Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Механизмы формирования и система оптимизации лечения неспецифического язвенного колита у детей

На правах рукописи

Копейкин Владимир Николаевич

РГО од

- 8 ОПТ 1S96 удК 616.345-002.44-053

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И СИСТЕМА ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА У ДЕТЕЙ

Специальность Ц.00.09 - Педиатрия.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Нижегородском НИИ детской гастроэнтерологии МЗ и МП России

Научный консультант: Академик РАМН, доктор

медицинских наук, профессор А. А. БАРАНОВ

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор А. В. МАЗУРИН, доктор медицинских наук, профессор Е. В. КЛИМАНСКАЯ, доктор медицинских наук, профессор Л. А. САВЕЛЬЕВА

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ и МП России

Защита диссертации состоится "" 1996 г.

в нас. мин. на заседании диссертационного со-

вета Д 074.05.03 в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова по адресу: 119435, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (Зубовская пл., д. 1).

Автореферат разослан " " 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук С. И. Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность. Проблема неспецифического язвенного колита у детей в настоящее время становится все более актуальной, поскольку воспалительно-деструктивное поражение толстой кишки является одним из наиболее тяжелых, хронически протекающих и ннвалидизиру-ющих заболеваний, нередко угрожающих жизни больного. Уступая по частоте другим болезням органов пищеварения, распространенность язвенного колита выросла с 60-х годов в 8-14 раз И. Ю. Юдин (1968), В. Д. Федоров (1982), Schulz (1995). Вызывает тревогу и то, что сроки начала патологического процесса отчетливо смещаются в более ранний возраст.

Интерес исследователей к данной проблеме носит волнообразный характер. Малая перспективность конечного лечебного эффекта при традиционных н только что внедренных в практику терапевтических воздействиях, отсутствие надежных мер профилактики, упорность течения болезни, требуют вложения больших средств в борьбу с длительными и тяжелыми рецидивами, осложнениями и ранней возможностью малигнизацни процесса Т. JI. Михайлова (1989), Levin et.al. (1991), Stjnnington et.al. (1987). Альтернативный подход — хирургическое лечение — позволяет достичь только определенного эффекта в уменьшении выраженности тяжелых форм болезни, выводя на первый план уже новые проблемы медико-социального или этического характера.

В результате анализа сложившейся ситуации видно, что на сегодня накоплен достаточно обширный материал по раскрытию патогенетической сущности болезни. При этом повышение эффективности современной терапии неспецифического язвенного колита складывается в основном на дополнении базисного противовоспалительного лечения назначением новых препаратов и немедикаментозных воздействий по традиционному назначению, с учетом отдельных, вновь уточняемых звеньев патогенеза болезни. К изучению же всего комплекса механизмов формирования и прогрессирования клинических проявлений неспецифического язвенного колита, как самостоятельной нозологической формы, в настоящее время обращаются редко, а зря. Повысилась распросра-ненность болезни, омолодился возраст пациентов — значит умножились или усилились причины, способствующие возникновению данного заболевания. Техногенные загрязнения, социальные потрясения, ксенобиотики в воде и пище провоцируют развитие патологических процессов не только в толстой кишке, однако столь яркая связь появления

и прогрессирования определенной нозологической формы с развитием индустрии прослеживается не у многих заболеваний. Сегодня большинство исследователей признает, что язвенный колит является реакцией человека на новые многофакторные воздействия окружающей среды Janowitz (1985). В качестве же ведущего механизма реализации патологического процесса, выдвигаются на первый план или психосоматическая концепция, или аутоиммунная теория М. Е. ТУрчинс (1971), Barclay, Turnberg (1987), Moral (1980). Практическое приложение отлх и недавно появившихся многофакторных концепций А. В. Дубинин с со-авт. (1987), Foder, Dejica (1977) не позволяет, тем не менее, объяснить все многообразие изменений клинической картины неспецифического язвенного колита: увеличение числа тяжелых форм, снижение эффективности традиционной противовоспалительной терапии.

Поэтому нам представляется перспективным поиск новых патогенетических подходов к проблеме неспецифического язвенного колита. Время расширило методические возможности, появились новые научные факты, носящие иногда частный характер. Назрела необходимость систематизации накопленного клинического и теоретического опыта.

Цель исследования. На основе разработанной патогенетической модели определить систему оптимальных лечебных мероприятий у детей с неспецифическим язвенным колитом.

Задачи:

1. Выявить направление эволюции клинических проявлений неспецифического язвенного колита и определить степень влияния экзогенных и эндогенных факторов на формирование и эпидемиологию болезни.

2. Систематизировать имеющиеся научные данные и результаты собственных наблюдений с разработкой на их основе обобщающей патогенетической модели развития заболевания.

3. Определить характер и значимость клинических и функционально-морфологических сдвигов в оценке прогноза болезни.

4. Апробировать патогенетически обоснованный комплекс лечения не специфического язвенного колита у детей, направленный на повышение резервов защитных систем организма и оценить его эффективность.

Научная новизна. В настоящей работе впервые представлена новая обобщающая концепция (информационно-логическая модель) патогенеза неспецифического язвенного колита, в которой максимально объединены известные на сегодня и выявленные в нашем исследовании ме-

ханизмы развития патологических отклонений. Сущность заболевания впервые представлена как система последовательно возникающих патофизиологических реакций на организменном, тканевом и клеточном уровнях — адаптационно-микроциркуляторных, метаболических, иммунологических и дисбиотических нарушений, приводящих к развитию воспалительного процесса в толстой кишке.

Проведена систематизация факторов, предрасполагающих к возникновению болезни, среди которых следует выделять экзогенные — пси-хотравмирующие воздействия внешней среды и экологические влияния на иммунную систему и биоценоз, в том числе ятрогенного происхождения, а также эндогенные — наследственно-генетические особенности иммунной системы. Выявлена зависимость выраженности клинических проявлений болезни от некоторых генетических факторов.

Впервые доказана негативная направленность эволюции основных клинических проявлений неспецифического язвенного колита с 50-х годов до наших дней. Отмечено утяжеление основных симптомов болезни и зарегистрированы новые внекишечные проявления, характерные для неспецифического язвенного колита как отдельной нозологической формы.

Установлена отчетливая взаимосвязь степени адаптационных, метаболических и иммунологических отклонений с общей активностью различных симптомов и синдромов.

Теоретически обоснована и доказана эффективность нового комплекса консервативного лечения неспецифического язвенного колита, который предусматривает патогенетически целесообразную последовательность назначения ангиопротекторов, энтеросорбции, иммуномоду-ляции димефосфоном, иглорефлексотерапии и местного лечения на фоне базисной терапии.

Положения, выдвигаемые на оащиту:

1. Возникновение неспецифического язвенного колита сопровождается формированием каскада патофизиологических реакций на всех уровнях функционирования организма в результате воздействия неблагоприятных антропогенных факторов внешней среды на ребенка с генетической предрасположенностью к данному заболеванию.

2. Повышение эффективности лечения достигается комплексными, этапными, индивидуально-подобранными воздействиями на всю

систему патологических отклонений, включая повышение резервов естественных механизмов защиты и поддержание их на оптимальном уровне в период постгоспитального наблюдения.

Практическая ценность. Разработан новый показатель — индекс клинической активности болезни, позволяющий дать интегральную оценку совокупности основных проявлений неспецифического язвенного колита (характер стула, эндоскопическая картина активности и протяженности процесса, величина СОЭ, наличие и активность внекишеч-ных симптомов). Выработана система прогнозирования течения болезни, позволяющая предвидеть благоприятный или неблагоприятный характер ее исхода при консервативной терапии, основанная на определении скорости изменения индекса клинической активности в динамике наблюдения. В сомнительных ситуациях дополнительным критерием может служить состояние системы "перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита" в биологических мембранах, что позволяет решить вопрос о целесообразности дальнейшего консервативного лечения и показаниях к оперативному.

Разработан неинвазивный способ оценки регенерации слизистой оболочки толстой кишки и предложен новый способ консервативного лечения тотального неспецифического язвенного колита, который включает патогенетически обоснованную последовательность назначения, на фоне базисной терапии, иглорефлексотерапни, энтеросорбции, иммуномодуляции димефосфоном, местного лечения и коррекции дис-бактериоза. Освещена тактика подбора индивидуально-необходимых лечебных мероприятий, максимально корригирующих всю цепь патогенетических изменений на различных этапах стационарного лечения и диспансерного наблюдения. Эта методика позволила достичь ускорения наступления ремиссии, в среднем на 5-7 койко-дней, увеличить продолжительность устойчивой ремиссии до 6-8 месяцев и более (по сравнению с 3-4 месяцами при традиционном лечении), снизить тяжесть обострений, возникающих из-за нарушений диеты, присоединения респираторных вирусных инфекций и обходиться при ликвидации подобных рецидивов без препаратов типа салазопиридазина.

Для коррекции дисбактериоза разработана рецептура и проведены лабораторные испытания нового продукта лечебного питания, обогащенного лактобактериями и обладающего антидиарейным, бактери-остатическим и антиоксидантным свойствами.

Тккая совокупность медикаментозных и немедикаментозных воз-

ствий позволила существенно повысить эффективность лечения, то есть улучшить качество жизни пациентов.

Внедрение р практику. По материалам работы изданы методические рекомендации: "Диагностика и лечение неспецифического язвенного колита у детей" (МЗ РСФСР, 1989); "Клиника и лечение неспе-цифическрго язвенного колита у детей" (МЗ СССР, 1992); "Дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих с кровью в стуле у детей" (МЗ России, 1993);

Получено авторское свидетельство (А-3 N 1826953) на изобретение "Способ лечения неспецифического язвенного колита с тотальным поражением толстой кишки" и 2 положительных решения по заявкам "Способ определения состояния слизистой толстой кишки" (N4952204/14 полож. реш. от 27.02.92.) и "Средство "ГРПКОЛО" для лечения гастроэнтерологических заболеваний, сопровождающихся диареей" (14 92001649/14 полож. реш. от 29.06.95.), 2 удостоверения на рационализаторские предложения. Опубликованы 33 научные работы, информационное письмо "Показания и подготовка к эндоскопическим исследованиям толстой кишки у детей", Н.Новгород,1993. Материалы диссертации экспонировались на ВДНХ СССР - серебряная медаль (1990).

Основные результаты работы внедрены в клиниках Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии, детской областной клинической больнице. Результаты работы включены в учебный план клинических ординаторов, курсов усовершенствования врачей по детской гастроэнтерологии на базе республиканского гастроэнтерологического центра. Материалы диссертации используются при чтении лекций на кафедрах педиатрии медицинских вузов И. Новгорода и Тюмени.

Апробация работы. Материалы работы доложены на различных конференциях:

- симпозиум "Физиологическое и клиническое значение регулятор-ных пептидов", Горький, 1990;

- XIX научная сессия Центрального НИИ гастроэнтерологии Москва, 1992;

-I Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 1992;

- Всероссийская конференция "Современные подходы к диагностике и лечению органов пищеварения у детей ", Нижний Новгород, 1994;

- 2 Всероссийская конференция колопроктологов "Актуальные проблемы колопроктологии", Нижний Новгород, 1995;

- Falk Symposium N91 "Inflammatory Bowel Diseases and Recurrent Abdominal Pain in Children", Basel, Swittzerland, 1996;

- II Конгресс педиаторов России, Нижний Новгород, 1996;

- научно-практических конференциях в гг. Н. Новгороде, Саранске, Сыктывкаре, Куйбышеве, Нижнекамске, Набережных Челнах, Курске, Петрозаводске, Архангельске, Риге, Ессентуках, Барнауле, Красноярске, Новосибирске, Владивостоке, Южно- Сахалинске, Иркутске, Абакане и др.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав собственных и литературных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений, указателя литературы. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц и 33 рисунка, в том числе 9 микрофотографий, приведены 3 выписки из историй болезни Библиография включает 225 отечественных и зарубежных источников литературы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена на базе клинического отдела Нижегородского научно-исследовательского института детской гастроэнтерологии МЗ и МП РФ. Под наблюдением находилось 198 детей от 6 мес. до 15 лет (соотношение мальчики - девочки 1:1).

Верификация диагноза основывалась на данных анамнеза, клинических и лабораторно-инструментальных признаках, результатах морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки толстой кишки. Объем общеклинических и специальных исследований, проведенных у наблюдаемых больных, в соответствии с литературными описаниями представлен в таблице 1. Кроме того для оценки состояния детей использовались разработанные нами индексы: индекс клинической активности (ИКА), основанный на балльной оценке шести параметров клинического состояния ребенка, индекс напряжения (ИН) секреции адаптивных гормонов, коэффициент сбалансированности системы "Перекисное окисление — антиоксидантная защита" (КС "ПОЛ-АОЗ"), индекс тканевой гипоксии (ИТГ) и свою методику оценки микроцир-куляторных нарушений в слизистой толстой кишки. На основе комплексной оценки выделено 4 клинические группы больных: 1 — дети, имеющие сегментарное поражение толстой кишки (проктосигмоидит и левосторонний колит) — 53 человека; 2 — пациенты с тотальным поражением толстой кишки с отчетливыми периодами достаточно

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Таблица 1

Перечень исследований Количество Количество

исследований больных

1. Эндоскопические исследования

- Колоноскопий 517 121

- Ректосигмоидоскопий 237 89

- Всего 875 198

2. Рентгенологические исследова-

ния (ирригоскопия) 81 81

3. Морфологические исследова-

ния биоптатов (всего) 152 107

- с морфометрией 61 23

- с иммуноморфологией 52 23

- с электронной микроскопией 41 18

4. Ультразвуковое исследование

органов брюшной полости 238 109

5. Исследование на дисбактериоз 896 198

6. Специальные биохимические

исследования:

- уровня цитохромоксидазы,

молочной кислоты и вычисле-

ние индекса тканевой гипоксии 81 32

- уровня кортизола, инсулина,

соматотропного гормона 192 65

- концентрации свободных

жирных кислот (газовая хро-

матография) 48 16

- концентрации малонового

диальдегида и активности

ферментов антиоксидантной

защиты 606 61

7. Иммунологические исследования:

- 18 А, М, в в сыворотке 124 62

- содержания Т-и В-лимфоцитов 124 62

- спонтанной и индуцированной

хемилюминисценции нейтрофилов (ХЛН) 46 34

- НЬА - типирование 36 36

- Р - белков 64 34

длительной ремиссии — 56 человек; 3 — больные с тотальным поражением толстой кишки с торпидным течением болезни без отчетливых переходов в состояние ремиссии — 41 пациент; 4 — больные с тотальным процессом, имеющие активные и стойкие внекишечные проявления — 48 человек.

Сопоставление географии проживания наблюдаемых нами в клинике пациентов с плотностью и характером промышленного производства регионов (А. В. Даринский; 1993) подтвердило высокую степень взаимосвязи этих явлений. Особенно ярко видно влияние на заболеваемость химической промышленности (г=0,91; Р < 0,05). Эта зависимость и зафиксированное в Национальном докладе о состоянии природной среды в СССР (1989) прогрессирующее ухудшение состояния внешней среды и являются, по нашему мнению, именно той причиной, которая обусловливает рост заболеваемости неспецифическим язвенным колитом. При этом возросшая агрессогенность экзогенных факторов, не только в более короткие сроки реализует имеющуюся генетическую или иммунологическую предрасположенность к болезни, но и, возможно, формирует их (С. А. Шер, 1991).

Рост заболеваемости неспецифическим язвенным колитом и тесная связь болезни с неблагоприятными внешними воздействиями явились теми побудительными мотивами, которые заставили нас изучить современные особенности течения заболевания и условия его возникновения. Для решения этого вопроса мы провели анализ клинической картины болезни у 198 детей с неспецифическим язвенным колитом, наблюдавшихся в клиниках Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии.

Проведенная нами систематизация факторов, предрасполагающих к возникновению болезни, на экзогенные и эндогенные позволяет утверждать, что язвенный колит развивается при наличии определенных их комбинаций. Готовность организма к заболеванию (его биологическая неполноценность) обусловливаются, как конституционально-наследственными, так и приобретенными особенностями гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем. Другие, в основном экзогенные агенты — психотравмирующие стрессогенные воздействия внешней среды и экологические, в том числе и ятрогенные влияния на иммунную систему и биоценоз — провоцируют начало, либо рецидив болезни.

Анализируя выявленные нами особенности функционирования гипофизарно-надпочечниковой системы мы не можем безоговорочно, как предлагает А. В. Дубинин с соавт. (1987), отнести их к

конституционально-генетическим. Рассмотрим факты: с одной стороны определяется стойкий дисбаланс секреции адаптивных гормонов, независящий от фазы болезни, и определяющий вариант течения болезни (при неблагоприятном течении ИН — 1,18-1,23; при благопрят-ном течении ИН — 0,82-0,91 при норме 1,0). С другой стороны, повторные курсы лечения, в процессе многолетнего наблюдения, позволяют добиться тенденции к уменьшению этого дисбаланса, что указывает на приобретенный его характер. В нашей работе мы установили зависимость выраженности клинических проявлений болезни от некоторых наследуемых особенностей внутренней среды ребенка: повышенная частота встречаемости (в 2-15 раз) HLA-типов ( Al, All, В8, В21, Cwl, Cw3) и групповая принадлежность крови в системе ABO — чем выше порядковый номер группы крови, тем тяжелее протекает заболевание, однако ответ на вопрос о "долевом участии" других многочисленных и реально возможных, индивидуальных взаимосвязей организма и внешней среды с исходом в болезнь, еще окончательно не найден. Косвенным признаком наличия генетических особенностей готовности организма к заболеванию неспецифнческим язвенным колитом является выявленное нами постоянство протяженности поражения толстой кишки, которая, достигнув определенной величины (6-12 месяцев после возникновения), не меняется на протяжении многих лет болезни. Необходимо подчеркнуть, что этот существенно новый для данной патологии факт, не обсуждавшийся в литературе последних лет, в общебиологическом смысле является лишь частным моментом концепции разнообразия С. В. Мейиа (1978).

Анализ эволюции основных клинических проявлений болезни, проведенный впервые за последние 40 лет, является другим моментом, подтверждающим растущую актуальность обсуждаемой проблемы. Негативное направление эволюции неспецифического язвенного колита проявилось в последние десятилетия не только ростом общего числа заболевших, но и выявленным в наших наблюдениях нарастанием тяжести клинической картины болезни. Так, дебют заболевания все чаще (в 1,4 раза) происходит в раннем возрасте, и даже в грудном (в 3,8 раза Р < 0,05). Протяженность поражения толстой кишки увеличилась, по сравнению с 60-ми и 70-ми годами, поскольку в 1,3-4 раза возросло число больных с тотальным колитом. Заметно изменился характер и активность внекпшечных проявлений и осложнений, которые сопровождаются, уже не реактивными, хак 20 лет назад, внекишечными процессами, а яркими аутоиммунными изменениями, преимущественно в

паренхиматозных органах, принимающими вид самостоятельных заболеваний у 1/3 больных. Все это происходит потому, что традиционная противовоспалительная терапия, практически без изменений используемая с 50-х годов до наших дней, уже не дает, в современных условиях ожидаемого эффекта.

Создание оригинальной концепции патогенеза неспецифического язвенного колита, объединяющей известные на сегодня и впервые изученные нами механизмы в единую модель, разработка критериев прогноза течения болезни и оценки эффективности внедряемых лечебных мероприятий позволили несколько изменить ситуацию.

Наши исследования показали, что патологические отклонения при не специфическом язвенном колите глубоко затрагивают все уровни регуляции. На организменном уровне страдают нейрогуморальные механизмы адаптации. Это выражается достоверным повышением продукции соматотропного гормона, в зависимости от особенностей течения болезни, (в 1,9-2,8 раза) и диспропорциональным (в 1,3-2,1 раза) снижением секреции кортизола и инсулина, по соотношению которых можно говорить о характере последующего развития болезни — последующих патофизиологических сдвигах в метаболической и иммунологической системах защиты. Здесь мы сталкиваемся с классической дилеммой, когда же защитная реакция переходит в патологическую, как найти эту границу. Мы придерживаемся существующего мнения, что критерием следует считать формирование самоподдерживающегося процесса, наблюдаемого в данной цепи, то есть образование порочного круга, или включение в работу следующей группы защитных реакций. Это отчетливо прослеживалось у наблюдаемых нами больных — общеорга-низменные нарушения адаптационных процессов вызывают последовательную цепь двигательных и микроциркуляторных сдвигов в толстой кишке, формирование обменных нарушений, фиксируемых уже на тканевом уровне и т. д. В результате обнаруженных нами адаптационных изменений нейрогуморальной секреции повышается продукция различных биологически активных веществ (А. Д. Адо, Л. М. Ишимова, 1973; Я. Мусил, 1984), в том числе меняется функция каликреин-кининовой системы (К. У. Маят, 1989). Эти процессы и формируют органно-тканевые нарушения: диарею и кровоточивость, выявляемые в период обострения у 98,5% больных. Микроциркуляторные изменения, максимально выраженные, по нашим данным, в толстой кишке, захватывают и остальные отделы пищеварительной трубки (Ю. А. Ильинский с со-авт., 1988), а так же другие тканевые структуры.

Поэтому, независимо от клинических особенностей течения и фазы процесса мы выявили у больных неспецифическим язвенным колитом тяжелую тканевую гипоксию (ИТГ III степени) и ацидотические сдвиги метаболизма (увеличение уровня молочной кислоты в 2-2,4 раза). Эти изменения затрагивают буквально все сферы обмена веществ: нарушение обмена свободных жирных кислот, в частности снижение уровня незаменимой — арахидоновой (в 1,5 раза при неблагоприятном течении болезни). В большой степени при неблагоприятном течении активизируется перекисное окисление липидов, а на этом фоне снижается активнось антиоксидантной ферментной защиты. КС "ПОЛ-АОЗ" позволяет уточнить вариант течения болезни у детей с неясным прогнозом, определенным лишь по клиническим показателям. Так, у больных с повышенными значениями этого коэффициента (1,41-1,54), течение заболевания носило благоприятный характер (1 и 2 группы клинического наблюдения). При низких величинах (0,41-0,50) сбалансированности этой системы течение не специфического язвенного колита имело неблагоприятный характер (3 и 4 группы).

Подобная связь особенностей метаболизма и клиники открыла возможности для раннего прогнозирования течения заболевания ("Способ прогнозирования течения неспецифического язвенного колита" заявка N 94039331/14 приоритет от 11.10.94.).

Недостаточность метаболических путей компенсации патологических отклонений приводит к активному подключению в работу иммунологических реакций. При этом клеточный иммунитет реагирует с большей интенсивностью, чем гуморальный, за счет возрастания абсолютного уровня B-лимфоцитов, что подтверждает уже известные, по многочисленным публикациям, данные (Ю. В. Бермант, 1984; А. JI. Бурми-строва, 1992; Т. М. Жаботинская, 1982; И. JI. Халиф, 1982; А. А. Шахназаров, 1985). Однако, мы с интересом заметили, что подобный характер реакции с достоверностью отмечался только у больных с благоприятным течением, тогда как при неблагоприятном активация процук-ции B-лимфоцитов была несущественной (0,75-0,09 и 0,53-0,12 соответственно, при норме 0,38-0,02). Использование нового метода оценки фагоцитарных реакций показало более выраженное снижение функционального резерва нейтрофилов при неблагоприятном течении болезни. Так, увеличение интенсивности XJIH под воздействием стимулятора повышалась в этом случае всего в 3 раза, тогда как благоприятное течение характеризовалось почти пятикратным резервом (норма в 16 раз).

Изучая особенности местного иммунного ответа при неспецифиче-

ском язвенном колите методами иммуноморфологии, мы обнанаружили, что самые яркие изменения происходят в слизистой оболочке. Воспалительный процесс характеризуется активацией В-лимфоцитарного звена с резким повышением продукции иммуноглобулинов, особенно ^ в, отложением иммунных комплексов и СЗ-компонента комплемента на ба-оальных мембранах эпителиального пласта с дефицитом Т-лимфоцитов, преимущественно за счет Т-супрессоров. Активность местных иммунологических изменений практически не менялась в зависимости от картины эндоскопической активности воспаления и характера течения болезни.

Однотипность патоморфологической реакции органа-мишени только подчеркивает неспецифический характер эрозивно-язвенного процесса в толстой кишке, а определяющее влияние на прогноз болезни оказывает состояние организменных и тканевых защитных механизмов.

В результате анализа многочисленных аспектов патогенеза неспецифического язвенного колита, изложенных в литературе, и на основе собственных данных удалось разработать обобщающую модель возникновения и развития болезни. Возможность приблизиться к пониманию сущности болезни дало комплексное изучение клинических, биохимических, иммунологических и морфологических сдвигов, происходящих в организме больного ребенка. Подобный подход позволяет трактовать язвенный колит как системное заболевание многофакторного генеза, при котором максимальные структурные изменения происходят в толстой кишке, а внекишечные проявления болезни в печени, почках, поджелудочной железе, суставах, и других органах и тканях присоединяются на определенной фазе развития единого патологического процесса.

Детальнее цепочку патогенетических отклонений можно выразить так. Поддержание постоянства внутренней среды на оптимальном для жизнедеятельности уровне обеспечивается включением в работу одна за другой общепризнанных защитных патофизиологических реакций. Но даже такая эшелонированная защита не всегда позволяет локализовать процесс в одном шоковом органе — толстой кишке. Весь процесс происходит в определенной последовательности: приспособительные перестройки на уровне управляющих функций всего организма (ней-рогуморальные реакции адаптации), микроциркуляторные изменил и моторные нарушения со стороны толстой кишки, затем изменения метаболизма — энергопродукции, стабильности клеточных мембран и, наконец, реакции по уничтожению источника антигенной перегрузки — отторгнуть часть (толстую кишку), чтобы сохранить остальное (орга-

низм). Это уже стереотип работы иммунной системы. Реакции этих функциональных систем имеют достаточно выраженные коррелятивные зависимости (см. таблицу 2).

ХАРАКТЕР КОРРЕЛЯТИВНЫХ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА РАЗНЫХ УРОВНЕЙ РЕГУЛЯЦИИ

Таблица 2

Коэффициент ИТГ КС Реактивность

корреляции* "ПОЛ-АОЗ" нейтрофилов

ИН секреции + 0,57 - 0,67 - 0,57

адаптивных +0,59 - 0,69 - 0,61

гормонов

ИТГ - 0,71 - 0,75

КС - 0,65

"ПОЛ-ЛОЗ" - 0,63

* - верхняя цифра — коэффициент корреляции при благоприятном течении болезни, нижняя — при неблагоприятном.

Конечно, у любого ребенка имеются свои пороги перехода защитных реакций в патологические — с чем и связано многообразие известных и новых клинических проявлений болезни. Когда же все резервные возможности исчерпаны, и в сбалансированности систем защиты наступает' хаос, то аутоиммунная агрессия может нанести удар по любому органу. Опыт показывает, что в реальности такие ситуации возникают все чаще и чаще — это отчетливо видно по негативным сдвигам в клинических проявлениях болезни.

На сегодня, наиболее полно мы можем представить системную концепцию патогенеза болезни как каскад патофизиологических реакций на всех уровнях функционирования организма: адаптационные-нейрогуморальные и микроциркуляторные реакции организменного уровня, структурные (воспалительные) и функциональные нарушения органного уровня, метаболическо-гипоксические реакции тканевого уровня, иммунологические и дисбиотические процессы клеточного уровня, развивающихся на фоне наследственной предрасположенности и неблагоприятных условий внешней среды.

Сегодня в лечении язвенного колита, как и в других направлениях клинической гастроэнтерологии, и больной, и врач все менее и менее удовлетворены результатами лечения и профилактики. Разработка оптимальных терапевтических подходов ведется по двум основным направлениям: разработка противовоспалительных средств нового поколения и воздействие на другие, уже известные или вновь выявленные, звенья патогенеза. При этом неизменно встает вопрос о достаточности необходимых лечебных манипуляций, опасности возникновения полипрагмазии, развитии побочных эффектов и т. п..

Разработка новой схемы лечения включала, наряду с модификацией традиционной базисной терапии салазопиридазином и трихопо-лом, комплексное воздействие на другие звенья патогенеза, изученные нами или подробно освещенные в литературе.

Обосновывая целесобразнось применения рефлексотерапии в лечении язвенного колита, мы исходили из возможности влиять на адаптационные нарушения двигательной функции толстой кишки, а не только на общую реактивность организма как, рекомендуется литературой (В. П. Муллер с соавт., 1983; В. Г. Румянцев, 1983). Изменение акцентов при использовании известного ранее лечебного мероприятия сразу дало положительные результаты. Это отчетливо прослеживается по более интенсивному (в 1,26 раза, Р < 0,05) снижению ИКА, которое выявляется уже через 2 недели от начала лечения и сохраняется на протяжении всего пребывания в стационаре.

Безусловно, в одном исследовании невозможно проверить состояние всех многочисленных звеньев патогенетической цепи, поэтому имея в своем распоряжении собственную информацию о характере нарушения микроциркуляции в толстой кишке и фундаментальные данные Московского НИИ проктологии о механизмах ее возникновения и возможных путях коррекции (К. Е. Маят, 1989) мы включили в комплекс лечения препараты ангиопротективного действия как обязательный компонент.

Использование щадящего метода энтеросорбции (снижение ЦИК более чем в 3 раза) уменьшало антигенную перегрузку, коррегировало процессы свободно-радикального окисления и восстанавливало нарушенный биоценоз кишечника, особенно в сочетании с назначением разработанного нами продукта лечебного питания (средство "Гриколо").

Другим подходом, позволившим комплексно воздействовать на исследованные нами звенья патогенеза, явилось использование, на фоне других комплексных мероприятий, отечественного препарата — диме-фосфона, обладающего помимо известного из справочника М. Д. Маш-

ковского (1987) антиацидотического, еще и иммуномодулирующим и бактерицидным свойствами. Как оказалось, использование препарата по новому назначению для лечения другой нозологии позволило выявить его мембраностабилизирующее и цитопротективное действием, что выразилось в улучшении контактных взаимодействий клеток эпителия (по данным электронной микроскопии) и нормализации проницаемости капилляров слизистой оболочки. Многосторонний механизм действия этого препарата позволил повысить эффективность лечения, как при купировании обострений неспецифического язвенного колита, так и использовании его в комплексе рекомендуемых на дом противоре-цидивных мероприятий.

Итогом обоснования нового подхода к оптимизации патогенетической терапии явилась следующая система лечебных мероприятий. Больным на фоне безмолочной диеты (стол N 4) и приема традиционных противовоспалительных препаратов (салазопиридазин, салазоди-метоксин или сульфасалазин) назначали ангиопротекторы (пармидин или трентал), комплекс витаминов, отвары трав. Перед началом снижения дозы салаэопрепаратов начинали курс трнхопола. Всем больным проводили энтеросорбцию, по завершении которой назначали димефос-фон. Больным с выраженной диареей или наличием ночных дефекаций проводили курс иглорефлексотерапии (патент N 1826903 A3).

Сравнение разработанного комплекса с литературными данными по эффективности монотерапии сульфасалазином или современными препаратами 5-аминосалициловой кислоты с энтеросолюбальным покрытием (Sutherland е.а., 1987; Maier, 1985; Rutgeers, 1988 и др.) показало перспективность нашего подхода, в первую очередь но скорости наступления ремиссии. Использование же дополнительных терапевтических воздействий изолированно на какое-либо из звеньев патогенеза при традиционном лечении, как предлагают Т. Д. Ерошкина (1989), Л. Г. Завгородний, А. П. Мустянц (1988), К. Е. Маят (1989), если и позволяет получить положительную динамику, то, как правило, на непродолжительный срок.

Анализ терапевтического эффекта нового лечебного комплекса выявил ускорение сроков наступления ремиссии без использования гормональных средств (в среднем на 7-10 дней). Кроме общих, интегральных параметров улучшения следует отметить и другие, частные особенности действия нового лечебного комплекса. Так, ликвидация эндоскопических признаков воспаления и нарушенной микроциркуляции происходит уже на 5-6 неделе стационарного лечения против 8 недель при

использовании традиционной терапии. Существенные изменения обнаружены и в морфологической структуре слизистой оболочки толстой кишки. Уменьшались такие проявления воспаления как мелкососудистые кровоизлияния, плотность клеточного инфильтрата и улучшался его клеточный состав. Нарастало число межэпителиальных лимфоцитов, являющихся в основном Т-супрессорами, регулирующими местную иммунную защиту. Улучшались пропорции плазматических иммуно-глобулинпродуцирующих клеток со структурообразующими клетками фибробластами и макрофагами. Наступала нормализация 16 морфологических параметров против 9 при традиционном лечении. Здесь следует сразу подчеркнуть устойчивость (не менее 6-8 месяцев) этого морфоструктурного процесса в сравнении с традиционной терапией, при которой к этому периоду возникает клиника нового обострения.

Выявлено положительное влияние нового лечебного комплекса на факторы неспецифической защиты слизистой оболочки, которое проявилось увеличением числа бокаловидных клеток и клеток Панета, отсутствующее при традиционной терапии.

Иммуногистохимическое исследование слизистой оболочки показало, что после нового комплекса более достоверно (Р < 0,02 против Р < 0,05) увеличивалось число Т-лимфоцитов (до 1475-141 клеток на 1 мм2), в основном за счет Т-супрессоров. Соответственно происходило снижение иммунорегуляторного индекса до 0,59 при 1,10 до лечения и 1,01 при традиционной терапии.

Из общих иммунологических показателей, доказывающих преимущества нового комплекса следует отметить возросший до 9-ти кратного уровня функциональный резерв фагоцитоза, в сравнении с 4-х кратным после традиционного лечения.

Новый комплекс оказывает и выраженное действие на стабилизацию клеточных мембран, а именно: после его использования КС "ПОЛ-АОЗ" существенно нормализуется даже при неблагоприятном течении болезни (1,26-0,13 против 0,19-0,08 после традиционной терапии и норме 1,0).

Большее число нормализовавшихся к периоду ремиссии параметров, их более длительная стабильность, более легкое (по клиническим наблюдениям в катамнезе) течение возникающих обострений, регрес не-корых проявлений болезни у 1/4 пациентов — вот основные аргументы в пользу нового лечебного подхода.

Для повышения результатов реабилитации, и поддержания оптимальных структурных соотношений в толстой кишке после ликвидации

обострения необходима нормализация функциональных взаимосвязей всего организма. К сожалению, не все морфо-функциональные изменения устраняются при использовании нового лечебного комплекса. Всесторонне обследуя детей, пролеченных новым способом, мы столкнулись с ситуацией, когда восстановление структуры и функции тканей толстой кишки происходит в гораздо большей степени, чем положительные изменения в адаптационных и гипоксических процессах на уровне всего организма. Здесь, в синхронизации лечебных воздействий на систему "организм - орган - ткань", и следует искать пути дальнейшего повышения эффективности борьбы с неспецифическим язвенным колитом.

Решение многих вопросов повышения эффективности лечения тесно связано с проблемой точного определения клинических форм болезни, когда следует подвергать комплексной всесторонней оценке все доступные для изучения параметры (клинические, инструментальные, лабораторные и т. д.), имеющегося патологического процесса, не отдавая предпочтения ни одному. Опыт использования такого интегрального показателя на базе нашей клиники вполне оправдал себя, не только при одномоментной оценке совокупной характеристики выраженности заболевания, но и при прогнозировании его течения, а также оценке эффективности основных и дополнительных лечебных мероприятий.

Сопоставление клинической картины с эндоскопическими изменениями и биохимическими показателями повреждения клеточных мембран позволило выделить в отдельную группу больных с неблагоприятным течением, слабо реагирующих на проводимые консервативные мероприятия. У этих больных очень остро встает вопрос об определении абсолютных и относительных показаний к оперативному лечещио, о выборе оптимальной хирургической тактики, поскольку решение подобных проблем, чисто медицинского плана, выдвигает перед врачом и больным новые, не менее сложные — медикосоциальные.

Повышение точности прогноза неразрывно связано с уточнением наших знаний о глубине коррелятивных взаимосвязей между различными звеньями патогенетической цепи, степени их опосредованности. Примером такого удачного сопоставления явилось создание способа оценки степени регенерации слизистой оболочки толстой кишки по уровню Р-белков, что позволило без визуального эдоскопического и морфологического исследований судить о фазе воспалительного процесса и уменьшить тем самым травматичность контрольных исследований.

Хочется еще раз подчеркнуть, что лечение неспецифического язвенного колита должно проводиться комплексно, нельзя ограничиваться только традиционной противовоспалительной терапией. В каждом случае индивидуально решается вопрос о воздействии на те или иные патогенетические звенья болезни, об их оптимальной последовательности. Появление все более активных, тяжелых проявлений болезни требует скорейшей разработки персональных схем интенсивной инфузионной терапии с использованием средств экстракорпоральной детоксикации и стимуляции защитных сил организма. Совместно с врачами других клинических специальностей, следует решать вопрос о лечении у больных неспецнфнческим язвенным колитом внекишечных проявлений и других сопутствующих заболеваний.

По нашим данным, несмотря на наличие широких возможностей для своевременного выявления и оказания квалифицированной помощи в специализированных стационарах, большая часть больных поступает для лечения поздно, с уже выраженной клинической картиной и нередко с наличием признаков хроннзации процесса. Это связано, несмотря на постоянное проведение республиканских семинаров на базе нашего института и выездных в регионах, с малым практическим опытом врачей по распознаванию особенностей клинической картины, недостаточным знанием диагностической тактики, особенно у детей раннего возраста. Одна из причин подобной ситуации — относительно небольшая (в сравнении с другими заболеваниями пищеварительного тракта) распространенность болезни диктует нам необходимость активно брать на себя обследование и лечение основной массы больных, не только с язвенным колитом, но и с другими заболеваниями, сопровождающимися появлением крови в стуле, естественно, после исключения инфекционной и хирургической патологии.

Подведение итогов любого исследования, кроме ответов на поставленные вопросы, выводит на первый план новые, а количество их растет пропорционально сложности проблемы. Безусловно, разработанные нами направления оптимизации патогенетического лечения больных неспецифическим язвенным колитом не являются окончательными. Уже сейчас видна целесообразность продолжить дальнейшие исследования по ряду перспективных направлений.

Во-первых, необходимы репрезентативные показатели распространенности неспецифического язвенного колита среди городских и сельских детей с параллельной оценкой характера экологического неблагополучия и особенностей клинической картины. Кроме того, жела-

тельно активизировать и поиски достоверных маркеров генетической предрасположенности к заболеванию. Прослеживается необходимость акцентировать внимание исследователей на изучении внешних (экзогенных) факторов, которые могут моделировать предрасположенность, как путем изменений генотипа организма, так и изменением различных сторон обмена веществ и защитных, особенно иммунных, реакций. Проведение подобных исследований позволит определить не только потребности различных регионов России в специализированной детской проктологической помощи, но и количество современных медикаментозных средств, как воздействующих на развившийся патологический процесс, так и оказывающих профилактическое действие.

Следующим направлением, повышающим эффективность реабилитации больных неспецифическим язвенным колитом, следует признать необходимость уточнения механизмов формирования поражений паренхиматозных органов и разработку системы коррекции связанных с ними метаболических нарушений. Недостаточно эффективное восстановление показателей нейрогуморалыюй адаптации требует активного привлечения к решению проблемы психофизиологов и психотерапевтов для разработки путей медикаментозной и немедикаментозной коррекции этих изменений. Помимо общепризнанных подходов к терапии болезни с использованием лекарственных средств, необходимо более детально рассмотреть тенденции отказа от физиотерапевтических воздействий, существующую в настоящее время, так как известно, что они лучше всего способствуют восстановлению и поддержанию функциональных взаимосвязей различных уровней.

Так же мы считаем целесообразным провести поиск и среди других групп лекарственных средств, возможно обладающих подходящими фармакологическими свойствами, для использования их в терапии язвенного колита. Такое направление поисков представляется нам перспективным потому, что основной базисный препарат — салазо-пиридазин первоначально был синтезирован для лечения другой патологии.

В качестве отдельного, третьего направлениея в системе борьбы с неспецифическим язвенным колитом, мы выделяем проблему хирургического лечения детей. В этом вопросе в настоящее время нет единого мнения: так О. А. Каншина (1990) считает необходимым несколько ограничить оперативную активность, которая достигает в ее наблюдениях 13%, а наш анализ, напротив, указывает на возможность расширения показаний к операции, правда при 7% прооперированных больных.

Г^е оптимум — покажет время.

Целесообразность продолжения исследований по изучению сущности болезни и разработке эффективных мер борьбы именно в этих направлениях, подтверждается постепенным, но неуклонным улучшением результатов лечения больных в нашей клинике.

ВЫВОДЫ.

1. Современное течение неспецифического язвенного колита у детей характеризуется закономерностями, свойственными лишь этому контингенту больных и имеет в разные возрастные периоды клиннко-морфофункциональные особенности. Возникновение заболевания происходит с отчетливой возрастно-половой зависимостью, а именно: в раннем детстве страдание в 1,7 раза чаще развивается у мальчиков, а в препубертатном и подростковом периодах у девочек.

2. Формирование неспецифического язвенного колита происходит под влиянием неблагоприятных воздействий внешней среды. Заболевание в 4 раза чаще возникает у жителей городов, чем села. Высокий индустриальный потенциал, особенно химическая промышленность, источники радиационного загрязнения и иммуно-генетическая предрасположенность (НЬА-тнпы системных заболеваний выявляются в 2-15 раз чаще) — основные факторы приводящие к болезни.

3. На современном этапе неспецифической язвенный колит протекает тяжелее, о чем свидетельствуют омоложение сроков возникновения, острота развития типичной клинической картины, увеличение протяженности и активности поражения толстой кишки и более высокая частота и разнообразие появления активных и стойких внекишечных проявлений и системных осложнений болезни, постепенное ухудшение прогноза болезни от обострения к обострению у 25% больных.

4. Особенностью патогенеза неспецифического язвенного колита является комплекс патофизиологических реакций на всех уровнях регуляции: нейрогуморальные адаптационно-микроциркуля-торные нарушения организменно-органно-тканевого уровня, смешанные гипоксическо-метаболические изменения тканевого и клеточного уровней, системные аутоиммунные реакции и дисбиоти-

чесхие сдвиги, формирующиеся в реоультаге воздействия неблагоприятных антропогенных факторов внешней среды на генетически предрасположенный к болезни организм ребенка.

Воспалительные изменения в слизистой оболочке толстой кишки при не специфическом язвенном колите имеют однотипный характер морфометрических, эпителиально-стромальных и иммуномор-фологических нарушений, мало зависящих от активности обострения.

5. Индивидуальные особенности клинической картины и прогноз болезни, в значительной мере, определяются характером иммуно-генетического статуса организма ребенка и развивающихся патофизиологических реакций:

5.1. О благоприятном течении будет свидетельствовать наличие у детей 1-П группы крови, сниженного индекса напряжения секреции адаптивных гормонов, повышенного индекса сбалансированности системы "Перекисное окисление — анти-оксидантная защита", трехкратное снижение функционального резерва нейтрофнллов.

5.2. Неблагоприятное течении заболевания отмечается в дошкольном и более раннем возрасте, характеризуется резистентностью к терапии и формированием у 75% больных преходящих или стойких системных внекишечных проявлений. При подобном течении чаще встречается Ш-1У группа крови, повышенный индекс напряжения секреции адаптивных гормонов, сниженный индекс сбалансированности системы "Перекисное окисление — антиоксидантная защита", пятикратное снижение функционального резерва нейтрофил-лов.

6. Повышение эффективности лечения неспецифического язвенного колита достигается комплексным этапным воздействием лекарственными и немедикаментозными средствами на всю цепь патогенетических отклонений: препараты 5-АСК блокируют реакции аутоиммунного воспаления, микроциркуляторные нарушения корригируются назначением ангиопротекторов, энтеросорб-ция воздействует на гипоксическо-метаболические и дисбиотиче-ские сдвиги, димефосфон оказывает влияние на адаптационные,

метаболические и иммунологические реакции. Этапное назначение этого комплекса препаратов позволяет снизить медикаментозную нагрузку на больного, ускоряя наступление ремиссии в 1,5 раза и вдвое удлинняя ее сроки.

7. Новый лечебный комплекс, способствуя уменьшению антигенной перегрузки, повышению функционального резерва фагоцитоза и стабильности клеточных мембран, нормализует вдвое больше структурных (морфологических и иммуноморфологических) признаков. Стойкость нейрогуморальных адаптационных и гипок-сических отклонений свидетельствует о незавершенности патологического процесса у больных неспецифическим язвенным колитом и после достижения общепризнанных параметров клинико-лабораторной ремиссии.

8. Основу профилактики обострений болезни должны составлять мероприятия по ограничению психологических и физических нагрузок (индивидуальный режим обучения и профориентация), предотвращение иммунологических срывов, связанных с поступлением пищевых аллергенов (соблюдение диеты), интеркуррент-ными заболеваниями (превентивные курсы противовоспалительной терапии и отказ от медикаментов, негативно влияющих на метаболизм слизистой оболочки) и профилактическими прививками. Показаны ежеквартальные курсы иммуномодулирующей терапии. Соблюдение всего комплекса лечебно-профилактических мероприятий улучшает течение болезни у 27% детей и останавливает ее прогрессированне у 24%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всех больных, имеющих выделение крови со стулом, необходимо направлять, после исключения инфекционной и экстренной хирургической патологии, в специализированные стационары для раннего выявления и своевременного лечения больных неспецифическим язвенным колитом.

2. Для определения прогноза течения неспецифического язвенного колита необходимо дважды, на протяжении одной госпитализации вычислить индекс клинической активности и скорость его снижения. В случаях неопределенного прогноза нужно обследование

системы "перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита".

3. Комплексное лечение должно включать мероприятия: противовоспалительного действия, повышающие резервы адаптационных реакций, улучшающие микроциркуляцию в тканях, ликвидирующие состояние гипоксии, нормализующие метаболизм и оптимизирующие состояние иммунной системы.

4. Коррекцию дисбиотических нарушений необходимо проводить длительно, с использованием продуктов, обогащенных естественными защитными факторами.

5. Больным, у которых после комплексного лечения в специализированном центре сохраняется непрерывно-рецидивирующее течение болезни и прогрессируют внекишечные проявления, необходима консультация хирурга, для совместного определения показаний к оперативному лечению.

6. Для снижения травматичности контроля за регенерацией эпителия слизистой оболочки толстой кишки можно вместо эндоскопических и морфологических исследований проводить определение уровня Р-белков.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Основные результаты, представленные в диссертации, опубликованы в следующих работах:

1. Методические аспекты колоноскопии у детей. Тезисы докл. I Республиканской научной конференции по эндоскопии, Кишинев, 1986, с. 253 (в соавт. М.В.Копылов).

2. Коррекция кишечной микрофлоры у детей с патологией органов пищеварения. Республ. сборник научных трудов. "Аутофлора человека в норме и патологии и ее корекция", Горький, 1988, с. 101-104 (в соавт. В. Г. Дорофейчук, Л. Н. Варначева, А. В. Лука-нова).

3. Особенности клеточного и фагоцитарного эвеньев иммунитета при неспецифическом яовепиомколнте у детей. Тезисы I Всесоюзного съезда иммунологов, Сочи, 1989, с. 234 (в соавт. JI. И. Лозовская, М. В. Гришина, В. И. Ашкинаэи).

4. Диагностика и лечение неспецифического язвенного колита у детей (Метод, рекомендации МЗ РСФСР, 1989, 17 е.).

5. Комбинированные эндоскопическо-лучевые методы диагностики заболеваний илеоцекальной области кишечника у детей. Тезисы I Всесоюзной конференции. "Актуальные вопросы эндоскопии в педиатрии", Горький, 1990, с. 194-195 (в соавт. М. В. Копылов).

6. Диагностические аспекты тканевых соотношений в слизистой оболочке при некоторых аболеваниях органов пищеварения. Там же, с. 227-228 (в соавт. П. П. Потехин, Н. Б. Плетнева, С. С. Куликов).

7. Роль пептидных гормонов при неспецифическом язвенном колите у детей. Материалы 4 Всесоюзного съезда гастроэнтерологов, Москва-Ленинград, 1990, т.2, с. 478-479 (в соавт. Л. И. Лозовская, М. В. Гришина).

8. Секреция пептидных гормонов у детей с неспецифическим яз венным колитом. Тезисы симпозиума. "Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов", Пущино, 1990, с. 108 (в соавт. Л. И. Лозовская, М. В. Гришина).

9. Оптимизация системы лечения детей с неспецифическим язвен ным колитом. Тезисы Международного гастроэнтерологического симпозиума, Москва, 1990, с. 71 в соавт. М. В. Гришина).

10. Энтеросорбция в педиатрической гастроэнтерологии. Там же, с.21 (в соавт. А. М. Болоничев, С. А. Фантин).

11. Случай семейного заболевания болезнью Крона. Нижегородский медицинский журнал, 1991, (в соавт. М. В. Копылов, Н. Е. Богданович, М. В. Гришина, В. П. Обрядов).

12. Неспецифический язвенный колит у детей. Ж. "Медицинская сестра," 1991, N12, с.25-28 (в соавт. М. В. Гришина).

13. Акупунктура в лечении гастроэнтерологических заболеваний у детей. Ж. "Вопросы курортологии физиотерапии и лечебной физкультуры," 1991, N3, с. 43-45 (в соавт. Л. А. Беленцова).

14. Болезнь Крона у детей. Ж. "Педиатрия," 1991, N9, с.102-104 (в соавт. Н. Е. Богданович, Г. М. Лукоянова, М. В. Копылов, Н. Е. Шеляхнна).

15. Гуморальные и клеточные показатели иммунитета при неспецифическом язвенном колите у детей. Республ. сборник. "Проблемы иммунологии и аллергии в детской гастроэнтерологии", Н.Новгород, 1991, с. 72-77 ( в соавт. М. В. Гришина, Л. И. Лозовская).

16. Способ диагностики эрозий и микроэрозий в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта у детей. Тезисы 2 научно-практической конф. "Актуальные вопросы эндоскопии в педиатрии", Москва, 1992, с.90 (в соавт. П. П. Потехин, Г. И. Мартынова, С. С. Куликов).

17. Новые патогенетические аспекты лекарственной терапии неспецифического язвенного колита у детей. Тезисы I Российского национального конгресса. "Человек и лекарство", Москва, 1992, с. 443 (в соавт. М. В. Гришина, Л. И. Лозовская).

18. Клиника и лечение неспецифического язвенного колита у детей (Метод, рекомендации МЗ СССР, 1992, 28 е.).

19. Новые аспекты комплексного патогенетического лечения неспецифического язвенного колита у детей. Тезисы Всероссийского съезда педиатров и акушеров, Челябинск, 1992, с.320-321 (в соавт. М. В. Гришина, Л. И. Лозовская).

20. Иммуногенетические признаки у детей с неспецифическим язвенным колитом. Республ. сборник "Иммунологические и биохимические основы диагностики, клиники, лечения и профилактики заболеваний органов пищеварения у детей", Н.Новгород, 1992, с. 44-47 (в соавт. В. Э. Авдеева).

21. Хирургическое лечение неспецифического язвенного колита в детском возрасте. Тезисы Зональной конференции хирургов. Уфа, 1992, с. 108 (в соавт. Г. М. Лукоянова, А. Н. Дикушин, В. П. Обрядов).

22. Кровь в стуле у детей — тактика дифференциальной диагностики. Тезисы научно- практической конференции "Заболевания органов пищеварения у детей", Саратов, 1993, с. 148 (в соавт. М. В. Копылов, Л. И. Лозовская).

23. Межтканевые соотношения в слизистой оболочке при неспецифическом язвенном колите у детей. Там же, с.162 (в соавт. П. П. По-техин, А. В. Новикова, И. Т. Щербакова, М. В. Копылов).

24. Дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих с кровью в стуле у детей (Метод, рекомендации МЗ России, 1993, 23 е.).

25. Показатели энергетического обмена при неспецифическом яз венном колите у детей. Тезисы конференции "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей", Москва, 1993, с. 31-32 (в соавт. Л. И. Лозовская, Л. Г. Комарова).

26. Способ лечения не специфического язвенного колита с тотальным поражением толстой кишки. Описание изобретения к патенту А-3 N 1826903. Бюлл. изобр. N25, VII, 1993 (в соавт. М. В. Гришина, Л. И. Лозовская, П. П. Потехин).

27. Показания и подготовка к эндоскопическим исследованиям толстой кишки у детей. (Информационное письмо МЗ России, 1993, 5 е.).

28. Диагностика эрозий и микроэрозий в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта у детей. Нижегородский медицинский журнал, 1994.- N3.- С.65-67 (в соавт. П. П. Потехин, Г. И. Мартынова, И. Т. Щербаков).

29. Новые подходы к диагностике эрозивно-яэвенного процесса в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Материалы конференции "Перспективные проблемы в гастроэнтерологии", Москва, 1994, т.2, с.203-205 (в соавт. П. П. Потехин, И. В. Маянская, Н. И. Толкачева, Г. И. Мартынова).

30. Патогенетические основы повышения эффективности лечения неспецифического язвенного колита у детей. Республ. сборн. на-учн. работ "Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов пищеварения у детей",

Н.Новгород, 1994, с.233-238 (в соавт. М. В. Гришина, JI. И. Лозовская, А. В. Новикова, И. В. Маянская).

31. Хирургическое лечение неспецифического язвенного колита у детей. Тезисы 2 Всероссийской конференции колопроктологов "Актуальные проблемы колопроктологии", Нижний Новгород, 1995, с.315-316 (в соавт. Г. М. Лукоянова, А. Н. Дикушин, Г. Ю. Цирдава).

32. Modern peculiarities of the course of child ulcerative colities. Abstracts Falk Symposium N 91 "Inflammatory Bowel Diseases and Recurrent Abdominal Pain in Children", Basel, Switzerland, 1996, S.A14.

33. Современные представления о механизмах формирования неспе цифического язвенного колита. Материалы 2 Конгресса педиатров России "Болезни органов пищеварения у детей. Питание здорового и больного ребенка", Москва - Нижний Новгород, 1996, с.74.