Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Минералокортикоидная артериальная гипертония: функциональные и структурные особенности сердца, надпочечников и почек

КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

г г г Л П Па правах рукописи

И I У V Н

2 2 АПР 1396

ЧИХЛАДЗЕ

Новелла Михайловна

МИПЕРАЛОКОРТИКОИДНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ: ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЦА, НАДПОЧЕЧНИКОВ И ПОЧЕК (РЕЗУЛЬТАТЫ 12-ЛЕТНЕГО ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ)

14.00.06 - Кардиология 14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москпа - 1996 г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте кардиологии им. А.Л.Мясникова Кардиологического научного центра РАМН.

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор - Гурами Григорьевич АРАБИДЗЕ

Доктор медицинских наук, академик РАМН,

профессор - Иван Иванович ДЕДОВ

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, академик РАМН,

профессор - Анатолий Иванович МАРТЫНОВ

Заслуженный деятель науки РФ, член-корр. РАМН, академик естественных наук,

доктор медицинских наук, профссор - Ювеналий Васильевич ПОСТ110В

А/

Доктор медицинских наук, профессор - Евгения Иваовна МАРОВА

Ведущая организация - МОНИКИ им. Н.Ф.Владимирского

Звщита состоится "-'¡Н " /¿-ся-Л 1996 г. в 13 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 001.22.01 при Кардиологическом научном центре Российской АМН по присуждению ученой степени доктора наук (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кардиологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан И-^Ф^сиЯ. 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Т.Ю.ПОЛЕВАЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение особенностей течения артериальной гипертонии (АГ), протекающей с избыточной продукцией мннера-локортикоидов, в частности при гиперальдостероиизме, - актуальная и важная проблема современной кардиологии, поскольку выделение различных групп больных с опухолевыми и гиперпластическими процессами в коре надпочечников имеет значение как с позиций понимания патогенетических механизмов заболевания, так и с позиций выбора адекватного и своевременного метода лечения. До недавнего времени первичный альдо-стеронизм (ПА) - основной клинический вариант минералокортикоидной АГ, описанный J.Conn в 1955 г., считался редкой патологией. Общая частй^выявления опухолевых и неопухолевых форм низкоренинового ги-перальдостеронизма составляла 0,5-4% (Salvador М., 1976; Melby J., Dale S., 1979). Между тем разработка и внедрение новых методов диагностики позволяет считать, что патология эта является не столь редкой: данные последних лет свидетельствуют о возрастающей до 10% частоте выявления ПА в крупных научных центрах (Gordon R.D. et al., 1994).

Вместе с тем не сформировалось четкое предстаплегше об особенностях клинического течения АГ у больных до хирургической коррекции патологии в коре надпочечника и особенно в отдаленные сроки после удаления альдостеромы: отсутствуют данные о динамике функционального состояния надпочечников и характере АГ при длительном послеоперационном наблюдении за большой группой больных. Приводимые в современной литературе сообщения основываются в большинстве случаев на небольшом количестве клинических наблюдений. Оценка характера гипотензивного эффекта при послеоперационном наблюдении за больными с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма носит преимущественно ретроспективный характер, что не позволяет создать полную картину и оценить особенности ремиссии или прогрессирования заболевания.

На сегодняшний день отсутствуют четкие данные о прогностических факторах, способных оказать влияние на послеоперационное течение заболевания, кроме того, далеки от ясности представления о характере органных изменений и их послеоперационной динамике у больных с минералокортикоидной АГ.

При обсуждении вопроса, является ли гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), выявляемая у больных АГ, следствием повышенно-

го АД или ГЛЖ .является проявлением воздействий псгсмодинамических факторов на миокард большое внимание уделяется изучению влияний на этот процесс решш-ангиотеизии-альдостероиовой системы (РААС) (Brilla C.G., Weber К., 1992; Weber К. et al., 1993; Young M. et al.,1994).

Вместе с тем приводимые в литературе данные об особой роли аль-достерона в процессах формирования фиброзных изменений в миокарде в основном базируются на экспериментальных наблюдениях. Лишь единичные клинические исследования, основанные на небольшом материале, посвящены исследованию сердца у больных ПА (Sugihara N. et al., 1992; Dionisio P. et al., 1992). Актуальность исследования состояния миокарда у этой группы больных определяется тем, что именно при этой патологии имеет место и высокая АГ, и гинерсскрсция альдостерона аденомой, однако на сегодняшний день не сформировалось представление о состоянии миокарда у больных с гинсральдостеропизмом, отсутствуют убедительные данные о связи ГЛЖ с функциональным состоянием миокарда у больных ПА и их послеоперационной динамике.

В свете ряда работ последних лет особый интерес представляет изучение предсердного натрийуретического фактора (ПНФ), его роли в патогенезе минералокортикоидной АГ и ГЛЖ с учетом связи секреции данного пептидного гормона с гиперволсмией, обусловленной избыточной продукцией минералокортикоидов. В частности, определенный интерес вызывает изучение характера регуляторных изменений ПНФ в ответ на нагрузочные тесты у больных АГ с гиперальдостеронизмом.

Все сказанное определяет актуальность проблемы изучения минералокортикоидной АГ, создает предпосылки для детального клинического исследования, которое позволило бы на основании современых методических подходов составить представление об особенностях течения АГ при опухолевых и неопухолевых формах гиперальдостеронизма и исследовать состояние сердца, надпочечников и почек с оценкой развития процесса в динамике.

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей течения и регуляторных механизмов артериальной гипертонии, функционального состояния надпочечников, сердца и почек в сопоставлении со структурными изменениями в этих органах в доонерационном периоде и в процессе длительного послеоперационного динамического наблюдения за больными первичным альдостсронизмом.

Задачи исследования!

1. Исследовать характер АГ у больных первичным альдостерониз-мом в дооперационном периоде в сопоставлении с состоянием реншг-ангиотензин-альдостероновой системы и с морфологическими изменениями в опухолевой ткани, коре и мозговом слое надпочечников, с функцией и морфологическими изменениями в почках.

2. Анализ прогностической значимости факторов, определяющих степень тяжести дооперационной АГ и характер послеоперационного гипотензивного эффекта в отдаленные сроки наблюдения.

3 Изучить характер течения АГ, динамику функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и почек в ближайшие и отдаленные сроки послеоперационного наблюдения.

4. Исследовать выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка и систоло-диастолическую функцию миокарда у больных первичным альдостеронизмом в сопоставлении со степенью тяжести АГ и активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в дооперационном периоде.

5. Изучить динамику гипертрофии миокарда левого желудочка и функцинальное состояние миокарда на фоне резидуальной АГ в ближайшие и отдаленные сроки послеоперационного наблюдения за больными первичным альдостеронизмом.

6. Сопоставить характер и частоту нарушений ритма сердца у больных с альдостеромой надпочечников при проведении холтеровского мони-торирования ЭКГ в до- и послеоперационном периоде с характером АГ, выраженностью гипокалиемии, гипертрофией миокарда левого желудочка и его функциональным состоянием.

7. Исследовать регуляцию секреции предсердного натрийуретиче-ского фактора на фоне ортостатического теста в сопоставлении с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных первичным альдостеронизмом.

Научная новизна исследования. Изучены особенности течения АГ у больных первичным альдостеронизмом, описан кризовый вариант течения АГ, выявляемый у части больных с альдостеромой надпочечника. Впервые установлено, что у 59% больных ПА кризовое течение АГ сочетается с гиперплазией и гиперфункцией клеточных элементов мозгового слоя надпочечников, что может свидетельствовать о вкладе этих изменений в патогенез кризового течения АГ.

Установлено, что группу больных с выраженными в альдостеромах явлениями ядерного или клеточного полиморфизма и атипизма, имевшими место в 32% случаев, характеризует наибольшая гинеральдо-стеронемия и гипокалиемия.

На основании комплексного клинико-биохимического и морфологического анализа показано, что определяющее влияние на тяжесть дооне-радионной АГ оказывала длительность анамнеза АГ; наличие или отсутствие гиперпластических изменений в прилежащей к альдостероме коре надпочечника не зависело от возраста больных и длительности анамнеза АГ, не оказывало влияния на тяжесть АГ и выраженность гиперальдосте-ронемии.

Установлено, что для прогнозирования послеоперационного АД может быть использована разработанная методом пошагового регрессионного анализа формула, по которой среди ряда факторов, потенциально способных оказывать влияние на уровень послеоперационного АД (уровень дооперационного АД, возраст больных, длительность АГ до удаления альдостеромы, величина концентрации альдостерона и активности ренина в плазме крови в покое и после 4-часовой ортостатической нагрузки, характер изменений в прилежащей к альдостероме коре надпочечников, выявленных при хирургической верификации альдостером, и изменений в почках, по данным интраоперационной биопсии), основными предикторами уровня АД являются возраст больных и характер выявленных при проведении хирургического лечения морфологических изменений в прилежащей к альдостероме коре надпочечника: у больных старшего возраста и в случаях сочетания альдостером с диффузно-узелковой гиперплазией коры надпочечника имеет место достоверно более высокий уровень послеоперационного АД.

Изучена зависимость реакции предсердного натрийуретического фактора на ортостатический тест от гиперальдостеронемии. Получены данные, свидетельствующие об утрате нормальных регуляторных механизмов секреции ПНФ в ответ на ортостатическую нагрузку в условиях гиперволемии, сопутствующей гиперальдостеронемии.

Дана характеристика структурного и функционального состояния миокарда до и на протяжении 2-5 лет после удаления альдостеромы. Установлено, что обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, наблюдаемое в отдаленные сроки после операции, не сопровождается нормализацией диастолической функции миокарда, что, наряду с выявленной в дооперационном периоде корреляционной зависимостью

периода изометрического расслабления от уровня концентрации альдосте-рона в плазме крови, позволяет высказать предположение о развитии фиброзных изменений в миокарде и об участии в этом процессе гипераль-достеронемии.

Практическая значимость. Разработаны критерии оценки послеоперационного гипотензивного эффекта, основанные на анализе суточного профиля АД при его мониторировании. Определена информативность методов анализа суточного ритма АД по перепаду "день-ночь" и по времени акрофаз в группах с нормализацией АД и с резидуалыюй АГ.

Показана роль изменений в прилежащей к альдостероме коре надпочечника в прогнозировании послеоперацоинной резидуальной АГ и ги-перальдостеронемии.

Определена возможность использования атипичной реакции стимуляции базального уровня альдостерона на фоне дооперационного 4-часового ортостатического теста для прогнозирования послеоперационного гипотензивного эффекта: после удаления альдостеромы у больных с этим типом реакции уровень АД был достоверно повышен.

Непосредственное практическое значение имеют результаты исследования, свидетельствующие о том, что вне зависимости от кризового или стабильного характера течения АГ, наличие у больных гипокалиемии требует проведения дифференциальной диагностики для исключения первичного альдостеронизма.

Установлена информативность радионуклидной ренографии как метода оценки состояния почек при ПА: выраженные изменения ренограмм зарегистрированы в большинстве случаев при тяжелых морфологических изменениях почек типа тубулоинтерстициалыюго нефрита.

Показана необходимость динамического послеоперационного наблюдения за состоянием больных с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма с использованием разработанного комплексного подхода, предусматривающего исследование состояния РААС, контроль АД, исследование систоло-диастолической функции миокарда левого желудочка, оценку степени регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка на протяжении не менее 2 лет после операции, исследование функции почек и визуализацию оставшегося надпочечника с помощью компьютерной рентгеновской или магнитно-резонансной томографии надпочечников.

Внедрение. Методы обследования больных с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма, а также принципы и способы

контроля d ближайшие и отдаленные сроки после хирургического лечения, внедрены в практику работы клинических отделений Института кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН.

Апробация работы состоялась 12 октября 1995 г. на заседании Ученого совета КНЦ РАМН по разделу клинической кардиологии и эндокринологии. Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения работы изложены на III Всероссийском съезде кардиологов, Свердловск, 1985; Всесоюзной конференции по актуальным вопросам клинической патофизиологии почек и водно-солевого обмена, Калуга, 1989; Международном симпозиуме по ингибиторам АПФ, Лондон, 1989; Европейском конгрессе по радиологии, Вена, 1991; Международном конгрессе по нефрологии, Иерусалим, 1993; II Международном симпозиуме по ингибиторам АПФ, Амстердам, 1993; 35-м Международном симпозиуме по векторкардиографии, Токио, 1994; 2-м съезде Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Москва, 1995; VII Европейском съезде по гипертонии, Милан, 1995; съезде Американской федерации по клиническим исследованиям, Кармел, Калифорния, 1995; XVII Конгрессе Европейского общества кардиологов, Амстердам, 1995; 1-м съезде Международного союза ассоциации патологоанатомов, Москва, 1995.

Публикации. Материалы диссертации отражены в 34 печатных работах в отечественных и международных изданиях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит таблиц и рисунков. Библиографический указатель включает в себя работ отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ РАБОТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На протяжении 12 лет наблюдения нами обследовано 89 больных, из них у 77 в возрасте 24-58 лет верифицирован диагноз альдо-стеромы коры надпочечника (АН): у 76 больных - хирургическим путем, у 1 больного - по секционным данным (имел место летальный исход вследствие острой коронарной недостаточности). У остальных 12 больных в возрасте 15-55 лет хирургически верифицированы неопухолевые формы гинеральдостеронизма. Все 89 больных с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма находились на исследовании в КНЦ РАМН.

Повторное послеоперационное обследование больных проводилось в КНЦ РАМН через 1-3 месяца после операции, через 1 год и далее каждые 3-4 года. В отдаленные сроки - от 1 года до 6 лет -обследовано 36 больных, от 6 до 12 лет - 16 больных с АН.

Больных с опухолевой патологией мы относили к группе больных первичным альдостеронизмом (ПА), а больных с гиперплазией коры надпочечников - к группе с идиопатическим альдостеронизмом (ИА), поскольку этиология его неясна, а адекватный гипотензивный эффект, даже после тотальной адреналэктомии, отмечается лишь в редких случаях. Объединение больных с опухолевой и неопухолевой патологией под общим названием "первичный альдостеррнизм", на наш взгляд, внесло бы дополнительные трудности при изложении материала исследования.

Всем больным проводилось клиническое обследование по принятой в Отделе артериальной гипертонии Института кардиологии КНЦ РАМН 2-х этапной схеме (Арабидзе Г.Г., 1978).

В качестве критерия отбора больных для детального гормонального обследования служили клинические признаки гиперальдо-стеронизма, гипокалиемия (уровень калия в плазме крови менее 3,8 ммоль/л), признаки гипокалиемии по данным ЭКГ, а также низкий уровень АРП после 1-часовой ходьбы (менее 1 нг/мл-ч).

За 10 дней до гормонального исследования исключалась вся медикаментозная терапия, особое внимание при этом уделялось исключению гипотензивных препаратов, салуретиков, слабительных препаратов. Верошпирон отменялся как минимум за 2 недели до исследования. В случаях высокой АГ допускалось парентеральное введение дибазола. . Женщины обследовались в фолликулярную фазу менструального цикла.

Обследуемые находились на диете № 10 с содержанием в ней натрия в количестве 160-180 ммоль/сут, жидкости до 1,5 л/сут. Взятие крови для исследования гормонов и АРП проводилось на фоне суточной экскреции натрия с мочой в пределах 150-180 ммоль.

Функциональное состояние надпочечников оценивалось по ба-зальному уровню КАП и АРП (в 9 час. утра, натощак, в клино-стазе) и после проведения 4-часового ортостатического теста (спокойная ходьба с 9-00 до 13-00) - этот тест проводился у всех больных, оценивалось максимальное отклонение КАП от базального уровня. У части больных проведена проба с 0,5% раствором дезоксикортико-

сторона ацетата (ДОКА) - оценивалась способность ДОКА вызывать супрессию КАП, а также фуросемидовый тест - однократно внутривенно вводили фуросемид в дозе 40 мг - оценивался эффект стимуляции низкой АРП.

До операции, после завершения диагностического исследования всем больным с гипокалиемией проводилась терапия верошпироном в дозе 200-300 мг/день до достижения нормокалиемии, как минимум на протяжении 2 недель.

Оперативное лечение проводилось в Отделении хирургической эндокринологии ЭНЦ РАМН проф. К.Н.Казеевым. Патологоанатомиче-ский материал исследован в лаборатории Эндокринологического научного центра РАМН канд.биол.н. М.Э.Бронштейн.

Интраоперационная биопсия почек проведена 40 больным, материал исследован в КНЦ РАМН д.м.н. Соколовой Р.И.

Методы исследования гормонов и АРП. Концентрации в плазме крови альдостерона (КАП), кортизола (ККП), предсердного нат-рийуретического фактора (ПНФ)и активность ренина в плазме крови (АРП) определялись радиоиммунологическим методом с использованием специальных наборов фирм. Для определения КАП использовали наборы фирмы "CIS" (Франция). Принятая в лаборатории КНЦ РАМН нормальная величина КАП в условиях базального покоя в 9-00 утра на фоне приема 160 ммоль натрия в сутки составляет 60-120 пг/мл.

Для определения АРП использовали наборы фирмы "CIS" (Франция). Принятые в лаборатории нормы: в условиях базального покоя - 2,55±0,5 нг/мл-ч (t-5 нг/мл-ч), после часовой ходьбы -4,31±0,5 нг/мл-ч (1-7 нг/мл-ч).

Исследование предсердного натрийуретического фактора (ПНФ) проведено совместно с проф. А.Холлистером в отделении клинической фармакологии в Университете штата Колорадо (США) по разработанной методике (A.Hollister, 1986). Использовались наборы: "a-Atrial Natriuretic Polypeptide 1-28 (ANP) (Human, canine) Ria Kit", Peninsula Labs, Inc. Коэффициент экстракции составил 83%. Внутренний контроль качества метода (коэффициент вариации при параллельном определении в одном опыте) - 3,7%. Принятые нами нормы концентрации ПНФ в покое на фоне диеты с потреблением натрия 150 ммоль/сут: 32±15 пг/мл (M±SD).

Методика проведения суточного моннторирования АД и ЭКГ.

Суточное моииторирование АД проведено 57 больным: 8 больным - в динамике до удаления АН и через 1 месяц и 2 года после операции. Кроме того, это исследование проведено 49 больным с АН в отдаленные сроки послеоперационного наблюдения.

Исследование проводилось с помощью портативной системы фирмы "Spacelabs" (США). Осуществлялось автоматическое измерение и сохранение в памяти величин АД и ЧСС за 24 часа с последующей расшифровкой и обработкой данных на базе ЭВМ PC/AT. АД регистрировалось с интервалом 30 ми гг. в дневное время (период бодрствования с 7 до 23 часов) и 60 мин. в ночные часы (период сна с 23 до 7 час). Для анализа полученных результатов использовались принятые стандартные оценочные критерии: рассчитывались усредненные по времени значения систолического АД (АДс) и диастолического АД (АДд) за 3 временных периода: 24 часа, день и ночь. "Нагрузка давлением" оценивалась по 2 показателям: индексу времени (ИВ) (White W., 1991) и площади под кривой (ППК). Индекс времени определялся процентом измерений, при которых значения АД превышали 140/90 мм рт.ст. в дневные часы и 120/80 мм рт.ст. в ночные часы. ППК рассчитывалась по площади между кривой суточного профиля АД и уровнем пороговых значений АД (тех же значений, что и при определении ИВ). В качестве показателя вариабельности АД (Вар.АД) рассчитывалось средне-квадратичное отклонение (STD) от средних значений АДс и АДд в дневные и ночные часы (Mancia G., 1990). Суточный ритм АД оценивался по разности между усредненным значением АД днем и ночью в процентах по отношению к дневным значениям АД, кроме того, был использован хронобиологический анализ методом косинора, использована программа, разработанная в Отделе новых методов диагностики и исследований Института кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН. Оценивались 24-часовые значения мезора (М), амплитуды (А) и акрофазы (Аф). Значения мезора определяли для АДс и АДд по среднему уровню аппроксимирующей косинусоиды. Амплитуда оценивалась для АДс и АДд по разности между мезором и максимальным значением косинусоиды.

Акрофаза для АДс и АДд определялась по времени максимального подъема косинусоиды. При анализе времени акрофаз сутки были условно разделены на 4 интервала: утро - 6-12 час., день - 12-18 час., вечер - 18-0 час., ночь - 0-6 час.

Холтеровское мониторирование ЭКГ с помощью монитора фирмы "Del Var Avionics" (США) проведено 22 больным ПА до операции и повторно - 12 больным через 1-2 года после удаления альдостеромы.

Электрокардиограммы в системе 12 отведений (ЭКГ-12) проанализированы совместно с к.м.н. Давыдовой И.А. и к.м.н. Сахновой Т.А. у 58 больных с ПА до и после хирургического лечения (от 1 года до 12 лет). Запись ЭКГ проводилась в условиях покоя в контрольный период обследования. Признаки гипертрофии миокарда лепого желудочка оценивались на основании вольтажных критериев Соколова-Лайона:

Ri±SIH^25 мм, R(£15 мм, RavL^llMM, SVI±R\/5^35 мм, Ry5(6) ^26 мм.

Гипокалиемические изменения оценивали по снижению сегмента ST, по выраженности зубца U, по конфигурации зубца Т. Оценивалась также продолжительность электрической систолы желудочков (QT) в сопоставлении с нормальными величинами в соответствии с полом исследуемых лиц и ЧСС. За нормальную' величину принимали соответствующую ритму величину комплекса QRS по Bazett, ± 0,02 с (Палеева Ф.М., Рябыкина Г.В., 1975).

Векторкардиографическое (ВКГ) компьютерное исследование проведено совместно с к.м.н. Сахновой Т.А. и к.м.н. Гаджаевой Ф.У. Качественный и количественный анализ ЭКГ-3 и ВКГ в ортогональной корригированной системе Мак Фи-Парунгао проведен у 9 больных ПА в возрасте 29-49 лет до операции и далее в динамике на протяжении 2 лет наблюдения. Контрольную группу составили 10 здоровых лиц в возрасте 19-54 лет. Данные ВКГ были сопоставлены с результатами ЭхоКГ.

Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование проводилось совместно со ст.н.е., к.м.н. Сергаковой Л.М. на ультразвуковом аппарате MARK фирмы ATL (США) в одномерном, двухмерном режимах и в режиме допплер-кардиографии (ДКГ), частота датчика - 3 мГц с синхронной записью ЭКГ и ФКГ. Исследование проводилось в состоянии покоя, в положении обследуемых на спине или левом боку по общепринятой методике (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., 1974). Исследованы 28 больных ПА (23 женщины и 5 мужчин) в возрасте 26-58 лет до удаления альдостеромы и далее через 1 месяц (13 больных), 1 год (15 больных) и через 2-5 лет (19 больных) после хирургического лечения. Контрольную группу составили 30 здоровых лиц (16 женщин и 15 мужчин) в возрасте 22-55 лет. Масса миокарда левого желудочка в г (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле, предложенной Тгоу

В. (1972) в модификации Белснкова Ю.Н. (1975) с расчетом объема левого желудочка в диастолу по формуле L.Teichholz (1972). ММЛЖ и диаметр левого предсердия (ДЛП) индексировались на площадь поверхности тела: ИМ в г/м2, ИЛП в см/м2.

Фазовый анализ деятельности левого желудочка методом допплер-эхокардиографии (ДКГ) проводился у 22 больных ПА до операции и у И больных через 1 месяц, у 13 больных - через 1 год и у 18 больных -через 2-5 лет после операции. Использована номенклатура временных интервалов, принятая в нашей стране (В.Л.Карпман, 1965; В.Ф.Кубышкин, 1982). У обследуемых рассчитывались следующие временные интервалы и скоростные характеристики спектра допплеров-ского сдвига частот. Временные интервалы (в мсек): период напряжения левого желудочка - ПН, фаза асинхронного сокращения левого желудочка - ФАС , фаза изометрического сокращения левого желудочка - ФИС, время ускорения аортального потока - ВУ, время замедления аортального потока - ВЗ, период изгнания левого желудочка - ПИ, электромеханическая систола левого желудочка - ЭМС, период изометрического расслабления левого желудочка - ПИР, механическая диастола левого желудочка - МД. Скоростные показатели (в см/сек): пиковая скорость раннего наполнения левого желудочка - ПСРН (Е), пиковая скорость позднего наполнения левого желудочка - ПСПН (А), интеграл скорости раннего наполнения левого желудочка - ИСРН (см), интеграл скорости позднего наполнения левого желудочка - ИСПН (см). Скоростно-временные показатели (показатели ускорения и замедления) (в см/с/с): среднее ускорение раннего наполнения левого желудочка - СУРН, среднее замедление раннего наполнения левого желудочка - СЗРН.

Радиоизотопная ренография и/или динамическая сцинтиграфия почек с ,3,I-OIH проведена в дооперациониом периоде 60 больным ПА. Из них у 41 больного функция почек оценена также в динамике после хирургического лечения, у 26 больных результаты сопоставлялись с данными интраоперационной биопсии до операции и у 20 - после операции. Исследованы также 9 больных ИА с морфологически подтвержденной эндокринной нефропатией по результатам пункционной биопсии; 5 из них прослежены после операции. Анализ функции почек проведен совместно с к.м.н. Ходыревой E.H. Все исследования проводились в условиях физиологической гидратации после обычного завтрака в положении больного сидя. Ренография выполнялась на 3-каналыюм ра-

диоциркулографе "Гамма" (ВНР), динамическая сцинтиграфия почек на гамма-камере "Sigma".

Для визуализации надпочечников применялась рентгеновская компьютерная томография (РКТ): в дооперационной диагностике - у 59 больных и у 39 больных - после операции. Магнитно-резонансная томография (МРТ) надпочечников проведена у 37 больных до хирургического лечения и у 34 больных после удаления альдостеромы.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональной ЭВМ IBM PC AT 386/387 с использованием пакетов статистических программ STATGRAFICS и CSS. Результаты представлены в виде М±т.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных первичным альдостеронизмом

Альдостерома коры надпочечников (АН), выявленная нами у 77 больных, более чем в 3 раза чаще имела место у женщин, чем у мужчин, что подтверждается наблюдениями и других авторов (Neville A.M., O'Harem, 1982; Obara Т., 1992). В анамнезе больных с АН нарушения мозгового кровообращения имели место у 15% больных, ИБС - у 5% больных. Клинические проявления заболевания были связаны с высокой АГ, гиперальдостеронемией и гипокалиемией.

При оценке тяжести и характера течения АГ до проведения хирургического лечения установлено, что средний по группе уровень АД составил 202±2,5/120±1,3 мм рт.ст. У 73% больных выявлена тяжелая АГ (диастолическое АД более 115 мм рт.ст.); синдром злокачественного течения АГ - у 7,8% больных. Длительность АГ до операции по анамнезу составила 11±0,7 лет. Установлена положительная корреляционная зависимость между длительностью анамнеза АГ и средним уровнем АД (г=0,4, р<0,001). У трети больных (в 35%) установлена отягощенная наследственность по АГ. У части обследованных женщин (56%) установлена связь АГ с беременностью.

Нами не выявлено достоверных различий уровня АД в зависимости от пола больных, фактора отягощенной наследственности по АГ и связи АГ с беременностью в анамнезе у женщин.

Для анализа особенностей АГ некоторым больным с альдостеромой проведено суточное мониторирование АД что позволило, помимо оценки

степени тяжести АД, проанализировать также характер суточного ритма и вариабельности АД.

Сопоставление двух методов оценки суточных колебаний АД (традиционного, по перепаду усредненных по времени дневных и ночных значений АД и с помощью косинорного метода) позволило судить не только о наличии или отсутствии нормального циркадного ритма АД, но и получить дополнительную информацию о времени акрофаз (АФ). По нашим данным, нормальный суточный ритм по разнице "день-ночь" выявлен у 12,5% больных по систолическому (АДс) и у 50% больных по диастолическому (АДд), а дневное время АФ выявлено у 50% больных по Аде и Адд. Нами выделено 4 типа суточного ритма АД: с утренним, дневным, вечерним временем АФ, а также тип кривой АД, приближающийся к уплощенной при отсутствии достоверного времени АФ. Нам не удалось установить зависимости циркадного ритма АД от выраженности гиперальдостеронемии.

У всех наблюдаемых больных до удаления альдостеромы выявлена повышенная вариабельность АД. Установлено, что у больных с дневным типом АФ имела место нормальная вариабельность диастолического АД в ночное время, тогда как у больных с вечерним и ночным типом АФ вариабельность систолического (14±1,6 мм рт.ст.) и диастолического АД (9,5±0,9 мм рт.ст.) в ночное время была повышенной (р<0,05). Установлена прямая линейная связь между вариабельностью и величинами, определяющими тяжесть АД, в дневное время по систолическому АД (по ИВ и ППК: г=0,70, р<0,05).

Таким образом, у больных с АН имела место тяжелая АГ с повышенной вариабельностью АД как с измененным, так и с нормальным с суточным ритмом АД.

У 91% больных ПА наблюдалась гнпокалнемия. у 24% больных содержание калия в плазме крови не превышало 2,5 ммоль/л. Нормокали-емический вариант течения заболевания, выявленный нами в 9% случаев, по данным других исследований, составляет от 7 до 38% (Conn J., 1968; Weinberger М., 1979; Bravo E.L. et al., 1983), такой диапазон частоты выявления нормокалиемии, вероятно, связан с непостоянным характером ее проявления.

Электрокардиографические признаки гипокалиемии проявлялись в виде снижения сегмента ST, изменения конфигурации и амплитуды зубца Т, удлинения электрической систолы. Выраженный зубец U определялся у 64% больных, наиболее четко - в грудных отведениях V2-V4. У

21% больных амплитуда зубца U достигала 2-3 мм. С большей частотой (в 94%) зубец U выявлялся в группе больных с отсутствием ЭКГ признаков ГЛЖ.

Гиперальдостеронемия в базальных условиях покоя наблюдалась в 99% случаев, средний уровень КАП составил 506±32 пг/мл, а величина АРП составила 0,18±0,02 нг/мл-ч. Между уровнями КАП и АРП в покое установлена обратная линейная зависимость (г= -0,32, р<0,01), так же как и между КАП и содержанием калия в плазме (г= -0,30, р<0,01).

С целью изучения возможного влияния гиперальдостеронемии и ги-покалиемии на нарушение ритма сердца (НРС) 22 больным с АН в контрольном периоде проведено суточное мониторирование ЭКГ, позволившее выявить НРС (частую желудочковую экстрасистолию) в 50% случаев. Выявлено отсутствие достоверных различий между больными с НРС и без таковых (табл. 1) по возрасту, длительности АГ, гипокалие-мии, гиперальдостеронемии, а также по вьфаженности гипертрофии миокарда левого желудочка и его диастолической функции (по соотношению E/A). Выявлена тенденция к учащению желудочковой экстрасистолии в вечернее и ночное время (от 23 до 2 часов ночи - в 45% случаев), что определяет целесообразность суточного мониторирования ЭКГ у больных ПА для своевременного выявления и коррекции НРС. Показательно, что наиболее высокие цифры АД, по данным суточного мониторирования, у большинства больных зарегистрированы в это же время.

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных ПА, имевших (I группа) и не имевших (II группа) нарушения ритма сердца

Показатели 1 группа (п = 11) JJ группа (п = 11)

Возраст (годы) 34,6 ± 2,3 41 ±2,1

Длительность АГ (годы) 12 ± 2,8 8,4 ± 1,2

АД сист. (мм рт.ст.) 185 ± 7,5 198 ± 8,4

АД диаст. (мм рт.ст.) 110 ±3,9 124 ± 3,7 *

Калий плазмы (ммоль/л) 2,98 ±0,18 3,24 ± 0,25

КАП в покое (пг/мл) 581 ± 86 418 + 86

ТЗСЛЖд (см) 1,25 ±0,07 1,26 ±0,07

ТМЖПд (см) 1,25 ±0,07 1,21 ±0,07

ММЛЖ (г) 191 ± 16 197 ± 12

ИМ (г/м2) 110± 6 104 ±8

E/A 1,12 ± 0,13 0,99 ± 0,11

' - р < 0,05

При повторном моннториропашш через 2 недели терапии перонши-роном, на фоне которого содержание калия в плазме достоверно возросло у всех больных, у 55% из них отмечено существенное уреженне желудочковой экстраснстолин (в среднем па 80%).

Через 1-2 года после операции на фоне установившейся нормокалн-емии, по данным суточного мониторнропанпя ЭКГ, отмечена тенденция к снижению количества желудочковых экстрасистол у тех больных, у которых их количество снижалось на фоне приема перошиирона до операции; в этих случаях спязь IIPC с гипокалиемней представлялась пероятноП. Вместе с тем неясным остается генез IIPC у 5 наблюдаемых после операции больных с иормокалиемней и умеренной резидуальной гипертонией. Не исключено, что у этих больных имели место более выраженные, чем в других случаях, фиброзные изменения в миокарде: известна связь IIPC с подобными изменениями (Klug D., 1993).

Характеристика больных IIA и соотпстстшш с морфологическими особенностями патологии в надпочечниках

При оценке клинического течения заболевания, характера АГ и выраженности гинеральдостеронемин проведено сопоставление полученных результатов со структурными изменениями в опухоли и в нрилежащеи к ней коре надпочечника.

У 71 больного выявлены одиночные альдостеромы, у б - имели место множественные альдостеромы - по 2-3 опухоли в одном надпочечнике. У 65% больных размер альдостером не превышал 2 см. Размер альдосте-ром положительно коррелировал с базальным уровнем КАП (г=0,30, р<0,02). Достоверной корреляционной зависимости между размером альдостером и возрастом больных, а также длительностью заболевания и уровнем АД не установлено. По клнннко-биохимичсскнм проявлениям больные с множественными альдостеромамн не отличались от больных с солитарными опухолями. При сопоставлении верифицированных альдостером с результатами их дооиерациоппон визуализации установлено, что правильная диагностика методом РКТ имела место у из 54 (89%) больных, а методом МРТ - у 24 из 36 (68%) больных.

Гистологический анализ 77 альдостером позволил подразделит!, их на 3 основных типа : у 30% больных ЛИ были образованы главным образом элементами клубочковой зоны, у 18% - преимущественно элементами пучковой зоны, а в 52% случаев выявлены опухоли смешанного строения.

Исследование состояния адреналином ткани коры, прилежащей к альдостсроме, позволило выявить, что у 18% больных альдостсромы сочетались с атрофнчсскимн изменениями в прилежащей коре надпочечника, в 61% случаев имела место диффузная или очаговая гиперплазия в клу-бочкоиои и (или) пучковой и сетчатой зонах коры надпочечника,а в 21% -диффузпо-узелкопая гиперплазия коры надпочечников. О высокой частоте пшерпластических изменений (до 50-70%) в прилежащей к альдостсромс коре надпочечника свидетельствуют и наблюдения других авторов (Neville A.M., O'Hare М., 1982).

При всех типах альдостером преобладающими изменениями в коре были диффузные или очаговые. Наибольшая частота атрофических изменений в коре имела место при опухолях из элементов клубочковой зоны. Вне заиисимости от типа альдостером и состояния прилежащей коры надпочечника (табл. 2 и табл. 3) обследованные больные в доонерационном периоде достоверно не отличались но возрасту, длительности и тяжести АГ, базальному уровню КАП и АРП (анализ методом множественного сравнения средних).

Таблица 2

Характеристика больных IIA в заиисимости от структуры альдостером

Тины альдостером

Параметры I. Из эл.клуб, зоны п = 23 II. Из эл.нучк. зоны п = 14 III. Смешанного тина строения п = 40

Возраст (годы) 38.8 ± 1,7 41,4 ± 1,9 41,0 ± 1,3

Длительность Л Г (годы) 8,5 ± 1,1 13,6 ±2,1 11,3 ± 0,9

АД сист. (мм рт.ст.) 194 ±4,7 210 ± 5,2 205 ± 3,2

АД диаст. (мм рг.ст.) 119 ± 5,4 121 ±3,7 122 ± 1,7

КАП нок. (нг/мл) 530 ± 59 521 ± 82 501 ±47

КАП 4 ч.х. (иг/мл) 472 ± 53 442 ± 48 425 ± 45

Приведение результаты свидетельствуют о том, что диффузные пли диффузио-улелконые изменения в прилежащей к альдостероме коре надпочечника в период обследования больных до удаления альдостеромы не обладали высокой функциональной активностью.

Таблица 3

Характеристика больных ПА в зависимости от морфологических особенностей прилежащий к альдостероме коры

Варианты изменений в коре надпочечника

Параметры 1. Атрофиче-ские изменения п = 14 2. Диффузная или очаговая гиперплазия п = 47 3. Диффузно- уэелкопая гиперплазия п = 16

Возраст (годы) 41,4 ± 2,0 40,0 ± 1,2 43,3 ± 2,0

Длительность АГ (годы) 11,9 ± 2,0 11,1 ±0,9 9,4 ± 1,3

АД сист. (мм рт.ст.) 200 ± 5,9 201 ± 3,0 197 ± 6,0

АД днаст. (мм рт.ст.) 119 ±3,0 122 ± 2,0 117 ± 2,0

КАП пок. (пг/мл) 491 ± 75 517 ±40 528 ± 89

КАП 4 ч.х. (иг/мл) 364 ± 55 447 ± 36 480 ± 81

АРП пок. (нг/мл-ч) 0,13 ± 0.06 0,21 ± 0,03 0,14 ± 0.06

В ряде исследований показано, что в большинстве случаен альдо-стеромы - доброкачественные опухоли, однако описаны случал злокачественных опухолей, секретирующих альдостерон (Fraser A. et al.,1987).

Нами проанализирована частота выявления клеточных или ядерных признаков полиморфизма в альлостсромах и предпринята попытка подразделить выявленные изменения по степени их выраженности в сопоставлении с клннико-биохимическнми проявлениями заболевания.

Альдостеромы без каких-либо признаков малигнизацни имели место у 34% больных. В основной же массе опухолей наблюдались явления ядерного полиморфизма, умеренно выраженного у 30% и значительно выраженного у 32% больных: значительная часть клеток - с увеличенными гигантскими или перстневидными ядрами, реже - гипертрофия клеток. В 3 случаях (4%) выявлены озлокачествленные опухоли: наряду с указанными изменениями отмечено прорастание стенок сосудов или капсулы опухоли, однако метастазы ни в одном случае не выявлены. Все эти 3 опухоли имели ту же структуру, что и остальные альдостеромы. Наибольший их диаметр не превышал 2-3 см, а длительность анамнеза АГ составила 9-13 лет., метастазироплния в регионарные лимфоузлы, как и отдаленные метастазы, ни в одном случае не выявлено.

Клинических проявлений синдрома Кушшгга или вирилизации нами не было отмечено ни в одном случае. Гиперальдостеронемия сочеталась с нормальными показателями концентрации кортнзола п плазме крови и нормальным уровнем 17 КС в моче.

Нами не установлено различии в клинических симптомах заболевания в зависимости от выраженности признаков малипшзации. У больных с выражепыми признаками клеточного или ядерного полиморфизма наблюдалась наибольшая гипсральдостероисмия и пшокалисмия (табл. 4).

Таблица 4

Характеристика больных и зависимости ог выраженности морфологических признаков клеточного полиморфизма и атиннэма в альдостсромах

Параметры I. Доброкачс-тпеннме All п = 26 II. Нерезко выраженные изменения п = 23 III. Выражен ные изменения п =25

Возраст (годы) 41,5 ± 1,6 41,8 ± 1,5 41 ± 1,7

Длительность (годы) 10,3 ± 1,2 12,6 ± 1,4 9,9 ± 1,2

Размер опухоли (см) 1,89 ±0,14 2,13 ±0,14 2,23 ±0,13

ЛД сист. (мм рт.ст.) 192 ± 4,6 204 ± 3,8 204 ±4,5

АД лиаст. (мм рт.ст.) 116 ±2,0 121 ±3,2 118 ± 2,2

КАИ пок. (иг/мл) 424 ± 50 506 ± 64 600 ± 59*

КАП 4 ч.х. (иг/мл) 360 ± 37 448 ± 62 532 ± 58

ЛРП пок. (нг/млч) 0,13 ±0,03 0,24 ± 0,04 0,08 ± 0,02

ЛРИ 4 ч.х. (нг/млч) 0,33 ± 0,09 0,32 ± 0,03 0,18 ±0,05

Калии плазмы (ммоль/л) 3,25 ±0,12 3,07 ±0,13 2,67 ±0,1*

Калий в моче (ммоль/л) 48 ±3 52,4 ± 5,9 48,7 ±4,4

* - р (I - III) <0,05

Разная степень выраженности морфологических изменений в нашем наблюдении, а также длительный анамнез заболевания могут свидетельствовать о трансформации доброкачественных альдостером в озлока-чсствлснные.

Выявленные нами озлокачествленные альдостеромы отличались благоприятным клиническим течением как до, так и после операции в отличие от наблюдений ряда авторов за больными с карциномами при ПА. Длительность нашего послеоперационного наблюдения составила 4-8 лет, у всех 3 больных в настоящее время имеет место умеренная АГ, проявления гинеральдостсропнзма отсутствуют, метастазов пет.

Вместе с тем сходство клинических проявлений в представленном спектре морфологических изменений диктует необходимость своевременной диагностики и адекватного хирургического лечения опухолевых форм гпигральдостсронпзма.

В поисках возможной связи характера течения АГ у больных ПА с морфологическими изменениями в надпочечниках проведен детальный анализ не только изменений в коре, но и в мозговом слое налпочечников. Установлено, что у 51% больных ПА имел место кризоный вариант течения АГ. У части больных кризы возникали 2-3 раза в месяц, у некоторых - 3-4 раза в год. По уровню калиемии, КАП и АРП больные с кризовым течением АГ не отличались от больных со стабильной АГ. Содержание катехоламинов в суточной моче во всех наших наблюдениях было в пределах нормы. Обращало на себя внимание, что у 45,5% больных альдо-стеромы сочетались с гиперплазией и гиперфункцией клеточных элементов мозгового слоя надпочечников. При сопоставлении призового течения АГ с выявленными морфологическими изменениями установлено, что у 59% больных кризовый вариант течения АГ сочетался с нерезко выраженной диффузной или очаговой гиперплазией клеточных элементов мозгового слоя надпочечников, выявлялись морфологические признаки повышения функциональной активности медулярных клеток в виде гипертрофии ядер, увеличения ядерно-плазменного отношения, усиления базо-филии цитоплазмы, увеличения числа цитоплазматических гранул. Во всех случаях после удаления альдостером кризового повышения АД не отмечалось' (длительность наблюдения до 10 лет), в связи с чем, во-первых, следует предположить возможность односторонней гиперплазии мозгового слоя в наблюдаемых случаях; во-вторых, учитывать возможность прямой связи гиперплазии и гиперфункции мозгового слоя у больных ПА с кризовым течением АГ. Представляется целесообразным выделить особый клинико-морфологнческий вариант ПА с кризовым течением АГ, который в некоторых случаях сочетается с гиперплазией и гиперфункцией клеточных элементов мозгового слоя надпочечников.

Реакция альдостерона и предсердного натрнйуретнческого фактора на ортостатические тесты при 11А

С целью анализа функционального состояния надпочечников проведено исследование ire только состояния РААС в условиях базального покоя, но и на фоне 4-часопого ортостатичсского теста с последующим сопоставлением полученных резултатов с морфологическими изменениями в надпочечниках.

4-часовой ортостатический тест, основанный на циркадных колебаниях секреции альдостерона в зависимости от секреции АКТГ, использован нами, как и большинством исследователей, в качестве основного диагностического теста при дифференциальной диагностике ПА (Ganguly А.

et al., 1973; Ferris J.B. et al., 1981). По нашим данным, у 30% больных реакция КАП на ортостаз по отношению к базалыюму уровню отсутствовала, а у 47% больных наблюдалось снижение уровня КАП на 33±3%, т.е. наблюдалась реакция, патогномоничная для альдостеромы (Ganguly A. et al., 1973). Таким образом, у 77% больных реакция альдостерона была автономна от стимулирующего влияния ангиотензина. Вместе с тем у 17 из 77 (23%) больных с АН выявлена стимуляция уровня альдостерона - реакция, наблюдаемая у здоровых лиц, а также при неопухолевых формах гиперальдостеронизма.что значительно затрудняет дифференциальную диагностику опухолевых и гиперпластических форм гиперальдостеронизма.

В последние годы было показано, что в группе больных ПА со стимуляцией реакции альдостерона на ортостаз в большинстве случаев возрастала его секреция также и в ответ на инфузию ангиотензина II (Gordon R.D., 1987), что послужило основанием для выделения этой группы в качестве больных с "ангиотензин-зависимыми альдостеромами".

При сопоставлении реакции альдострона на 4-часовую ортостати-ческую нагрузку с состоянием прилежащей к аденоме коры надпочечника (рис. 1) нами установлено, что только при сочетании альдостеромы с ат-рофическими изменениями в коре надпочечника отсутствовало возрастание КАП на фоне этой нагрузки. Таким образом, можно предположить, что реакция альдостерона на ортостаз определяется не только самой АН, но и состоянием прилежащей коры надпочечников.

Рисунок 1

Частота выявления 3 типов реакции альдостерона на ортостатический тест при различных вариантах изменений в прилежащей к альдостероме коре надпочечника

70 60 so

20 ю о

1.. Атрофнч. изменения

2. Диффузная или очаговая гиперплазия

3. Диффуано -узелковая гиперплазия

[□Снижение Ш Без изменения В Повышение

При исследовании гормонального фона у больных с гиперсекрецией альдостерона особое место занимает изучение продукции и регулятор-ной роли црелсерлного натрийуретического фактора (ПНФ) у больных ПА, поскольку характерная для этой формы АГ гиперволемия влечет за собой почти хроническое перерастяжение предсердий и может вести к повышению уровня ПНФ в плазме крови. Между тем на сегодняшний день остается неясным, как в условиях хронической гиперволемии при ПА осуществляется секреция ПНФ, сохранен ли нормальный физиологический механизм ее регуляции.

Для уяснения регуляторных механизмов секреции ПНФ у больных ПА нами в совместной работе с проф. А.Холлистером (США) проведено исследование концентрации ПНФ в плазме крови как в базальных условиях покоя, так и после 10-минутного ортостаза.

По полученным нами результатам, величина ПНФ, исследованная в покое до операции у больных ПА, была достоверно выше (66±7 пг/мл) по сравнению с группой здоровых лиц (39±9 пг/мл, р<0,001) и больных эссенциалыюй гипертонией (39±8 пг/мл, р<0,001).

Нами не установлено зависимости уровня ПНФ от АД и длительности анамнеза АГ у больных ПА. Выявлена положительная корреляция между базальным уровнем ПНФ и диаметром левого предсердия при ПА: г=0,47, р<0,01.

Как известно, у здоровых лиц изменение концентрации ПНФ в плазме крови находится в прямой зависимости от давления в предсердиях, изменяемого в соответствии с положением тела. Вертикальное положение тела обусловливает перераспределение вггутрисосудистого объема крови, уменьшение венозного возврата и центрального венозного давления, что сопровождается снижением секреции ПНФ и уменьшает его концентрацию в плазме крови (Solomon L, 1986; Hollister А., 1986).

По полученым нами данным (рис. 2), наблюдается статистически достоверное уменьшение концентрации ПНФ в плазме в ортостазе по сравнению с горизонтальным положением в контрольной группе здоровых лиц (-8,8±1,7 пг/мл, р<0,05) /у больных с эссенциалыюй гипертонией (-15±5 пг/мл, р<0,02)/ и у больных ПА в послеоперационном периоде (-11±6 пг/мл, р<0,05), особенно на фоне нормализации продукции альдостерона (-20±7, р<0,05). Вместе с тем у больпых с гнперальдостеро-низмом как до удаления альдостеромы, так и в случаях рецидива гипе-ральдостеронемии в послеоперационном периоде (рис. 3), отсутствовало снижение концентрации ПНФ в плазме на фоне ортостаза

Реакция ПНФ на ортостаз у больных ПА до и после адреналэктомии и у здоровых лиц

Норма'

ИЛ после ^^^^^^^ опер.* БеШивйтстйайДЫЙй:

-15

ПА до опер.

о 6

Д ПНФ, пг/мл

Рисунок 3

Изменения ПНФ в ортостазе у больных ПА в послеоперационном периоде при нормальной и повышенной продукции альдостерона

Т КАП . N КАП Норма

пя7 п»Б п*6

12 12 12

1 - клиностаз 2 - ортостаз

Группа Т КАП: КАП пок. = 410 ± 140 пг/мл Группа N КАП: КАП пок. = 84 ± 19 пг/мл, р<0.05

* - р<0.05, ** - р<0.01 (ортостаз по сравнению с клнностазом)

(+А 5±9 пг/мл и -Д 5,6±9 пг/мл, н.д., соответственно группам). На фоне нормализации уровня КАП после операции имело место достоверное снижение ПНФ при этой пробе на 20±7 пг/мл (р<0,05).

Полученные результаты позволяют предположить, что у больных с АН до операции, а также у больных с гиперальдостеронизмом в послеоперационном периоде имеет место утрата нормальных механизмов регуляции секреции ПНФ в ответ на ортостатическую нагрузку, что может быть обусловлено гиперволемией, лежащей в основе патогенеза минера-локортикоидной АГ. Не исключена также связь выявленных изменений с количественными или качественными изменениями адреналовой ткани у этой группы больных: отсутствие специфических рецепторов к ПНФ в клетках альдостером продемонстрировано в ряде исследований (Higuchi К., 1986; БЫопот Н., 1988).

Оценка функционального состояния надпочечников у больных ПА после удаления альдостеромы: результаты ближайших и отдаленных сроков наблюдения

Послеоперационное динамическое наблюдение за больными проведено в ближайшие (до 1 года) и отдаленные (до 12 лет) сроки после удаления альдостеромы.

• Исследован характер гипотензивного эффекта, электролитный баланс, состояние РААС. Полученные результаты сопоставлены с дооггера-ционными данными и с морфологическими изменениями в адреналовой ткани, верифицированными хирургически и исследованными гистомор-фологически, а также с данными интраоперационной биопсии почек.

При анализе характера течения заболевания в послеоперационном периоде установлено, что у одной больной через 6 месяцев после операции умеренная АГ осложнилась нарушением мозгового кровообращения. Летальный исход имел место в одном случае, через 2 недели после удаления альдостеромы, в результате острого нарушения мозгового кровообращения на фоне гипертонического криза.

Уже в ранние сроки послеоперационного наблюдения у всех больных с АН отмечено исчезновение нейро-мышечных симптомов гнпокалие-мии на фоне нормализовавшегося содержания калия в плазме, достоверно снизился диурез, исчезла никтурия.

Оценка динамики состояния РААС на всех сроках послеоперационного наблюдения свидетельствует о том, что по сравнению с доопераци-онными данными базальный уровень КАП в среднем по группе оставался достоверно сниженным, а АРП достоверно повышалась во все сроки на-

блюдспия. При сравнительном анализе базальных уровней КАП и АРП в разные сроки послеоперационного наблюдения выявлена разнонаправленная тенденция: нарастание КАП и снижение АРП по мере увеличения длительности наблюдения за больными (рис. 4).

При множественном сравнении средних величин КАП после операции установлено, что тенденция нарастания базального уровня КАП достигала степени достоверности в отдаленные сроки наблюдения (р<0,01 по сравнению с ранним послеоперационным периодом).

Проведен также анализ функционального состояния надпочечников на фоне 4-часового ортостатического теста в динамике: выявлено нарастание частоты выявления идиопатического и вторичного гиперальдостеро-низма в соответствии с длительностью наблюдения. Так, через 6, 12 мес., 6 лет и 12 лет после операции гиперальдостеронемия выявлялась с частотой: 8%, 24%, 46% и 65%, соответственно. В отдаленные сроки наблюдения (суммарная оценка за 2-12 лет после операции) установлено, что у 41% больных состояние РААС нормализовалось, а частота выявления больных с гиперальдостеронизмом (идиопатический и вторичный альдо-стеронизм) составила 49%. При сопоставлении полученных результатов с дооперационными морфологическими изменениями в прилежащей к аденоме коре надпочечника установлено, что наибольшая частота выявления идиопатического альдостеронизма (54%) наблюдалась в случаях диффуз-но-узелковой гиперплазии коры, прилежащей к альдостероме.

С учетом высокой частоты гиперальдостеронемии, выявленной в отдаленные сроки послеоперационного наблюдения, нами проведена визуализация надпочечников с помощью методов РКТ и (или) МРТ. Признаки рецидива опухоли на стороне первичного поражения не установлены нами ни в одном случае. Визуализация противоположного напочечника позволила выявить, помимо случаев макроскопически неизмененной железы (в 76%), весь спектр изменений, характерных для гиперфункции коры надпочечника: гиперпластические изменения - в 14%, узелковые образования на фоне гиперпластических изменений - у 6 из 58 (10%) больных.

При сопоставлении выявленных структурных изменений с данными гормонального исследования установлено, что у 25% больных с различными фрмами гиперальдостеронизма (идиопатический или вторичный альдостеронизм) выявлены изменения, которые с учетом гормонального фона можно было бы трактовать как явления гиперплазии коры надпочечника, хотя не исключено, что гиперпластические изменения могут иметь место и у большего процента больных, так как этот процесс, как

Базальный уровень концентрации альдостерона и активности ренина в плазме крови в ближайшие и отдаленные сроки послеоперационного наблюдения

п=76 п=35 п=27 п=41 п=16 р КАП 1-4 <0.01

ДО 1 2 3 4 1-3 <0.05

опер, после операции 2-4 <0.01

М

0,98 •••• 0,99 • •••

до 1 2 3 4 опер, после операции р АРП 1,2,3,4 - н.д. р - в сравнении с дооперационным уровнем: * Р < 0.05, **** Р < 0.0001

Периоды после операции : 1 - 1-6 мес. 2-12 мес.

3 - 2-6 лет

4 - 6 - 12 лет

известно, может быть выражен только микроскопически и не визуализироваться с помощью использованных методов.

Таким образом, анализ состояния РААС до и после удаления альдо-стеромы в сопоставлении с морфологическими изменениями в прилежащей к АН коре позволяет заключить, что вклад диффузно-узелковой гиперплазии прилежащей к альдостероме коры надпочечника в выраженность дооперационной гиперальдостеронемии, как уже отмечалось, был невелик. Кроме того, о низкой функциональной активности коры контрлатерального надпочечника к моменту удаления альдостеромы свидетельствовала нормализация РААС у 81% больных в первые месяцы после операции. Иная картина вырисовывается в отдаленные сроки по-слеоперационого наблюдения: отмечается тенденция к формированию гиперпластических изменений и повышению секреции альдостерона.

Не исключено, что у больных с хирургически верифицированными диффузно-узелковыми изменениями в прилежащей к альдостероме коре надпочечника постепенно после удаления патологически измененного надпочечника развивается гиперпластический процесс и гиперфункция коры оставшегося надпочечника. Не исключено также, что гиперпластические изменения в коре надпочечников изначально имели двухсторонний характер, но только после удаления альдостеромы под влиянием каких-либо экстраадреналовых воздействий проявились признаки гиперфункции - гиперальдостеронемии. Можно также высказать предположение об естественной эволюции различных форм гиперальдостеронизма, возможно, стадийности развития патологического процесса в динамике.

Оценка гипотензивного аффекта у больных ПА после удаления альдостеромы: результаты ближайших и отдаленных сроков наблюдения

При анализе уровня АД используются оценочные критерии как при измерении АД в условиях покоя, так и на фоне нагрузки (Мартынов А.И. и др., 1983; ОЬага Т. et al., 1992).

Для исследования гипотензивного эффекта и характера резидуаль-ной АГ нами использовались как критерии собственно снижения АД по сравнению с дооперационным уровнем (исследовалось АД, измеренное традиционно ручным способом по методу Н.С.Короткова), так и критерии, основанные на оценке характера послеоперационного АД с помощью портативного монитора, обеспечивающего непрерывную суточную регистрацию АД.

При оценке гипотензивного эффекта по степени снижения днасто-лического АД (АДд) и в ближайшие, и в отдаленные сроки наблюдения установлено, что хороший (АДд £ 20 Д%) и удовлетворительный эффект (АДд от < 20 до ^ 10 А%) наблюдался у 83-70%.' больных.

Отмечено достоверное снижение АД уже в первые месяцы после операции, причем снижение АД, по сравнению с дооперационным уровнем, было статистически достоверным на протяжении всего времени последующего наблюдения.

Прослежена тенденция к уменьшению степени снижения АД и нарастанию уровней диастолического и в меньшей мере систолического АД по мере увеличения длительности наблюдения за больными (рис. 5), однако достоверных различий в уровне послеоперационного АД при множественном сравнении средних величин АД (по методу Шеффе) в ближайшие и отдаленые сроки наблюдения не выявлено.

На основании суточного мониторирования АД, проведенного у небольшой части больных через 1 месяц и через 2-3 года после операции, установлено, что через 1 месяц после операции имело место достоверное снижение по сравнению с исходными только систолических показателей суточного АД. Вариабельность АД оставалась повышенной у каждого третьего больного. Нормальный суточный ритм с ночным снижением АД в этот период наблюдения не восстановился, но по времени акрофаз прослежена положительная динамика: смещение акрофаз на дневные часы.

Через 2 года после операции нормальный суточный ритм с ночным снижением АД восстановился у части больных, тогда как дневной тип акрофаз (АДс и АДд) восстановился почти у всех больных (исключение составил только 1 больной). Достоверно снизились среднесуточные показатели АД: 157±5/103±4 мм рт.ст. до операции и 126±4/87±3 мм рт.ст. - после (р<0,05). Вместе с тем показатели "нагрузки давлением" в большей мере имели тенденцию к нормализации по систолическому АД и в меньшей мере - по диастолическому АД. Вариабельность АД также достоверно снизилась до нормальных величин по сравнению с исходной: в дневное время - до 11±0,8/9±0,9 мм рт.ст. (р<0,01), в ночное - 3,9±1,2/7,9±0,9 мм рт.ст. (р<0,001).

Для дальнейшего анализа больные, наблюдаемые в отдаленные сроки после операции - более года и до 12 лет (средняя длительность наблюдения - 5,7±0,4 лет), были объединены в одну группу, включающую 71 больного, то есть, из 87 больных, обследованных за это время, были отобраны лица только в конечные сроки наблюдения. Характер гипотензив-

Уровень АД в ближайшие и отдаленные сроки послеоперационного наблюдения

250

н 200

и

н с. 150

1 100

50

<

III!

п = 77 п = 73 п = 72 п = 63 п = 24 до 12 3 4

операции после операции р!^^^- нд

0+-

-10

о н -20

а.

-30-

-40-

Ч -50-

<

-60

I

□ ЛДс

□ АДд

0

п = 73 п = 72 п = 63 п = 24 12 3 4

послеоперационные периоды

Периоды после операции :

1 - 1-6 мес.

2 - 12 мес.

3 - 2-6 лет

4 - 6-12 лет **** - р < 0.00001 (АДс, АДд в сравнении с

дооперадионным уровнем)

иого эффекта в этой группе анализировался но разработанным нами критериям (табл. 5), включающим, наряду с показателями ручного измерения АД, параметры суточного мониторирования: среднесуточное 24-часовое АД и индекс времени (ИВ) - показатель, оценивающий значения АД (в %), превышающие нормативные за рассматриваемое время суток.

Таблица 5

Критерии оценки АД и его средние величины п соответствии с характером послеоперационного пжотеплишюго эффекта у больных с альдосгеромой в отдаленные сроки наблюдения

Г р у и п ы Критерии гипотензивного эффекта

АДд (Д%) 24АДс мм рт.ст. 24 АДд мм рт.ст. 24АДд >100 мм рт.ст. 24ПВ ЛДс (%) 24 И В АДд (%)

1 .Полная нормализация АД >20 26 ± 1,7 < 140 115 + 1,4 < 90 73 ± 1,4 < 5 0,8 ± 0,4 < 15 3,8+ 1,2 < 15 5,6+ 1,9

2.Хороший гипотензивный эффект > 15 22 ± 1,2 < 145 123+ 1,8 <95 84 + 1,3 < 15 7,6+ 1,8 <45 15 + 3,2 <55 35 ± 4,2

3.Удовлетворительный гипотензивный эффект > 10 16+1,4 < 150 132 ± 1,8 < 100 91 ± 1,1 24,3 ± 2,9 < 95 57 ± 4,9 <95 64 ±4

4. Отсутствие эффекта < 10 6,3 ± 2,0 156 ± 3,5 101 +2,9 51+7 92 ±3 82 ±8

Как следует из таблицы 6, полная нормализация АД по установленным критериям имела место у 14 из 71 больных (19,7%), у такого же числа лиц наблюдался хороший гипотензивный эффект; удовлетворительный гипотензивный эффект выявлен у 31 (43,6%) больных, отсутствие эффекта от операции наблюдалось у 12 (17%) больных: в этой группе имела место тяжелая резидуальная АГ • с уровнем АД 182±4/111±3,4 мм рт.ст. По уровню диастолического АД больные достоверно различались во всех 4-х группах, а по уровню систолического АД между группами 1 и 2 достоверных различий не установлено.

Таблица 6

Распределение больных по уровню АД в период 2-12 лет после удаления альдостсромы

Послеоперационный гипотензивный эффект

Параметры Нормализация АД Хороший эффект Удовлетворительный эффект Отсутствие эффекта

1 п=14 (19,7%) 2 п=14 (19,7%) 3 п=31 (43,6%) 4 п=12 (17%)

АДс (М±ш) мм рт.ст. 126 ±3,2 138 ± 2,5 154 ± 2,6 182 ±4

5% интервал для средних по Шеффе 119 - 133 131 - 145 148 - 158 175 - 190

АДд (М±ш) мм рт.ст. 82 ± 2,3 94 ± 1,9 102 ± 1,0 111 ±3,4

95% интервал для средних по Шеффе 77-86 89-98 99 - 105 107 - 116

Достоверность различий между группами: АДс: р,.2-НД; р,,з,4 < 0,05

АДд: Р1.2Д4 < 0.05

Анализ вариабельности и суточного ритма АД, по данным его суточного мониторирования у 49 больных, позволил установить нарастание вариабельности АД по мере утяжеления резидуальной АГ, что подтверждается установлением прямой корреляционной зависимости между вариабельностью АД и тяжестью АГ (Вар. АДс и ИВ АДс : г=0,46, р<0,001 -днем; г=0,54, р<0,001 - ночью).

Характер суточного ритма АД по разнице "день-ночь" свидетельствовал о сохраненном перепаде у 43% больных по систолическому АД и у 72% больных по диастолическому АД. Дневное время акрофаз выявлено у 74% больных по систолическому АД и у 82% - по диастолическому АД. В группе больных с нормализацией АД дневное время акрофаз выявлено у 70% больных по систолическому и диастолическому АД. Таким образом, у 22% больных с нормализацией АД время акрофаз не нормализовалось, а при оценке характера суточного ритма АД в этой группе и по разнице "день-ночь", и по времени акрофаз систолического и диастоличе-ского АД, только у 3 из 9 больных (33,4%) восстановился нормальный суточный ритм АД.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что нормализация АД не всегда сочетается с нормализацией его суточного ритма.

При анализе резидуальной АГ нами исследована связь ее с факторами, потенциально способными оказать на нее влияние до операции: исследована возможная зависимость послеоперационного АД от длительности АГ до операции, возраста и пола больных, наследственности по АГ, связи АГ в анамнезе у женщин до операции с беременностью, от доопера-ционного уровня АД, состояния РААС, характера морфологических изменений в надпочечниках и почках.

Установлена прямая линейная зависимость уровня послеоперационного АГ от возраста больных, длительности и тяжести АГ до операции: по систолическому АД: г=0,33, р=0,01; г=0,33, р=0,01; г=0,27, р=0,03; по диастолическому АД: г=0,15, н.д.; г=0,30, р=0,01; г=0,48, р=0,001, соответственно.

Наследственность по АГ и связь АГ с беременностью в анамнезе у женщин, по нашим данным, не оказывали влияния на уровень резидуальной АГ.

Проанализирована корреляционная зависимость послеоперационного АД как от дооперационной продукции альдостерона, так и от уровня его после операции. Нами не установлено зависимости степени снижения АД от базалыгого уровня КАП до операции, тогда как в период 2-12 лет после операции эта величина коррелировала с изменениями базалыгого уровня альдостерона (по разнице - А до- и послеоперационных величин: г=0,32< р<0,03). Эта корреляционная связь прослежена в динамике и статистически достоверна, начиная с б лет после операции: г=0,36, р<0,05, а через 12 лет: г=0,63, р<0,01.

Нами установлено достоверное преобладание базалыгого уровня КАП (295±63 пг/мл, р<0,03) и выявлена тенденция к наиболее выраженной супрессии АРП (0,310,1 иг/мл-ч) у больных с отсутствием гйо-тензивного эффекта по сравнению с группами больных, у которых эффект был выражен.

Сопоставление гипотензивного эффекта с состоянием РААС на фоне 4-часового ортостатического теста позволило установить, что как при нормализации АД, так и при резидуальной АГ наблюдался не только нормальный гормональный фон, но и идиопатический и вторичный аль-достеронизм. Высокая частота идиопатического альдостеронизма (73%)

выявлена в грунне с отсутствием гипотензивного эффекта при тяжелой послеоперационной АГ.

Как уже отмечалось, в нашем исследовании у 23% больных до операции наблюдалась атипичная для больных с альдостеромой реакция стимуляции базального уровня КАП на фоне 4-часового ортостатического теста.Анализ послеоперационного течения АГ в этой группе, рассматриваемой как группа с "ангиотензин-зависимыми альдостеромами", позволил установить более высокий уровень систолического (163±6,6 мм рт.ст., р<0,01) и диастолического АД (104±4 мм рт.ст., р<0,05) в сопоставлении с уровнем АД в группах с отсутствием реакции базального уровня КАП или его снижением (146±2,6/96±1,5 мм рт.ст.).

Выявлений факт может представлять практический интерес в плане прогнозирования послеоперационного уровня АД.

Для оценки прогностической значимости рассмотренных факторов по влиянию на уровень послеоперационного АД нами был проведен пошаговый регрессионный анализ.

Установлено, что среди выбранных параметров (уровень среднего АД до операции, возраст больных, длительность дооперационного течения АГ, дооперационная величина КАП и АРП в покое и после 4-часовой ходьбы, гистологические тины альдостером и варианты изменений в прилежащей к альдостероме коре надпочечника, а также изменения в почках, по данным интраонерационной биопсии) определяющими величинами по влиянию на послеоперационный уровень АД были возраст больных и состояние прилежащей к альдостероме коры надпочечника (рис. 6). Ср.АД = 87,3+0,43 х возраст +■ 4,74 х состояние коры надпочечника. Множественный коэффициент корреляции: И2 = 12,6%, р<0,003.

Таким образом, при проведении хирургического лечения в более старшем возрасте и при диффузно-узелковых изменениях в прилежащей к альдостероме коре надпочечника прогнозируется более высокий уровень послеоперационной резидуалыюй АГ.

Включение на третьем шаге регрессии в приведенное уравнение базального уровня АРП до операции улучшает информативность прогноза: И2 = 19,22%, р<0,0002.

Характеристика больных с неопухолевым (идионатическим) пшеральдостеронизмом

Из числа всех 89 верифицированных случаев у 12 больных (в 13,5%) имели место неопухолевыс формы гииеральдостеронизма. Тяжелое течение АГ и трудности в дифференциации опухолевых и неонухолевых

Прогноз послеоперационного больных ПА по возрасту состоянию прилежащей надпочечника, построенный линейного анализа

уровня среднего АД у больных до операции и к альдостероме коры с помощью пошагового

и

Возраст (годы)

форм в представленной группе больных, а также преимущественно односторонний патологический процесс, по данным методов визуализации надпочечников, - все это обусловливало необходимость проведения ревизии надпочечников.

В отличие от больных с альдостеромой среди больных с ИА преобладали мужчины, средний возраст обследуемых - 39±4 года. У 8 из 12 больных (в 67%) АГ выявлена в молодом возрасте - до 35 лет, из них у 3 - в возрасте 12-16 лет. Длительность АГ по анамнезу составила 10,4±2,3 лет. Средний уровень АГ: 202±5/126±2,4 мм рт.ст. Синдром злокачественного течения АГ был выявлен у 1 больного. У всех больных наблюдались ЭКГ признаки ГЛЖ. В одном наблюдении в анамнезе имело место нарушение мозгового кровообращения. Клинико-биохимические проявления заболевания варьировали от умеренно до значительно выраженных симптомов гиперальдостеронемии и гипокалиемии и не отличались от таковых при АН. У 2 из 4 больных старшего возраста (47 и 48 лет) АГ была выявлена после 40 лет, гипокалиемия у них не была выражена, а умеренной гиперальдостеронемии сопутствовала низкая АРП.

Таким образом, у больных с ИА прослежена тенденция к более выраженным проявлениям гиперальдостеронизма при выявлении АГ в более раннем возрасте.

Содержание калия в плазме в среднем составило 3,3±0,2 ммоль/л, базальный уровень КАП достигал 262±35 пг/мл, АРП - 0,18±0,08 нг/мл-ч. У части больных реакция КАП на 4-часовую ходьбу была направлена в сторону снижения, что в большинстве случаев наблюдается при альдостеромах и не характерно для ИА, таким образом, дифференциальная диагностика в этих случаях была затруднена.

Односторонняя адреналэктомия с последующим гистоморфологиче-ским исследованием во всех случаях свидетельствовала о развитии у этих больных диффузной или диффузно-узелковой гиперплазии одной, двух или всех зон коры надпочечника. У 3 больных эти изменения сопровождались выраженными явлениями аденоматоза. У 3 больных определялись признаки формирующейся аденомы.

Нам не удалось установить корреляции между спектром морфологических изменений в коре надпочечника и клинико-биохимическими проявлениями заболевания, а также реакцией КАП на нагрузку.

В послеоперационном периоде наблюдались 9 больных (длительность наблюдения - от 2 до 12 лет). В отдаленные сроки наблюдения у 2 больных течение заболевания осложнилось нарушением мозго-

вого кровообращения, у 1 - дважды имел место инфаркт миокарда. Двое больных умерли через 4 и 8 лет после адреналэктомии: в первом случае причина внезапной смерти у больного со злокачественным течением АГ не установлена (патологоанатомического исследования не проводилось), во втором случае имел место инфаркт миокарда.

Нами не выявлено существенных различий в течении заболевания в ранние и поздние сроки после операции: уровень КАП оставался повышенным, а АРП - пониженным, характер резидуальной АГ существенно не менялся. Нормализация АД не наблюдалась ни в одном случае, только у 1 из 9 больных (в 11%) отмечено улучшение течения АГ.

У 2 больных с выявленной АГ в более старшем, чем у остальных больных, возрасте (после 40 лет) в дооперационных клинических проявлениях доминировала высокая АГ, а после односторонней адреналэктомии в обоих случаях гипотензивный эффект отсутствовал, продукция альдо-стерона приблизилась к нормальной, но АРП оставалась сниженной. Не исключено, что в этих 2 случаях с изначально невысокой функциональной активностью коры надпочечников морфологические изменения в виде диффузно-узелковой гиперплазии явились вторичными по отношению к высокой АГ, по-видимому, не надпочечникового генеза.

Полученные нами данные позволяют заключить, что больные с ИА представляют собой неоднородную группу как по возрасту и выраженности клинико-биохимических проявлений, так и но характеру морфологических изменений в коре надпочечников. Больные с ИА характеризовались тяжелым течением заболевания и высокой частотой сердечнососудистых осложнений в послеоперационном периоде. Наличие АГ от умеренной до высокой в отдаленные сроки послеоперационного наблюдения, гиперальдостеронемия, увеличение размеров оставшегося надпочечника и неоднородность его структуры (по данным РКТ) дают основание рассматривать выявленные морфологические изменения как двусторонние,что согласуется с наблюдениями других авторов (ОгоШ Н.е1 а1,1985).

Функциональное и морфологическое состояние почек у больных с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма до и после хирургического лечения

Функциональное состояние и патология почек были исследованы у 77 больных до удаления альдостеромы, из них у 31 больного - на основании морфологически верифицированной патологии при анализе интрао-перационных биоптатов.

Морфологические изменения в почках у больных с АН выражались в трех, условно выделенных, вариантах, в совокупности определяющих картину "эндокринной нефропатии" (Соколова Р.И., 1989): 1) калиопе-ническая тубулопатия, выявленная у 6 из 31 (19,5%) больных; 2) калио-пеническая тубулопатия с умеренными изменениями сосудов и интерсти-ция - у 10 из. 31 (32%) больных; 3) тубуло-интерстициальный нефрит (ТИН) был выявлен у 13 из 31 (42%) больных.

Представленное выделение морфологических вариантов изменений в почках при ПА является условным, поскольку такие изменения как ка-лиопеническая тубулоптия, гипертонические изменения сосудов и интер-стиция могут по-разному сочетаться в каждом отдельном случае, однако такой подход предпринят с целью анализа и сопоставления указанных морфологических изменений с другими клинико-биохимическими проявлениями заболевания и данными радиоизотопного исследования почек.

Хронический пиелонефрит, по данным клинико-инструментального обследования, имел место у 11 из 77 (14%) больных, во всех случаях наблюдались структурные изменения чашечно-лоханочной системы.

Больные в группе с ТИН были достоверно старше (44 года, р<0,05) больных с менее тяжелыми морфологическими изменениями, кроме того, при этой патологии больных выявлена тенденция к более выраженной гиперальдостеронемии и гипокалиемии.

По уровню дооперационного АД представленные варианты морфологических изменений почек достоверно не различались. При объединении больных в группы по принципу неосложненной (1+2 варианты) и осложненной (ТИН+Хр.ПН) эндокринной нефропатии статистически значимых различий в уровне АД не установлено: 205,6± ±5,6/124±3,3 мм рт.ст. и 207±5,4/118±3,1 мм рт.ст., соответственно.

Дооперационный анализ концентрационной функции почек выявил ее снижение у 28 из 77 (36%) больных: максимальный удельный вес мочи по пробе Зимницкого у этих больных не превышал 1015. Прослежена тенденция к более низкому удельному весу у больных с ТИН, что находится в соответствии с наибольшим повреждением морфологического субстрата концентрационной функции - интерстициума почки. Азотовыдели-тельная функция почек не была снижена ни в одном случае. Протеинурия в среднем по группе составила 0,08 ± 0,01 г/24 час., у 54% больных она не превышала 0,25 г/24 ч. Умеренная лейкоцитоурия отмечена у части больных. Достоверное преобладание ночного диуреза над дневным выявлено у 83% больных (р<0,0001).

Функциональное состояние почек исследовано с помощью радиоизотопной ренографии и (или) динамической сцинтиграфии с 13,I-OIH у 60 больных ПА, в том числе у 26 больных с морфологически верифицированной почечной патологией. Проанализированы частота, характер и специфичность изменений ренограмм.

По результатам исследования в дооперанионном периоде были выделены 4 типа ренограмм (РНГ): 1 - нормальный (у 18 больных - 30%) с максимумом накопления на 2-4 мин. и неизмененным экскреторным сегментом (Ti/2 10 мин); 2 - умеренно измененный (у 19 больных - 32%), Тмакс. до 5-6 мин, Ti/2 = 10-15 мин; 3 - выраженно измененный (у 15 больных - 25%), Тмакс - до 7-10 мин ii/или Ti/2>15 мин; 4 - аккумулятивный тип (у 8 больных - 13%) с максимумом накопления на 12-25 мин и отсутствием тенденции выведения индикатора в течение всего времени исследования.

Таким образом, значительно измененные РНГ (3 и 4 типы) имели место у 23 из 60 (38%) больных. Выявлена прямая корреляционная зависимость между Тмакс и базальным уровнем КАП (г=0,64, р<0,001) и обратная между Тмакс и содержанием калия в плазме крови (г = -0,42, р<0,01).

При сопоставлении выделенных морфологических вариантов изменений в почках с типами ренограмм выявлено, что при калиопенической тубулопатии имели место только 1 и 2 типы ренограмм, вместе с тем у 80% больных с ТИН ренограммы были значительно изменены: у 50% больных наблюдался 3-ий и у 30% - 4-ый тип ренограмм. У 2 больных с хроническим пиелонефритом выявлены ренограммы 4 - аккумулятивного типа.

Группа больных с аккумулятивным типом ренограмм достоверно отличалась от других более высоким базальным уровнем КАП и более выраженной гипокалиемией (р<0,05). На связь такого типа ренограмм с гиперальдостеронизмом обращалось внимание в более ранних работах (Ратнер H.A., 1974). Между тем приводимые в литературе наблюдения свидетельствуют о выявлении аккумулятивного типа ренограмм не только у некоторых больных с рассматриваемой эндокринной нефропатией, но и при других состояниях (Вишек В., 1971; Fine Е., 1991). Таким образом, данный тип ренограмм не является специфичным для ПА, однако выраженные изменения эпителия канальцев при этой патологии могут определять в некоторых случаях появление такого типа ренограмм.

Из изложенного следует, что и дооперационпом периоде радиоизо-тоинаи репографпя не ио всех случаях отражает функциональные изменения почек: нормальные или умеренно измененные ренограммы не исключают наличия эндокринной нефропатии у больных ПА. Вместе с тем при ТИН значительные изменения ренограмм могут соответствовать тяжести морфологических изменений в почках (регистрируются при этой патологии в 80% случаев), что позволяет рекомендовать ренографию в комплексе с другими методами для оценки функционального состояния почек у больных ПА.

В послеоперационном периоде уже в ранние сроки наблюдения достоверно улучшилась концентрационная функция почек (макс.уд.вес: 1019±0,49, р<0,05), исчезла никтурия. Анализ типа ренограмм в динамике в отдаленные сроки наблюдения позволил выявить нормализацию функции почек у 37% больных, улучшение - у 22%, ренограммы не изменялись в 34% случаев и у 3 больных (7%) отмечено ухудшение (у всех этих 3 больных наблюдался удовлетворительный гипотензивный эффект, но выявлялся гиперальдостеронизм, у 1 из них имел место ТИН). Аккумулятивный тип РНГ в послеоперационном периоде не наблюдался, у 10% больных регистрировались выраженные изменения РНГ.

Среди больных с морфологически верифицированной (интра-операционно) почечной патологией у всех лиц с калиопенической тубу-лопатией РНГ остались неизмененными при исходно нормальной функции почек или улучшались, РНГ также нормализовались или улучшались в 62% наблюдений при ТИН и в 75% - при калиопенической тубулопатии с умеренными сосудистыми изменениями.

Таким образом, не установлена зависимость послеоперационной динамики функции почек от выраженности дооперационпых морфологических изменений: обратимые изменения ренограмм имели место при всех морфологических вариантах изменений в почках.

Для анализа возможной зависимости послеоперационного гипотензивного эффекту в отдаленные сроки наблюдения от дооперационного функционального и морфологического состояния почек проведено сопоставление послеоперационного АД с типами ренограмм и вариантами морфологических изменений в почках до удаления альдостеромы.

Установлено, что и нормализация АД, и отсутствие гипотензивного эффекта почти с равной частотой выявлялись в группах с изначально нормальными и измененными рснограммами.

При сопоставлении вариантов иптраонерациоппых морфологических изменении и почках с характером пшотензимиого эффекта после операции установлено, что у больных с ТИП нормализации ЛД не отмечено. Однако при статистическом анализе метдом множественного сравнения средних величии ЛД (но Шсффс) не выявлено достоверных различии в послеоперационных уровнях систолического и диастоличсского ЛД при рассматриваемых морфологических вариантах изменений в почках. При объединении больных, как и при доонерациониом анализе ЛД, в группы но принципу неосложпеннои (1) и осложненной (2) эндокринной нсфро-патни прослеживается тенденция к более высокому уровню систолического ЛД по 2-ой группе, однако статистически значимых различий в обеих группах но уровню послеоперационного ЛД не выявлено: 143,6+4,5/99,5±2,9 мм рт.ст. и 161±5,7/98±3,0 мм рт.ст., соответственно.

Полученные результаты позволяют заключить, что изначальное морфологическое состояние почек, вероятно, не является ведущим фактором,определяющим послеоперационный гипотензивный эффект, так же как и фактором стабилизации высокого дооперацпонного ЛД при ПЛ.

С учетом известной роли почек в патогенезе ЛГ выявленные нами особенности могут быть объяснены отсутствием выраженных явлений нефроангиосклероза - основного фактора стабилизации ЛГ любого геиеза (Постнов Ю.В., 1987). Можно предположить, что выявленные нами морфологические изменения в ночках носят обратимый характер.

Подтверждением последнего предположения могла бы быть повторная пункционпая биопсия ночек, однако в нашем наблюдении в отдаленные сроки после операции она не проводилась. Между тем косвенным подтверждением сказанного в нашем исследовании могут служить обратимые изменения репограмм при всех морфологических вариантах почечной патологии.

Проведенный нами и рассмотренный рапсе пошаговый регрессионный анализ также свидетельствует о том, что среди возможных воздействий на характер послеоперационного ЛД изначальным (дооперационным) изменениям в почках не отводится ведущая роль в патогенезе резндуальной ЛГ у больных ПЛ.

Помимо больных с АН, почечная патология была исследована также у 9 больных с ИЛ, обусловленным псопухолевымн изменениями в коре надпочечника. Выявлены тс же морфологические изменения со сходной частотой, что и у больных с ЛИ (1,2 и 3 варианты); дополнительно у 2 больных (22%) ведущими были выраженные явлении пефроангноскле-

роза. Концентрационная функция почек была умеренно снижена у 8 из 9 больных, а азотопыделительная - не нарушена, суточная протеннурия в среднем по группе составила 0,0910,04 г. По данным радиоизотопного исследования до операции нормальные РНГ в группе больных с ИА не регистрировались. Умеренные изменения РНГ наблюдались у 6 из 9 (67%) больных, из них 2-е явлениями нефроангиосклероза, а выраженые изменения РНГ - у 3 (33%) больных, из них у 2 был выявлен ТИН.

В послеоперационном периоде (2-12 лет после адреналэктомии) из 7 наблюдаемых больных у 6 (93%) оставалась высокая АГ и у всех 7 -гиперальдостеронемия и сниженная АРП. Высокая послеоперационная АГ отмечалась как при умеренных изменениях сосудов и интерстиция, так и при выраженном нсфроангиосклерозе.

Таким образом, характер и частота выявления патологии в почках существенно не отличается у больных при опухолевых и неопухолевых формах гнперальдостеронизма, однако более тяжелая АГ, наблюдаемая у больных с ИА, вероятно, способствует более тяжелым сосудистым изменениям в ночках.

Состояние сердца у больных первичным альдостероннзмом до н после хирургического лечения

Исследование состояния сердца у больных ПА представляет особый интерес в связи с появлением в последние годы данных, свидетельствующих о важной роли альдостерона в формировании периваскулярных и интерстнциальных фиброзных изменений в миокарде (Weber К., 1991,1992,1993; Young М., 1994). В связи с этим нами оценивалось не только влияние АД на формирование и обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных до операции и на разных сроках после удаления альдостеромы, но и влияние гиперальдостеронемин и АРП на структуру и функциональное состояние миокарда.

Проведена ' комплексная оценка состояния миокарда методами ЭКГ-12, ВКГ (в части случаев), ЭхоКГ и ДЭКГ.

В соответствии с критериями количественной оценки признаков ГЛЖ, по данным ЭКГ-12, наличие таковых в нашем исследовании выявлено до операции у 39 из 57 (68%) обследованных больных. В послеоперационном периоде, уже через 1 месяц после удаления альдостеромы, в среднем по группе имело место достоверное уменьшение суммарной величины Svi + Rvs «а 7,7 мм (р<0,05), а через 1 год - на 11 мм (р<0,0001). В отдаленные сроки (2-12 лет) после операции признаки ГЛЖ отсутствовали у 28 из 34 (82,4%) больных, проанализированных в динамике в этот

период. Однако при оценке признаков ГЛЖ методом ЭКГ-12 следует учитывать невысокую информативность этого метода как в силу низкой чувствительности, так и недостаточной специфичности. При сопоставлении результатов различных методов в небольшой группе больных установлено, что по даным ВКГ, ЭКГ-3 и ЭхоКГ, у всех больных имели место начальные или умеренно выраженные признаки ГЛЖ, тогда как, но данным ЭКГ-12 эти признаки наблюдались только у одой трети больных.

При оценке состояния отделов сердца по данным ЭхоКГ в пооперационном периоде у всех обследованных 28 больных размеры левого желудочка были в пределах возрастной нормы. Сократительная функция миокарда ЛЖ не была нарушена. Признаки ГЛЖ были выявлены у всех обследованных больных. У 26 из 28 больных имела место симметричная ГЛЖ. Установлена высокая корреляционная зависимость между толщиной стенок левого желудочка (г=0,84, р<0,00001). При использовании в качестве критерия выраженности ГЛЖ толщину стенок миокарда левого желудочка менее и более 1,3 см было установлено, что начальные явления ГЛЖ (1-я группа) имели место у 18 из 28 (64%) больных, а умеренно выраженные (2-я группа) - у 10 из 28 (36%) больных. Выявлено, что больные во 2-ой группе были достоверно старше и имели более длительный анамнез но АГ но сравнению с больными в 1-ой группе. При проведении корреляционного анализа установлена прямая линейная связь между ТЗСЛЖд и систолическим АД (г=0,46, р<0,05), длительностью АГ по анамнезу до удаления альдостеромы (г=0,38, р<0,05) и тенденция к зависимости от возраста (г=0,37, р=0,05). Достоверной простой корреляционной связи с КАП и АРП установить не удалось.

Для выявления приоритетного влияния факторов,способных оказывать воздействие на развитие ГЛЖ, на основе множественной регрессионной модели установлено, что из 9 параметров (АДс, АДд, возраст, длительность дооперацнонного анамнеза АГ, уровень КАП и АРП в покое и после ходьбы и величина изменения КАП после ходьбы) определяющее влияние на ИМ оказывали диастолнческое АД и базальный уровень КАП (ИМ=0,79 АДд + 0,03 КАПпок.; R2=0,97, р<0,03).

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о ведущей роли АД в развитии ГЛЖ у больных ПА и лишь, возможно, соче-таниого с АД влияния альдостерона па формирование ГЛЖ, хотя с учетом сообщений о ведущей роли альдостерона в развитии интерстициаль-ных и периваскулярных фиброзных изменений в миокарде в условиях эксперимента (Weber К., 1991,1992,1993) можно было бы ожидать, что у

4-1

больных с гипсральдостсронемнен формируются более выраженные структурные изменения миокарда, что найдет отражение п корреляционной зависимости этих изменений от продукции альдостерона.

При оценке влияния на ГЛЖ параметров суточного мониторирова-ния АД нами установлена прямая корреляционная зависимость ИМ от суточной амплитуды систолического АД (г=0,72, р<0,05), от вариабельности дневного систолического (г=0,86, р<0,01) и диастолического АД (г=0,88, р<0,01). Проведенный пошаговый регрессионный анализ с учетом параметров суточного мониторнровання АД позволил установить, что определяющее влияние на ИМ оказывали вариабельность систолического АД в дневное время (R2=0,744), уровень АРП в покое (R2=0,927) и влияние КАП в покое (R2=0,972), что свидетельствует о вкладе вариабельности АД в сочетании с состоянием РААС в развитие ГЛЖ.

Нам не удалось установить корреляционную зависимость между концентрацией в плазме прсдсердного натрийуретического фактора и массой миокарда левого желудочка. Между тем не исключено, что этот пред-сердный гормон с учетом повышенной его концентрации в плазме является одним из факторов, препятствующих развитию выраженной ГЛЖ у рассматриваемых больных ПА: известны экспериментальные исследования, подтверждающие способность ПНФ подавлять рост клетки (Appel R.,1988), оказывать защитное воздействие на моноциты сердца, уменьшая выраженность фиброзных изменений в миокарде (Monopoli А.et al,1992).

При исследовании состояния левых отделов сердца нами установлено достоверное увеличение размера левого предсердия (р<0,001) по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, начальные признаки его увеличения выявлены у 28% больных, ДЛП коррелировал с длительностью анамнеза АГ до операции (г=0,47, р<0,01).

В послеоперационном периоде нами проведено сопоставление выраженности гипотензивного эффекта и степени регрессии ГЛЖ.

В ранние сроки (через 1 месяц) после операции у наблюдаемых нами больных достоверно снизилось систолическое АД на 28%, а диасто-лическое - на 20%, однако достоверных изменений в величине ММЛЖ не выявлено (табл. 7).

При динамическом наблюдении за больными уже через 1 год отмечено достоверное снижение выраженности ГЛЖ, а через 2-5 лет (в среднем через 3,0±0,2 г.) после операции на фоне снижения систолического АД на 29% ММЛЖ снизилась на 29 г (на 14%), а ИМ - на 14±4 г/м2 (на 13%), умеренно выраженные признаки ГЛЖ через 2-5 лет после операции

имели место только у 3 из 19 (16%) больных. Установлена прямая линейная зависимость между степенью уменьшения ГЛЖ и степенью снижения АД (Д мм рт.ст.): по ДММЛЖ (г) и ДАДс (г=0,55, р<0,002), с ДАДд: г=0,64 (р<0,005).

Таблица 7

Эхокардиографнческая характеристика состояния отделов сердца у больных 11Л в послеоперационном периоде в сопоставлении с дооперационпым состоянием (М ± т)

Периоды наблюдения

Показатели До операции После операции

п = 28 1 месяц п = 13 1 год п = 15 2-5 лет п = 19

КДР (см) 5,05±0,08 5,04+0,1 4,95+0,11 4,86±0,1

КДО (см3) 122+4,7 115+9,8 117+5,8 110+5,4***

КСР (см) 3,0±0,07 3,06±0,1 2,99+0,06 2,98+0,14

КСО (см3) 42±4,9 37,9±3,0 42+7,3 31+2,0****

ТМЖИд (см) 1,32±0,04 1,29±0,06 1,27+0,05 1,18±0,06***

ТЗСЛЖд (см) 1,29+0,03 1,32±0,05 1,26+0,05* 1,18+0,05***

ммлж (г) 202,8+7,7 208±13,5 190+8,7* 174±7,9*

им (г/м2) 113,3+3,8 113,4+7,1 105,3+3,6* 96,6±3,9***

ДЛо (см) 3,3+0,06 3,4+0,8 3,2+0,07 3,3+0,07

длп (см) 3,4+0,1 3,35±0,12 3,31+0,14 3,28±0,1

или (см/м2) 1,9+0,06 1,82+0,05 1,84 ±0,07 1,83±0,06

ФВ (%) 68+3,4 71±1,4 72+2,4 73+1,6

пж (см) 2,4+0,06 2,43+0,14 2,51+0,11 2,71+0,13

Е-рБ1оре (мм/сек) 98±8,4 98+7,8 101+10 102±9

% Д Б (%) 39+0,8 39,1±1,0 39,8+0,8 40,4±0,7

МО (л/мин) 5,65+0,2 5,87+0,24 5,69+0,33 4,81+0,24

(окр/сек) 1,4+0,05 1,41±0,05 1,42+0,1 1,37+0,07

р - достоверность различия каждого послеоперационного периода

в сопоставлении с дооперационным уровнем

У больных с вечерним типом акрофаз (по данным суточного мони-торирования АД) структурные изменения левого желудочка были более выражены по сравнению с группой больных с дневным типом акрофаз: ТМЖП составила 1,07±0,03 см и 1,37+0,12 (р<0,05), а ТЗСЛЖд -1,08±0,04 см и 1,34±0,1 см (р<0,05), соответственно.

Установлена достоверная прямая корреляционная зависимость между структурным состоянием левого желудочка и показателями "нагрузки давлением" при его мониторировании, а также вариабельностью систолического АД в ночное время (г=0,58, р<0,01).

Проведен анализ возможной зависимости состояния миокарда в отдаленные сроки наблюдения (2-5 лет после операции) от состояния РААС.

Сравнение проводилось в группе с нормальным послеоперационным состоянием РААС и в группе с явлениями гиперальдостеронемии (иднопатический и вторичный альдостеронизм). Установлено, что при достоверно более высоком уровне АД в группе с гииеральдостеронемией (р<0,05) у этих больных отмечена лишь тенденция к большей толщине стенок и массе миокарда, однако достоверные различия отсутствовали, так же как и достоверная корреляционная зависимость между этими величинами и КАП. Вместе с тем выявлена прямая линейная зависимость между структурным состоянием миокарда левого желудочка и уровнем АРП, исследованным после стимуляции ходьбой: по ИМ г=0,47, р=0,05; по ТЗСЛЖд г=0,50, р<0,05. Таким образом, чем меньше была подвержена стимуляции АРП,тем менее была выражена толщина стенок и ИМ.

При анализе изменений в динамике ИМ, а также АД, КАП и АРП (по сравнению с дооперационными данными) установлено, что единственной независимой переменной, оказывающей определяющее влияние на ИМ, была величина изменения диастолического АД (112=0,44).

Размеры ЛП в среднем по группе достоверно не изменились через 2-5 лет после операции, умеренное увеличение ЛП выявлено у 4 из 19 (21%) больных .

Систоло-диастолическая функция миокарда исследована методом ДКГ у 22 больных ПА в сопоставлении с контрольной группой здоровых лиц.

Дооперанионные изменения.

При исследовании трансаортального и трансмитрального потоков в целом по группе выявлены умеренные нарушения систолической функции миокарда левого желудочка: по сравнению с контрольной группой здоровых лиц фазовые сдвиги заключались в удлинении фазы асинхронного сокращения (ФАС) до 80±4,5 мсек (р<0,01). Фаза изометрического сокращения (ФИС), как и весь период наполнения (ПН), в среднем по группе достоверно не отличалась от нормальных величин. Установлено укорочение периода изгнания (ПИ) до 318±8 мсек (р<0,05) и времени замедления (ВЗ) аортального потока - до 231±8,7 мсек (р<0,05). Корреляционный анализ позволил выявить обратную линейную зависимость ПН от уровня диастолического АД (г = -0,48, р<0,05), ФАС находилась в прямой зависимости от величины КАП, исследованной после ходьбы (г=0,55, р<0,05), а ФИС - в обратной зависимости от величины АРП в

покое (г = -0,60, р<0,02). Установленная намн зависимость удлинения ФАС от выраженности гиперальдостеронеми с учетом представленных литературных данных о роли альдостерона в развитии фиброзных изменений, а также данных об удлинении ФАС при гипертонической болезни на фоне атеросклероза (Карпман В.В., 1965) - все это свидетельствует в пользу возможной зависимости ФАС от фиброзных изменений в миокарде при гиперальдостеронемии.

Зависимости систолической функции левого желудочка от его гипертрофии нами не установлено,что, возможно, объясняется отсутствием выраженной ГЛЖ в рассматриваемой группе больных ПА,

Рисунок 7

Корреляционная зависимость меаду периодом изометрического расслабления (ПИР) и концентрацией альдостерона в плазме (КАП) у больных первичным альдостенизмом.

140

120

100

?80 2

1б0 е:

40 20 0

0 500 1000

КАП (пг/мл)

О нарушении лиастолической функции мнокарда левого желудочка у больных ПА по сравнению с контрольной группой здоровых лиц свидетельствовало достоверное уменьшение пиковой скорости раннего напол-

нения (пик Е) до 52±4 см/сек (р<0,01) и увеличение пиковой скорости позднего наполнения (пик А) до 61±4 см/сек (р<0,001), что свидетельствует об увеличении вклада предсердий в диастолическое наполнение левого желудочка. Установлено также увеличение интеграла скорости позднего наполнения (р<0,0001). Соотношение E/A, не превышающее 1 (признак нарушения диастолической функции миокарда левого желудочка), имело место у 50% больных.

Установлена обратная зависимость соотношения E/A от возраста больных ПА (г =-0,63, р<0,01) и от длительности анамнеза АГ (г=-0,62, р<0,01), а также уровней систолического (г=-0,64, р=0,01) и диастоличе-ского (г=-0,43, р=0,05) АД. Соотношение E/A коррелировало также с показателями ГЛЖ: с ТЗСЛЖд (г=-0,43, р=0,05), с ТМЖПд (г=-0,48, р<0,05). Выявлено достоверное удлинение периода изометрического расслабления (ПИР) до 103±5 мсек (р<0,0001) и прямая линейная зависимость его от систолического АД (г=0,54,. р<0,05) и базального уровня альдостерона (г=0,51, р<0,05), рис. 7.

Послеоперационные изменения.

По нашим данным, в раннем послеоперационном периоде, через 1 месяц после адреналэктомии, отсутствовали какие-либо изменения в фазовой деятельности сердца (табл. 8).

Систолическая функция миокарда не нормализовалась даже в отдаленные сроки послеоперационного наблюдения, что может служить подтверждением формирования фиброзных изменений миокарда у наблюдаемых нами больных.

Признаки улучшения диастолической функции отмечены уже через 1 год после операции, а через 2-5 лет по соотношению E/A улучшение диастолической функции миокарда левого желудочка имело место в 31% - случаев. В среднем по группе величина соотношения Е/А достоверно увеличилась в отдаленные сроки наблюдения, вместе с тем при множественном статистическом анализе этой величины в разные послеоперационные интервалы (через 1 месяц, 1 год и 2-5 лет) достоверных изменений не выявлено, 95% доверительные интервалы для средних, соответственно срокам наблюдения, составили: 0,82-1,20; 1,03-1,38; 1,02-1,32.

Корреляционная связь между длительностью фаз и уровнем АД, а также массой миокарда левого желудочка через 2-5 лет после операции отсутствовала.

Таблица 8

Систоло-диастолическая функция миокарда левого желудочка по данным ДЭКГ у больных ПА в послеоперационном периоде в сопоставлении с дооперационным уровнем (М+ш)

Периоды наблюдения

Параметры До операции После операции

(п = 21) 1 мес. (п= 11) 1 год (п = 13) 2-5 лет (п = 18)

Ноток МК

ПСРН(Е) (см/сек) 59 ± 3,7 55 + 5 60 + 4,5* 61 + 3,9

ИСШКА) (см/сек) 60,6 + 3,6 57 ± 4,5 51 ± 2,3 53,5 + 2,8

E/A 1,0 ± 0,06 1,0 + 0,1 1,2 ± 0,1* 1,17 ± 0,08**

СУРН (см/с/с) 6207 ± 432 6298 ±416 6156 ± 575 5673 ± 458

СЗРН (см/с/с) 3776 ± 316 3995 ± 445 4208 ± 502 3905 ± 483

ИСРН (см) 8,2 ± 0,5 7,6 + 0,8 7,7 ± 0,5 7,2 ±0,3

ИСПН (см) 5,2 ± 0,3 5,2 ± 0,4 4,9 ± 0,4 4,1 ±0,3**

чсс (уд/мин) 61 ±2,1 67 ± 3,8 65 ± 3,5 59 ± 2

ФАС (мсек) 80 ± 4,5 86 ± 5,8 78 ±5,3 81 ± 4,7

Qo МК (мсек) 559 ± 9,8 530 + 13 549 + 13 574 + 8

мд (мсек) 509 ± 29 472 ± 45 500 ± 40 538 + 36

Поток АО

ПН (мсек) 140 ± 5,7 152 ±9,7 147 ±4,4 147 ±4,7

эмс (мсек) 454 ± 76 431 ± 11 453 ± 8,8 464 ± 9,8

ВУ (мсек) 87 ±36 86 ± 5,5 93 ± 3,5 97 ± 6,4

пи (мсек) 318 + 8 287 ± 13 307 ± 8,7 312 + 7,3

СПдо (см/сек) 111 ±3,5 108 ± 4,7 102 ± 2,5 108 + 3,4

ИСдо (см) 23 ±0,7 20 ± 1,2 21 ± 1,0 21,6 ± 1,0

ВЗ (мсек) 231 ±8,7 201 ± 16 212 + 7,7 217 ±8,9

ПИР (мсек) 103 ±5,6 99,7 ± 9,9 96 ± 7,6 107 ± 7.0

ФИ с (мсек) 59 ±4,8 69 ± 5,7 69 ± 6,4 65 ± 5,9

р - достоверность отл!гчия групп послеоперационного наблюдения

от дооперационного уровня.

Таким образом, в целом по группе через 2-5 лет после операции, несмотря на регрессию ГЛЖ, отсутствовала нормализация фазовой деятельности сердца: показатели систолической функции миокарда левого желудочка достоверно не изменились, а показатели диастолической функции (E/A) имели тенденцию к улучшению, однако нормализация их не наступала, что может свидетельствовать о развитии фиброзных изменений в миокарде.

ВЫВОДЫ

1. Артериальная гипертония у больных первичным альдостерониз-мом характеризуется кризовым течением в 51% случаев и злокачественным течением - в 7,8%. Кризовый характер АГ в части случаев (59%) сочетается с гиперплазией и гиперфункцией клеточных элементов мозгового слоя надпочечников, что может свидетельствовать о вкладе этих изменений в патогенез АГ.

2. Исследование морфологических признаков малигнизации в удаленных при хирургической верификации альдостеромах позволило установить, что альдостеромы достаточно часто представлены доброкачественными опухолями, однако каждая 3-я удаленная альдостерома характеризовалась выраженными явлениями ядерного и (или) клеточного полиморфизма и атипизма, а в 3,9% случаев • выявлены озлокачествленные опухоли. Группу больных с выраженными явлениями полиморфизма характеризует наибольшая гиперальдостеронемия и гипокалиемия.

3. Определяющее влияние на тяжесть дооперационной АГ оказывает длительность анамнеза АГ. Характер морфологических изменений в ад-реналовой ткани (атрофические или гиперпластические изменения в окружающей альдостерому коре) не зависит от возраста больных и длительности анамнеза АГ, не оказывает влияния на тяжесть АГ и выраженность гиперальдостеронемии до операции.

4. Полная нормализация АД имела место у 20% больных, а отсутствие гипотензивного эффекта - у 17% больных (длительность наблюдения за динамикой АД - 2-12 лет после удаления альдостеромы.}

По данным суточного мониторирования АД нормальный суточный ритм систолического АД по перепаду "день-ночь" имел место у 43% больных, а диастолического АД - у 75%. Дневное время акрофаз систолического АД выявлено в 74% случаев, а диастолического АД - в 82%. У каждого четвертого больного с нормализацией АД время акрофаз не нормализовалось. Не установлено зависимости суточного ритма АД от гипе£>-ральдостеронемии. Вариабельность АД положительно коррелировала с уровнем резидуальной АГ.

5. Нормализация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы выявлена у 41% больных в период 2-12 лет после удаления альдостеромы. Установлено, что по мере увеличения длительности наблюдения за больными выявляется разнонаправленная тенденция нарастания базального

уровня концентрации альдостерона и снижения базальной активности ренина в плазме кропи, повысившейся в ранние сроки после операции. В отдаленные сроки после адреналэктомии базальный уровень альдостерона достоверно повышен по сравнению с его величиной в первые месяцы после операции.

6. Установлена положительная корреляция между гипотензивным эффектом и степенью снижения базальной концентрации альдостерона в плазме крови (длительность наблюдения после операции - 2-12 лет).

Выявлен достоверно более высокий послеоперационный базальный уровень альдостерона и АД у больных с гиперпластическими изменениями в коре надпочечника по сравнению с атрофическим вариантом изменений (по анализу изменений в прилежащей к альдостероме коре надпочечника при хирургической верификации).

7. Методом пошаговой регрессии установлено, что определяющими величинами по влиянию на послеоперационный уровень АД были возраст больных и диффузно-узелковая гиперплазия в прилежащей к альдостероме коре надпочечника: у больных более старшего возраста в период проведения операции и при сочетании альдостером с диффузно-узелковой гиперплазией в прилежащей коре надпочечника послеоперационное АД было достоверно выше.

8. Функциональные и морфологические изменения почек при первичном альдостеронизме не позволяют прогнозировать характер послеоперационного гипотензивного эффекта: в силу отсутствия тяжелых структурных поражений типа нефроангиосклероза изменения в почках могут быть обратимыми после удаления альдостеромы.

9. Исследование структуры и функционального состояния сердца у больных первичным альдостеронизмом позволило выявить следующие особенности:

9.1. У всех больных в дооперационном периоде выявлены эхокар-диографические признаки гипертрофии миокарда левого л<елудочка от начальных (у 64% больных) до умеренно выраженных (у 36% больных). Установлена прямая линейная зависимость выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка от длительности АГ, уровня АД и его вариабельности.

Выявлены начальные признаки нарушения систолической функции миокарда левого желудочка: достоверное увеличение фазы асинхронного сокращения и времени замедления трансаортального потока. Установлены умеренно выраженные признаки нарушения диастолической функции миокарда левого желудочка: достоверное уменьшение скорости раннего

наполнения и увеличение скорости позднего наполнения левого желудочка, что свидетельствует об увеличении вклада предсердий в диастоличе-ское наполнение левого желудочка. Отмечено также достоверное удлинение периода изометрического расслабления и прямая корреляционная зависимость его от уровня АД и продукции альдостерона.

9.2. Оценка динамики гипертрофии миокарда левого желудочка в послеоперационном периоде позволила установить отсутствие достоверных изменений массы миокарда левого желудочка через 1 месяц после операции, достоверное уменьшение индекса массы через 1 год после операции на 6,45±2,6 г/м2 (на 5%), а через 2-5 лет после операции - на 14,3±4 г/м2 (на 13%), что свидетельствует об обратном развитии гипертрофии миокарда левого желудочка в отдаленные сроки иослеоперацион-

. ного наблюдения.

9.3. Показатели систолической функции миокарда левого желудочка достоверно не изменились, а показатели диастолической функции (Е/А) имели тенденцию к улучшению, однако полная нормализация их не наступила (длительность послеоперационного наблюдения - 2-5 лет).

Отсутствие нормализации диастолической функции миокарда в отдаленные сроки послеоперационного наблюдения, а также выявленная до операции корреляционная зависимость периода изометрического расслабления от уровня концентрации альдостерона в плазме крови, могут свидетельствовать о развитии фиброзных изменений в миокарде и об участии в этом процессе гиперальдостеронемии.

10. Нарушения ритма сердца выявлены в 50% случаев при первичном альдостеронизме. У части больных отмечено исчезновение их на фоне нормокалиемии, однако достоверно они не коррелировали с выраженностью гипокалиемии и гиперальдостеронемии, с гипертрофией миокарда левого желудочка и его диастолической функцией.

И. Установлен высокий уровень базальной концентрации предсерд-ного натрийуретического фактора при первичном альдостеронизме и прямая корреляционная зависимость его от диаметра левого предсердия в дооперационном периоде.

Выявлена зависимость реакции предсердного натрийуретического фактора на ортостатический тест от гиперальдостеронемии: у больных с исходной гиперальдостеронемией до операции, а также у больных с послеоперационной гиперальдостеронемией, отсутствовала адекватная реакция снижения уровня предсердного натрийуретического фактора на ортостатический тест, тогда как у здоровых лиц, а также больных в после-

операционном периоде с нормализовавшейся продукцией альдостерона уровень его достоверно снижался. Это свидетельствует об утрате нормальных регуляторных механизмов его секреции в ответ на нагрузку при гиперальдостеронемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Атипичная реакция стимуляции базального уровня альдостерона на фоне дооперационного 4-часового ортостатического теста может быть использована для прогнозирования послеоперационного гипотензивного эффекта: после удаления альдостеромы у больных с этим типом реакции АД было достоверно выше (в сопоставлении с гипотензивным эффектом в группе больных с характерной для альдостером реакцией снижения базального уровня альдостерона). Этот подход может быть рекомендован для использования в кардиологических отделениях научно-исследовательских институтов.

2. Больные с хирургически верифицированными альдостеромами в сочетании с диффузно-узелковой гиперплазией в прилежащей коре надпочечника требуют длительного динамического наблюдения и контроля концентрации альдостерона в плазме крови с учетом высокой частоты рецидива гиперальдостеронизма в отдаленные сроки наблюдения.

3. Для достоверной оценки динамики обратного развития гипертрофии миокарда левого желудочка показан эхокардиографический контроль на протяжении не менее 2-х лет после удаления альдостеромы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Значение исследования функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы для дифференциальной диагностики низкорениновых форм артериальной гипертонии. // Cor et vasa. - 1982. - 24. - 2-3. - С. 136-139. (Соавт.: Шхвацабая И.К., Устинова С.Е., Патрушева И.Ф.).

2 Адренокортикотропный гормон при гипертонической болезни. // Бюллетень ВКНЦ. - 1982. - № 1. - С. 12-19. (Соавт.: Першакова Л.П., Шхвацабая И.К., Масенко В.П., Овтрахт Н.В., Росельс А.Н.).

3 Низкорениновая форма гипертонической болезни: функциональное соотношение прессорной системы ренин-альдостерон. // Кардиология. - 1983. - Me 4. - С. 5-10. (Соавт.: Шхвацабая И.К., Устинова С.Е., Учитель И.А., Патрушева И.Ф.).

4 Некоторые подходы к лечению гипертонической болезни, рефрактерной к гипотензивной терапии. // Бюллетень ВКНЦ. - 1983. ■№ 2. -С. 35-38. (Соавт.: Некрасова A.A., Чернова H.A., Патрушева И.Ф., Джусипов А.).

5 Активный и неактивный ренин в плазме крови у больных с некоторыми формами артериальных гипертоний. // Советско-немецкий симпозиум (артериальная гипертония): Тезисы докл. Берлин, апрель 1983, с. 31. (Соавт.: Устинова С.Е., Учитель H.A., Чернова H.A.)

6 Гиперальдостеронизм и артериальная гипертония. Диагностика и лечение. - М., Í Медицина, 1984. - 136 с. (Соавт.: Шхвацабая И.К.).

7 Морфологические изменения в коре надпочечников при различных вариантах низкоренинового гиперальдостеронизма. // Cor et vasa. -1985 - 27 (2/3) - 102-108. (Соавт.: Шхвацабая И.К., Бронштейн М.Э., Казеев H.H., Юрьева Н.П., Куратев Л.В.).

8 Ренинпродуцирующая опухоль почки и артериальная гипертония. // Кардиология. - 1985. - Mb 7. - С. 114-117. (Соавт.: Шхвацабая И.К., Устинова С.Е., Казеев К.Н., Бронштейн М.Э., Парфенова Е.В., Филиппова H.A.).

9 Клинико-биохимические варианты течения и критерии диагностики артериальной гипертонии с гиперальдостеронизмом. // Третий Всероссийский съезд кардиологов. Тезисы докладов. Свердловск, 1985, с. 178-179. (Соавт.: Шхвацабая И.К.).

10 Первый опыт применения магнитнорезонансной томографии для определения состояния надпочечников в норме и при первичном аль-достеронизме. / / Первичная и вторичная профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы. - Рига, 1986. - С. 110-115. (Соавт.: Пус-товитова Т.С., Беличенко О.И.).

11 Клинико-морфологические особенности низкоренинового гиперальдостеронизма. // Кардиология. - 1987. - 8. - С.21-24. (Соавт.: Бронштейн М.Э., Казеев К.Н.).

12 Ренин-альдостероновая система у больных II типом сахарного диабета и артериальной гипертонией. // Тезисы докладов Республиканской конференции эндокринологов. - Вильнюс, 1987. - С. 91. (Соавт.: Крутикова Е.В., Славина Л.С., Атаманова Т.М.).

13 Оценка функционального состояния надпочечников при артериальной гипертонии. // Советская медицина. - 1988. - № 3. - С. 64-67. (Соавт.: Колесникова Е.К., Мамытбекова Д.З., Казеев К.Н., Бронштейн М.Э.).

14 Влияние каптоприла на секрецию инсулина и гликемию у больных артериальной гипертонией. // Бюллетень ВКНЦ АМН СССР. -1988. - № 1. - С. 69-71. (Соавт.: Крутикова Е.В., Славина Л.С., Лобанова A.M.).

15 Кризовое течение артериальной гипертонии у больных первичным альдостеронизмом. //Кардиология. - 1989. - № 11. - С.95-99. (Соавт.: Бронштейн М.Э., Казеев К.Н., Арабидзе Г.Г.).

16 Транспорт натрия и лития и стероидные гормоны надпочечников. // Сойотская медицина. - 1989. - № 1. - С. 24-29. (Соапт.: Елисеев А.О., Петров В.В., Домба Г.Ю., Найков М.И., Логинов В.А., ,Арабидзе Г.Г., Левицкий Д.О., Кухарчук В.В.).

17 Функциональное и морфологическое состояние почек у больных с артериальной гипертонией. // Тезисы докладов Всесоюзной конференции но актуальным вопросам клинической патофизиологии и водно-солевого обмена. - Калуга, 1-2 февраля 1989. - С. 10. (Соавт.: Арабидзе Г.Г., Соколова Р.И., Потапова Г.Н., Ситина В.К., Бронштейн М.Э.)

18 Long-tenn captopril therapy for malignant hypertension. // The Internat. Symposium on ACE Inhibition: Abstracts. - London U.K., 1417 Feb., 1989, F 041 (Arabidze G., Vikhert O., Nikolskaya V.).

19 Влияние оперативного лечения на циркадныс колебания АД у больных первичным альдостеронизмом и реноваскулярной гипертонией. // Кардиология. - 1990. - № 5. - С. 33-38. (Соавт.: Космачева Е.Д., Минкин С.Е., Арабидзе Г.Г., Атьков О.Ю.)

20 Нарушение ритма сердца у больных артериальной гипертонией с первичным альдостронизмом. // Кардиология. - 1990. - № 3. - С. 97-98. (Соавт.: Космачева Е.Д., Атауллуханова Д., Колтунова М.И., Гуревич Е.М.).

21 Возможности импульсной допплерэхокардиографии в оценке фазовой деятельности левого желудочка у больных симптоматическими артериальными гипертониями. // Тер.архив. - 1990. - № 4. - С. 18-21. (Соавт.: Сергакова Л.М., Космачева Е.Д., Атауллуханова Д.).

22 Альдостерома. (Синдром Копна). Лекция. // Кардиология. - 1991. -Т.31. - № 12. - С. 90-95. (Соавт.: Арабидзе Г.Г.).

23 MR Imaging of the hypophysis in patients with primary aldosteronism after postoperative tretment. // European Congress of Radiology. -Vienna, Austria, Sept. 15-20 1991, S. 285 (Space 1664). (Fedina I.D., Ternovoy S.K.).

24 Современные подходы к диагностике синдрома Конна. (Клиническая лекция). // Врач. - 1992. - № 5. - С. 24-26.

25 Renal function and morphology in patients with secondary forms of arterial hypertension of endocrinological genesis. // Xllth International Congress of Nephrology: Abstr. - Jerusalem, Israel, June 13-18 1993, p. 560.

26 Orthostatic test to assess captopril hypotensive effect in hypertensive diabetics and nondiabetics. // Second International Symposium on ACE Inhibition: Abstracts. - 19-23 March 1993, Amsterdam. (G.G.Arabidze, E.V.Krutikova).

27 Гистохимическая характеристика альдостером и адреналовой ткани больных с первичным альдостеронизмом. // Проблемы эндокринологии. - 1994. - Т.40. - M? 1. - С. 26-30. (Соавт.: Бронштейн М.Э.).

28 VCG changes in Aldosteronism. // XXI International Congress on Electrocaruiology. The 35th International Symposium on Vectorcardiography: Abstr. - Tokio, Japan, 1994, p. 138. (T.A.Sakhnova, L.M.Sergacova, A.V.Sobolev, F.U.Gadzaeva, E. Sh rKozhem j aki na).

29 Компьютерная пекторкардиографическая оценка состояния левых отделов сердца у больных с первичным альдостеронизмом. \\ Кардиология. - 1995. - Т.35. - № 8. - С. 25-29. (Соавт.: Т.А.Сахнова, Г.Г.Арабидзе, Ф.У.Гаджаева, А.В.Соболев, Л.М.Сергакова, Е.Ш.Кожемякина, Е.В.Щедрина.

30 Допплер-эхокардиографическая оценка функционального состояния миокарда левого желудочка у больных с первичным альдостеронизмом. / / 2-й съезд Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине: Тезисы докладов 27-30 июня 1995. - Москва, 1995. - С. 68. (Соавт.: Л.М.Сергакова, Г.Г.Арабидзе).

31 Regression of Left Ventricular Hypertrophy in Primary Hyperaldosteronism. // Seventh European Meeting on Hypertension. Abstr. - 9-12 June 1995. Milan, Italy, 1995, p. 10(35) (G.G.Arabidze, L.Sergacova, Ye.Yarovaya).

32 Loss of Atrial Natriuretic Factor regulation by posture in patients with primary hyperaldosteronism. // Journal of Investigative Medicine. -1995, 43 (Suppl. 1), 167 A. (A.S.Hollister, G.G.Arabidze).

33 The postural regulation of Atrial Natriuretic Factor in Primary Aldosteronism. // XVIIth Congress of the European Society of

, Cardiology. August 20-24 1995, Amsterdam, The Netherlands, p. 3. (A.S.Hollister, G.G.Arabidze).

34 Морфологические особенности альдостером: клинико-морфологические параллели. // Сборник тезисов 1 съезда Международного союза Ассоциации патологоанатомов 3-6 октября 1995. -Москва, с. 178-179. (Соавт.: М.Э.Бронштейн, Г.Г.Арабидзе).