Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Миолиз ткани предсердия как фактор риска развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование

На правах рукописи

ЗАРУБИНА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

М ИОЛ ИЗ ТКАНИ ПРЕДСЕРДИЯ КАК ФАКТОР РИСКА

РАЗВИТИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ АОРТОКОРОНАРНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ

(Кардиология -14.00.06)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Научном центре сердечно сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН.

Научный руководитель:

Академик РАМН Бокерия Л.А.

Официальные оппоненты:

Никитина Т.Г. доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения кардиологии приобретенных пороков сердца Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН (специальность «кардиология» - 14.00.44.)

Селиваненко В.Т. доктор медицинских наук,

профессор, руководитель отделения кардиохирургии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф.Владимирского (специальность «сердечно-сосудистая хирургия»-14.00.44.)

Ведущая организация: Московская Медицинская

Академия им. И.М.Сеченова

.1»

Защита диссертации состоится <МъШ0и>>2005 г. в «'<» часов на заседании Диссертационного Совета Д.001.15.01 при Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (121552, Москва, Рублевское шоссе, 135).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А Н Бакулева РАМН.

Автореферат разослан ..2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного

Совета, доктор медицинских наук Газизова Д.Ш.

ишъо

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Являясь самой частой аритмией, встречающейся в клинической практике, фибрилляция предсердий (ФП) после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) встречается в 25-30% случаях в раннем послеоперационном периоде и сопровождается нарушениями гемодинамики, повышением риска развития тромбоэмболических осложнений, снижением кровотока по шунтам, что не только уменьшает эффективность проведенной операции, но и приводит к увеличению послеоперационной летальности. Многочисленные исследования по выявлению факторов риска развития послеоперационной ФП говорят о недостаточном понимании механизма развития данной аритмии и о стремлении современных ведущих кардиохирургических клиник к определению более эффективных мер, предупреждающих развитие этого частого послеоперационного осложнения.

В литературе высказаны различные мнения относительно клинических дооперационных факторов риска развития послеоперационной ФП. В последние годы рост числа случаев послеоперационных предсердных аритмий связывают с увеличением количества людей пожилого и старческого возраста среди пациентов кардиохирургических клиник, что стало возможным благодаря усовершенствованию техники хирургического вмешательства, методик защиты миокарда и анестезии, расширению показаний к хирургическому лечению. В разное время сообщалось и о таких дооперационных факторах высокого риска возникновения послеоперационной ФП как артериальная гипертензия, мужской пол, ишемия миокарда предсердий, эпизоды ФП в анамнезе, увеличение левого предсердия, хронические обструктивные заболевания легких, хроническая почечная недостаточность, гемодинамически значимые стенозы проксимальной трети правой коронарной артерии, увеличение длительности сигнал-усредненной Р-волны на дооперационных ЭКГ высокого разрешения. Работы, посвященные поиску интраоперационных факторов риска развития ФП, получили противоречивые результаты. Использование аппарата искусственного кровообращения (ИК), время ИК, время пережатия аорты, кол вид

операционного вмешательства (в сочетании с операциями на клапанах сердца), применение инотропных препаратов после окончания искусственного кровообращения - все перечисленные факторы фигурировали в литературе как предикторы развития послеоперационной ФП. Однако с развитием методов миниинвазивной хирургической реваскуляризации и увеличением количества операций, выполняемых без аппарата искусственного кровообращения (off-pump), в публикациях последних лет появились сообщения, указывающие на высокую частоту послеоперационной ФП после проведения off-pump операций, несмотря на отсутствие ИК, ишемии предсердий и хирургических манипуляций на предсердии. В литературе сообщалось о влиянии длительного использования аппарата искусственной вентиляции легких после операции и применения внутриаортальной баллонной контрпульсации, изменениях в режиме лекарственной терапии пациентов после операции АКШ (отмена адреноблокаторов, длительная терапия инотропными препаратами), а также о послеоперационных осложнениях (пневмонии, перикардит), способствовавших развитию послеоперационной ФП. Несмотря на выявление большого количества клинических предикторов развития

послеоперационной фибрилляции предсердий, в настоящее время не определены четкие критерии, выделяющие группу высокого риска из общего числа прооперированных пациентов. Информация о структурных изменениях ткани предсердия у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в литературе ограничена. Предполагается, что существенную роль в возникновении фибрилляции предсердий у пожилых пациентов играет коллаген-составляющая ткани предсердия. Роль других гистологических факторов, таких как воспалительная инфильтрация, фиброз, жировая инфильтрация предсердного миокарда, до конца не определена. Существуют ли структурные специфические изменения ткани предсердия, ответственные за данную аритмию, иными словами, существует ли анатомический субстрат для развития фибрилляции предсердий - вопрос остается актуальным и сегодня не имеет однозначного ответа.

Цель и задачи исследования.

Цель настоящего исследования: Разработать

диагностические критерии морфофункциональных изменений ткани предсердия, в том числе степени миолиза, повышающих вероятность развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование.

Были поставлены следующие задачи:

• Изучение морфо-функциональных изменений ткани предсердия у пациентов с различными клинико-инструментальными особенностями течения ишемической болезни сердца, перенесших АКШ.

• Выявление независимых клинических и гистологических факторов риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий у пациентов, перенесших АКШ.

• Исследование уровня миолиза ткани предсердия, как возможного гистологического показателя, связанного с развитием фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших АКШ.

Научная новизна. При проведении исследования впервые выполнен сравнительный анализ данных клинико-инструментального обследования и спектра морфофункциональных особенностей ткани предсердия пациентов, перенесших АКШ, что позволило выявить факторы риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий.

Разработан аналитический компьютерный алгоритм, обеспечивающий высокую точность прогнозирования развития послеоперационной фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших АКШ.

Произведена оценка диагностических возможностей различных микроскопических методов в прогнозировании развития послеоперационной фибрилляции предсердий.

Практическая ценность исследования. В проведенном автором исследовании изучены клинико-функциональные особенности пациентов с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий, проведен сравнительный анализ изменений ткани предсердия за время проведения операции АКШ с искусственным кровообращением, определены гистологические факторы риска развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде, оценены возможности различных микроскопических методов исследования (световая и электронная микроскопия) биоптатов ткани предсердия в прогнозировании развития фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца, разработан алгоритм, позволяющий прогнозировать развитие данной аритмии после операций реваскуляризации миокарда. Автором дана оценка созданных математических моделей для прогнозирования развития послеоперационной ФП, что позволяет эффективно использовать описанные в исследовании методики в клинической практике, в частности, в кардиохирургических клиниках для определения тактики ведения пациентов с высоким риском развития послеоперационной фибрилляции предсердий, перенесших АКШ с искусственным кровообращением.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изучение биоптатов миокарда ушка правого предсердия, взятых в начале операции АКШ на этапе подключения к аппарату искусственного кровообращения, с помощью методов световой микроскопии позволяет выявить спектр гистологических признаков, определяющих высокий риск развития ФП в послеоперационном периоде.

2. Изучение особенностей течения ИБС по данным клинико-инструментального обследования пациентов, перенесших АКШ с искусственным кровообращением, не позволяет выявить клинические дооперационные, интраоперационные или послеоперационные факторы, достоверно влияющие на развитие фибрилляции предсердий после операции.

3. К факторам, повышающим вероятность возникновения ФП после операции АКШ, необходимо отнести такие структурные изменения миокарда предсердий, как высокая степень миолиза кардиомиоцитов и значительный интерстициальный фиброз, характер которых остается постоянным и не меняется за время операции.

4. Использование современных компьютерных аналитических программ обеспечивает максимальную точность прогнозирования развития послеоперационной ФП, позволяя выделить пациентов высокого риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий из общего числа прооперированных для оптимизации дальнейшей тактики ведения в кардиохирургической клинике.

Реализация результатов работы

Результаты работы реализованы в клинической деятельности подразделений центра, формируют новый подход в прогнозировании возникновения послеоперационной ФП у пациентов, перенесших АКШ.

Апробация работы. Отдельные аспекты и основные положения обсуждены на объединенной конференции отделений неинвазивной аритмологии и патологической анатомии НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН; на VI Ежегодной научной сессии НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 3 статьи.

Объем и структура работы. Работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 20 рисунков (схемы, диаграммы), 17 таблиц и 32 фотоиллюстрации по световой и электронной микроскопии. Состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 35 отечественных источников и 82 зарубежных источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В исследование было включено 46 пациентов (40 мужчин и 6 женщин) с ИБС, в возрасте от 38 до 68 лет (в среднем 54,5±7,4 года), поступивших в Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева. Всем пациентам выполняли аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, доля сочетанных операций (на брахиоцефальных артериях или клапанах сердца) составила 17%. По данным стандартного ЭКГ-исследования у всех пациентов до операции регистрировался синусовый ритм, не отмечалось изменений предсердной или атриовентрикулярной проводимости.

Первую группу составили 11 пациентов с развитием послеоперационной ФП, которая возникла в период от 12 до 144 часов после операции. Максимальное число послеоперационных случаев аритмии пришлось на 3-4 сутки после операции. Вторая группа включала 35 пациентов, послеоперационный период которых не был осложнен развитием ФП.

Все пациенты прошли полный курс инструментального обследования перед операцией: стандартное

электрокардиографическое (ЭКГ) обследование в покое и при нагрузке, стандартное трансторакальное эхокардиографическое (ЭхоКГ) обследование, ангиографическое обследование коронарных артерий сердца (селективная коронарография) с проведением левой вентрикулографии, рентгенологическое обследование органов грудной клетки, исследование вентиляционной функции легких, ультразвуковое допплерографическое исследование артерий нижних конечностей в сочетании с дуплексным сканированием артерий. Также при необходимости пациентам проводили суточное (холтеровское) мониторирование ЭКГ, ультразвуковую допплерографию и дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, чреспищеводное ЭхоКГ исследование, а также фармакологический тест с нитроглицерином на фоне ЭхоКГ для оценки локальных нарушений сократимости миокарда ЛЖ.

По данным стандартной ЭКГ в 12 отведениях у всех пациентов регистрировался синусовый ритм до операции с ЧСС в диапазоне от 55 до 80 уд/мин, продолжительность интервалов РО,

СЖ8, С?Т не отличалась от нормальных величин. У большинства пациентов (54%) на представленных ЭКГ регистрировались выраженные изменения миокарда левого желудочка (ЛЖ), согласно которым нельзя исключить наличие мелкоочаговых (субэндокардиальных) изменений. Резко выраженные крупноочаговые (трансмуральные) изменения миокарда ЛЖ были зарегистрированы у 16 пациентов (34,8%), из них у 7 пациентов (15,2%) на представленных сериях ЭКГ наблюдалась картина аневризмы ЛЖ. Помимо одиночных предсердных экстрасистол, встречающихся до операции у 6,5% пациентов, других нарушений ритма не было отмечено.

По данным ЭхоКГ у большинства пациентов присутствовали различные нарушения регионарной сократимости миокарда ЛЖ до операции. Эхокардиографические признаки соответствовали признакам ишемии миокарда ЛЖ и осложнениям перенесенного крупноочагового инфаркта миокарда ЛЖ. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ 40-60% - представлена в 58% случаев до операции, ФВ менее 40% - в 20% случаев.

Для решения вопроса о возможности хирургического лечения всем пациентам проводилась коронарная ангиография, результаты которой определяли тактику хирургической реваскуляризации. Множественное поражение коронарного русла с гемодинамически значимыми стенозами артерий присутствовало у всех пациентов. Гемодинамически значимое сужение передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) левой коронарной артерии (ЛКА) отмечалось во всех случаях. Все пациенты со стенозом ствола ЛКА имели дополнительные поражения других коронарных артерий. Полная окклюзия одной коронарной артерии имелась у 21 пациента (45,6%), двух коронарных артерий - у 4 пациентов (8,7%) и у 1 пациента - окклюзия трех коронарных артерий (2,2%).

Всем пациентам, включенным в исследование, было выполнено АКШ в условиях искусственного кровообращения. Все операции осуществляли по методике, принятой в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева. Операцию АКШ выполняли в условиях умеренно гипотермической (28°С) перфузии, кристаллоидной антеградной кардиоплегии и дренирования ЛЖ через восходящую аорту. В качестве шунтов использовали большую подкожную вену бедра

или вены голени, а также внутреннюю грудную артерию для наложения маммарно-коронарного анастомоза. После подключения искусственного кровообращения и охлаждения больного пережимали восходящую аорту, проводили кардиоплегию, дополнительное наружное охлаждение сердца, накладывали дистальные анастомозы аортокоронарных шунтов. По окончании наложения дистальных анастомозов и тщательного соблюдения мер профилактики воздушной эмболии, проводили согревание и, после снятия зажима с аорты, восстанавливали сердечную деятельность. На пристеночно отжатой восходящей аорте накладывали проксимальные анастомозы при работающем сердце. По завершении наложения шунтов и оценки их эффективности, постепенно прекращали ИК по мере достижения исходных значений гемодинамики, при необходимости использовали инотропную поддержку и внутриаортальную баллонную контрпульсацию. Во время операции, на этапе подключения к аппарату искусственного кровообращения, были взяты образцы ткани стенки ушка правого предсердия. Повторно, на этапе завершения искусственного кровообращения, были взяты аналогичные биоптаты миокарда ушка правого предсердия.

Следует отметить, что в раннем послеоперационном периоде у наших пациентов во время выхода из анестезии довольно часто наблюдалась синусовая тахикардия из-за воздействия инотропных средств или как отражение физиологической реакции на боль и тревогу. В этих случаях, при исключении таких возможных причин как кровотечение, ишемия миокарда и дисфункция ЛЖ, проводилась терапия анальгезирующими и урежающими ритм препаратами. В случае развития ФП, сопровождавшейся артериальной гипотонией и низким сердечным выбросом, осуществляли экстренную кардиоверсию. Мерцательная аритмия, не сопровождавшаяся гемодинамическими нарушениями, оставляла возможность медикаментозной кардиоверсии. Во всех случаях, после восстановления синусового ритма и нормализации ЧСС, проводилась длительная профилактическая терапия антиаритмическими препаратами.

С целью выявления клинических факторов риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий нами были изучены

дооперационные клинико-инструментальные особенности течения ИБС и интраоперационные характеристики в двух основных группах пациентов. Статистически значимых клинических или интраоперационных факторов риска развития ФП не было найдено. Однако нами были отмечены некоторые особенности пациентов, склонных к развитию предсердной аритмии после операции: гемодинамически значимый стеноз проксимальной трети правой коронарной артерии (рис.1), время пережатия аорты на операции более 50-ти минут (рис. 2). Среди пациентов с послеоперационной фибрилляцией предсердий в нашем исследовании не оказалось ни одной женщины. Возможно, подтверждение полученных результатов на большей выборке пациентов с аритмией в раннем послеоперационном периоде позволит направить внимание кардиологов к тем пациентам, в отношении которых опасность развития тяжелых предсердных аритмий после операции наиболее велика.

«Г

30

ЕЛ

70

г

I ®

о

Я

ш

за

Я

а 1

без ФП с ФП

Рис. 1. График средних значений сужения проксимальной трети ПКА в двух группах пациентов (без ФП и с ФП после операции) Точка на графике означает медиану выборки, вертикальные столбцы -95% доверительный интервал.

Таблица 1

Некоторые клинические и интраоперационные характеристики пациентов разных групп

Клинические и интраоперационные характеристики группа пациентов без ФП после операции группа пациентов с ФП после операции Р

возраст (годы) 54,1 ±7,4 55,9±7,6 нд

мужской пол 29 (82,9%) 11 (100%) нд

К+ до операции (ммоль/л) 4,59±0,49 4,74±0,52 нд

К+ после операц(ммоль/л) 3,92±0,71 4,1±0,70 нд

ФВ ЛЖ (%) 51,1±12,3 51±12,1 нд

КДО ЛЖ (мл) 148 (115;190)* 178 (145;244) нд

КСО ЛЖ (мл) 62,5 (46;99)* 77 (65;120) нд

УО ЛЖ (мл) 80,5 (75;93)* 96 (85;111) 0,06

ЛП (см) 4,1 ±0,46 4,1+0,26 НД

ПП (см) 4,2±0,32 4,1±0,14 НД

использование р-блокаторов до операции 30 (85,7%) 8 (72,7%) нд

использование р-блокаторов после опер 33 (94,2%) 9(81%) нд

длительная ИВЛ 7 (20%) 2 (18%) нд

количество шунтов 2,94±1,1 3,27±0,6 нд

время ИК (мин) 123,1 ±45,7 135,6±42,2 нд

время пережатия аорты (мин) 68,8±26,2 78,1±27,1 нд

К+ начало ИК (ммоль/л) 3,86±0,6 3,76±0,3 нд

К+ конец ИК (ммоль/л) 4,66±0,7 4,1±0,9 0,06

сочетание с операциями на клапанах 3 (8,6%) 1 (9,1%) нд

сочетание с операциями на БЦА 4(11,4%) 0 (0%) нд

пластика аневризмы ЛЖ 7 (20%) 2(18%) НД

Примечание. 'Значения представлены медианой выборки, в скобках указан интерквартильный размах (25-75% значений); НД - статистически недостоверная разница; БЦА - брахиоцефальные аритерии

<

60

□ Медиана |—| 25%-75%

| Мин-Макс

без ФП с ФП

Рис. 2. Диаграмма размаха для времени пережатия аорты в разных группах пациентов (без ФП и с ФП после операции).

При изучении интраоперационных биопсий, взятых на этапе подключения искусственного кровообращения, методами световой микроскопии обнаружены разнообразные гистологические изменения ткани миокарда ушка правого предсердия: интерстициальный фиброз (слабый очаговый - в 19,6%, умеренный - в 41,3%, выраженный - в 6,5%); миолиз (слабой степени - в 6,5%, средней степени - в 34,7%, высокой степени - в 58%); внутриклеточное повышенное накопление гликогена - в 45,6%; вакуолизированная саркоплазма - в 30%; липоматоз интерстиция - в 67%; внутриклеточное накопление пигмента липофусцина - в 58,7%; контрактурные повреждения миофибрилл - в 10,8 %; пикноз ядер - в 19,6%; интерстициальный отек - в 8,7%.

Изучение методами электронной микроскопии выявило спектр изменений субклеточных структур в образцах миокарда, взятых на этапе подключения к искусственному кровообращению: различные изменения сократительного аппарата клетки - от участков фрагментации 7-дисков и разборки миофибрилл вплоть до обширных зон утраты миофибрилл (миолиза), а также многочисленные гранулы гликогена, расширение перинуклеарной

зоны и накопление пигмента липофусцина у пациентов с развитием послеоперационной ФП.

В группе пациентов с развитием фибрилляции предсердий после операции у всех пациентов (в 100% случаев) наблюдался значительный интерстициальный фиброз миокарда предсердия, крайняя степень которого (выраженный интерстициальный фиброз) была отмечена в более чем одной трети случаев (36%). В группе пациентов без развития аритмии после операции выраженный интерстициальных фиброз встречался гораздо реже (22%).

Выраженные изменения миофибриллярного аппарата клетки (вплоть до утраты миофибрилл - миолиза) были найдены в образцах ткани миокарда правого предсердия всех пациентов с развитием послеоперационной ФП.

Рис. 3. Миокард правого предсердия (биоптат ткани ушка правого предсердия взят во время операции АКШ на этапе подключения к искусственному кровообращению). Выраженный интерстициальный фиброз. ШШ-реакция; х200.

Рис. 4. Миокард правого предсердия с высокой степенью миолиза кардиомиоцитов (биоптат ткани ушка правого предсердия взят во время операции АКШ на этапе подключения к искусственному кровообращению). Высокая степень накопления гликогена в перинуклеарной зоне кардиомиоцитов. ШИК-реакция; х 400

На основании анализа всего биопсийного материала, взятого на этапе подключения к искусственному кровообращению у 46 пациентов, нами была обнаружена статистически-значимая сильная корреляция миолиза кардиомиоцитов с повышенным внутриклеточным накоплением гликогена (коэффициент корреляции р=0,77). Найденная зависимость описывается уравнением:

У (%)= 24,3 753 + 0,7653 * х

(где У - процентное содержание клеток с высокой степенью миолиза, постоянная 24,3753 - процент клеток с высокой степенью миолиза без выраженного накопления гликогена, х - процентное содержание клеток с высоким уровнем накопления гликогена).

Рис. 5. Диаграмма рассеяния для миолиза и гликогена.

Между степенью фиброза и степенью миолиза или уровнем накопления гликогена нами не найдено явной взаимосвязи. Никаких существенных изменений степени миолиза, интерстициального фиброза или липоматоза миокарда в образцах, взятых на этапе завершения искусственного кровообращения, по сравнению с исходными данными, нами не было найдено.

Умеренный интерстициальный отек ткани, а также некоторое снижение количества гранул гликогена, вакуолизированная саркоплазма, субсегментарные контрактурные повреждения, отмеченные в кардиомиоцитах, расположенных по периферии препарата миокарда предсердия, не обнаруживали статистических различий в эффектах при сравнительном анализе двух групп пациентов и, вероятно, являлись отражением реакции ткани на хирургические манипуляции во время операции. Изменения формы и плотности митохондрий, истощение запасов гликогена, обнаруженные методами электронно-микроскопического исследования на примере ультратонких отобранных срезов с выраженными изменениями, не имеют четкой связи с развитием аритмии и также обусловлены реакцией ткани на хирургическую травму.

Рис. 6. Миокард правого предсердия. Биоптаты ткани ушка правого предсердия взяты во время операции АКШ на этапе окончания искусственного кровообращения. Умеренный интерстициалъный фиброз. Незначительный отек интерстициального пространства. По периферии препарата встречаются единичные кардиомиоциты с многочисленными вакуолями в саркоплазме и субсегментарными контрактурными повреждениями. ШИК-реакция; х 400.

Сравнительный анализ клинико-инструментальных особенностей течения ишемической болезни сердца и морфо-функциональных особенностей пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, не обнаружил явной взаимосвязи между клиническими и гистологическими признаками.

Рис. 7. Ультраструктура миокарда правого предсердия пациента с послеоперационной фибрилчяцией предсердий (биоптат ткани ушка правого предсердия взят во время операции АКШ на этапе подключения к ИК): А. Высокая степень миолиза кардиомиоцита расширение перинуклеарной зоны, многочисленные гранулы гликогена, скопления пигмента липофусцина, оставшиеся миофибриллы расположены по периферии клетки, х 1600 В. Обширные зоны гликогена, разборка миофибрилл, х 20000 С. Изменения субклеточных структур обусловлены реакцией ткани на хирургические манипуляции: набухание митохондрий, уменьшение количества гранул гликогена, х 15000.

Характерной особенностью нашего исследования является наличие большого числа клинических и патоморфологических параметров, характеризующих пациентов, что усложнило задачу определения факторов риска и потребовало привлечения различных методов математического моделирования. Аналитическое исследование с целью выявления подмножества признаков, влияющих на результат, обнаружило зависимость возникновения послеоперационной ФП от спектра структурных изменений миокарда: миолиза, интерстициального фиброза, накопления гликогена и пигмента липофусцина. С помощью современных компьютерных аналитических алгоритмов («ST Neural Networks» и «Classification Trees») определены оптимальные предикторы развития фибрилляции предсердий после операции аортокоронарного шунтирования: высокая степень миолиза кардиомиоцитов предсердия и выраженный интерстициальный фиброз миокарда предсердия.

Рис. 8. а. архитектура нейронной сети (Алгоритм ST Neural Networks), b, с. графики откликов нейронной сети.

Созданная в процессе исследования нейронно-сетевая модель безошибочно классифицирует всех пациентов с развитием послеоперационной ФП, применение данного компьютерного алгоритма в дальнейшем поможет обеспечить высокую точность прогнозирования развития фибрилляции предсердий после операции у новых пациентов с ишемической болезнью сердца.

График 2 дер«»1 для Исход Число нетерминальных »ершин 2, терминальных (ершим 3

№•1 числил*

а

,_,

<= 43,500000 гликоген (2.6+3 О) степени (вЧ) > 43,500000

ПУ=2-^ ЦклоЛЗ

□

___

LM 1 фиброз интер (степень)

> 1,750000

<- 1,750000

ПГ=*-ТйсЯ5?Т

О

Рис. 9. Алгоритм Classification Trees.

Среди решающих признаков алгоритма деревьев решений (рис.8) фигурирует высокая степень накопления гликогена и выраженный интерстициальный фиброз. Точность прогнозирования с помощью такого алгоритма 90%.

Используемые программы основаны на разных методах определения предикторных переменных, совпадение значений полученных результатов в нашем исследовании служит доказательством высокого качества формирования групп риска развития послеоперационной ФП.

Полученные в диссертации данные позволяют утверждать с большой долей вероятности, что высокая степень миолиза кардиомиоцитов и выраженный интерстициальный фиброз ткани миокарда предсердия являются факторами риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование.

выводы

1. Фибрилляция предсердий часто осложняет послеоперационный период пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование. Применение современных методов прогнозирования дает возможность выделить группу высокого риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий из общего числа прооперированных пациентов для оптимизации дальнейшей тактики ведения в кардиохирургической клинике.

2. Анализ особенностей течения ИБС по данным клинико-

4 инструментального обследования пациентов, перенесших

аортокоронарное шунтирование с искусственным кровообращением, не выявляет каких-либо клинических дооперационных, интраоперационных или

послеоперационных факторов, достоверно влияющих на развитие фибрилляции предсердий после операции.

3. Применение микроскопических методов исследования образцов ткани ушка правого предсердия, взятых во время операции аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением у пациентов с ИБС, позволяет определить особенности миокарда, связанные с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий, и выработать диагностические критерии морфофункциональных изменений ткани предсердия, обуславливающих возможность возникновения данной аритмии после операции.

« 4. Нами выявлены следующие особенности миокарда ушка

правого предсердия у пациентов с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий: высокая степень миолиза кардиомиоцитов, выраженный интерстициальный фиброз, повышенное накопление гранул гликогена и пигмента липофусцина. Характер данных изменений остается постоянным и не меняется за время операции.

5. На основании анализа всего биопсийного материала, взятого на этапе подключения к искусственному кровообращению у 46 пациентов, нами обнаружена статистически значимая сильная корреляция миолиза кардиомиоцитов с повышенным внутриклеточным накоплением гликогена (коэффициент корреляции р=0,77). Найденная зависимость описывается уравнением У(%)=24,3753+0,7653 *х.

6. Согласно результатам сравнительного анализа интраоперационных биопсий, взятых на этапе завершения ' искусственного кровообращения, с исходными изменениями в образцах, взятых на этапе подключения к искусственному кровообращению, нами не было отмечено * существенных различий в степени миолиза кардиомиоцитов, липоматоза и интерстициального фиброза. Некоторое уменьшение количества гранул гликогена, умеренный отек интерстициального пространства, появление крупных и мелких вакуолей, субсегментарные контрактурные повреждения наблюдались в клетках, расположенных скоплениями по периферии препарата, и являлись отражением реакции ткани миокарда на повреждение в результате проведенных хирургических манипуляций; данные изменения не обнаруживали статистических различий в эффектах при сравнительном анализе групп пациентов с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий и без аритмии. -I

7. На основании спектра гистологических изменений, связанных с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий, возможно создание адекватной математической модели, позволяющей прогнозировать развитие послеоперационной фибрилляции предсердий у новых пациентов.

8. Изучение субклеточных структур методами электронной микроскопии выявило различные изменения сократительного аппарата клетки - от участков фрагментации Z-диcкoв и разборки миофибрилл вплоть до обширных зон утраты миофибрилл (миолиза), а также многочисленные гранулы гликогена, расширение перинуклеарной зоны и накопление пигмента липофусцина у пациентов с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий. Истощение запасов гликогена и изменения формы и плотности митохондрий не имеют четкой связи с развитием аритмии и обусловлены реакцией ткани на хирургическую травму.

9. При сравнительном анализе клинико-инструментальных характеристик и морфо-функциональных особенностей ткани предсердия пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, не было найдено явной взаимосвязи между клиническими и гистологическими признаками.

10. На основании данных микроскопического исследования образцов ткани миокарда ушка правого предсердия, взятых у пациентов с ишемической болезнью сердца во время операции аортокоронарного шунтирования на этапе подключения искусственного кровообращения, нами определены гистологические факторы риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий: высокая степень миолиза кардиомиоцитов предсердия и выраженный интерстициальный фиброз. Использование современных компьютерных аналитических алгоритмов обеспечивает высокую точность прогнозирования развития фибрилляции предсердий после операции аортокоронарного шунтирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложенный в диссертации метод прогнозирования развития послеоперационной фибрилляции предсердий на основании клинико-морфо-функциональных особенностей пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, является решением одного из вопросов современной кардиологии, разрабатываемых в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева -комплексного лечения пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной развитием аритмий.

2. Полученные в диссертации данные исследования спектра гистологических изменений ткани миокарда (ушко правого предсердия) свидетельствуют о существовании структурных особенностей миокарда, имеющих четкую связь с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий, на основании которых разработаны морфометрические критерии, определяющие развитие данной аритмии у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование.

3. Созданный в результате проведенных в диссертации исследований компьютерный аналитический алгоритм может быть использован в дальнейшем для прогнозирования развития послеоперационной фибрилляции предсердий у новых пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование.

4. Изучение клинико-функциональных особенностей пациентов в сочетании с применением микроскопических методов исследования и использованием современных компьютерных аналитических программ позволяет обратить внимание кардиологов на пациентов группы повышенного риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий и, возможно, в дальнейшем, усовершенствовать схемы профилактики данной аритмии в кардиохирургической клинике.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Зарубина Е.Ю. Факторы риска развития фибрилляции предсердий после реваскуляризирующей миокардиальной хирургии. // Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - М., 2005. №2: с.47-62.

Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Иваницкий A.B., Базаев В.А., Янус В.М., Косенко А.И., Зарубина Е.Ю. Случай хирургической коррекции постинфарктного разрыва межжелудочковой перегородки в сочетании с пластикой аневризмы левого желудочка. // Грудная и сердечнососудистая хирургия. - М., 2004. №5: с.64-67.

Бокерия Л.А., Серов P.A., Сухачева Т.В., Дорожкин П.Л., Зарубина Е.Ю. Факторы риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование. // Сердечнососудистые заболевания. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. - М., 2005. №2: с.62-74.

Зарубина Е. Ю. Прогнозирование развития фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование. // Сердечнососудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Шестая ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. - М., 2002. Том 3, №5: с.244.

_Тираж 100_

Отпечатано в НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН

ï

г fr

»11012

РНБ Русский фонд

2006-4

10647 1

1

4

Фибрилляция предсердий является частым осложнением операций на сердце, нередко приводит к ухудшению состояния пациентов, увеличивает риск тромбоэмболических осложнений, вызывает ишемию миокарда, сердечную недостаточность и нестабильность гемодинамических показателей. Развитие фибрилляции предсердий увеличивает пребывание пациентов в реанимационном отделении после операции, что в целом ведет также к повышенному использованию госпитальных ресурсов и финансовым затратам. По данным большинства крупных, опубликованных за последние годы исследований, фибрилляция предсердий после аортокоронарного шунтирования встречается в 25-30% случаях в раннем послеоперационном периоде и играет существенную роль в увеличении смертности кардиохирургических пациентов. В последнее время вопрос этиологии и профилактики развития послеоперационной фибрилляции предсердий обсуждается в научных дискуссиях кардиологов, кардиохирургов, реаниматологов. Интерес к данной проблеме возрастает не только среди клиницистов, но и среди специалистов экспериментальной биологии, физиологии и патоморфологии. Одной из серьезных задач, связанных с экспериментальными исследованиями, является невозможность применения условий эксперимента к пациентам клиники. До сих пор вопрос возникновения и поддержания индуцированной мерцательной аритмии изучался на экспериментальных моделях у млекопитающих животных, электрофизиологические особенности сердца которых наиболее близки к человеческим, однако даже самая удачная модель индуцированной фибрилляции предсердий у здоровых животных не может охватить всего спектра условий, возникающих в сердце человека при длительной патологии. На сегодняшний день заслуживают внимания лишь те экспериментальные исследования послеоперационной фибрилляции предсердий, которые проводятся на моделях, отвечающих условиям предварительной длительной ишемии миокарда и токсического действия анестезии. Патоморфологическое изучение в рамках аутопсийного исследования также не прослеживает механизм развития мерцательной аритмии. Знания, полученные электрофизиологами о механизмах развития и поддержания фибрилляции предсердий, являются на сегодняшний день приоритетными и способствуют во многом устранению мерцательной аритмии и полному излечению пациентов, однако до конца природа послеоперационных аритмий остается неясном. Несмотря на усовершенствование методик защиты миокарда во время операции, техники хирургического вмешательства, методов анестезии и медикаментозной профилактики развития фибрилляции предсердий, число послеоперационных аритмий существенно не уменьшается. Проблемы, связанные с возникновением фибрилляции предсердий в первые несколько суток после кардиохирургической операции, побуждают сегодня многих исследователей искать способы предупреждения данной аритмии.

За последние годы проведен целый ряд исследований по выявлению клинических дооперационных, интраоперационных и послеоперационных факторов риска развития фибрилляции предсердий. Найденными дооперационными факторами высокого риска являются пожилой возраст, мужской пол, артериальная гипертензия, ишемия миокарда предсердий, эпизоды мерцательной аритмии в анамнезе, увеличение левого предсердия, хронические обструктивные заболевания легких, хроническая почечная недостаточность, гемодинамически значимые стенозы проксимальной трети правой коронарной артерии, увеличение длительности сигнал-усредненной Р-волны более 155 мс на дооперационных ЭКГ высокого разрешения. Среди интраоперационных факторов высокого риска в литературе отмечены использование аппарата искусственного кровообращения, время искусственного кровообращения, время пережатия аорты, количество анастомозов, вид операционного вмешательства (с операциями на клапанах или без), применение инотропных препаратов после окончания искусственного кровообращения, преимущества применения того или иного кардиоплегического раствора и т.д. Найденными послеоперационными факторами являются длительная искусственная вентиляция легких, пневмонии после операции, использование внутриаортального баллона для контрпульсации, перикардит, резкая отмена бета-адреноблокаторов после операции, гипомапшемия и др. Необходимо отметить, что это лишь неполный список найденных факторов риска развития мерцательной аритмии после хирургической миокардиальной реваскуляризации. Трудно отрицать, что такой список параметров не проясняет ситуацию и сложен в применении. В литературе последних лет в связи с развитием методов миниинвазивной хирургической реваскуляризации и увеличением количества операций, выполняемых без аппарата искусственного кровообращения, появились противоречивые данные о влиянии искусственного кровообращения на развитие фибрилляции предсердий в раннем послеоперационном периоде. Информация о структурных изменениях ткани предсердия у пациентов с пароксизмальпой формой фибрилляции предсердий в литературе ограничена. Предполагается, что существенную роль в возникновении фибрилляции предсердий у пожилых пациентов играет коллаген-составляющая ткани предсердия. Роль других гистологических факторов, таких как воспалительная инфильтрация, фиброз, жировая инфильтрация предсердного миокарда, до конца не определена. Существуют ли структурные специфические изменения ткани предсердия, ответственные за данную аритмию, иными словами, существует ли анатомический субстрат для развития фибрилляции предсердий - вопрос остается актуальным и сегодня не имеет однозначного ответа. Целью нашего исследования является разработка критериев морфо-функциональных изменений ткани предсердия, определяющих вероятность развития фибрилляции предсердий в раннем послеоперационном периоде у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование и оценка диагностических возможностей различных микроскопических методов в прогнозировании развития данной аритмии.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСС - американский кардиологический колледж AHA - американская ассоциация сердца ESC - европейское общество кардиологов

NASPE - северо-американское общество по кардиостимуляции и электрофизиологии

SAPD - средняя длительность волны Р на ЭКГ

WPW - Вольфа-Паркинсона-Уайта синдром

ГГЗ - свободный трийодтиронин

АВ — атриовентрикулярный

АД - артериальное давление

АИК - аппарат искусственного кровообращения

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

БЦА — брахиоцефальные артерии

ВАБК - внутриаортальная баллонная контрпульсация

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДВ - диагональная ветвь ПМЖВ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИК — искусственное кровообращение

ИМ — инфаркт миокарда

КДД - конечное диастолическое давление

КДО — конечный диастолический объем

ЛЖ — левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛП - левое предсердие

МА - мерцательная аритмия

МК — митральный клапан

НД — статистически недостоверная разница

ОВ — огибающая ветвь

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь ЛКА

СИ - сердечный индекс

ТП - трепетание предсердий

ФВ - фракция выброса

ФП - фибрилляция предсердий

ФК — функциональный класс

ЦВД - центральное венозное давление

ХМ - холтеровское мониторирование

ХОЗЛ - хронические обструктивные заболевания легких

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭС - экстрасистолия

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ВЫВОДЫ

1. Фибрилляция предсердий часто осложняет послеоперационный период пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование. Применение современных методов прогнозирования дает возможность выделить группу высокого риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий из общего числа прооперированных пациентов для оптимизации дальнейшей тактики ведения в кардиохирургической клинике.

2. Анализ особенностей течения ИБС по данным клинико-инструментального обследования пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование с искусственным кровообращением, не выявляет каких-либо клинических дооперационных, интраоперационных или послеоперационных факторов, достоверно влияющих на развитие фибрилляции предсердий после операции.

3. Применение микроскопических методов исследования образцов ткани ушка правого предсердия, взятых во время операции аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением у пациентов с ИБС, позволяет определить особенности миокарда, связанные с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий, и выработать диагностические критерии морфо-функциональных изменений ткани предсердия, обуславливающих возможность возникновения данной аритмии после операции.

4. Нами выявлены следующие особенности миокарда ушка правого предсердия у пациентов с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий: высокая степень миолиза кардиомиоцитов, выраженный интерстициальный фиброз, повышенное накопление гранул гликогена и пигмента липофусцина. Характер данных изменений остается постоянным и не меняется за время операции.

5. На основании анализа всего биопсийного материала, взятого на этапе подключения к искусственному кровообращению у 46 пациентов, нами обнаружена статистически значимая сильная корреляция миолиза кардиомиоцитов с повышенным внутриклеточным накоплением гликогена (коэффициент корреляции р=0,77). Найденная зависимость описывается уравнением Y(%)=24,3 753+0,7653 *х.

6. Согласно результатам сравнительного анализа интраоперационных биопсий, взятых на этапе завершения искусственного кровообращения, с исходными изменениями в образцах, взятых на этапе подключения к искусственному кровообращению, нами не было отмечено существенных различий в степени миолиза кардиомиоцитов, липоматоза и интерстициального фиброза.

Некоторое уменьшение количества гранул гликогена, умеренный отек интерстициального пространства, появление крупных и мелких вакуолей, субсегментарные контрактурные повреждения наблюдались в клетках, расположенных скоплениями по периферии препарата и являлись отражением реакции ткани миокарда на повреждение в результате проведенных хирургических манипуляций; данные изменения не обнаруживали статистических различий в эффектах при сравнительном анализе групп пациентов с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий и без аритмии.

7. На основании спектра гистологических изменений, связанных с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий, возможно создание адекватной математической модели, позволяющей прогнозировать развитие послеоперационной фибрилляции предсердий у новых пациентов.

8. Изучение субклеточных структур методами электронной микроскопии выявило различные изменения сократительного аппарата клетки — от участков фрагментации Z-дисков и разборки миофибрилл вплоть до обширных зон утраты миофибрилл (миолиза), а также многочисленные гранулы гликогена, расширение перинуклеарной зоны и накопление пигмента липофусцина у пациентов с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий. Истощение запасов гликогена и изменения формы и плотности митохондрий не имеют четкой связи с развитием аритмии и обусловлены реакцией ткани на хирургическую травму.

9. При сравнительном анализе клинико-инструментальных характеристик и морфофункциональных особенностей ткани предсердия пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, не было найдено явной взаимосвязи между клиническими и гистологическими признаками.

10. На основании данных микроскопического исследования образцов ткани миокарда ушка правого предсердия, взятых у пациентов с ишемической болезнью сердца во время операции аортокоронарного шунтирования на этапе подключения искусственного кровообращения, нами определены гистологические факторы риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий: высокая степень миолиза кардиомиоцитов предсердия и выраженный интерстициальный фиброз. Использование современных компьютерных аналитических алгоритмов обеспечивает высокую точность прогнозирования развития фибрилляции предсердий после операции аортокоронарного шунтирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложенный в диссертации метод прогнозирования развития послеоперационной фибрилляции предсердий на основании клинико-морфо-функциональных особенностей пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, является решением одного из вопросов современной кардиологии, разрабатываемых в Научном центре сердечнососудистой хирургии им. А.Н.Бакулева — комплексного лечения пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной развитием аритмий.

2. Полученные в диссертации данные исследования спектра гистологических изменений ткани миокарда (ушко правого предсердия) свидетельствуют о существовании структурных особенностей миокарда, имеющих четкую связь с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий, на основании которых разработаны морфометрические критерии, определяющие развитие данной аритмии у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование.

3. Созданный в результате проведенных в диссертации исследований компьютерный аналитический алгоритм может быть использован в дальнейшем для прогнозирования развития послеоперационной фибрилляции предсердий у новых пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование.

4. Изучение клинико-функциональных особенностей пациентов в сочетании с применением микроскопических методов исследования и использованием современных компьютерных аналитических программ позволяет обратить внимание кардиологов на пациентов группы повышенного риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий и, возможно, в дальнейшем, усовершенствовать схемы профилактики данной аритмии в кардиохирургической клинике.