Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Клиническое значение и методы коррекции нарушений специфической и неспецифической защиты у больных деструктивным туберкулезом легких

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи

МОРОЗОВА Татьяна Ивановна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ДЕСТРУКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

14.00.26 — фтизиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1996

Работа выполнена в Саратовском государственном медицинском университете (ректор — академик МАВШ, доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Киричук).

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Л. Б. Худзик.

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В. И. Чуканов,

доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Разумовская,

доктор медицинских наук М. Г. Узбеков.

Ведущее учреждение — Российский НИИ фтизиопульмо-нологии МЗиМП РФ.

в «., часов на заседании специализированного Совета

Д 074.29.01 при Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук.

Адрес института: 107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального НИИ туберкулеза РАМН.

Официальные оппонент ьг.

состоится

Автореферат

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

В. А. ФИРСОВА

Актуальность проблемы. Туберкулез остается важной проблемой здравоохранения как в России, так и в других странах мира. В последнее время в литературе все чаще встречаются сообщения об ухудшении эпидемиологической ситуации по туберкулезу и намечаются пути совершенствования противотуберкулезной помощи населению (Хоменко А. Г., 1991, 1992, 1995; Хоменко А. Г. и соавт., 1994).

Одной из причин, способствующих возникновению новых случаев заболевания, является недостаточная эффективность лечения больных туберкулезом, особенно с наличием распада легочной ткани и бактериовыделением, которые представляют главную эпидемиологическую опасность для окружающих. Ежегодно ¡у 15—20% ¡вновь выявленных больных деструктивным туберкулезом легких процесс переходит в хроническую форму, несмотря па проводимые лечебные мероприятия (Хоменко А. Г., 1988, 1990, 1992). В связи с этим пристальный интерес представляют вопросы изучения различных аспектов патогенеза туберкулезного воспаления и разработки способов их целенаправленной коррекции.

Особенности состояния иммунобиологического гомеостаза определяют своеобразие клинического течения и исходов специфического процесса. За последнее время накоплен достаточный объем информации об участии систем гемостаза и иммунитета в патогенезе туберкулезного воспаления (Авербах М. М. и соавт., 1986; Каминская Г. О. и соавт., 1991; Хоменко А. Г. и соавт., 1991; Макинский А. И. и соавт., 1993; Гергерт В. Я- и соавт., 1994) и опубликованы немногочисленные работы по содержанию индивидуальных белков сыворотки крови у больных активным туберкулезом легких (Характер Ж- 3. и соавт., 1984, 1992; Копонович О. Л. и соавт., 1985; Каминская Г. О. и соавт., 1987; Grange J. М. и соавт., 1984) без обсуждения роли протеинов в механизмах специфической и неспецифической реактивности.

Совершенно очевидно, что изолированно ни одна защитная система не функционирует. Физиологами выдвинута концепция иммунного механизма регуляции гемостаза (Куз-

ник Б. Й. и Цыбиков Н. Н., 1983), так как в плазме здоровых людей зарегистрированы аутоантитела к активированным факторам свертывания крови и найдены рецепторы к тромбину на Т- и В-лимфоцитах. Кроме того, авторы считают, что все физиологические фуикции регулируются иммунологическими механизмами (Кузник Б. И. и соавт., 1988).

Учитывая неослабевающий интерес исследователей к изучению нарушений гемостаза и иммунитета при туберкулезе легких, а также отсутствие сведений о клинических и функциональных значениях адаптивных белков крови у больных специфическим процессом, нам представлялась необходимой комплексная оценка состояния этих систем у больных деструктивным туберкулезом легких. На основе изучения гомео-статических реакций мы предполагали установить дополнительные лабораторные критерии для дифференциальной диагностики деструктивного туберкулеза и деструктивных пневмоний.

В современной литературе практически нет сведений о комплексном изучении защитных систем у лиц с посттуберкулезными изменениями в легких, которые могут оказаться полезными для решения вопросов проведения противореци-дивного лечения и уточнения активности очаговых образований. Эти соображения послужили основанием к проведению такого рода исследований.

Благодаря многостороннему подходу в определении иммунобиологических сдвигов, характерных для деструктивного туберкулеза, мы попытались изыскать пути регуляции нарушенных физиологических функций с помощью комбинированной этиопатогенетической терапии, в которую вошли различные варианты сочетания препаратов ингибиторов протео-литических ферментов, иммуиомодуляторов и электрического поля УВЧ. К настоящему времени в единичных работах показана эффективность внутривенного введения контрикала больным активным туберкулезом легких (Иваиюта О. М. и Панасюк А. В., 1984), УВЧ-терапии (Павлюпина Л. И. и соавт., 1990; Медведев В. И. и соавт., 1994), многими авторами установлена значительная клиническая результативность иммунокорректоров тимического происхождения (Гер-герт В. Я- и соавт., 1986; Иванова Л. А. и Павлова М. В., 1986; Когосова Л. С. и соавт., 1990; Хоменко И. С. и соавт., 1992; Жукова Е. М., 1994; Новикова С. М. и соавт., 1994; Филиппов В. В. и соавт., 1994, и др.). Блокаторы протеолити-ческих ферментов (контрикал, гордокс) направлены на вос-

становление равновесия в системе протеазы- ингибиторы и модуляцию системы гемостаза. Они назначаются с заместительной целью ввиду количественной и функциональной неполноценности эндогенных ингибиторов протеаз (арПИ и а2-МГ), которые также относятся к индивидуальным белкам крови. Препараты вилочковон железы осуществляют имму-нокоррекцию, среди них тималин обладает свойствами ан-типротеаз. Электрическое поле УВЧ улучшает микроциркуляцию в зонах туберкулезного поражения, обладая выраженным противовоспалительным действием, что должно отражаться на гемостазиологических параметрах и адаптивных белках. В периодической печати отсутствуют публикации о возможности повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких путем одновременного назначения перечисленных неспецифических медикаментозных и физиотерапевтических воздействий.

Мы предполагали, что параллельное влияние на состояние нескольких защитных систем организма создаст новое направление в патогенетической терапии деструктивного туберкулеза легких.

Выше изложенное определило цель и задачи работы.

Цель исследования. Выявить взаимосвязи в функционировании гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальных белков крови у больных деструктивным туберкулезом легких и разработать методы комбинированной патогенетической терапии, направленные на коррекцию установленных изменений в состоянии изученных систем.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Дать комплексную оценку состояния систем плазменного гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальных белков крови у больных деструктивным туберкулезом легких н установить взаимосвязи между параметрами этих систем с помощью корреляционного анализа.

2. Выявить закономерности и особенности в показателях защитных функций при различных клинических вариантах течения деструктивного туберкулеза легких.

3. Определить возможность оценки иммунного статуса больных деструктивным туберкулезом легких и лиц с посттуберкулезными изменениями по изучению злектрофорети-ческой подвижности лимфоцитов периферической крови на аппарате «Е1рЬог-УаР-5».

4. Сформировать комплекс лабораторных критериев для совершенствования диагностики деструктивного туберкулеза легких.

5. Изучить состояние иммунобиологической реактивности у лиц с повышенным риском рецидива туберкулеза и предложить для клинической практики наиболее информативные тесты уточнения активности специфических изменений в легких.

6. Разработать методы рационального применения комбинированной патогенетической терапии, включающей варианты сочетаний препаратов ингибиторов протсаз, иммуномоду-ляторов и электрического поля УВЧ, направленные на коррекцию нарушений в изученных защитных системах, и оценить их клиническую эффективность.

Научная новизна.

Впервые обнаружены взаимосвязи между состоянием плазменного гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальными белками крови у больных деструктивным туберкулезом легких с помощью корреляционного анализа. Установлены закономерности и особенности изменений защитных систем в зависимости от клинических разновидностей течения специфического процесса. Впервые определено значение таких адаптивных белков, как церулоплазмин, С-реактивный белок, орозомукоид, трансферрин в механизмах иммунобиологической реактивности при деструктивном туберкулезе легких. Впервые показана возможность оценки иммунного статуса больных деструктивным туберкулезом легких и лиц с посттуберкулезными изменениями по изучению электрофоретиче-ской подвижности лимфоцитов периферической крови па аппарате Е1р[юг-УаР-5» (ФРГ). Установлены информативные лабораторные показатели для дифференциальной диагностики туберкулеза и острых пневмоний. Впервые комплексно изучено состояние систем гемостаза,.иммунитета, комплемента, индивидуальных белков крови у лиц с повышенным риском рецидива туберкулеза и определены тесты, уточняющие активность очаговых изменений в легких. Впервые показана эффективность комбинированной патогенетической терапии больных деструктивным туберкулезом легких, включающей сочетания препаратов природных блокаторов протеаз, им-муномодуляторов, электрического поля УВЧ, направленной на многофакторную коррекцию выявленных нарушений в изученных защитных системах. Обоснованы дифференцирован-

ньге показания к назначению различных вариантов медика-ментознпх и физиотерапевтических воздействий.

Практическая ценность. Проведенные клинические исследования позволяют сделать вывод о важной роли изменений в системах гемостаза, иммунитета, комплемента, адаптивных белков крови в течении деструктивного туберкулеза легких и расширяют сведения о патогенезе специфического воспаления. Предложен комплекс лабораторных показателен для дифференциальной диагностики деструктивного туберкулеза легких и деструктивных пневмоний и определены информативные тесты для уточнения фазы очагового процесса при неясной его активности, которые существенно дополняют другие методы обследования. Использование в клинической практике разработанных и апробированных схем комбинированной патогенетической терапии с применением антипротеазных средств, иммуномодуляторов, электрического поля УВЧ позволяет корректировать изученные защитные системы и оптимизировать лечение больных деструктивным туберкулезом легких. Предлагаемые способы комплексной этиопатогенети-ческой терапии повышают эффективность лечения больных туберкулезом за счет ускорения репаративных процессов с сокращением сроков стационарного этапа лечения и его стоимости.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных деструктивным туберкулезом легких между компонентами гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальными белками крови существуют взаимосвязи, указывающие на единство в функционировании защитных систем при специфическом инфекционном процессе.

2. Развитие деструктивного туберкулеза легких сопровождается активацией свертывающих и фибринолитических свойств крови, угнетением клеточного звена иммунитета, увеличением концентраций церулоплазмина, орозомукоида, С-ре-активного белка, СЗ-компонента комплемента, агпротеазного ингибитора и снижением содержания аг-макроглобулина, трансферрина, преальбумина.

3. Состояние гомеостатических реакций у больных деструктивным туберкулезом легких зависит от клинико-рент-генологических разновидностей течения процесса. Выраженность отклонений параметров защитных систем определяется давностью заболевания, наличием сопутствующей патологии и осложнений, интенсивностью экссудативного компонента

в общей картине воспаления, проявлениями туберкулезной интоксикации, распространенностью поражений, клинической формой и фазами процесса, количеством и размерами полостей распада в легочной ткани.

4. Комплексное изучение параметров гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальных белков крови может быть использовано для совершенствования диагностики деструктивного туберкулеза легких.

5. У лиц с повышенным риском рецидива туберкулеза сохраняются отклонения в параметрах иммунобиологической защиты; выраженность нарушений определяет дополнительные показания к проведению химиопрофилактики и открывает перспективу уточнения активности туберкулезных изменений с помощью лабораторных тестов.

6. Включение в комплексную химиотерапию больных деструктивным туберкулезом легких различных комбинаций патогенетических средств в виде природных блокаторов протео-лиза, иммуномодуляторов, электрического поля УВЧ корректирует показатели систем гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальных белков крови и повышает общую эффективность лечения; уменьшение числа и интенсивности корреляционных связей после предложенных схем комбинированной патогенетической терапии свидетельствует о меньшей напряженности функционирования этих систем.

Внедрение в практику:

Разработанные методы комбинированной патогенетической терапии больных деструктивным туберкулезом легких внедрены в стационарах Саратовского городского ТМО «Фтизиатрия». Результаты исследований включены в учебный процесс кафедры фтизиопульмонологии Саратовского медуни-верситета.

Изданы методические,, рекомендации: «Ингибиторы про-теаз и иммуномодуляторы в клинике туберкулеза» (Саратов, 1991); «Патогенетическая терапия туберкулеза легких» (Саратов, 1993).

Получены удостоверения на рационализаторские предложения: «Комплексная патогенетическая терапия туберкулеза легких» № 1255 от 8 декабря 1986 г.; «Способ дифференци-ровки округлых инфильтров й туберкулем легких» № 1915 от 25 декабря 1991 г.; «Способ лечения больных туберкулезом легких» № 2069 от 17 июня 1994 г.; «Способ определения

активности туберкулезного процесса» № 2092 от 2 декабря 1994 г.

Получена приоритетная справка по заявке на изобретение «Способ дифференциальной диагностики туберкулеза легких и пневмоний».

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 30 работ.

Материалы диссертации доложены на заседаниях областного научно-медицинского общества фтизиатров (Саратов, 1990, 1991), областных научно-практических конференциях фтизиатров Саратовской области (1992, 1993, 1994, 1995), научно-практической конференции фтизиатров России (Смоленск, 1990), на I и II Всесоюзных, IV и V Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (1990, 1991, 1994, 1995), симпозиуме «Пептидные биорегуляторы — цитомеди-ны» (Санкт-Петербург, 1992), I и II Всероссийских научно-практических конференциях «ЭВМ во фтизиопульмонологии» (Москва, 1993, 1995), Межреспубликанской иаучно-практи-ческой конференции ЦНИИ туберкулеза «Остропрогрессирующие формы туберкулеза легких» (Москва, 1993), Пленуме правления паучпо-медицинской ассоциации фтизиатров «Новые формы диспансерной работы в современных условиях» (Брест, 1993), научно-практической конференции фтизиатров Сибири и Дальнего Востока (Томск, 1994), II (XII) Съезде врачей-фтизиатров России и стран СНГ (Саратов, 1994), 15-м Международном конгрессе «Тромбозы и гемостаз» (Израиль, 1995), симпозиуме «Место биохимии в построении современной концепции патогенеза туберкулеза» (Москва, 1996).

Работа обсуждена на заседаниях кафедры фтизиопульмонологии СГМУ и совместном заседании кафедр фтизиопульмонологии и внутренних болезней стомфака и интернатуры лечфака СГМУ (1996).

Объем и структура работы. ' Диссертация изложена на 348 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 52 таблицами, 26 рисунками и 22 фотографиями рентгенограмм и томограмм. Библиография содержит 400 источников, из них 284 отечественных и 116 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для решения задач, поставленных в настоящей работе, нами обследовано 327 больных различными клиническими формами деструктивного туберкулеза легких, 30 больных очаговым туберкулезом легких в фазе инфильтрации, 55 пациентов с неактивными туберкулезными изменениями в легких, 32 больных острой пневмонией и 51 человек практически здоровых людей.

Среди больных активным туберкулезом легких преобладали мужчины (78,2%) молодого и среднего возраста от 25 до 49 лет (66,3%). Среди пациентов с неактивными туберкулезными изменениями мужчин и женщин обследовано приблизительно одинаковое количество (47,3% и 52,7%), при этом наибольшими по численности оказались группы зрелого возраста от 30 до 59 лет (78,1%)- Эти лица наблюдались в диспансерах по VII «А» группе учета. Среди больных острыми пневмониями превалировали мужчины (65,6%) в возрасте от 30 до 59 лет (71;,3%).

Из 327 больных деструктивным туберкулезом легких впервые выявленные изменения диагностированы у 254 человек, ранее леченных обследовано 73 человека. По клиническим формам больные с фазой распада распределялись следующим образом: очаговый туберкулез — 3 человека (0,9%), инфиль-тративный — 184 человека (56,3%), диссеминированный — 26 человек (8,0%), туберкулема — 65 человек (19,9%), кавернозный и фиброзно-кавернозный — 49 человек (14,9%).

В большинстве случаев начало заболевания было острым или подострым — 181 человек (55,4%), малосимптомное и бессимптомное — зарегистрировано у 146 человек (44,6%).

Ограниченный туберкулезный процесс, занимавший 1 — 2 сегмента легких, констатирован у 172 больных (52,6%), распространенный — у 155 больных (47,4%).

Деструктивные явления рентгено-томографически определялись у всех больных. Единичные полости зарегистрированы у 220 человек (67,3%), множественные — у 107 человек (32,7%). Среди наблюдаемых пациентов 86,0% имели в легких каверны мелких и средних размеров, 12,8% — крупных размеров и 4 человека (1,2%) — гигантских размеров.

Помимо фазы распада у 178 больных (54,4%) зафиксированы все три фазы активного специфического процесса: инфильтрации, распада и обсеменения. Преобладающим типом течения туберкулеза был экссудативный — у 216 больных

(66,1%), продуктивный тип установлен у 111 больных (33,9%).

Микобактерии туберкулеза были обнаружены у 264 (80,7%) больных, чаще отмечалось умеренное ,(56,li%) и обильное (28,4%) бактериовыделепие. Лекарственная устойчивость возбудителя установлена у 62 больных, что составляет 23,5% от всех бактериовыделителей.

Осложненное течение туберкулеза легких имели 105 больных. Сопутствующие заболевания зарегистрированы у 165 больных.

Лечение больных с ограниченными процессами проводили комбинацией трех антибактериальных препаратов — изониа-зид, рифампицин, стрептомицин (этамбутол или пиразина-мид). При распространенных процессах в легких терапию осуществляли четырьмя туберкулостатиками — изониазид, рифампицин, стрептомицин (канамицин), этамбутол (пира-зинамид). Согласно задачам исследования в качестве средств патогенетической терапии использовали различные сочетания препаратов ингибиторов протеолитических ферментов, иммуномодуляторы и электрическое поле УВЧ. Схемы их применения приведены ниже.

В комплекс обязательного клинического обследования при поступлении больных в стационар входили: общий анализ крови, мочи, исследование мокроты (промывных вод трахеи и бронхов) на МВТ, проба Манту с 2 ТЕ, билирубин и транс-аминазы крови, рентгено-томографическое обследование, электрокардиограмма, изучение функции внешнего дыхания, бронхоскопия.

Дополнительно к общепринятым исследованиям у 246 больных деструктивным туберкулезом легких, 30 больных очаговым туберкулезом легких ю фазе инфильтрации, 43 пациентов с посттуберкулезными изменениями, 32 больных острыми пневмониями изучена система гемостаза. Фибринолитическую активность мокроты определяли у 301 пациента. Абсолютное и относительное число Т-, В- и О-лимфоцнтов в периферической крови определяли у 411 человек, субпопуляции Т-лимфо-цитов — у 399 человек. Концентрация основных классов иммуноглобулинов А, М, G изучена у 375 пациентов. Титр комплемента установлен у 371 человека. Содержание индивидуальных белков сыворотки крови определено у 328 пациентов: преальбумина — у 326 человек, церулоплазмипа — 325 человек, орозомукоида — 328 человек, СЗ-компонента комплемента — 324 человек, альфа-1-протеазного ингибитора — 317че-

2 Заказ 259

9

Ловек, альфа-12-макроглобулина — 327 человек, трансфертна — 323 человек, С-реактивного 1белка — 181 человека. Исследование электрофоретической подвижности лимфоцитов периферической крови проведено у 92 человек.

Обследование осуществляли до начала лечения и в динамике через 2—2,5 месяца лечения и перед выпиской из стационара.

Для характеристики системы свертывания крови и фиб-ринолиза изучали следующие показатели коагулограммы: время свертывания крови по Lee R. I. и White P. D. (1960), нротромбиновое время по Quick A. J. (1938), тромбиновое время по Biggs R. M., Macfarlane R. G. (1962), активность комплекса антитромбин-III-гепарин по Кацадзе Ю. Л. и Ко-товщиковой М. А. (1982), количество фибриногена по Bid-well F. (1953), фибринстабилизирующий фактор (XIII фактор, фи'бриназа) по Балуде В. П. и шавт. (1965), фибрин-мономерные комплексы (продукты паракоагуляции) — эта-половый тест — по Godai и соавт. в модификации Лыче-ва В. Г. (1975), протаминсульфатный тест — по Lipinski и соавт. (1968), фибриноген Б — по Cummin и Н. Lyons R. N. (1948), фйбринолитическую активность плазмы — по Astrup T., Mullertz S. (1952) и Lassen M. (1952).

Иммунную систему изучали по следующим тестам: количество Т-лимфоцитов по реакциям спонтанного (E-РОК) ро-зеткообразования и методом иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител (CD3 + ), количество B-лимфоцитов по реакциям комплементарного (ЕАС-РОК) розеткообразоваиия (Jondal M., и соавт., 1972), содержание трех классов иммуноглобулинов A, M, G методом радиальной диффузии по Mancini G. и соавт. (1965). Субпопуляции Т-лимфоцитов (Т-хелперы, Т-супрессоры) в реакциях с теофиллином и с (помощью моноклональных антител (CD4+;, CD8+).

Электрофоретическую подвижность лимфоцитов периферической крови изучали на аппарате «Elphor-Vap-5» (Германия).

Комплементарную активность оценивали по 100% гемолизу сенсибилизированных эритроцитов барана (Резникова Л. С., 1967).

Концентрацию индивидуальных белков сыворотки крови — преалубумина, цер у лап л аз мин а, орозомукоида, СЗ-ком-понента комплемента, альфа-1-протеазного ингибитора (ai-ПИ), альфа-2-макроглобулина (а2-МГ), трансферрина,

С-реактивного белка — определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза по Бекке Б. (1977) с помощью моноспецифических антисывороток фирмы «Севак».

Фибриполитическую активность мокроты определяли по Неверову Г. С. (1967).

Регистрация и анализ результатов наблюдения за пациентами осуществлялись с помощью базы данных «Barclay» (Борисов С. Е., 1990; Шлаин В. А. и Борисов С. Е., 1990) на основе языка FOXBASE 2.0. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием программы «Статистика», позволяющей вычислять средние значения количественных показателей, достоверности различий средних значений по Стъюденту, коэффициенты корреляции, а также проверять гипотезу о взаимосвязи качественных признаков по критерию Хи-квадрат (Белиловский Е. М. и со-авт., 1990, 1992). Программное обеспечение исследования проводилось на IBM PC-совместимой ПЭВМ с постоянным магнитным диском 2МБ и оперативной памятью 512 Кбайт.

Результаты собственных наблюдений.

Развитие деструктивного туберкулеза легких сопровождается перестройкой защитных функций и снижением резистентности организма. Установлено, что у больных деструктивным туберкулезом имеются отклонения в механизмах специфической и неспецифической реактивности, поддерживающих гоме-остаз, таких как гемокоагуляция, фибринолиз, иммунитет, комплемент, индивидуальные белки сыворотки крови.

В системе гемостаза обнаружен гиперкоагуляционный сдвиг, сочетающийся с нарастанием литической способности крови. У больных уменьшено время свертывания крови (р< <0,001), сокращено тромбиновое время (р<0,001 ), снижены активность комплекса АТ-1П-гепарин (р<0,001 ) и активность фибрииазы (р<0,001), повышена концентрация фибриногена (р <0,001), усилен фибринолиз плазмы по сравнению с донорами (р<0,001 ) и в 45,8% случаев найдены в крови ПДФ.

Нашими исследованиями зафиксировано повышение фиб-ринолитической активности мокроты при деструктивном, туберкулезе легких. Лизис фибриновых пластин бронхиальным секретом преобладал над фибринолизом плазмы (р<0,001), что указывает на участие протеолитических процессов в возникновении распада в легких.

У наблюдаемых больных угнетено клеточное звено имму-

2* И

нитета, так как обнаружен дефицит абсолютного и относительного числа Т-лимфоцитов (р<0,001), Т-хелперов (р< <0,01) с уменьшением соотношения Т-хелперов к Т-супрессо-рам (р<0,001). Содержание В-лимфоцитов в периферической крови больных зарегистрировано одинаковое с донорами (р>0,05), но установлено усиление их функциональной активности, выражающееся в повышенном синтезе (р< <0,001), (р<0,001), ^М (р<0,01). Количество О-лим-фоцитов у больных оказалось высоким (р<0,001). Помимо количественных методик нами апробирован метод изучения функционального состояния лимфоцитов периферической крови по их электрофоретической подвижности с помощью аппарата «Е1рЬог-Уар-5» (Германия). Деструктивному туберкулезному процессу соответствует снижение электрофоретической подвижности Т-лимфоцитов, сохраняющееся и при эффективно проведенном основном курсе химиотерапии, и повышение электрофоретической подвижности В-лимфоцитов, что свидетельствует об уменьшении функциональной активности Т-клеток и стимуляции функциональной активности В-клеток.

Нашими исследованиями зарегистрированы идентичные титры комплемента у больных туберкулезом и доноров (р> >0,05) и повышение концентрации СЗ-фрагмента комплемента (р<0,001).

При изучении индивидуальных белков крови у больных деструктивным туберкулезом легких установлено повышение уровней церулоплазмина (р<0,001), орозомукоида (р< <0,001), ссрпротеазного ингибитора (р<0,001), ¿-реактивного белка (р<0,001) и снижение концентраций аг-макрогло-булина (р<0,001), трансферрина (р<0,001) и преальбуми-на (р<0,001) по -сравнению с отработанной нормой. щ-ПИ и с£2-МГ относятся к сывороточным ингибиторам протеолити-ческих ферментов в организме. Установленный дисбаланс в содержании основных эндогенных антнпротеаз в сочетании с повышенным фибринолитическим потенциалом плазмы и мокроты у больных деструктивным туберкулезом легких свидетельствует о нарушении равновесия между протеолитиче-скими ферментами и их ингибиторами у данной категории больных.

Между всеми защитными системами организма существует взаимодействие, направленное на поддержание постоянства внутренней среды. Нами при деструктивном туберкулезе легких установлены корреляционные отношения между ком-

понентами изученных физиологических функций, подтверждающие единство адаптационных механизмов в борьбе с возбудителем и его токсинами. С помощью корреляционного анализа определена функциональная направленность индивидуальных белков крови в дополнение к общеизвестному механизму их действия. Церулоплазмин, орозомукоид, агПИ и АТ-Ш участвуют в регуляции комплементарной активности у больных деструктивным туберкулезом легких, так как установлены 'связи средней интенсивности между тигром комплемента и данными протеинами, соответственно г= +0,51, + 0,58, —0,48, +0,59. С-реактивный белок, трапсферрин, СЗ-компонент комплемента и АТ-Ш участвуют в регуляции факторов клеточного иммунитета. Коэффициенты корреляции с уровнем Т-лимфоцитов соответственно составили: + 0,74, — 0,бб, —0,56, —0,54. Помимо этого, трансферрин через XIII фактор плазмы оказывает влияние на процесс свертывания крови (г = +0,56).

Наличие взаимосвязей между изученными системами свидетельствует о том, что ферментные реакции, обеспечивающие гемостаз, фибринолиз, комплементарный лизис и иммунитет, представляют собой разные звенья единого защитного механизма.

Состояние гомеостатических реакций на ранних этапах лечения зависит от клинического течения туберкулезного процесса. Изменения показателей гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальных белков крови подчиняются общим закономерностям. В системе гемостаза они проявляются дис-коагулемией с активацией свертывающих и фибринолитиче-ских свойств крови, иммунитета — вторичным клеточным иммунодефицитом со стимуляцией гуморального звена, комплемента — увеличением количества СЗ-фракции, индивидуальных белков — гиперпродукциеп одних протеинов с уменьшением количества других. Выраженность отклонений параметров защитных систем определяется давностью заболевания, наличием сопутствующей патологии и осложнений, интенсивностью экссудативного компонента в общей картине воспаления, проявлениями туберкулезной интоксикации, распространенностью поражений, клинической формой и фазами процесса, количеством и размерами полостей распада в легочной ткани.

Нарушения в компонентах иммунобиологической защиты неспецифичны и могут выявляться при различных воспалительных процессах, но с определенными особенностями.

У больных острыми деструктивными пневмониями установлена одинаковая направленность изменений в показателях защитных систем с больными инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада при меньшей выраженности отклонений от донорских значений. Для деструктивных пневмоний характерны: умеренная гиперкоагулемия, сопровождающаяся умеренной активацией фибринолитических свойств плазмы крови и бронхиального секрета, отсутствие в имму-нограмме ярких признаков вторичного клеточного иммунодефицита с усилением функциональной активности гуморального звена, высокий уровень комплементарной активности, умеренное повышение концентрации СЗ-фрагмента комплемента, орозомукоида, С-реактивного белка, гиперцеруло-плазминемия и умеренный дефицит агпротеазного ингибитора, аг-макроглобулина, трансферрина, преальбумина. Полученные результаты позволили использовать изучение параметров гемостаза, иммунитета, комплемента и адаптивных белков для сошершенслвшакия диагностики деструктивного туберкулеза легких.

Разработка входящих в дифференциально-диагностическую таблицу показателей осуществлялась с помощью программно-алгоритмического комплекса. В результате математической обработки данных наиболее информативными оказались 7 лабораторных тестов: фибринолитическая активность мокроты и плазмы на непрогретых фибриновых пластинах, протромбиновое время, количество с^-протеазного ингибитора, орозомукоида, число Т-хелпсров, уровень ^М. По их значениям у конкретного больного можно предположить тот или иной диагнозы в дополнение к классическим методам дифференциальной диагностики. Примечательно, что в таблицу вошли компоненты всех изученных функциональных систем, подчеркивая важность комплексного подхода в оценке гомеостатических реакций и указывая на различие в приспособительных возможностях у больных туберкулезом и пневмониями, что связано с разной морфологической характеристикой двух процессов.

При изучении состояния защитных систем у лиц с повышенным риском рецидива туберкулеза установлены отклонения от стационарного состояния показателей гемокоагуля-ции, фибринолиза, иммунитета и индивидуальных белков крови. В системе гемостаза отмечено укорочение протромби-нового времени (р <0,001), уменьшение активности комплек* са АТ-Ш-гепарин (р<0,001) и увеличение фибринолитиче-

ской активности плазмы по сравнению с донорами (р< <0,005), Иммупограмма характеризовалась умеренным дефицитом Т-лимфоцитов (р<0,001), Т-хелперов (р<0,001), В-лимфоцнтов (р<0,005) с увеличением содержания О-кле-ток (р<0,001), IgG (р<0,01) и IgА (р<0,001). Отмечено сохранение уменьшенной электрофоретической подвижности Т-лимфоцитов и повышенной — В-лимфоцитов, что свидетельствует о напряженности клеточной и гуморальной иммунной защиты у пациентов с плотными очагами. Зарегистрировано некоторое повышение концентраций церулоплазмина (р<0,005) и орозомукоида (р<0,05) с уменьшением количеств трансферрина (р<0,01) и преальбумина (р<0,01).

Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии стабильности гомеостатических процессов у лиц, состоящих на диспансерном учете по VII «А» группе наблюдения. Несовершенство иммунобиологической защиты, на наш взгляд, следует рассматривать как неблагоприятный фактор, способный привести в определенных условиях к реактивации специфических образований в легких.

На основании изучения параметров гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальных белков крови у пациентов с активными и неактивными очаговыми изменениями определены лабораторные критерии для уточнения активности очагового процесса. В целях своевременного выявления рецидивов туберкулеза легких мы предлагаем дополнительно к общепринятому обследованию у угрожаемых лиц пользоваться диагностической таблицей, включающей три показателя: орозомукоида, фибринолитической активности плазмы и тромби-нового времени. Причем основная информативность из набора тестов принадлежит уровню орозомукоида в периферическом кровотоке.

В целях коррекции иммунобиологических сдвигов, вызванных возбудителем туберкулеза, и для повышения эффективности лечения у больных деструктивным туберкулезом легких проведена комбинированная неспецифическая терапия, включающая поливалентные ингибиторы протеолитических ферментов, иммуномодуляторьг, электрическое поле УВЧ. I группу (48 человек) составили больные, получавшие дополнительно к химиотерапии контрикал или гордокс в сочетании с им-муномодуляторами, II группу (45 человек) — больные, леченные блокаторами протеаз и УВЧ-терапией, III группу (27 человек) — получавшие ингибиторы протеолиза, имму-номодуляторы и токи УВЧ, IV группу (27 человек) — полу-

чавшие помимо этиотропного лечения иммуномодуляторы и УВЧ-терапию, V группе боьных (52 человека) было назначено общепринятое патогенетическое лечение (противовоспалительное при экссудативном типе течения туберкулеза, рассасывающее — при продуктивном).

Ингибиторы протеолиза вводили в аэрозолях в дозе 5000 АТрЕ на одну процедуру. Курс местного лечения составил 20—40 ингаляций.

Иммуномодулирующие препараты (тималин, Т-активин, тимоген) вводили общепринятыми методами через день № 5— 10 на курс. Количество инъекций определялось выраженностью иммунодефицита.

УВЧ-терапию назначали на первой неделе лечения после набора полной дозы химиопрепаратов при удовлетворительной их переносимости. Курс составил 15 процедур.

В результате динамического наблюдения за больными установлено, что комбинированная этиопатогенетическая терапия повышала эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом легких и оказывала положительное влияние на изученные защитные системы. Лучшая результативность терапии отмечена у пациентов первых трех групп наблюдения, которые получали в комплексном лечении бло-каторы протеолиза (табл. 1). Средние сроки рассасывания инфильтративных изменений в легких были минимальными у больных II группы — 2,4±0,1 мес., максимальными — у больных IV и V групп. Сокращение сроков рассасывания

Таблица 1

Эффективность лечения больных

Группы наблюдения

Показатель в месяцах I II III IV V

Средние сроки рассасывания инфильтрации 2,5±0,1* 2,4±0,1* 2,8±0,2* 3,4±0,2 3,3±0,1

Средние сроки прекращения бактериовыде-ления 1,9±0,2 2,0 ±0,1 1,5+0,2* 2,3±0,3 2,2±0,2

Средние сроки закрытия распада 5,2±0,3* 4.8±0,3* 4,3±0,4* 6,0±0,6 6,1 ±0,4

* — достоверное отличное от V группы.

перифокального воспаления у больных II группы обусловлено местным нормализующим действием антипротеазных средств и электрического поля УВЧ на сосудистую проницаемость с уменьшением воспалительной ' реакции легочной ткани.

Более быстрое прекращение бактериовыделения также зарегистрировано у больных первых трех групп наблюдения. Минимальный срок негативацни мокроты установлен у больных III группы — 1,5±0,2 мес. (р<0,01). Затем по времени абациллирования следуют больные I и II групп. Прекращение бактериовыделения на ранних этапах лечения (через

I месяц) произошло у 68% больных III группы, 61,5% боль-пых II группы и почти у половины больных I группы (45,2%), тогда как в IV группе в это время абациллированы '/з пациентов, а в V группе — 'Д часть больных.

Ускорение времени негативации мокроты у больных первых трех групп связано с усилением блокаторами протеоли-тических ферментов антимикробных свойств химиопрепара-тов, назначаемых больным.

Включение в комплексное лечение аэрозолей ингибиторов протеаз способствует ускорению репаративных процессов на 1—2 месяца (р<0,01). Так, у пациентов III группы деструкции перестали определяться в среднем за 4 месяца, I и

II групп — за 5 месяцев, IV и V групп (леченных без антипротеазных средств) — за 6 месяцев. Кроме того, при назначении поливалентных ингибиторов протеаз происходило ускорение заживления каверн на ранних этапах терапии: к трем месяцам лечения полости распада зарубцевались у 25% больных -I группы, 22,3% — II группы, 37,0% — III группы и только у 14,8% — IV группы и 13,5% — V группы.

Контрикал и гордокс, вводимые в аэрозолях, связывают избыточное количество лейкоцитарных, макрофагальных, бактериальных ферментов в бронхо-легочном аппарате у больных деструктивным туберкулезом, уменьшая тяжесть протео-литического разрушения легочной ткани и обеспечивая репа-ративные процессы.

Установлены особенности клинической эффективности различных сочетаний патогенетических средств. При назначении больным деструктивным туберкулезом легких ингаляций ингибиторов протеолиза и токов УВЧ (II группа) более быстрыми темпами исчезают симптомы интоксикации, рассасываются инфильтративные явления. Комбинированное лечение антиферментными средствами, иммуномодуляторами и элек-

трическим полем УВЧ (III rpiyrana) оказалось лидирующим по исчезновению катаральных проявлений у больных, увеличению частоты и сокращению сроков заживления каверн на ранних этатах, сокращению времени стационарного лечения и уменьшению количества токсических и токсико-аллергиче-ских реакций на туберкулостатики. Сочетание блокаторов протеолитических ферментов с иммуномодуляторами (I группа) несколько уступает по параметрам эффективности больным II и III групп, но достоверно результативнее общепринятой патогенетической терапии. Комбинация природных ан-типротеаз с иммуномодуляторами тимического происхождения снижает количество аллергических побочных реакций химиотерапии.

При анализе исходов стационарного этапа лечения установлено, что преимущественным вариантом является заживление каверн, наиболее часто встречающимся у больных II и III групп — соответственно 84,4% и 85,2% (табл. 2). При

Таблица 2 Результаты стационарного этапа лечения в группах

Исходы лечения Наблюдаемые группы

I и III IV V

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Заживление 30 62,5 38 84,4 23 85,2 21 77,Ь 22 61,6

каверн

Состояние после 8 16,7 4 8,9 — — 4 14,8 10 19,2

операции

Сохранение 10 20,8 3 6,7 4 14,8 2 7,4 10 19,2

распада

этом максимальное число больных с формированием тубер-кулем зарегистрировано в IV группе наблюдения — 18,5%. Это отражает преобладание ограничительных процессов над рассасыванием при одновременном назначении больным им-муномодуляторов и токов УВЧ. С помощью оперативного вмешательства полости распада ликвидированы у '/б части больных, получавших общепринятое патогенетическое лече-ни, у 16,7% больных I группы и 14,8% больных IV группы. Примечательно, что при тройной комбинации неспецифических воздействий (III группа) каверны закрылись исключительно консервативными методами лечения. Именно у -этой

группы больных произошла нормализация иигибиторной емкости крови ((восстановились уровни арПИ и а2-МГ в кровотоке до донорских значений). По-видимому, иммунокоррек-торы и УВЧ-терапия усиливают антипротеолитическое действие контрикала и гордокса. Данный вид лечения показан при обширных деструктивных процессах, которые характеризуются крайней степенью дисбаланса между протеолитиче-скими ферментами и их блокаторами как в кровотоке, так и локально — в легочной ткани.

К окончанию наблюдения (12 месяцам лечения) деструкции не определялись в I группе — у 91,7% больных, II группе — 93,3%, III группе — 88,9%, IV группе — 100%, V группе — 84,6%. Прирост эффективности лечения по показателю заживления каверн в опытных группах (I — IV) по сравнению с контролем (V группа) составил от 4,3% до 15,4 к году наблюдения. Необходимо отметить, что несмотря на 100% эффективность лечения, у 33,3% больных IV группы полости распада перестала определяться за счет формирования туберкулем и оперативного пособия.

Результативность консервативной этиопатогенетической терапии по данному эпидемиологическому показателю к 12 мес. была ниже: в I группе — 75%, II группе — 84,4%, III группе —88,9%, IV группе — 85,2 %, V группе —65,3%. Однако консервативное лечение, проводимое больным в опытных группах (I—IV) в среднем на 18,2% улучшило итоговое значение рубцевания полостей распада больных контрольной (V) группы, конкретно в I группе — на 9,7%, II группе—на 19,5%, III группе—на 23,6%, IV группе —на 19,9%.

Основным клиническим показанием к назначению разработанных способов патогенетической терапии является деструктивный специфический процесс, протекающий с выраженными симптомами интоксикации, распространенной инфильтрацией и обсеменением легочной ткани, умеренным или обильным бактериовыделением. Комбинированную патогенетическую терапию целесообразно проводить больным с обострениями и рецидивами деструктивного туберкулеза легких, а также пациентам с лекарственной устойчивостью возбудителя и с развитием побочных реакций на туберкулоста-тики. При клииико-рентгенологическом преобладании инфиль-тративных изменений в легких над деструктивными рекомендуется назначать больным блокаторы протеолитических ферментов в сочетании с электрическим полем УВЧ или имму-номодуляторами, при превалировании распада над инфиль-

тративными явлениями показано одновременное назначение всех трех видав патогенетических воздействий.

В результате динамического наблюдения установлено положительное влияние этиопатогенетического лечения на изученные защитные системы. Комбинированная неспецифическая терапия, проведенная больным I—IV групп, оказывала более выраженное нормализующее действие на гомео-статические процессы, чем общепринятое патогенетическое лечение. Зарегистрированы особенности корректирующих свойств каждого сочетания неспецифических воздействий на компоненты гемостаза, иммунологическую реактивность, комплемент, индивидуальные белки крови, из которых следуют дополнительные показания к назначению определенного вида терапии.

Особенности влияния различных видов патогенетической терапии на компоненты гемостаза у больных приведены в табл. 3.

Таблица 3

Влияние различных видев патогенетической терапии на компоненты гемостаза у больных деструктивным туберкулезом легких

Группы больных

Показатели коагулограимы I п III IV V

Время свертывания крови 1 N N N 4

Комплекс АТ — III — N N N N 4

гепарин

Фибриноген N 1 N

ХШ-фактор 4 N 4 4 44

Фибринолитическая активность плазмы:

на прогретых пластинах 1 1 1

не непрогретых пластинах 1 N 1 1 п

Примечания: N — нормализация показателя; | — сохранение низких значений показателя; | — сохранение высоких значений показателя.

При назначении больным деструктивным туберкулезом легких ингибиторов протеаз и иммуномодуляторов (I группа) нормализуется содержание комплекса АТ-Ш-гепарин в крови. Патогенетическая терапия блокаторами протеолиза и электрическим полем УВЧ (И группа) приводит к нормализации практически всех параметров гемокоагуляции: времени свертывания крови, комплекса АТ-Ш-гепарин, уровня фибриногена, активности фибрнназы и фибринолиза плазмы па непрогретых пластинах. Неспецифическое воздействие комбинацией трех патогенетических средств (III группа) способствует нормализации времени свертывания крови, комплекса АТ-Ш-гепарин, но не обеспечивает полного восстанавливающего эффекта па остальные компоненты коагулограм-мы. Лечение иммуномодуляторами и токами УВЧ (IV группа) нормализует время свертывания крови, активность комплекса АТ-Ш-гепарин и концентрацию фибриногена. Патогенетическая терапия общепринятыми патогенетическими средствами (V группа) улучшает все гемостазиологические лабораторные показатели у больных, но не приводит к их нормализации.

Наиболее эффективной в плане модуляции системы гемостаза оказалась комбинация, назначенная II группе больных, поэтому аэрозоли ингибиторами протеаз совместно с УВЧ-терапией следует назначать больным деструктивным туберкулезом легких с выраженной дискоагулемией, сопровождающей внутрисосудистое свертывание крови.

Материалы, отражающие изменение содержания различных видов лимфоцитов периферической крови больных в процессе лечения, приведены в табл. 4, из которой следует, что варианты патогенетической терапии приводили к своеобразным изменениям количества Т-, В- и О-лимфоцитов.

У больных I группы через 2—3 месяца лечения нормализовалось число Т-лимфоцитов, Т-хслперов и О-клёток, повысилось количество Т-супрессоров, соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов и не изменилось содержание В-лимфоци-тов. Блокаторы протеолиза в сочетании с токами УВЧ (II группа) полностью устраняли дефицит общего числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, увеличивали значения соотношения Т-хелперов к Т-супрессорам, снижали число О-лимфоцитов и не влияли на Т-супрессоры и В-лимфоциты. Тройная комбинация патогенетических средств (III группа) полностью восстанавливала недостаток Т-лимфоцитов, Т-хелперов, уменьшала до нормы число О-лимфоцитов, способствовала

Изменения содержания различных видов лимфоцитов

Группы

Лимфоциты I группа II группа

исход. 2—3 мес. исход. 2—3 мес.

Т-лимфоциты % абс. 33,8 ±1,0 0,54 ±0,05 Р1<0,001 49,0± 1,3 0,84±0,03 Р1>0,05 р2<0,001 39,1 ±1,2 0,62 ±0,01 Р1<0,001 56,3 ±1,9 0,85 ±0,04 Р1>0,05 р2<0,001

Т-хелперы % абс. 16,6 ±0,8 0,27 ±0,02 Р1<0,001 28,0 ±1,3 0,54 ±0,02 Р1>0,05 р2<0,001 19,1 ±1,0 0,30±0,02 р,<0,001 29,9 ±1,7 0,55 ±0,03 Р1>0,05 р2<0,001

Т-сугтрессоры % абс. 17,3±0,8 0,28 ±0,03 Р1>0,05 21,5±0,7 0,30±0,04 р,<0,01 р2<0,001 19,6±0,9 0,31 ±0,01 Р1<0,01 20,0 ±1,2 0,28±0,03 Р1<0,01 р2>0,05

Т-хелп./Т-супр. % абс. 0,96 ±0,05 Р1<0,001 1,35 ±0,07 Р1<0,001 р2<0,001 0,99 ±0,11 р,<0,001 1,43 ±0,04 Р1<0,001 р2<0,001

% абс. 24,8±2,2 0,39±0,04 Р,<0,01 26,2 ±1,7 0,38±0,03 Р1<0,01 р2>0,05 19,3 ±1,3 0,31 ±0,02 Р1>0,05 20,4± 1,6 0,32 ±0,01 Р1>0,05 р2>0,05

В-лимфоцигы % абс. 41,8±2,0 0,64 ±0,02 р,<0,001 24,8 ±1,6 0,53 ±0,01 Р1<0,001 Р2<0,001 42,4 ±1,7 0,68 ±0,01 р!<0,001 32,1 ±2,1 0,59±0,03 Р1>0,05 Рг<0,001

Примечания:

Р1 — достоверность различий с нормой;

повышению соотношения Т-хелперов к Т-суирессорам, не изменяла содержания Т-супрессоров и уменьшала количество В-лимфоцитов. Совокупное воздействие иммуномодуляторов и токов УВЧ (IV группа) заключалось в .нормализации количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, О-клеток с увеличением соотношения Т-хелперов к Т-супрессорам и числа Т-супрессоров без особого влияния на В-лимфоциты. Общепринятая патогенетическая терапия (V группа) существенно не изменяла исходные цифры различных видов лимфоцитов, но и не обладала иммунодепрессивным действием.

В процессе комплексного лечения у больных значительно

у больных в результате лечения (М±гп)

Таблица 4

больных

III группа IV группа V группа

исход. 2—3 мес. исход. ) 2—3 мес. исход. 2—3 мес.

36,8 ±2,5 0,57±0,02 Pi<0,001 52,8±3,1 0,86±0,04 Pi>0,05 р2<0,005 35,1 ±2,3 0,55±0,04 Pi<0,001 53,5±2,7 0,87 ±0,06 pi >0,05 Р2<0,001 37,2± 1,3 0,61 ±0,03 Pi<0,001 38,9±1,7 0,63±0,07 р,<0,001 р2>0,05

16,9± 1,7 0,26 ±0,03 Pi<0,001 31,3±2,9 0,55 ±0,03 Pi>0,05 р2<0,001 18,1±1,6 0,28 =t 0,01 Pi<0,001 32,6±2,6 0,57± 0,06 Pi >0,05 Р2<0,001 17,6 ±0,8 0,29 ±0,03 Pi<0,001 20,4 ±1,3 0,32 ±0,04 р,<0,001 Р2<0,05

19,2 ±2,0 0,30±0,02 Pi<0,01 21,5±2,6 0,29 ±0,04 P<i0,01 р2>0,05 18,4±1,6 0,29 ±0,04 Pi >0,05 20,9 ±2,2 0,28±0,00 р,<0,05 р2>0,05 20,0 ± 0,9 0,32 ±0,01 Pi<0,01 20,3 ±1,0 0,32 ±0,03 р,<0,01 р2>0,05

0,92 ±0,12 Pi<0,001 1,44 ±0,18 Pi<0,001 р2<0,001 1,02 ±0,02 Pi<0,001 1,56 ±0,07 Pi<0,001 р2<0,001 1,16 ±0,24 P1<0,001 1,11 ±0,11 Р1<0,001 р2>0,05

19,9±3,0 0,31 ±0,04 Pi>0,05 16,8 ±2,7 0,27 ±0,06 р,<0,01 р2<0,05 22,0±3,0 0,35±0,03 Pi >0,05 18,2±2,5 0,29 ±0,05 Pi > 0,05 Pi>0,05 21,8± 1,3 0,36 ±0,02 р i>0,05 22,5 ±1,5 0,36 ±0,04 Pi<0,05 р2>0,05

42,6±3,5 0,67 ±0,06 Pi<0,001 30,6±4,4 0,56±0,04 р,>0,05 р2<0,001 42,7 ± 3,8 0,67±G,05 Pi<0,001 30,2±3,9 0,58 ±0,02 р 1 >0,05 Р2<0,01 39,2± 1,5 0,64 ±0,07 Pi<0,001 37,4±2,3 0,63 ±0,03 pi<0,005 р2>0,05

Рг — достоверность различий с исходными данными.

не менялось не только количество B-клеток, но и их функциональная характеристика. Концентрации трех основных классов иммуноглобулинов G, А, М сохранялись высокими во всех группах наблюдения после первого курса патогенетической терапии при сравнении с нормой. Исключение составляют больные III группы, у которых произошло уменьшение общего количества B-лимфоцитов и уменьшилось содержание IgG и IgA в сыворотке крови (р<0,01). Таким образом, тройная комбинация патогенетических воздействий обладает яркими иммуномодулирующими свойствами на показатели клеточного и гуморального иммунитета, поэтому ее целесо-

образно назначать больным деструктивным туберкулезом легких с выраженным клеточным иммунодефицитом, сочетающимся со стимуляцией гуморального звена.

Особенности влияния различных видов патогенетической терапии на показатели неспецифической реактивности представлены в табл. 5.

Таблица 5

Влияние вариантов патогенетической терапии на показатели неспецифической резистентности у больных деструктивным туберкулезом легких

Параметры Группы больных

I П ш IV V

Комплементарная активность 1 1 \ 1 —

СЗ-фрагмент комплемента 1 1 1 —

Церулоплазмин N 1 4

Орозомукоид 4 1 4 —

а,-ПИ N N N N ■ 4 '

а2-МГ N —

С-РБ 4 Н 4 4

Траисферрнн ! —

Преальбумин N N N N —

Примечания: N — нормализация показателя; | — увеличение показателя; | — уменьшение показателя.

Комплексное лечение у больных I группы способствовало нормализации уровней агПИ и преальбумина, приводило к снижению концентраций острофазных белков: СЗ-компонен-та комплемента, церулоплазмина, орозомукоидп, С-реактив-ного белка, частично компенсировало дефицит аг-МГ и трансферрина и повышало комплементарную активность сыворотки крови. Терапия ингибиторами протеаз и электрическим полем УВЧ приводила к полной нормализации трех показателей: церулоплазмина, агПИ и преальбумина, по остальным параметрам тенденция была аналогичной I группе наблюдения. Комбинированная патогенетическая терапия,

проводимая больным III группы, устраняла диспропорцию в содержании главных сывороточных ингибиторов протеоли-тических ферментов, восстанавливала цифры преальбумина, существенно снижала уровень С-рсактивного белка с общей тенденцией к нормализации других параметров. Лечение больных IV группы оказывало действие па комплемент и протеины, однотипное с первым видом терапии. Исключение составляет общепринятая патогенетическая терапия, которая ие влияла на комплемент, орозомукоид, а2-МГ, трансферрин и преальбумин, но приводила к снижению концентраций це-рулоплазмина, сггПИ и С-реактивпого белка.

Таким образом, комплексная оценка показателей гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальных белков крови у больных туберкулезом, пневмониями, лиц с посттуберкулезными изменениями в легких позволила установить взаимосвязи между данными защитными системами, расширить сведения о патогенетических механизмах развития специфического воспаления, дополнить лабораторные тесты для совершенствования диагностики деструктивного туберкулеза легких и уточнения активности очаговых изменений, разработать методы рационального применения комбинированной патогенетической терапии и повысить эффективность лечения.

Выводы

1. У больных деструктивным туберкулезом легких установлены взаимосвязи между компонентами гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальными белками крови, что указывает на единство в функционировании этих систем при специфическом воспалении.

2. Развитие деструктивного туберкулеза легких сопровождается нарушениями показателей гемостаза и индивидуальных белков крови у всех обследованных больных, иммунитета —• у 94,8% больных, комплемента — у 79,5% больных в виде усиления свертывающих и фибринолитических свойств крови, угнетения клеточного и активации гуморального иммунитета, увеличения концентраций церулоплазмина, орозомукои-да, С-реактивного белка, СЗ-компонента комплемента, аглро-теазного ингибитора, снижения содержания а2-макроглобули-на, трансферрина, преальбумина.

3. Выраженность отклонений параметров защитных систем у больных деструктивным туберкулезом легких опреде-

ляется давностью заболевания, наличием сопутствующей патологии и осложнений, интенсивностью экссудативного компонента в общей картине воспаления, проявлениями туберкулезной интоксикации, распространенностью поражений, клинической формой и фазами процесса, количеством и размерами полостей распада в легочной ткани.

4. С помощью корреляционного анализа установлена функциональная направленность отдельных индивидуальных белков крови у больных деструктивным туберкулезом легких. Церулоплазмин, орозомукоид, арпротеазный ингибитор и антитромбин-Ш участвуют в регуляции комплементарной активности, так как выявлены связи средней интенсивности между титром комплемента и данными протеинами, соответственно: г = + 0,51, +0,58, —0,48, +0,59. С-реактивный белок, трансферрин, СЗ-компонент комплемента и антитромбин-Ш участвуют в реакциях клеточного иммунитета; коэффициенты корреляции с уровнем Т-лимфоцитов соответственно составляют: + 0,74, —0,66, —0,56, —0,54. Трансферрин через XIII фактор плазмы оказывает влияние на процесс свертывания крови (г=+0,56).

5. Изучение электрофоретической подвижности лимфоцитов периферической крови характеризует функциональное состояние иммуноком'петентных клеток при деструктивном туберкулезе легких и посттуберкулезных изменениях. Активному специфическому процессу соответствует снижение электрофоретической подвижности Т-лимфоцитов и повышение электрофоретической подвижности В-лимфоцитов. У лиц с повышенным риском рецидива туберкулеза сохраняется угнетение функциональных возможностей Т-лимфоцитов и повышение у В-лимфоцитов, что свидетельствует о нестабильности клеточной и гуморальной иммунной защиты.

6. У больных деструктивным туберкулезом легких и деструктивными пневмониями выявлен разный уровень приспособительных реакций. Туберкулезный процесс характеризуется большей выраженностью отклонений от донорских значений показателей защитных систем. Изучение параметров гемостаза, иммунитета, комплемента и индивидуальных белков крови можно использовать для совершенствования диагностики деструктивного туберкулеза.

7. У лиц с повышенным риском рецидива туберкулеза сохраняются отклонения в компонентах иммунобиологической защиты. Дополнительными показаниями к проведению хи-миопрофилактики являются нарушения иммунного профиля

в виде угнетения показателей клеточного иммунитета и повышение концентрации орозомукоида в периферическом кровотоке.

8. Определение содержания орозомукоида служит информативным тестом уточнения активности туберкулезных изменений в легких.

9. Применение наряду с химиопрепаратами в первые два месяца лечения различных комбинаций патогенетических средств (природных ингибиторов протеолитических ферментов, иммуномодуляторов, УВЧ-терапии) повышает эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом легких — сокращает сроки исчезновения интоксикации, прекращения бактериовыделения, рассасывания ннфильтратмвных изменений, заживления полостей распада и уменьшает длительность стационарного этапа лечения. Частота закрытия каверн при назначении блокаторов протеаз и иммуномодуляторов к году наблюдения составляет 91,7%, ингибиторов протеаз и УВЧ-терапии — 93,3%, тройной комбинации воздействий — 88,9%. иммуномодуляторов и токов УВЧ — 100%, общепринятых неспецифических препаратов — 84,6%. Результативность консервативной зтиопатогенетической терапии (без оперативного пособия) соответственно составила 75% - 84,4% — 88,9% — 85,2% - 65,3%.

10. Одновременное назначение ингибиторов протеолитических ферментов, иммуномодуляторов и электрического поля УВЧ способствует ускорению репаративных процессаз на ранних этапах терапии. К трем месяцам лечения каверны зарубцевались у '/3 больных (37,0%), что па 12,0% — 23,5%'' чаще, чем в других наблюдаемых группах (р <0,05).

11. Присоединение к противотуберкулезным препаратам блокаторов протеолиза, иммуномодуляторов и токов УВЧ устраняет нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета через 2—3 месяца лечения у 73,3% больных деструктивным туберкулезом легких и у 51,9% больных полностью восстанавливает уровни агпротеазиого ингибитора и аг-макроглобулина в кровотоке. Тройную комбинацию патогенетических средств показано назначать больным с выраженным клеточным иммунодефицитом, сочетающимся со стимуляцией гуморального звена и дисбалансом в системе про-теазы-ингибиторы.

12. Включение в комплексную химиотерапию больных деструктивным туберкулезом легких препаратов ингибиторов протеолитических ферментов и электрического поля УВЧ

оказывает преимущественное положительное влияние на параметры гемостаза, нормализация которых к 2—3 месяцам лечения произошла в 83,3% случаев. Данную комбинацию неспецифических средств целесообразно назначать больным с выраженными нарушениями свертывающих и фибринолити-ческих свойств крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных деструктивным туберкулезом легких с целью оценки тяжести патологического процесса и (выбора правильной тактики лечения целесообразно проводить комплексное изучение состояния гемостаза, иммунитета, комплемента, индивидуальных белков крови.

2. Для дифференциальной диагностики деструктивного туберкулеза и деструктивных пневмоний информативно определение параметров защитных систем. Лизис фибрина плазмой на непрогретых пластинах менее 139,8 мм2, мокротой — менее 150,7 мм2, цифры протромбинового времени менее 22 с, уровни агПИ до 106% и орозомукоида до 0,76 г/л при содержании Т-хелперов в периферическом кровотоке более 26% и ^М свыше 1,41 г/л свидетельствуют в пользу неспецифического поражения легких.

3. Пациентам, состоящим на диспансерном учете по VII «А» группе в течение первых 2—3 лет показано проведение сезонных курсов химиопрофилактики в связи с сохранением нарушений в показателях иммунобиологической защиты.

4. При уточнении степени активности очаговых изменений в легких помимо классических методов обследования целесообразно определение концентрации орозомукоида в крови, фибринолитической активности плазмы и тромбинового времени. Содержание орозомукоида до 0,74 г/л, фибринолити-ческая активность плазмы до 119,6 мм2 и укорочение тромбинового времени менее 14 с отражают фазу уплотнения очагового процесса.

5. Комбинированная патогенетическая терапия различными сочетаниями ингибиторов протеолитических ферментов, иммуномодуляторами и электрическим полем УВЧ показана на ранних этапах лечения больных деструктивным туберкулезом легких с разбалансированностью в системах гемостаза, иммунитета, комплемента, адаптивных белков. При преобладании дискоагуляционных нарушений показано совме-

стное назначение блокаторов протеаз и УВЧ-терапии. При превалировании иммунологических расстройств рекомендуются схемы, включающие иммунокорректоры, при этом наиболее эффективным является сочетание всех трех неспецифических воздействий.

6. Клиническими показаниями к назначению комбинированной патогенетической терапии является деструктивный туберкулез легких, протекающий с симптомами интоксикации, выраженными инфильтрацией и обсеменением легочной ткани, наличием каверн средних и крупных размеров, обильным или умеренным бактериовыделением, особенно при рецидивах процесса, осложненном течении, сочетании туберкулеза с ХНЗЛ, лекарственной устойчивостью возбудителя и при развитии побочных реакций на туберкулостатики.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Взаимосвязь систем гемостаза и иммунитета у больных специфическим поражением легких//В сб. «Эпидемиология и диагностика неспецифических заболеваний легких». — Саратов, 1988. — С. 200 (в соавт. с Худзик Л. Б.).

2. Влияние неспецифической терапии с включением тималина на гемостаз и иммунитет у больных туберкулезом легких//В сб. научных трудов Читинского мединститута. — Чита, 1988. — С. 96—97.

3. Индивидуализированная патогенетическая терапия больных деструктивным туберкулезом легких//В сб. научных трудов Смоленского мединститута. — Смоленск, 1989. — С. 43—46 (в соавт. с Худзик Л. Б.).

4. Ингибиторы протеолиза в терапии больных инфнльтративиым туберкулезом легких/ув Казанском мед. журнале. — 1990. — № 3. — С. 191—193 (в соавт. с Худзик Л. Б.).

5. Эффективность совместного применения ингибиторов протеаз и пм-муномодуляторов у фтизиопульмонологнческих больных/уТезисы докладов I Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания. — Киев, 1990. — № Ф18 (в соавт. с Худзик Л. Б.).

6. Комплексная оценка защитных систем у больных иифильтративным туберкулезом легких//В жури. Пробл. туб. — 1990. — № 12. — С. 20— 22 (в соавт. с Худзик Л. В.).

7. Применение препаратов ингибиторов протеолитцческнх ферментов при бронхолегочных заболеваниях (обзор)//В жури. Пробл. туб.— 1991.— № 1. — С. 68—71 (в соавт. с Худзик Л. Б.).

8. Использование тималина для уменьшения побочного действия хн-миопрепаратов у больных туберкулезом легких//Экологическая патология и ее фармакокоррекция: Тезисы докладов III Международной конференции. — Чита. — 1991. — С. 199.

9. Возможность прогнозирования неблагоприятного течения острых пневмоний у больных с метатуберкулезными изменениями легких//Тезисы докладов II Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания — Челябинск. — 1991. — № 1465.

10. Протеолиз, иммунитет и неспецифнческая реактивность у больных туберкулезом легких//Тезисы докладов I (XI) съезда врачей-фтизиатров. — Санкт-Петербург, 1992. — С. 348—349 (в соавт. с Худзик Л. Б., Савиной Е. Н., Пяткиной В. И., Паролиной Л. Е.).

11. Белки острой фазы воспаления в течении туберкулезного процес-са//Тезисы докладов 3-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — С.-П. — 1932. — № 932 (в соавт. с Худзик Л. Б.).

12. Влияние природных ингибиторов протеаз на гемостаз и сывороточные блокаторы протеолнза у больных туберкулезом легкнх//В журн. Пробл. туб. — 1993. — № 3. — С. 27—30 (в соавт. с Худзик Л. Б.).

13. Определение функциональной активности лимфоцитов у больных туберкулезом н у лиц III А группы диспансерного учета по электрофоре-тической подвижности//В журн. Пробл. туб. — 1994. — № 2. — С. 40—42 (в соавт. с Худзик Л. Б., Тихомировой Л. А.).

14. Туберкулез и хронические бронхиты//В журн. Пробл. туб. — 1994. — № 2. — С. 24—26 (в соавт. с Худзик Л. Б., Луиаловой И. Р., Ивановой Л. С.).

15. Комбинированная патогенетическая терапия больных туберкулезом легких//Тезнсы докладов научно-практической конференции фтизиатров Сибири. — Томск, 1994. — С. 43—45.

16. Влияние физиотерапии на иммунитет и гемостаз у больных туберкулезом легких//Материалы научно-практической конференции. — Саратов, 1S94. — С. 56—57.

17. Прогностическое значение определения иммунного статуса у лиц с повышенным риском рецидива туберкулеза//Тезисы докладов II (XII) съезда фтизиатров. — Саратов, 1994. — С. 286 (в соавт. с Худзик Л. Б., Пяткиной В. И., Паролиной Л. Е.).

18. Сравнительная оценка влияния тимогена и интерферона на состояние иммунитета при инфильтративном туберкулезе легких//Тезисы докладов II (XII) съезда фтизиатров. — Саратов, 1994. — С. 107—108 (в соавт. с Паролиной Л. Е., Худзик Л. Б., Савиной Е. Н.).

19. Биохимические критерии активности туберкулеза легких//В сб. научных работ Саратовского медуниверситета. — Саратов, 1994. — Часть II. — С. 29—31 (в соавт. с Худзик Л. Б., Луиаловой И. Р.).

20. Протеолитическне системы крови у больных туберкулезом легких (обзор)//В жури. Пробл. туб. — 1994. — № 5. — С. 56—58 (в соавт. с Худзик Л. Б.).

'21. Эффективность иммунокорригирующей терапии цитомединами при инфильтративном туберкулезе лепких и хроническом бронхите//В Казанском мед. журнале. — 1994. — № 6. — С. 412—417 (в соавт. с Худзик Л. Б., Ребровым А. П.).

22. Клинико-иммунологические параллели при инфильтративном ту-'беркулезе легких//Тезисы докладов 5-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — М., 199t5. — № ¿18 (в соавт. с Паролиной Л. Е., Худзик Л. Б., Савиной Е. Н., Арсеньевым В. С.).

23. Оптимизация лечения больных туберкулезом легких, осложненным вторичной инфекцией//Тезисы докладов 5-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — М., 1995. — № 442 (в соавт. с Худзик Л. Б., Паролиной Л. Е., Панкратовой Л. Э.).

24. Взаимодействие гемостаза и иммунитета при туберкулезном вос-палении//В журн. Пробл. туб. — 1995. —"№ 2. — С. 57.

25. Возможности уменьшения побочного действия химиопрепаратов у больных туберкулезом легких/Дезисы докладов II Российского Нацио-

Налыюго конгресса «Человек й лекарство». — М., 1995. — С. 249—250 (в соавг. с Худзик Л. Б., Паролннон Л. Е.).

26. Иммунологическая и неспецифическая реактивность у больных инфильтративным туберкулезом легких в сочетании с хроническими неспецифическими заболеваниями легких//В журн. Пробл. туб. — 1995. — № 4. — С. 14—17 (в соавт. с Худзик Л. Б., Реброзым Л. П.).

27. Определение значимости показателей защитных систем у больных туберкулезом и другой легочной патологией с использованием ЭВМ// ЭВМ во фтизиопульмонологии: Тезисы докладов II Всероссийской научно-практической конференции. — М., 1995. — С. 31—32.

28. Состояние противоннфекционной защиты у больных хроническим брокхктом//В журн. Пробл. туб. — 1996. — № 2, — С. 47—50 (в соавт. с Ребровым А. П., Худзик Л. Б.).

29. Hemostatic system in phthisiosurgical patients//Te3HCbi докладов 17-го Международного Регионального симпозиума по реологии. — Саратов, 1991. — С. 223 (в соавт., с Худзик Л. Б., Паролиной Л. Е., Арсенье-вым В. С. и др.).

30. Peculiarities of the hemostatic sistem status in patients with pulmonary tuberculosis with hemorrhagic complications//Journal of the International Society on Thrombosis and Haernostasis. — 1995. — V. 73. — N6. — P. 1436 (в соавт. с Худзик Л. Б.).

Подп. к печати 21.05.96. Печ. л. 2. Тираж 100. Заказ 259. ОАО «Полиграфист», г. Саратов^ пр. Кирова, 27.