретенной лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам, включая множественную лекарственную устойчивость, необходимо применять ускоренные методы идентификации и определения лекарственной устойчивости (в частности, молекулярно-генетические методы). Это позволяет существенно сократить сроки диагностики туберкулеза и определение спектра чувствительности МБТ к лекарственным препаратам от момента получения положительной культуры с 1-2 месяцев до 2-х дней. Известно, что ускоренное выявление

лекарственной устойчивости позволяет значительно быстрее (на 1,5-2 месяца) внести изменения в схемы химиотерапии больного туберкулезом и повысить эффективность лечения.

4. С целью повышения эффективности лечения, предупреждения перерывов химиотерапии и отрыва больных туберкулезом от лечения, приводящих к возникновению приобретенной лекарственной устойчивости, уровень которой в три-пять раз превышает уровень первичной лекарственной устойчивости, необходимо направить усилия на повышение их приверженности к лечению (включая предоставление социальной помощи, материальной поддержки, мероприятий, нацеленных на преодолении проблемы алкогольной и. наркотической зависимости среди больных ТБ), а также на усиление контроля назначения врачами и выполнения пациентами адекватного режима химиотерапии.

5. Установлено, что в учреждениях противотуберкулезной службы отмечается высокая заболеваемость и инфицированного персонала МБТ, поэтому для предотвращения трансмиссии штаммов МБТ, включая лекарственно-устойчивые штаммы; необходимо усилить меры инфекционного контроля и защите медицинского персонала путем внедрения современных технологий и техники безопасности работы.

6. Выявленные при анализе несоответствия в схемах обследования и лечения респираторных инфекционных заболеваний позволяют рекомендовать проведение регулярного обучения специалистов вопросам выбора оптимальной антибактериальной терапии, их соответствия национальным стандартам. В рамках каждого лечебного учреждения следует внедрить систему регулярной проверки рутинно назначаемых химиотерапевтических режимов и мониторинг лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов.

7. Рекомендуется также информировать пациентов в отношении целесообразности и пользы антибиотикотерапии при ряде заболеваний верхних дыхательных путей. Дня предупреждения развития лекарственной устойчивости бактериальной флоры к антибактериальным препаратам необходимо также ограничить доступность населения к ним путем ограничения их продажи без рецептов в аптечной сети.

Публикации по материалам диссертации

1. Туберкулез в Самарской области, Центральная Россия 1999-2000 г.г (соавт. Федорин И.М., Дробневский Ф., Мелентьев А.С., Кузнецов С.И.)// Abstract book from 22nd Annual Congress of European Society of Mycobacteriology.- Berlin.- 2001.-Abstract P35.

2. Лекарственная устойчивости в Самарской области как модели Российской Федерации (соавт. Дробневский Ф.,Федорин И., Елизарова Э., Кузнецов С., Мелентьев А., Захарова С., Радди М.)// Abstract book from 32nd World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases. -Paris.- 2001. -S69-S70.

3. Туберкулез, устойчивый к рифампицину и множественная лекарственная устойчивость среди больных 1ражданского и тюремного секторов в России: доминирование штамма Бейджинг (соавт. Дробневский Ф., Радди М., Уэлдон Л., Желткова Е., Браун Т., Маломанова Н., Елизарова Э., Мелентьев А., Мутовкин Е., Захарова С., Федорин И.)// Emerging Infectious Diseases.-2002.-№8.-C.1320-6.

4. Диагностика и ведение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью на пороге нового тысячелетия (соавт. Дробневский Ф.)// Journal oflnfectious Diseases.- 2002.-№6.-С. 1-7.

5. Эпидемиология туберкулеза в Самаре, совместный Британско-Российский проект (соавт. Федорин И.М., Дробневский Ф., Радди М., Елизарова Э.Д., Мутовкин Е.В., Кузнецов С.И., Захарова С.М., Маломанова Н.А.)// Материалы конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2002». - Санкт-Петербург, СПбПАМО. -2002. -С.53-54.

6. Определение резистентности клинических изолятов M.tuberculosis к рифампицину на Innno-Lipa и макрочипах (соавт. Желткова Е.А., Лапа С.А., Михайлович В.М., Дробниевский Ф.,Черноусова Л.Н.)// Материалы 12-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания,- Москва.-2002,- Тезисы № 055.

7. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Самарской области Российской Федерации: результаты пилотного анализа больных гражданского и пенитенциарного секторов (соавт. Уэлдон Л., Дробневский Ф., Браун Т., Радди М., Федорин И., Кузнецов С., Мелентьев А., Мутовкин Е., Маломанова Н., Елизарова Э., Тютнева О., Чулпанова Л., Желткова Е.)// Abstract book from 23d Annual Congress of European Society of Mycobacteriology.- Dubrnovnik.-2002.- Abstract O-15Tu:P36.

8. Описательный анализ пациентов противотуберкулезной колонии Самарской области, Россия (соавт. Дробневский Ф., Радди М., Федорин И., Кузнецов С., Мелентьев А., Кузнецов С.)// Abstract book from 23d Annual Congress of European Society of Mycobacteriology.- Dubrnovnik.-2002,-Abstract O- 18Tu:P39.

9. Медицинский и социальный анализ заключенных, больных туберкулезом в Российской колонии: описательное исследование (соавт. Дробневский Ф., Радди М., Федорин И., Мелентьев А., Мутовкин Е., Кузнецов С.)// Clinical Infectious Diseases.-2003.-№36.-C. 234-5.

Ю.Контроль туберкулеза в Самарской области, России: организационно-правовая структура (соавт. Кокер Р., Димитрова Б., Дробневский Ф., Самышкин Е., Кузнецов С., Федорин И., Мелентьев А., Марченко Г., Захарова С., Атун P.)// International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases.- 2003.-№7.-C. 920-32.

11.Определение устойчивости к изониазиду и рифампицину у штаммов микобактерий туберкулеза, полученных из Самарской области (Центральная Россия) (соавт. Николаевский В., Дробневский Ф.,Браун Т., Радди М., Бзжора Ю., Федорин И., Кузнецов С., Маломанова Н., Елизарова Э., Тютнева О., Чулпанова JI.)// Abstract book from 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.-Glasgow.- 2003.- V.9, Suppl 1, Abstract: P481: 93.

12.Молекулярно-генетический анализ лекарственной устойчивости среди изолятов микобактерий туберкулеза, полученных из центрального региона России (соавт. Николаевский В., Дробневский Ф.,Браун Т., Радди М., Федорин И., Кузнецов С., Мелентьев А., Мутовкин Е., Маломанова Н., Чулпанова Л.)// Abstract book from 24th Annual Congress of European Society of Mycobacteriology.- Tartu. - 2003.-Abstract: P213.

13.Факторы риска ВИЧ-инфекции и туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в гражданском и пенитенциарном секторах города Самары, Россия (соавт. Николаевский В., Дробневский Ф.,Браун Т., Радди М., Федорин И., Кузнецов С., Мелентьев А., Мутовкин Е., Захарова С., Хабб Д., Маломанова Н., Елизарова Э., Тютнева О., Чулпанова Л.)// Abstract book from European Respiratory Society Annual Congress - Vienna.- 2003,- Abstract: 254482.- P345.

14.Схемы лечения респираторных заболеваний, назначаемые врачами города Самары, Россия (соавт. Жестков А., Федорин И., Дробневский Ф., Кузнецов С.,Атун Р.,Кокер P.)// Abstract book for 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Long Diseases. Moscow.-2003.- Abstract: 309.

15.Клинический, эпидемиологический и социальный анализ заключенных и гражданских больных туберкулезом в Самаре, Россия (соавт. Радди М., Грэм К., Кузнецов С., Дробневский Ф.)// Abstract book for 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Long Diseases. Moscow. 2003.- Abstract: 8.

1 б.Сполиготипирование культур микобактерий туберкулеза, выделенных от больных из Самарской области (соавт. Желткова Е., Радди М., Уэлдон Л., Маломанова Н., Елизарова Е., Мелентьев А., Мутовкин Е., Захарова С, Федорин И., Дробниевский Ф., Черноусова Л.)// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии,- 2004.-№4.-С. 65-67.

17.Клинические особенности, диагностика и ведение больных с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Обзор литературы с 2002 года (соавт. Дробневский Ф., Кокер P.)// Current Opinion in Pulmonary Medicine.-2004.-№10.-C. 211-217.

18.Назначение антибактериальных препаратов в лечении респираторных заболеваний, включая туберкулез в России - возможная роль в развитии лекарственной устойчивости? (соавт. Федорин И., Кузнецов С., Грэхам К., Радди М., Атун Р., Кокер Р., Дробневский Ф.)// Journal of Antimicrobial Chemotherapy.- 2004.-№54.-C. 673-9.

19.Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью: эпидемиология, проблемы диагностики и лечение (соавт. Дробневский Ф.)// Верхневолжский медицинский журнал. -2004.-№ 4.-С. 15-20.

20.Клинический и социальный профиль больных туберкулезом пенитенциарного и гражданского секторов Самарской области, Россия (соавт. Радди М., Грэм К., Федорин И., Кузнецов С., Мелентьев А., Захарова Н., Маломанова Н., Елизарова Э., Николаевский В., Дробневский Ф.)// Clinical Microbiology and Infection.- 2004; Vol.10, Suppl. 3: 82. Abstract book for 14u' European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.-Prague.- 2004. -Abstract: 0417.

21.Уровни лекарственной устойчивости штаммов микобактерий туберкулеза, полученных от больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов Самарской области, Россия (соавт. Радди М., Грэм К., Федорин И., Кузнецов С., Мелентьев А., Захарова Н., Маломанова Н., Елизарова Э., Николаевский В., Дробневский Ф.)// Clinical Microbiology and Infection.- 2004; Vol.10, Suppl. 3: 358. Abstract book from 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.- Prague.- 2004,- Abstract: P1289.

22.Заболеваемость туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в Одессе, Украина: внезапный рост за последнюю декаду (соавт. Николаевский В., Дробневский Ф., Бажора 10., Асмолов А., Серветский С.)// Clinical Microbiology and Infection.- 2004; Vol.10, Suppl. 3: 423. Abstract book for 14th European Congress of Ciinical Microbiology and Infectious Diseases.-Prague.- 2004,- Abstract: PI 502

23.Молекулярная эпидемиология штаммов микобактерий, циркулирующих в Центральной России: эффективность применения сполиготипирования и MIRU (соавт. Николаевский В.В., Браун Т., Федорин И.М., Дробневский Ф.)// Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. -2005.-№ 4.-С. 9-14.

24.Согласие Российских врачей при интерпретации рентгенограмм грудной клетки: эффект в проведении скрининговых программ - обозревательное исследование (соавт. Кокер Р., Федорин И., Захарова С., Плавинский С., Крюков Н., Атун Р., Дробневский Ф.)// British Medical Journal. -2005.-№ 12.-С. 331-335.

25. Лекарственно-устойчивый туберкулез, клиническая вирулентность и доминирование штамма Бейджинг в России (соавт. Дробневский Ф.,

Николаевский В, Радди М, Кузнецов С, Захарова С, Мелентьев А, Федорил И.)// Journal of American Medical Association. - 2005.-№293.-C.2726-31.

26. Туберкулез, распространенность ВИЧ-инфекции и внутривенного употребления наркотиков среди Российских заключенных (соавт. Дробневский Ф, Радци М, Грэхам К., Гусарова Г., Захарова С., Мелентьев А, Федорин И.)// European Respiratory Journal. -2005.-№26.-С. 1-7.

27.Клинические характеристики туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в России, анализ устойчивости к препаратам второго ряда и разработка стандартов терапии (соавт. Радди М., Хабб Д, Йетс М., Маломанова Н, Федорин И, Дробневский Ф.)// European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.- 2005.-№24.-C.136-9.

28.Анализ факторов риска возникновения лекарственной устойчивости у больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов в Самарской области, Россия (соавт. Радди М, Грэм К, Маломанова II.A, Елизарова Э.Д., Кузнецов С.И, Гусарова Г.И, Захарова С.М, Мелентьев А.С., Крюкова Э.Г, Федорин И.М, Голышевская В.И, Дорожкова И.Р, Шилова М.И, Ерохин В.В, Дробневский Ф.)// Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2005,- №6.-С.25-31.

29.Оценка вариаций в интерпретации рентгенограмм грудной клетки в диагностике туберкулеза и прочих заболеваний органов дыхания (соавт. Крюков Н.Н, Кузнецов С.И, Дробневский Ф, Федорин И.М, Плавинский С.Л, Захарова С.М, Кокер Р, Атун Р.)// Сибирский медицинский журнал.-2005.-№1.-С. 48-52.

30. Уровень лекарственной устойчивости и анализ факторов риска развития устойчивости среди больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов в Самарской области, Россия (соавт. Радди М, Грэхам К, Федорин И, Маломанова Н, Елизарова Э, Кузнецов С, Гусарова Г, Захарова С, Мелентьев А, Крюкова Э, Голышевская В, Ерохин В, Дорожкова И, Дробневский Ф.)// Thorax. -2005.-№60.-С. 1305.

31.Определение мутаций, ассоциированных с устойчивостью к изониазиду и рифампицину, в изолятах микобактерий туберкулеза, полученных от больных Самарской области, Россия (соавт. Николаевский И, Браун Н, Радди М, Федорин И, Дробневский Ф.)// Journal Clinical Microbiology.-

2004.-№ 42.-С. 4498-502.

32.0собенности фармакотерапии специфических и неспецифических инфекций респираторного тракта в лечебных учреждениях Самарской области (соавт. Кузнецов С, Грэм К, Федорин И, Радди М, Атун Р, Кокер Р, Дробневский Ф, Жестков А, Крюков \\.)П Пульмонология.-

2005.-№ 1.-С. 87-92.

33.Выявление мутаций, связанных с возникновением лекарственной устойчивости у штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от

больных туберкулезом в Самарской области (соавт. Николаевский В., Дробневский Ф., Браун Т., Радди М., Федорин И., Бажора Ю.)// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии,- 2005.-№1.-С. 11-16.

34.Распространенность ВИЧ-инфекции и туберкулеза среди Российских заключенных (соавт. Радди М., Мелентьев А., Федорин И., Дробневский Ф.)// Abstract book from 3d International AIDS Society Conference.-Rio de Janeiro.- 2005. -Abstract 1072.

35.Эпидемиология штамма Бейджинг в Самарской области, России (соавт. Николаевский В., Радди М., Кузнецов С., Захарова С., Мелентьев А., Федорин И., Дробневский Ф.)// Clinical Microbiology and Infection 2005; Vol.11, Suppl.2: Abstract book from 15th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.- Copenhagen.- 2005,- Abstract: 0254.

36. Роль неадекватного назначения антибактериальных препаратов в развитии лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов в России (соавт. Федорин И., Атун Р., Кокер Р., Дробневский Ф.)// Clinical Microbiology and Infection 2005; Vol.11, Suppl.2: Abstract book from 15th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Copenhagen.- 2005.- Abstract: P534.

37.Использование расширенной панели локусов VNTR-MIRU для дифференциации микобактерий туберкулеза, принадлежащих к штамму Бейджинг (соавт. Николаевский В., Браун Т., Гопол К., Дробневский Ф.)// Clinical Microbiology and Infection 2005; Vol.11, Suppl.2: Abstract book from 15th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Copenhagen.- 2005.- Abstract: P1928.

38.Уровень латентной туберкулезной инфекции среди медицинских работников в России (соавт. Дробневский Ф., Закамова Е,, Николаевский В., Федорин И.)// Public Library of Science Journal.-2006.- №1.-С. 1503-07.

39.Микобактерии-туберкулез (соавт. Дробневский Ф.)// Глава в книге «Лекарственная устойчивость к антибактериальным препаратам» (редактор Стивен Лернер) /Монография. -Нью Джерси, США.-Human Press.-2006-229 с.

40.Затраты и исходы программы по контролю туберкулеза в Российской Федерации: ретроспективный когортный анализ (соавт. Атун Р., Самышкин Е., Дробневский Ф., Федорин И., Лорд Д., Кокер P.)// Health Policy and Planning.- 2006. -№21.-C.353-64.

41.Стигма и ВИЧ-инфекция в России (соавг. Кокер Р., Атун Р., Дробневский Ф.)// AIDS Саге,- 2006.-№18.-С. 846-852.

42.Стратегия Терапии по Прямым Наблюдением, Короткий Курс (DOTS) в Самарской Области, Российская Федерация (соавт. Дробневский Ф., Федорин И., Захарова С., Николаевский В., Атун Р., Кокер Р.)// Respiratory Research.- 2006.-№7.-С. 44-51.

43.Преобладание штаммов Mycobacterium tuberculosis семейства Бейджинг и факторы риска их трансмиссии в Самарской области (соавт. Николаевский В.В., Радди М., Дробневски Ф.,Федорин И.М., Ерохин В.В.,Кузнецов С.И., Захарова С.М., Мелентьев А.С, Черноусова Л. Н.,

Голышевская В.И.)// Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2006.-№ 2.-С. 31-37.

44.Профессиональный контакт и уровень латентного инфицирования туберкулезом медицинских работников в Самаре, Россия (соавт. Николаевский В., Федорин И., Захарова С., Закамова Е., Лебедева Н., Дробневский Ф.)// Abstract book from 27th Annual Congress of European Society of Mycobacteriology.- London.- 2006.- Abstract: 012.

45.Результаты пилотной программы DOTS в одном из регионов России (соавт. Николаевский В., Федорин И., Захарова С., Атун Р., Кокер Р., Дробневский Ф.)// Abstract book from 27th Annual Congress of European Society of Mycobacteriology.- London.- 2006.- Abstract: P27.

46.Внедрение стратегии DOTS в регионах с выским уровнем туберкулеза с лекарственной устойчивостью (соавт. Николаевский В., Федорин И., Захарова С.,Атун Р., Кокер Р., Дробневский Ф.)// Abstract book from 16th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.-Nice.-2006.-Abstract: PI 118.

47.Идентификация подтипа Mycobacterium tuberculosis семейства Бейджинг, ассоциированного с множественной лекарственной усточивостыо (соавт. Николаевский В., Браун Т., Бажора Ю., Асмолов А., Дробневский Ф.)// Abstract book from 16th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.- Nice.- 2006.-Abstract: PI 121.

48.Повторное секвенирование и анализ ассоциаций гена SP110 при легочном туберкулезе у взрослых (соавт. Сжеско Д., Хили Б., Стивене X., Дробневский Ф., Тодд Д., Неженцев С.)// Human genetic.-2006.- №12.-С.10-14.

49. Дифференциация штаммов туберкулеза в популяции с высокой распространенностью штаммов семейства Бейджинг (соавт. Николаевский В., Гопол К., Браун Т., Федорин И., Дробневский Ф.)// Emerging Infectious Diseases. - 2006.-№12- C.l406-13.

50.Молекулярная эпидемиология и распространенность мутаций, кодирующих устойчивость к изониазиду и рифампицину штаммов Mycobacterium tuberculosis, полученных из Южной Украины (соавт. Николаевский В., Браун Т., Бажора Ю., Асмолов А., Дробневски Ф.)// Clinical Microbiology and Infection.-2007.-№1 .-C.24-29.

51.Уровень латентной туберкулезной инфекции среди медицинских работников в России (соавт. Дробневский Ф., Закамова Е., Николаевский В., Федорин И.)//Public Library of Science Medicine.- 2007,- №I3:e55

Подписано в печать 28.02.2007 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать оперативная. Усл.п.л. 1,25. Уч.-изд.л. 1,17. Тираж 100 экз. Заказ №1586 Центр Оперативной Полиграфии ООО «Стройкомплект» г. Самара, ул. Молодогвардейская, д. 104 тел. (846) 333-33-32,332-39-05

Забояемшм лош являются одними из самых рклроспинпшьи заболеваний. приводящими к нетрудоспособности большого количества людей (Чучалин Л Г, 2004; МсАпетпеу J.M et al., 1W4). На выявление, дкапкоткку и лечение пульмонологических пациентов затрачнпаюгея огромные ресурсы здравоохранения. В епапи с тгим аспекты адекватной современной диагностики и тершши специфических и неспепифичеекнх заболеваний легких являются крайне актуальными При этом все большее распространение лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов, включая специфические патогены, существенно осложняет лечение и ухудшает прогноз помнен го» (Козлов С.Н, Н соалгт, 2004) Однако НСТМИНМ расирострипрениость лекарственной устойчивости (ЛУ), особенно к специфическим респираторным патогенам, факторы риска ее возникновения и эпидемиологическое значение в Российской Федерации ло конца не изучеиЫ

Лученые истоды исследования играют важную рать п выявлении, дальнейшей диагностике и оценке хода лечения респираторных заболеваний, включая туберкулез В России флюорография является приоритетным метолом активного скрининга населения * отличие от строи западной Европы, где наибольшее внимание уделяется бактериологическим методам диагностики (Мороз И.В. и соаят., 2005; Ратобыльскнй Г В. и соавт,, 2006). Высокая степень согласи* между специалистами и интерпретации рентгенограмм ■ это необходимый компонент Принта верного клинического решения. Поэтому определение степени объективности этого исследования представляет важный практический интерес.

Одно m специфических поражений легких, при котором точность радиологического и бактериологического исследования играет огромную роль как при постановке дна»поза, так и при мониторинге и оценке неходов лечения, является туберкулез. Россия входит в число стран, в которых это заболевание остается важной проблемой здравоохранения о эпидемиологическом и зхаиомнческом смысле (Луига В, В- и соаат.^ 1997. Белиловекий Е.В. и соавт. t 2003; Ерохни ВВ, 2006) Туберкулез с множествен itofl лекарственной устойчивостью (МЛУ ТВ) является заболеванием, развивающимся вследствие инфицирования оршншма Mycobacterium tuberculosis (МБТ>. устойчивыми, по меньшей мере, к нзоииазиду и рнфомпипииу Такие пациенты труднее поддаются лечению, более длительное время остается контагиозными и более опасны в эпидемическом плане {Мишин В Ю н соавт, 2002; Мишин В Ю, 2002; Мельникова Н.Н. и Мокроусов И В. 2006). Смертность среди таких больных выше, чем при заболевании» вызванном чувствительными к противотуберкулезным препаратам МВТ (Vereldris BP B P. el al„ 199-1; Drobnicwski F. et al., 2006). Высокий уровень приобретенной множественной лекарственной устойчивости МЛУ ТБ часто расценивают как маркер неадекватных программ по контролю туберкулеза. Широкая распространенность первичной лекарственной устойчивости указывает на недостатки прошлых программ по контролю туберкулеза Аиштиз источников литературы не позволил выявить достоверных данных о численности случаев МЛУ ТБ в России, что (НШН с несовершенством котортного шик» ири составлении учетио-отчетной документации и отсутст пнем контроля качества определения лекарственной устойчивости МБТ л некоторых лабораториях (Vareld/js В.Р. ctat. 1994; WHO, 2002,2003,2005}

Несмотря jta то. что распространенность МЛУ ТБ а большинстве индустриально развитых стран остается идокой. не более 1% по отношению к контингентом, в ряде других странах, особенно в странах Балтии (Kruunef Л. ct «I., 2001; Monwova et al, 2003) и странах бывшего СССР, отмечены высокие показатели МЛУ ТБ (Черноусова Л.Н. и соавт,, 2000; Морозова Т.Н. н соавт ,. 2003: Вишневский Б И и Вишнеасхая F. Б, 2003; Скворцом Л.А и соавт., 2005), хотя достоверных исследований проводилось недостаточно В отчете 803 приводятся сведения лишь по двум областям го $9ти (WHO, 2004). В недавни* исслслоаан икх на ограниченном числе больных в Архангельске н Санкт-Петербурге били лродемоястркромиш высокие уронил МЛУ ТБ. особенно в пенитенциарном секторе (Вишневский Б.И, и соавт, 2003; Mokrousov 1J. й а!. 2002; Toungoussova О. S. м а!. 2002; Khcroshcva Т. Т. ei al, 2003). Основным недостатком этих исследований * вилось то, что они проводились лишь в отдельных городах или учреждениях и среди больных исключительно гражданского либо пенитенциарного сектора, не шеяючая ВИЧ-ИнфнцнрНММКЫХ пациентов Эпидемия ВИЧ-инфекции - растущая проблема СамарскоЛ области, как и России в целом В Самаре эпидемия начала бурно раэвнваты:я в 2000 г. среди внутривенных наркоманов Число ВИЧ-инфицированных к середине 2006 года достигло 25 943 человек, в 76,9% случаев передача вируса происходила внутривенным путем. МЛУ ТБ среди ВИЧ-инфицированных характеризуется высокой смертностью (Тигей G-S- O S et а]., 1995), Таким образом, в нашем понимании эпидемии МЛУ ТБ в России остаются существенные пробелы, подробные сведения о тенденциях в развитии лекарственной устойчивости МБТ весьма ограничены и общая оценка величины данной проблемы дедостоаерш.

Назначение адекватного лечения больным с МЛУ ТБ требует своевременной диагностики наличия устойчивости (Скотинкою О.И. и солит , 2046). В связи с этим в последнее время огромный интерес вызывает разработка ускоренных новых методик идентификации МЛУ ТБ, что имеет ножное шаченне как для конкретного больного, так и в эпидемиологическом плане

Несколько исследований обнаружили доминирование особого штамма МБТ ■ штамма Бейджннг - в ряде регионов России, который, по некоторым данным, обладает большей «линейностью, трлнсмиссмвностыо и склонностью к мутациям (Нарвекоя О,В. и соавт., 2002; Тунтусова О.С и соавт., 2005; Van Soolingcn t>. D. et al, 1995; Makrousov LI. el al., 2002; Narvskaia O. et al., 2002;

Narvskeia О, et al, 2002). Однако и Самарской области эпидемиология циркулирухншх штаммов остается невыясненной

В условиях столь высоких показателей заболеваемости н распространенности ТБ вызывает опасение возможность латентного инфицирования большой части населения и. в особенности, медицинских сотрудников, что крайне актуально для своевременной профилактики развития активного туберкулеза с последующим снижением общего числа больных и дальнейшей передачи возбудителя. Среди населения и медицинского персонала г Самары истинные урешии распространенности латентной туберкулезной инфекции (ЛТЕИ) остаются невыясненным.

Известно» тто одним из факторов, приводящих к возникновению лекарственной устойчивости, а также к разлитию побочных эффектов при минимальном терапевтическом эффекте является нерациональное назначение антибактериальных препаратов (ЛЁП), а также неверно выбраниме схемы н дозировки препаратов основные групп антибиотиков, в том числе и противотуберкулезных препаратов (Страчунский Л.С и совет. 2005; Pechere JC. 2001; Pavin М et al., 2003) Известно, что в ряде регионов России ц свободной продаже и «отечной сети имеется спектр антибиотиков, включи проти воту бе р кул ей I ыс препараты второго ряда. На настоящий момент отсутствуют данные о наиболее широко распространенных режимах антибактериальной терапии, назначаемых при летен ни респираторных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей иифекшюиного характера среди врачей в большинстве городов Российской Федерации

Предпосылками к про ведению данного исследования послужила гипотеза, согласно которой имеют место погрешности в диагностике ряда респираторных заболеваний, широкая рйсярострмкнностъ туберкулеза с лекарственной устойчивостью как примера одного из наиболее эпидемиологически опасных спеиифичеекзтх заболеваний и ннфнцкромииость большого числа медицинских работников туберкулезом в результате его активной трансмиссии, а также нерациональное назначение ЛБП при лечении респираторных заболеваний.

Цель исследования

Провести комплексную оценку липгностики. лечения, распространенности и факторов риска развития устойчивости к антибактериальным препаратам и предложить оптимизирующие мероприятии у больных специфическими и неспецифнческими заболеваниям!! легких.

Задачи исследования

1. Провести оценку субъективности заключений при интерпретации рентгенограмм грудной клетки, возможной эффективности и информативности скринннговых программ

2. Выяснить уровень и факторы риска развития первичной и приобретенной устойчивости к антибактериальным препаратам среди специфических респираторных патогенов и сделать рекомендации по режимам химиотерапии с учетом распространенности лекарственной устойчивости в области

3. Описать эпидемиологию ряда игтаммов специфических патогенов, циркулирующих в Самарской области, выявить их роль в развитии лекарственной устойчивости и трансмиссии заболевший.

4 Оценить целесообразность внедрения ускоренных методов диагностики лекарственной устойчивости.

5, Выяснить уровни Л&тентиой туберкулмной инфекции среда медицинских сотрудников г. Самары как следствия высокой распространенности легочного туберкуле», включая устойчивые формы туберкулеза

6 Определить модели диагностики и химиотерапии заболеваний верхних к нижних дыхательных путей» используемые врачами Самарской области, их соответствие национальным и международным рекомендациям и оценить роль неадекватной химиотерапии в развитии лекарственной устойчивости к антибактериальный препаратам.

Научная новизна роботы:

Впервые выполнен анализ объективности рентгенологического исследования, шнроко применяемого при диагностике и мониторинге лечения респираторных заболеваний, и степени согласия между различными специалистами при интерпретации ре«тгеиогр«МЫ грудной клетки (РГК). Продемонстрировано, что среди различных специалистов имеется существенное расхождение мнений при интерпретации рентгенограмм (уровень согласия по вопросу прмсутсти* патологии. наличия полости распада, локализации патологического процесса и возможного диагноза варьируют в пределах от слабого до умеренного). Полученные данные позволяют предположить, что действующие программы по скринингу ряду заболеваний органов дыхания, по-видимому, приводят к гипердиагностике туберкулеза, подвергла болт.пик число людей ненужному дополнительному обследованию.

Впервые в России проведаю одно их самых крупных исследований по изучению распространенности лекарственной устойчивости мнкобакЕерий туберкулеза среди больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов, включающее в себя анализ демографических, клинических, социальных показателей и показателей сексуального здоровья. В ходе исследования выхолены крайне высокие уровни лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам, включая множественную лекарственную устойчивость: установлены факторы риска лекарственной устойчивости (прерывистые циклы химиотерапии в прошлом, пребывание в местах лишения свободы и употребление наркотиков}.

Впервые проведенный крупномасштабный -ишдемнопогический анализ циркулирующих нггаммов побудителей туберкулеза показал, что в области доминируют штаммы семейства Бсйджинг, при этом факторами риска инфицирования данным штаммом являются возраст моложе JS лег, отсутствие постоянного места хшШСТН и пребывание в местах лишения свободы а прошлом нли в настоящее время. Была обнаружена тесная корреляционная связь между инфицированием штаммами данного семейства и наличием лекарственной устойчивости, что, вероятно, может указывать иа повышенную мутагенность данных штаммов. Эти результаты подтверждают необходимость проведения дальнейших Крупномасштабных исследований, посвященных изучению особых свойств отдельных штаммов (различий в вирулентности, трансмиссивной способности, патогенноети).

Выявленные высокие уровни лекарственной устойчивости, включая МЛУ ТЕ, делают обоснованным предложение о внедрении молекулярво-геистическнх методик ускоренной диагностики в практику Отмеченные низкие уровни Лекарственной устойчивости MKT к рстервным препаратам дают возможность разработки раииоиальнмх стандартизированных режимов химиотерапии больных МЛУ ТБ, назначение которых обоснованно при отсутствии доступа к Индивидуальному определению лекарственно!) чувствительности к резервным препаратам.

Впервые в Российской Федерации е использованием новых технологий проведено исследование урРММ латентного инфицирования туберкулезом медншнкккч сотрудников. Оказалось, что уровень латентного кнфнЩфОМШМ крайне высок среди медицинских работников, • особенности, сотрудников противотуберкулезной службы, и коррелирует с возрастом и стажем роботы в противотуберкулезной службе, что, в свою очередь, указывает на возможную нозокомнадьиую передачу туберкулеза и недостаток мер инфекционного контроля в лечебных учреждениях,

Впервые в рамках нескольких лечебных учреждений проведено изучение наиболее распространенных моделей назначения антибактериальных препаратов врачами первичного и вторичного медицинского злена. Выявлено часто излишнее н нерациональное назначение ЛБП. а также н ряде случаен тбовасшиое назначение противотуберкулезных npeitapatoB при неподтвержденной туберкулезной этнологии, что может способствовать развитию лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов, яжлючм туберкули.

Практическая значимость работы

• Анллнз степени согласия а интерпретации рентгенограмм грудной клетки врачами различных специальностей дпл возможность оценить величину субъективности данного метода, предложить рекомендации по использованию денного и других методов диагностики, оценить возможную роль скрининговы* программ в выявлении заболеваний грудной клетки.

• Изучение распространенности лекарственной устойчивости в Самарской области позволило оценить клиническую целесообразность внедрения ускоренны* методов диагностики устойчивости в рутинную практику. Определение факторов рвекп развития устойчивости привело к пониманию нами причин высокого уровня устойчивости и позволило разработать рекомендации по проведению мер, квгрияенных на снижение трансмиссии устойчивы* штаммов M.iuberciilosis и уменьшению возникающей приобретенной устойчивости. Изучение спектра устойчивости к препаратам второго ряда дало возможность разработать рекомендации по лечению больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза

• Сравнительный аналш репрезентативного числа больных продемонстрировал степень совмещения эпидемий ВИЧ-инфекции и ТБ и позволил разработать рекомендации по ведению больных с сочсганной инфекцией, возможному введению профилактических мероприятий для предотвращения оппортунистически* инфекций, включая ТС, среди ВИЧ-инфицированных лиц.

• Полученные в коде эпидемиологического исследования (тшгировання штаммов M-mbercubsis) данные помогли в установлении механизмов передачи туберкулеза» включая ннпмппц)» передачу, что послужило основанием для разработки рекомендаций по ведению больных, мерам защиты персонала от заражения.

• Изучение уровня латентной туберкулезной кнфекцни показало величину проблемы, степень профессионального риска для медицинских сотрудников н необходимость цроаеданна хнм1юпрофилактики.

• Анализ схем обследования н лечения респираторных инфекционных заболеваний среди большой группы врачей, а также анализ эмпирических решений, принятых по ведению такой группы больных врачами первичного и вторичного медицинского звена позволил выявить соответствие назначаемых химшттериислгическнх режимов существующим стандартам и оценить возможную роль неадекватной химиотерапии в развитии устойчивости микроорганизмов, вызывающих респираторные заболевания, включая туберкулез.

Положения, выносимые на защиту

• Среди различных специалиста» существует значительное расхождение мнений при интерпретации peirrrei го грамм грудной клетки; существующие программы по екрннннгу ряда заболеваний органов дыхания, по-видимому, приводят к гипердиагностике ТБ, подвергая большое число людей ненужному дополнительному обследованию, тем самым нерационально расходуя ограниченные ресурсы.

• Анализ репрезентативного числа больных продемонстрировал степень совмещения эпидемий ВИЧ ■инфекции и туберкулеза и подтвердил евяц. между употреблением ИЯрКОТИКОВ и развитием лекарственной устойчивости МБТ

В Самарской области олмечмотем высокие уровни лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам, включая множественную лекарственную устойчивости факторами риска развития ЛУ являются частие прерывистые никлы химиотерапии в прошлом, пребывание в местах лишения свободы, употребление наркотиков и инфицирование штаммом семейства Бейджннг. доминирующим в области

Среди медицинских работников, а особенности, сотрудников противотуберкулезной службы, отмечается высокий уровень латентного инфицирования туберкулезом; фактором риска инфицирования является работа в противотуберкулезной службе.

Соблюдение стандартизованных международных и национальных принципов диагностики и ведения инфекционных заболеваний респираторного тракта, включая ТЕ, а также усиление методов контроля иоюкомналытой инфекции необходимо для предотвращения развития и трансмиссии лекарственной устойчивости.

Нерациональное назначение антибактериальных препаратов, включая противотуберкулезные препараты, распространено среди врачей г Самары и тем самым может способствовать рачигтню лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов, включая ТБ; необходимо ввести меры по контролю выписки антибиотиков, ограничению доступности антибиотиков для населения и проводить непрерывное обучение среди медицинских сотрудников и населения.

Формы внедрения

1 Статьи в центральной и международной печати. 2. Лекции,

3 Представление результатов работы на Российских н международных конференциях.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на IS Российских и международных конгрессах. конференциях и семинарах.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры внутренних вбЯЖКЯ, факу льтетской терапии СамГМУ 11 терапии Самарского воеино-мсднцииского института 21 июня 2006 года

Публикации

Но материалам исследования опубликована 51 печатная робота, включая 28 статен, Ю mi* 8 в центральной Российской печати и 19 в международной печати, глава в монографии.

Объем и струиура работы

Диссертация итожена на 240 страницах машинописи, иллюстрирован 7 рисунками и 31 таблицей. Состоит и введения, обюра литературы, главы материала и методов, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. 1м[блиофофическнй указатель включает 376 источников. Hi них * 91 отечественных и 285 иностранных авторов

выводы

I. Анализ степени согласи» в интерпретации рентгенограмм грудной плетки врачами различных сиеомшюекЯ продемонстрировал относительную субъективность данного метолв (уровень согласия различных специалистов по вопросу присутствия патологии, наличия полости распада, локализации патологического процесса и возможного диагноза варьируют в пределах от слабого до умеренного) Настоящие программы но скринингу ряду заболеваний органов дыхания, по-видимому, приводят к гипердиагностике туберкулеза, подвергая большое число людей ненужному дополнительному обследованию, тем самым, расходуя ограниченные ресурсы.

2. В ходе исследования выявлены крайне высокие уровни лекарственной устойчивости х противотуберкулезным препаратам. включая множественную лекарственную устойчивость (первичная множественная лекарственная устойчивость среди больны* гражданского сектора составила 19,8%, среди больных пенитенциарного сектора - 37,3%; приобретенная МЛУ составила 55,6% и 53,6% соответственно); факторами риска развития ЛУ являются частые прерывистые циклы химиотерапии в прошлом (ОШ 7.4; 95%да 1,9-29,1). пребывание в местах лишения свободы (ОШ 2.J; 95%ДИ 1,1-4.1), употребление наркотиков (ОШ 3,0,95%ДИ 1,1-7,9).

3. Штаммы семейства Бейджинг доминируют в области благодаря недавней и активной трансмиссии (66,6% всех выделенных штаммов микобактерий туберкулеза). Иифииированноетъ данным штаммом встречается чаше среди людей молодого возраста (моложе 35 лет) (ОШ 1.3; 95%ДИ 1.1-1.7), пациентов, у которых отсутствует постоянное место жительства (ОШ 5.6;

95%ДИ 1,1-63) и лиц с историей пребывание в местах лишения свободы в прошлом или в настоящее время (ОШ 2,0; 95%ДИ 1*5-23) Инфицирование штаммами данного семейства также ассоциировано с наличием лекарственной устойчивости (ОР но распространенности МЛУ ТВ по сравнению во штаммами других семейств составило 2,4 (95%ДИ ] ,9-3,0).

4. Крайне высокие уровни лекарственной устойчивости, меяюш МЛУ ТБ, требуют внедрения ускоренной диагностики ЛУ, что позволит существенно сократить скорость проведения теста по определению лекарственной чувствительности до 2-5 дней- Ускоренные методы лабораторной диагностики лают возможность на более раннем этапе изолировать бациллярных пациентов особенно выделяющих МБТ с множественной лекарственной устойчивостью, и тем самым прервать трансмиссию дскарствеино-уетойчивыч штаымов, а также снизить сроки пребывания больных в стационаре та счет повышения эффективности лечения путем своевременного и рационального назначения схем терапии

5. Среди выделенных изолятов мнкобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью обнаружены относительно низкие уровни ЛУ к резервным препаратам (протнонамид - 1,4%, пнпрофлоксацнн -4,3%; амнкацнн 7,2%). Устойчивость к рнфабути ну выявлена у 88.2% нэолятов.

6- Распространенность латентной туберкулстной инфекции крайне высока среди медицинских работников (31.3%). в особенности, сотрудников противотуберкулезной службы (493%); при этом основным фактором риска инфицирования является работа в противотуберкулезной службе (ОШ 1,9; 95%ДИ 1.1-3,5, р=0,031).

7. В ходе исследовании были выявлены несоответствия пжиши схем лечения респираторных заболеваний национальным и международным рекомендациям В частности, доказано часто излишнее и нерациональное использование антибактериальных препаратов (прн остром тонзиллите АБ назначались 98.9% всех пациентов, при остром бронхите - 90,8%, ХОБЛ -№,0% и острой респираторной виру сной инфекции - 20.0% всех больных). Также в раде случаев имеется необоснованное применение противотуберкулезных препаратов прн неподтвержденной туберкулезной этнологии, что может способствовать развитию лекарственной устойчивости среди респираторных патогезюв, включая туберкуле!.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Необходимо ограничить применение лучевых методов и выявлении заболеваний легких группами повышенного риска и уделать больше внимания лабораторным методикам при подтверждении диагноза респираторного заболевания, где предположительным патогеном является специфический бактериальный микроорганизм

На основании низкой распространенности лекарственной устойчивости МБТ к резервным противотуберкулезным препаратам больным с множественной лекарственной устойчивостью в период интенсивной фазы лечения, до получения результатов лекарственной чувствительности МБТ к резервным препаратом или при невозможности выполнения данного теста, рекомендуется назначение эмпирического режима химиотерапии, включающего в себя зтамбутол + пиразинамид + фторхннолон + амнногликочид (не стрептомицин) и протнонамнд. Применение рнфабутина у больных МЛУ ТБ не целесообразно в связи с высокой долей перекрестной устойчивости с рифампнцином.

На фоне крайне высоких уровней первичной н приобретенной лекарственной устойчивости МОТ к противотуберкулезным препаратам, включая множественную лекарственную устойчивость, необходимо применять ускоренные методы идентификации и определения лекарственной устойчивости (я частности, молскулярио-генелтчсекне методы). Это позволяет существенно сократить сроки диагностики туберкулеза и определение спектра чувствительности МБТ к лекарственным препаратам от момента получения положительной культуры с |.2 месяцев до 2-х дней. Известно, что ускоренное выявление лекарственной устойчивости позволяет значительно быстрее ("<» месяия) внести изменения в схемы химиотерапии больного туберкулезом н повысить эффективность лечения.

С целью повышения эффективности «чгкик, предупреждения перерывов химиотерапии и отрыва больных туберкуле»м от лечения, приводящих х возникновению приобретенной лекарственной устойчивости, уровень которой в зри-пять раз превышает уровень первичной лекарственной устойчивости, необходимо направить усилия на повышение йх приверженности к лечению (включая предоставление социальной помощи, материальной поддержки, мероприятий, нацеленных на преодолении проблемы алкогольной н наркотической зависимости среди больных ТБ). а также на усиление контроля назначения врачами н выполнения пациентами адекватного режима химиотерапии.

Установлено, что в учреждениях противотуберкулезной службы отмечается высокая инфицированного персонала МЫ, поэтому для предотврашеюзя трансмиссии штаммов МЕТ. включая лекарствеило-устойчнвые штаммы, необходимо усилить меры инфекционного контроля и зашиты медицинского персонала путем внедрения современных технологий и техники Безопасности работы,

Выявленные при анализе несоответствия в схемах обследования и лечения респираторных инфекционных заболеваний позволяют рекомендовать проведение регулярного обучения специалистов вопросам выбора оптимальной антибактернхтьной терапии, их соответствия национальным стандартам. В рамках каждого лечебного учреждения следует внедрить систему регулярной проверки рутинно назначаемых химжггераневтичеекнх режимов и мониторинг лекарственной устойчивости среди респираторных патогенов,

Рекомендуете* также нормировать пациентов в отношении целесообразности н пользы антибиотнкотерапни при ряде заболеваний верхних дыхательных путей. Для предупреждения развития лекарственной устойчивости бактериальной флоры к антибактериальным препаратам необходимо также ограничить возможность доступа населении к ним путем ограничения их продажи без рецептов в аптечной