Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Микроциркуляторные и гемореологические нарушения у больных истинной полицитемией

На правах рукописи

МУРАВЬЕВА ЛЮДМИЛА ПЕТРОВНА

МИКРОЦИРКУЛЯТОРНЫЕ И ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИЕЙ

14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2004

Работа выполнена в Военно-медицинском институте Федеральной пограничной службы Российской Федерации при Нижегородской Государственной медицинской академии

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор Л.Г.Ковалева доктор медицинских наук, доцент В.И.Андрюхин

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Н.А.Горбунова доктор медицинских наук, профессор А.К.Голенков

Ведущее научное учреждение Российский Онкологический научный центр РАМН

Защита состоится "_"_2004 г. в_час на

заседании диссертационного совета Д 001.042.01. в Государственном учреждении Гематологический научный центр Российской Академии медицинских наук (Москва, 125167, Новозыковский проезд, 4 а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РАМН Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук старший научный сотрудник

В.Д.Реук

Актуальность проблемы. Больные истинной полицитемией составляют одну из самых больших групп среди пациентов гематологических клиник. В основе данной патологии лежит дефект на уровне полипо-тентной стволовой клетки с повышенной продукцией аномального клона с преимущественным ростом эритроидных клеток-предшественников [Демидова А.В., 1986; Wasserman L.P.,1971; BerkP.D. et all, 1986]. Частота заболевания составляет 0,6-1,8 на 100 тысяч населения [Демидова А.В.; 1986]. Средний возраст больных - 40-60 лет, молодые люди болеют редко [Коцюбинский Н.Н., Дыгин В.П., 1979; Меликян А.Л., 1984]. Согласно современной концепции истинная полицитемия (ИП) относится к группе гематогенных тромбофилий или предтромботических состояний с угрозой к развитию как острых, так и рецидивирующих тромбозов в сосудах различной локализации и калибра [Баркаган З.С.,

Непременным спутником истинной полицитемии является гипер-когуляционный синдром. Последний представляет собой коагулопатию, которая характеризуется всеми клиническими и лабораторными признаками повышенного свертывания крови [Воробьев А.И., 1997; Воробьев А.И. и др., 2001]. Чаще всего наблюдается тромбоз периферических вен конечностей, мозговых, коронарных и, реже, собственных вен печени с развитием синдрома Бадда-Киари [Архипов Н.В. и др., 2002; Barbui Т., Finazzi G., 1997; Landofi R., 1998].

Цитостатическая терапия гидреа и миелосаном позволяет достичь ремиссии у 81-95% больных и способствует увеличению продолжительности жизни (медиана выживаемости -8-16 лет). Далеко не всегда удается осуществить полную коррекцию реологических нарушений и связанных с ними сосудистых осложнений, в том числе тромбозов и кровотечений [Ковалева Л.Г. и др., 1984, 1989; Wasserman L.P. et all, 1981; Berg P.D. et all, 1986; Barbui Т., Finazzi G., 1998]. Рациональный подход к лечению истинной полицитемии требует тщательной и многосторонней оценки клинических проявлений и целенаправленной коррекцию выявленных нарушений [Чернух A.M. и др., 1984; Михайлова Л.Г. и др., 1984; Горбунова Н.А. и др., 1989].

Согласно современным представлениям, в становлении патологического процесса при истинной полицитемии важную роль играют расстройства периферического кровообращения [Козинец Г.И., Макаров В.А., 1997; Лиховецкая З.М. и др., 1989]. Речь идет не только о нарушениях транспортной функции в микроциркуляторном русле, но и об изменениях транскапиллярного обмена, которые представляют взаимосвязанный процесс. Известно, что кровоток в системе микроциркуляции зависит как от тонуса сосудов, так и от реологических свойств крови.

1996].

Гемореологические нарушения чаще всего носят универсальный характер, и это определяет их важную роль в развитии самых разнообразных патологических состояний в т.ч. при истинной полицитемии [Лиховец-кая З.М. и др., 1989;Мчелишвили Г.И., 1986].

Исследованию гемореологии и микроциркуляции у больных ИП посвящен целый ряд работ. В настоящее время гемореология обогащается современными методами, все глубже проникающими в сущность биофизических процессов [Бессмельцев С.С. и др. 1989; Горбунова Н.А.. и др., 1989; Gertz M.A., Kyle В.А.,1995]. В связи с этим, полученные ранее данные нуждаются в уточнении с позиции современной реологии. Учитывая сложность всего комплекса реологических параметров крови, можно предположить, что у больных ИП изменения гомеостаза могут быть разнонаправленными и одни могут компенсировать другие. В этой ситуации большой диагностической ценностью будет обладать комплексное изучение данных параметров, т.е. гемореологический профиль. Представляется актуальным определение гемореологического профиля на различных стадиях развития болезни, выявление роли этих нарушений в клинике заболевания и проведение на этой основе оптимизации программ терапии истинной полицитемии с целенаправленным фармакологическим регулированием реологических свойств.

Цель работы: определение микроциркуляторных и гемореологиче-ских параметров у больных истинной полицитемией на различных стадиях болезни, роли нарушений микроциркуляции и гемореологии в клиническом течении заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить состояние микроциркуляторного русла на различных стадиях истинной полицитемии.

2. Определить динамику изменений вязкости крови в зависимости от стадии болезни и этапов лечения.

3. Выявить степень нарушений агрегации и дезагрегации эритроцитов, их формы и деформируемости у больных истинной по-лицитемией на различных стадиях заболевания.

4. Выявить взаимосвязь исходных данных гемореологии и липид-ного спектра плазмы у больных истинной полицитемией.

5. Определить влияние эксфузионной, дезагрегирующей и цито-статической терапии на показатели гемореологии и микроциркуляции.

Научная новизна

На основании результатов комплексного исследования параметров гемореологии (с применением различных методик исследования) и микроциркуляции, а также липидного спектра плазмы в сопоставлении

с клиническими особенностями течения заболевания, получены новые данные, позволившие оценить состояние микроциркуляторного русла, внутри - и внесосудистые нарушения и вязкостно-динамические свойства крови, их взаимосвязь и роль в патогенезе истинной полицитемии.

Проведенные исследования позволили выявить новые особенности гемореологических нарушений у больных истинной полицитемией, характерные для различных стадий заболевания.

Изучена динамика расстройств гемореологических свойств крови под воздействием различных схем лечения.

Практическая значимость работы.

Применение в диагностических целях использованных в работе методов обследования позволяет, по результатам оценки параметров микроциркуляции и гемореологии, прогнозировать клинические расстройства у больных истинной полицитемией.

Установленные в ходе исследования особенности реологических и микроциркуляторных нарушений, а также сдвигов липидного спектра плазмы у больных истинной полицитемией позволяют расширить возможности диагностики, более точно оценивать риск осложнений и оптимизировать лечение пациентов.

Применение используемых автором методик оценки состояния ге-мореологии позволяет осуществлять целенаправленную коррекцию выявленных расстройств, проводя профилактику сосудистых осложнений и дальнейшего прогрессирования заболевания.

Внедрение в практику

1. Предложенный в работе комплекс методов диагностики гемореологических и микроциркуляторных нарушений применяется с 1998 года в городском гематологическом отделении клинической больницы №12 г. Нижнего Новгорода при обследовании больных истинной поли-цитемией и другими гемобластозами.

2. Отработанная автором методика планирования лечения больных полицитемией на основании данных о состоянии гемореологии и мик-роциркуляторного русла с 1998 года внедрена в клиническую практику в городском гематологическом отделении клинической больницы №12 г. Нижнего Новгорода.

3. Основные положения диссертации используются с 2001 года в процессе преподавания на кафедре госпитальной и военно-полевой терапии с курсом токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинского института Федеральной пограничной службы РФ при НГМА.

Положения, выносимые на защиту:

1. При истинной полицитемии имеют место выраженные нарушения микроциркуляции с системным и генерализованным поражением микрососудов с изменением их количества, тонуса, нарушением проницаемости сосудистой стенки, замедлением скорости кровотока. Эти нарушения усугубляются нарушениями гемореологии с повышением динамической вязкости крови на всех градиентах сдвига, изменением агрегации эритроцитов и, в большей степени, дезагрегации, снижением деформируемости эритроцитов, а также снижением количества диско-цитов и нарастанием процента патологических форм (сфероцитов, эхи-ноцитов, стоматоцитов).

2. Характер, интенсивность микроциркуляторных и реологических нарушений зависят от стадии болезни и, в значительной степени, определяют клиническую картину.

3. В развитии сосудистых осложнений у больных истинной поли-цитемией важная роль принадлежит сдвигам липидного спектра за счет повышения атерогенных фракций.

4. Трехкомпонентная терапия с включением дезагрегантов, гемо-эксфузий с замещением реополиглюкином, цитостатических средств приводит к значительному улучшению показателей гемореологии и микроциркуляции, что является составной частью лечебного эффекта.

Апробация работы

Результаты проведенной работы доложены на конференциях кафедры госпитальной терапии Нижегородской государственной медицинской академии, кафедры госпитальной и военно-полевой терапии с курсом токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинского института Федеральной пограничной службы РФ при НГМА, диспан-серно-поликлинического отделения гематологического научного центра г. Москвы, II международной конференции по микроциркуляции и гемореологии в 1999 году (Ярославль), международной конференции по гемореологии в 2001 году (Ярославль), на научно-практической конференции Военно-медицинского института Федеральной пограничной службы РФ при НГМА, посвященной Дню науки в 2002 году, на расширенном заседании кафедры госпитальной и военно-полевой терапии с курсом токсикологии и медицинской защиты, кафедры внутренних болезней Военно-медицинского института Федеральной пограничной службы РФ при НГМА, кафедры скорой и неотложной помощи с курсом анестезиологии и реанимации Нижегородской государственной медицинской академии, кафедры лучевой диагностики Нижегородской государственной медицинской академии, кафедры военно-полевой терапии Российской Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург) в 2003 году.

По теме диссертации опубликовано 14 работ, в которых изложены основные ее положения.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. .

Текстовая часть диссертации изложена на/Д> страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 33 рисунками.

Список литературы включает 164 отечественных и иностранных источников.

Соавторы.

Автор выражает глубокую признательность принимавшим участие в работе д.м.н. профессору ГНЦ РАМН Ковалевой Л.Г., сотрудникам кафедры госпитальной и военно-полевой терапии ВМИ ФПС РФ при НГМА д.м.н. доценту Андрюхину В.И., к.м.н. доценту Михайловой Е.В., к.м.н. доценту Шабанову В.А., сотруднику кафедры внутренних болезней ВМИ ФПС РФ при НГМА к.м.н. доценту Лапшиной Л.А., заведующему отделом гемосорбции и гипербарической оксигенации НИИТО д.м.н. профессору Левину Г.Я., сотрудникам клинической больницы №12 г. Нижнего Новгорода Муравьеву В.В., Мурыги-ной СВ., Стрелковой О.Ю., врачу-гематологу Нижегородского областного диагностического центра Парфентьеву В.А.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В ходе выполнения настоящей работы в условиях городского гематологического отделения клинической больницы № 12 г. Нижнего Новгорода было проведено стационарное и амбулаторное обследование 160 больных истинной полицитемией. Среди них женщин было - 90, мужчин - 70. Средний возраст больных составил 51 год.

Диагноз был верифицирован на основании общеклинических и гематологических исследований, подтвержден данными трепанобиопсии, динамическим наблюдением от 2 до 20 лет.

Больные с симптоматическими эритроцитозами исключались из исследования.

Лабораторные и инструментальные методы исследования включали методики по изучению микроциркуляции, методики по изучению гемореологических свойств крови, а также липидного спектра плазмы. Микроциркуляция изучалась методом биомикроскопии сосудов конъюнктивы глазного яблока с помощью капилляроскопа марки «М-70А» (суммарное увеличение *60). Для количественной суммарной оценки

всех характеристик микроциркуляции был использован общий конъ-юнктивальный индекс (ОКИ), который определялся сложением патологических изменений всех компонентов микроциркуляции.

Спонтанная агрегация (АГЭ) и гидродинамическая дезагрегация эритроцитов (ДГЭ) при постоянном гематокрите 0,30 г/л исследовались на реоскопе, сконструированном по методу H.Schmid-Schonbein (1973) в модификации Г.Я.Левина с соавт. (1984). Оценивали скорость спонтанной агрегации эритроцитов (Т ХА - время достижения половины максимальной амплитуды агрегации). Дезагрегация эритроцитов при скорости сдвига -2 с"1,4 с"'и 8 С'1 определялась в процентах по отношению к максимальной амплитуде агрегации эритроцитов. Деформируемость эритроцитов (ДЭ) изучали в условиях искусственного сдвигового потока на приборе ригидометре, методом, предложенным Левиным ГЛ. с соавторами (1989), в котором эритроциты подвергались вытяжению в искусственном ламинарном сдвиговом потоке; при этом деформируемость выражалась в процентах вытянутых (деформированных) клеток. Динамическая вязкость цельной крови (ДВК) изучалась на ротационном вискозиметре ВИР-75 М конструкции А.Н.Сундукова (1978) с двумя коаксильными цилиндрами на 5 фиксированных градиентах скорости сдвига от 1 до 43 Геометрия (форма) эритроцитов определялась с помощью фазово-контрастной микроскопии.

Лабораторно-инструментальное исследование включало анализ крови с подсчетом эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гематокрита, измерение массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ) и объема циркулирующей крови (ОЦК), оценку показателей липидного обмена (холестерина, триглицеридов, липопротеидов), уровня мочевой кислоты, а также некоторых показателей свертывающей и противосверты-вающей системы (протромбинового индекса, АЧТВ, АТВ, ТРВР, ФМК, этанолового теста, фибринолитической активности, антитромбина-Ш, XIII фактора, агрегации тромбоцитов с АДФ, адреналином и ристоми-цином, уровня фибриногена).

Все полученные данные подвергались статистической обработке с использованием пакета прикладных программ "MED STAT", "MICROSOFT EXCEL" с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (т). Использовались критерии достоверности Стьюдента (t), Фишера, уровней значимости (Р) разностным методом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В работе дается анализ реологического статуса у 160 больных истинной полицитемией (количества эритроцитов, гематокрита, динамической вязкости крови), микрореологических нарушений эритроцитов

(формы, деформируемости, агрегации и дезагрегации эритроцитов) и показателей микроциркуляции (фона, морфологического строения сосудов, количества функционирующих капилляров, состояние тонуса и кровотока, наличия агрегатов эритроцитов). В качестве контроля нормы использовались 65 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и по полу (структурно) - сотрудников медицинских учреждений и военно-медицинского института. Комплексный подход позволил определить у больных истинной полицитемией гемореологический профиль, изменения которого характеризовались общими тенденциями (см. рис.№1).

---о---Контроль —■—1ст —Д—1ГА"ст

—1-II "Б"ст —о—1|| ст

Рисунок №1. Гемореологический профиль у больных истинной полицитемией.

Так, показатели красной крови (гемоглобин и количество эритроцитов), гематокрит и количество тромбоцитов, динамическая вязкость крови при всех градиентах сдвига были значительно выше показателей

группы контроля уже у больных с начальной стадией истинной полици-темии. По мере прогрессирования заболевания вышеуказанные показатели давали максимальные отклонения от нормы. Существенные изменения данных параметров имели место у больных без признаков обострения заболевания, что подтверждает их роль в патогенезе и прогресси-ровании полицитемии.

В терминальной стадии регистрировались снижение показателей красной крови в сочетании со значительным снижением вязкости крови. В то же время, другие показатели, такие как общий конъюнктивальный индекс, деформируемость и форма эритроцитов имели ту же тенденцию к нарастанию по мере прогрессирования болезни, с максимальными отклонениями в развернутой стадии; в терминальной же стадии данные параметры оставались сниженными в 1,5-2 раза. Особенно это касалось формы эритроцитов: резко снижалось количество дискоцитов, нарастал процент патологических форм, Кроме того, снижалась деформируемость эритроцитов.

В периферической крови у обследованных больных истинной по-лицитемией отмечался повышенный гематокрит уже на начальной стадии заболевания. Максимальный подъем этого параметра имел место в развернутой стадии, достигая у отдельных больных 0,7-0,72 г/л. В терминальной стадии данный показатель снизился. Повышение гематокри-та, прежде всего, было связано с высоким эритроцитозом. У обследуемых больных количество эритроцитов было увеличенным уже в начальной стадии, максимальное повышение отмечено у больных в развернутой стадии. В терминальной стадии количество эритроцитов было ниже нормального, а у 8 больных развилась анемия различной степени тяжести. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов при эритремии оказывает определенное влияние на текучесть крови. Кроме того, при гематокрите более 0,4 г/л вязкость крови находится в логарифмической зависимости от этого показателя [Stone O.H., 1968]. У больных истинной полицитемией нами было отмечено повышение фактической массы циркулирующих эритроцитов на 33% от расчетного в начальной стадии. Максимальное отклонение имело место у больных со П"Б" стадией. Это, в свою очередь, привело к повышению глобулярной массы с повышением объема циркулирующей крови (в 1,5-1,7 раз выше должного).

Для изучений микроциркуляции у больных истинной полицитеми-ей был использован метод биомикроскопии сосудов конъюнктивы глазного яблока с помощью капилляроскопа марки «М-70А» (суммарное увеличение Х60). Информация, полученная в результате исследования, позволяет судить о состоянии микрокровотока в целом, а не по отдельным параметрам. Были выявлены отчетливые нарушения микроцирку-

ляции по данным общего конъюнктивального, периваскулярного, сосудистого и внутрисосудистого индексов.

У больных с начальной стадией ИП отмечено повышение ОКИ в 2,4 раза. По мере прогрессирования обший конъюнктивальный индекс нарастал с максимальным увеличением его в развернутой стадии болезни с миелоидной метаплазией селезенки (см. рис №2). При этом было установлено, что удельный вес разных микроциркуляторных нарушений неодинаков на различных стадиях заболевания. Так на ранних этапах преобладали функциональные нарушения в виде увеличения количества функционирующих капилляров, нарушение тонуса сосудов, что можно трактовать как приспособительный механизм на уровне микроциркуляции вследствие повышения объема циркулирующей крови. Замедление скорости кровотока было умеренным. Наличие агрегатов эритроцитов в капиллярах отмечалось лишь только у ХА части больных. В развернутой стадии максимальных отклонений достигали нарушения кровотока вплоть до стазов, агрегация эритроцитов имела место в артериолах, капиллярах и венулах, нарастали морфологические изменения сосудов, что определяло в комплексе выраженные нарушения микроциркуляции в целом. В терминальной стадии микроциркуляторная картина имела свои особенности. Фон обычно был мутный, у 50% больных отмечено наличие кровоизлияний, периваскулярного отека и геморрагии. Нарастали сосудистые нарушения в виде аневризматических расширений.

Рисунок №2. Динамика общего конъюнктивального индекса у больных истинной полицитемией.

Кроме того, было отмечено, что различным стадиям полицитемии соответствовали различные типы микроциркуляции. В начальной • стадии отмечались, в основном, гиперемический (80%) и нормо-циркуляторный (20%) типы микроциркуляции. В развернутой стадии у

28 % обследуемых имели место гиперемический и у 32 % гиперемиче-ски-стазический типы микроцикуляции. В терминальной стадии у 2/3 больных имел место спастико-стазический тип микроциркуляции за счет выраженных реологических нарушений с развитием нарушения микроциркуляции III степени (рис. №3).

Рисунок №3. Распределение типов микроциркуляции у больных истинной полицитемией.

У больных ИП выявлены отчетливые нарушения микроциркуляции по данным общего конъюнктивального (ОКИ), периваскулярного (ПКИ), сосудистого (СКИ) и внутрисосудистого (ВКИ) индексов (см. табл.№1)

При анализе количественных результатов реологических параметров установлено, что у больных истинной полицитемией имели место выраженные нарушения гемореологии. Они, прежде всего, касались макрореологической характеристики - динамической вязкости крови.

Существенные изменения отмечены и в состоянии микрореологических характеристик эритроцитов, таких как форма, деформируемость и агрегация, оказывающих самое отчетливое влияние на микроциркуляцию [Dintenfass Ь, 1981; Freitas J., 1983].

Таблица № 1

Показатели гемореологии у больных ИП (М±т)

Показатели Контроль п=65 I стадия п=10 II "А"ст. п=75 1ГБ" ст. п=60 III ст. п=15

Эритроциты, хЮ,2/л 4,52±0,1 6,72±0,14* 6,62±0,14* 6,95±0,27* 3,1±0,15*

Гематокрит, г/л) 0,43±0,03 0,62±0,02* 0,66±0,03* 0,63±0,01* 0,42±0,02

Фибриноген, г/л' 0,37±0,01 0,41 ±0,02* 0,38±0,03* 0,29±0,02* 0,37±0,04

ДВК, мПа с 1с1 43 с1 22,0±2,5 5,4±0,1 40,2±2,4* 8,4±0,4* 41,6±2,2* 8,75±0,5* 44,2±1,9* 10,4±0,4* 25,1±2,3* 5,10±2*

ДЭ, % 73,б±4,9 43,5±2,1* 41,2±3,3* 35,1 ±2,2* 65,2±1,8*

ССАЭ, (Т1/2) с 56,1±4,2 45,4±3,1* 46,8±3,2* 46,6±3,2* 49,2±2,1*

Дезагрегация,% 2 с"1 4с"1 8 с-1 24,1±1,5 47,5 ±2,6 59,8±1,9 20,1±1,1 32,75±1,5* 51,2±1,9* 18,5±1,2 25,1±1,1* 35,6±1,9* 17,9±1,1 23,5±3,2* 31,2±1,6* 13,2±1,2 21,1±2,1* 43,5±1,4*

Эритроциты (%) Дискоциты Патологические формы 91,б±2,б 9,4±2,7 88,75±2,4 13,5±2,6 81,4±3,5* 19,7±2,8* 72,4±4,8* 23,5±3,1* 67,3±3,6* 28,9±2,9*

*-данные достоверные по сравнению с контролем при р <0,05)

При анализе деформируемости эритроцитов у больных с различной стадией истинной полицитемии у 90% этот показатель был ниже нормы. Деформируемость эритроцитов при ИП была достоверно снижена уже в начальной стадии с максимальным отклонением в развернутой стадии, причем нарушение этой функции эритроцитов сохранялось и в терминальной стадии. Проведенные исследования выявили значительное снижение количества дискоцитов и увеличение процента патологических форм эритроцитов, в основном за счет эхиноцитов. Эти нарушения носили такую же закономерность, что и ДЭ, т.е. максимальные нарушения наблюдались в развернутой стадии, выраженные нарушения сохранялись в третьей, терминальной стадии болезни.

При анализе исходных агрегатограмм больных истинной полици-темией in vitro методом реоскопии было показано умеренное нарастание скорости спонтанной агрегации эритроцитов. У трети больных в развернутой стадии отмечено существенное увеличение скорости спонтанной агрегации эритроцитов. У данной категории больных в анамнезе отмечены сосудистые осложнения и, помимо этого, имелись отчетливые изменения липидного спектра плазмы с повышением общего холестерина и триглицеридов, а также умеренное повышение фибриногена.

Наиболее существенные нарушения выявлены со стороны гидродинамической дезагрегации. Прочность эритроцитарных агрегатов была выше в среднем на 20% при различных градиентах сдвига и на различных стадиях истинной полицитемии. У 12% больных дезагрегация не наступила совсем.

Рисунок №4. Варианты изменений агрегации и дезагрегации у больных истинной полицитемией.

Показатели динамической вязкости крови, являющейся, интегральной функцией вязкости плазмы крови, гематокрита, деформируемости и агрегации эритроцитов также претерпевает существенные изменения у больных истинной полицитемией.

Было отмечено, что изменения вязкости носят такую же закономерность, как и нарушения микроциркуляции. У больных ИП достоверно установлено повышение динамической вязкости крови при различных градиентах сдвига по сравнению с контрольной группой. ДВК была значительно выше, начиная с начальной стадии заболевания, с максимальными отклонениями в развернутой стадии с последующим снижением в терминальной стадии. Преимущественное повышение вязкости крови отмечено при низких градиентах сдвига. Так, вязкость крови при градиенте сдвига 1 с"1, была выше в 1,5-2 раза. В то же время, при градиенте сдвига 43 с"1 вязкость крови повышена в меньшей степени - в 1,5 раза по сравнению с контролем. В терминальной стадии при отсутствии эритроцитоза сохранялось повышение вязкости крови на 11,3%. Данный феномен можно объяснить выявленными нами снижением деформируемости эритроцитов, уменьшением количества дискоцитов и нарушениям дезагрегации эритроцитов. Это вполне согласуется с современными научными представлениями о синдроме повышенной вязкости крови [Козинец Г.И., Макаров В.А., 1997].

Агрегация Дезагрегация

Нами было проанализировано состояние микроциркуляции и гемо-реологии, некоторых параметров гемостаза и липидного обмена у больных истинной полицитемией с осложнениями преимущественно сосудистого характера (инфарктом миокарда, острыми нарушениями мозгового кровообращения, тромбофлебитом сосудов ног, эритромелалгия-ми). В качестве группы сравнения были выбраны больные, у которых течение ИП не сопровождалось осложнениями.

Результаты исследования показали, что целый ряд параметров (ВКИ, дезагрегация, форма эритроцитов, ДЭ) у больных с осложнениями ИП не только патологически изменены, но и достоверно отличаются от таковых у больных с неосложненными формами ИП (см. табл. №2).

Таблица №2

Лабораторные характеристики больных истинной полицитемией с не осложненным и осложненным течением заболевания.

Показатели. Контроль п=65 Больные ИП без эсложнений, п=3б Больные ИП с осложнениями п=35

Гемоглобин, г/л 123,1±2,1 196,47±3,3* 191,7±3,2*

ЭритроцитыхЮ12 /л 4,52±0,1 6,69±0,11* 6,63±0,13*

Тромбоцитых 109 249,3±21,4 458,7±28,5* 503,03±24,9*

Гематокрит, г/л 0,43+0,03 0,66±0,21 * 0,67±0,2*

ОКИ ВКИ 17,б±3,2 5,3+1,8 67,03±1,8*1 41,3±2,2* 81,7±2,1* 48,6±2,9*)**

ДВК (мПа) 1 с1 43с1 22,0±2,5 5,4±0,1 54,85±1,68* 8,4±0,9* 59,8±1,8* 10,4±036*

ССАЭ (Т !Л) с. 56,1±4,2 46,1+1,6* 47,3±1,8*

Дезагрегация, % 2 с'1 4 с-1 8с-' 24,1±1,5 47,5 ±2,6 59,8±1,9 22,3±1,1* 28,3±1,2* 50,2±2,2* 20,2±1,1*)** 23,5±1,2** 41,4±1,9**

Форма эритроцитов (%) Дискоциты Патологические формы 91,6±2,6 9,4±2,7 76,6±1,9* 22,3±2,1* 71,1±1,8 *)** 28,8±2,7*)**

Общий холестерин (ммоль/л) ипопротеиды(ммоль/л) триглицериды (ммоль/л) 4,8±0,10 7,30, ±0,21 1,0±0,05 6,2±0,2* 7,5±0,62* 1,2±0,06* 7,5+0,15*)** 7Д±0,07 1,57+0,16*)**

Фибриноген, (г/л) 0,37±0,1 0,33±0,2* 0,49+0,2*)**

♦-достоверные различия (р<0,05) с контролем

*)** -достоверные различия (р<0,05) с первой группой

Таким образом, гемореологические нарушения (снижение деформируемости эритроцитов, повышение агрегационных свойств эритроцитов со снижением дезагрегации последних, изменение формы эритроцитов), обнаруженные у больных истинной полицитемией, приводят к нарушению микроциркуляции с соответствующими клиническими проявлениями. Кроме того, повышение массы циркулирующих эритроцитов, повышение динамической вязкости крови при всех градиентах сдвига, нарушение процесса «агрегация-дезагрегация» в совокупности с увеличением количества тромбоцитов с их гиперагрегацией, играют важную роль в возникновении тромботических осложнений. Выявленные изменения липидного спектра плазмы с повышением атерогенных фракций у больных истинной полицитемией, особенно в группе с осложненным течением, позволяют говорить об их определенной роли в развитии ге-мореологических нарушений. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных ИП происходят закономерные нарушения реологических свойств крови и микроциркуляции, главными из которых являются снижение деформируемости эритроцитов, нарушение формы, усиление их агрегационных свойств, увеличение вязкости крови, появление стазов на уровне микроциркуляции, нарушение тонуса сосудов. Эти нарушения в известной мере коррелируют со стадией заболевания, тяжестью клинических проявлений, наличием сосудистых осложнений, и выраженностью биохимических исследований, и, следовательно, могут рассматриваться в качестве факторов патогенеза как самой ИП, так и ее прогрессирования.

У больных ИП определены взаимосвязи между показателями микроциркуляции и гемореологии, гемореологии и липидного спектра плазмы, гемореологии и гемостаза.

Подвергнуты корреляционному анализу количественные показатели макро - и микрогемореологии, микроциркуляции и гемостаза. Кроме того, определены корреляционные связи между показателями липидно-го спектра плазмы (общим холестерином, триглицеридами, - ли-

попротеидами).

Анализ полученных данных позволил придти к следующим основным положениям. Наиболее отчетливое влияние на микроциркуляцию с повышением ОКИ оказывают динамическая вязкость крови при градиенте сдвига 1 с"1 (г=0,40, при р<0,05), количество дискоцитов (г=0,42, при р<0,05) и агрегация тромбоцитов (г=0,31, при р<0,05). Обнаружилась положительная высокая корреляционная связь между внутрисосу-дистым конъюнктивальным индексом и уровнем фибриногена (г=0,67, при р<0,05). Выявленная дислипидемия у больных истинной полиците-мией сопровождалась положительной коррелятивной связью между

содержанием общего холестерина и триглицеридов плазмы и динамической вязкостью крови при 1с"1 (г=0,31, при р<0,05; г=0,52, при р<0,05).

Оценка коррелятивной связи показателей крови, микроциркуляции и гемореологии показала более тесную положительную коррелятивную связь между количеством эритроцитов и дезагрегацией при 4 с"1 (г=0,63, при р<0,05), отрицательную связь между уровнем гемоглобина и'дина-мической вязкостью крови при градиенте сдвига 43 с"1 (г=-0,40, при р<0,05).

Обнаружены корреляционные взаимосвязи количества тромбоцитов с деформируемостью эритроцитов (г=0,40, при р<0,05), скоростью спонтанной агрегации эритроцитов (г=0,63, при р<0,05).

Полученные взаимосвязи у больных ИП позволяют судить о взаимовлиянии показателей гемореологии, микроциркуляции, гемостаза, а также липидного спектра плазмы.

Для выяснения возможности использования показателей геморео-логии и микроциркуляции для оценки эффективности терапевтического воздействия у больных истинной полицитемией при применении различных схем лечения.

Исследования проводились в трех группах пациентов: I группа (п=36) получала только гемоэксфузии; II группа (п=40) - гемоэксфузии и дезагреганты; III группа (п=42) - гемоэксфузии, дезагреганты и цито-статики.

При применении первой схемы лечения нормализовались показатели гемоглобина, количество эритроцитов и гематокрита. Все это привело к нормализации динамической вязкости крови при всех градиентах сдвига, незначительному снижению скорости спонтанной агрегации эритроцитов на (2%) и уменьшению прочности агрегатов с улучшением дезагрегации.

Улучшение указанных параметров гемореологии сопровождалось значительным улучшением показателей микроциркуляции со снижением ОКИ на 25%. В результате лечения получен хороший клинический эффект у основной части (58%) больных первой группы, у 37% удовлетворительный и у 5% больных клинический эффекта отсутствовал (См. рис. №5).

Однако у больных этой группы сохранились тромбоцитоз и лейкоцитоз, оставались без существенной динамики такие показатели как деформируемость эритроцитов и содержание дискоцитов.

Рисунок №5. Клинический эффект от применения первой схемы лечения больных истинной полицитемией.

Во II группе выявлены позитивные изменения всех показателей ге-мореологии и микроциркуляции со значительным улучшением показателей агрегации и дезагрегации. Однако не улучшились показатели ДЭ и содержание дискоцитов. Более существенное улучшение отмечалось со стороны параметров гемореологии и микроциркуляции. Во второй группе увеличилось количества больных с хорошим клиническим эффектом до 64%, в 23% случаях эффект расценен как удовлетворительный, а у 13% больных не было клинического эффекта (Рис. №6).

□хороший

□ удовлетворительный ■ нет эффекта

13%

Рисунок №6. Клинический эффект от применения второй схемы лечения больных истинной полицитемией.

Как показали проведенные исследования, наиболее выраженный клинический эффект (79%) достигнут в III группе больных (Рис. №7).

□хороший

□ удовлетворительный ■ нет эффекта

79%

Рисунок №7. Клинический эффект от применения третьей схемы лечения больных истинной полицитемией.

Положительная клиническая динамика в данной группе со значительным уменьшением или исчезновением жалоб сопровождалось отчетливым улучшением показателей крови и реологических свойств крови: нормализацией показателя гематокрита, динамической вязкости крови при всех градиентах сдвига, снижением скорости спонтанной агрегации эритроцитов и улучшением процесса дезагрегации последних. В данной группе отмечено существенное улучшение показателей деформируемости эритроцитов и увеличение количества дискоцитов со снижением патологических форм.

Тем не менее, не удалось полностью нормализовать показатели деформируемости эритроцитов, их формы, агрегационных свойств. Полученные данные свидетельствуют об известных пределах гемореологиче-ской эффективности примененных традиционных терапевтических программ истинной полицитемии. В связи с этим, при выраженных нарушениях гемореологии, при осложненном течении, в комплексном лечении больных истинной полицитемией должны применяться методы более мощного реологического действия.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о существенном вкладе нарушений микроциркуляции и гемореологии в клинику истинной полицитемии. Расстройства гемореологического профиля и микроциркуляторных параметров являются неотъемлемой частью всего большого комплекса патологических сдвигов на клеточно-тканевом уровне, формирующих картину и исход данного заболевания. Интересен и чрезвычайно важен тот факт, что параметры крови, изученные в работе, могут служить не только диагностическими маркерами, но и прогностическими показателями: именно успешность (или безуспешность) коррекции последних дает повод предполагать успешность (или безуспешность) проводимого лечения при истинной полицитемии.

ВЫВОДЫ

1. У больных истинной полицитемией имеют место нарушения микроциркуляции, выявляемые повышением общего конъюнктивально-го индекса; эти изменения нарастают по мере прогрессирования болезни. Отмечено генерализованное поражение микрососудов коньюнктивы глазного яблока с изменением количества, проницаемости сосудистой стенки, тонуса, замедлением скорости кровотока и появлением агрегации эритроцитов различной степени.

2. ГемореологическиЙ профиль у больных истинной полицитемией характеризуется: повышением динамической вязкости крови при всех градиентах сдвига, снижением деформируемости эритроцитов, гиперагрегацией эритроцитов со снижением их дезагрегации, уменьшением числа дискоцитов и увеличением

ем числа дискоцитов и увеличением количества патологических форм эритроцитов.

3. Изменения гемореологии коррелировали (г=+0,31и 0,52 при Р<0,05) со сдвигами показателей липидного обмена, что позволяет использовать результаты анализа холестерина и триглицеридов в качестве функциональных тестов при истинной полицитемии.

4. Показатели гемореологического профиля отражают степень выраженности патологического процесса: количество дискоцитов, деформируемость эритроцитов, дезагрегация снижаются по мере прогресси-рования заболевания, достигая критически низких величин в развернутой стадии; агрегация эритроцитов, динамическая вязкость крови, микроциркуля горные нарушения повышаются по мере прогрессирования заболевания; в терминальной стадии заболевания значение этих величин уменьшается, приближаясь к норме, в то же время сохраняется резкое снижение процента дискоцитов.

5. Динамика показателей микроциркуляции и гемореологии соответствуют клиническому эффекту проводимой терапии истинной поли-цитемии эксфузионной, дезагрегантной и цитостатической терапии. Наибольшая коррекция микрокоагуляционных и гемореологических отклонений наблюдается в группе больных с трехкомпонентной комплексной терапией.

6. Использование показателей гемореологического профиля для диагностики и мониторирования состояния организма при истинной полицитемии, позволяет более качественно планировать целенаправленную программу лечения и проводить профилактику тромбозов и других осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном обследовании больных истинной полицитемией целесообразно в качестве дополнительных методов исследования использовать показатели состояния микроциркуляторного русла и гемо-реологического профиля.

2. Показатели состояния микроциркуляторного русла и геморео-логического профиля могут служить прогностическим критерием при оценке риска развития тромботических и других осложнений истинной полицитемии: повышение величины исследуемых маркеров в 2 и более, раз свидетельствует о высоком риске осложнений.

3. При невозможности исследования гемореологического профиля, в качестве показателя, косвенно характеризующего вязкость крови у больных истинной полицитемией можно использовать уровень тригли-церидов в плазме крови: повышение последнего в 1,5 и более раз, соответствует клинически значимому повышению вязкости крови.

4. При назначении лечения больным истинной полицитемией следует отдавать предпочтение трехкомпонентной терапии с включением гемоэкфузий, дезагрегантов и цитостатических препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Муравьева Л.П. Микроциркуляторные нарушения у больных полицитемией // Клинические аспекты, нарушений микроциркуляции и реологии крови. - Горький: ГМИ, 1984. - С. 84-88.

2. Муравьева Л.П., Ковалева Л.Г. Микроциркуляторные нарушения в клинике полицитемии // Матер. II Всесоюзного съезда гематологов и трансфузиологов 15-18 октября 1985 г. -Львов, 1985. - С. 226.

3. Муравьева Л.П., Парфентьев В.А. Дифференциальная диагностика эритроцитарных глобулий // Диагностические и лечебные ошибки врача. - Горький: ГМИ, 1985. - С. 118-122.

4. Муравьева Л.П., Шабанов В.А. Клиническое значение нарушений гемореологин у больных истинной полицитемией // Матер. Межд. конф. «Экспериментальные и клинические аспекты адаптации микроциркуляции».-Ярославль, 1995. - С. 48-51.

5. Муравьева Л.П., Шабанов В.А., Муравьев В.В., Мурыгина СВ. Нарушения реологических свойств крови и микроциркуляции при истинной полицитемии // Матер. Межд. конф. «Микроциркуляция» -Москва - Ярославль, 1997. - С. 192-193.

6. Муравьева, Л.П., Муравьев В.В., Шабанов В.А. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых осложнений у больных истинной поли-цитемией //Матер. I обл. кардиологической конф. «Актуальные проблемы практической кардиологии». - Н.Новгород, 1997. - С. 80.

7. Муравьева, Л.П., Шабанов В.А., Муравьев В.В. Реологические подходы в лечении и профилактике острых и сердечно-сосудистых нарушений при истинной полицитемии // Матер.И обл. кардиологической конф. «Актуальные проблемы практической кардиологии». -Н.Новгород, 1999.-С. 78.

8. Муравьева Л.П., Муравьев В.В., Мурыгина СВ. Факторный анализ реологических свойств крови и микроциркуляции у больных истинной полицитемией // Матер. II Межд. конф. «Микроциркуляция и гемореология». - Ярославль-Москва, 1999. - С. 206-207.

9. Муравьева Л.П., Шабанов В.А., Левин Г.Я., Муравьев В.В, Мурыгина СВ., Михайлова Е.В. Реологические факторы риска острых тромботических сердечно-сосудистых осложнений при истинной поли-цитемии // Матер. Всероссийской науч. - практ. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром, проблемы лечения». - Москва, 2000. - С63-64.

10. Муравьева Л.П., Муравьев В.В., Михайлова Е.В., Мурыгина СВ. Роль реологических нарушений крови в развитии сердечнососудистых осложнений при истинной полидитемии // Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у военнослужащих. - Н.Новгород, 2000. - С. 63-64.

11. Муравьева Л.П., Муравьев В.В., Михайлова Е.В., Мурыгина СВ. Опыт применения лечебного плазмафереза в гематологии // Матер, науч. - практ. конф. «Кровь и старение».- Самара, 2001. - С.31-32.

12. Муравьева Л.П., Муравьев В.В, Шабанов В.А., Мурыгина СВ., Михайлова Е.В. Особенности нарушений гемореологии у больных истинной полицитемией и симптоматическими эритроцитозами // Матер. Межд. конф. по гемореологии. - Ярославль, 2001. - С.95.

13. Михайлова Е.В, Левин ГЛ., Шабанов В.А., Стрелкова О.Ю., Муравьева Л.П. Исследование деформируемости эритроцитов при артериальной гипертензии с помощью ригидометрии и морфологического анализа//Там же. - С18-19.

14. Муравьев В.В., Муравьева Л.П., Андрюхин В.И. Клинико-гемореологическая эффективность эритроцитафереза у больных истинной полицитемией // Нижегородский мед. журн. - Приложение к НМЖ. Озонотерапия. - 2003. - С. 279-280.

Тираж 100 экз. Ризограф 011-3750

Нижегородский НИИ травматологии и ортопедии г. Нижний Новгород, Верхне-Волжская наб., 18 Лицензия ЛР №020899 от 14.07.1999

* - 289 Г

4. Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И О РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВАХ КРОВИ.9

1.1.Общие понятия о микроциркуляции.9

1.1.2 Гемореология и ее основные параметры. 12

1.1.3 Агрегация и дезагрегация эритроцитов и факторы, влияющие на них.14

1.1.4 .Деформация эритроцитов. 16

1.1,5.Форма (геометрия) эритроцитов. 18

1.2.Реологические свойства крови и микроциркуляция у больных истинной полицитемией.20

ВЫВОДЫ

1.У больных истинной полицитемией имеют место нарушения микроциркуляции, выявляемые повышением общего конъюнктивального индекса; эти изменения нарастают по мере прогрессирования болезни. Отмечено генерализованное поражение микрососудов конъюнктивы глазного яблока с изменением количества, проницаемости сосудистой стенки, тонуса, замедлением скорости кровотока и появлением агрегации эритроцитов различной степени.

2.Гемореологический профиль у больных истинной полицитемией характеризуется: повышением динамической вязкости крови при всех градиентах сдвига, снижением деформируемости эритроцитов, гиперагрегацией эритроцитов со снижением их дезагрегации, уменьшением числа дискоцитов и увеличением количества патологических форм эритроцитов.

3.Изменения гемореологии коррелировали (г= +0,31 и 0,52 при Р<0,05) со сдвигами показателей липидного обмена, что позволяет использовать результаты анализа холестерина и триглицеридов в качестве функциональных тестов при истинной полицитемии.

4.Показатели гемореологического профиля отражают степень выраженности патологического процесса: количество дискоцитов, деформируемость эритроцитов, дезагрегация снижаются по мере прогрессирования заболевания, достигая критически низких величин в развернутой стадии; агрегация эритроцитов, динамическая вязкость крови, микроциркуляторные нарушения повышаются по мере прогрессирования заболевания; в терминальной стадии заболевания значение этих величин уменьшается, приближаясь к норме, в то же время сохраняется резкое снижение процента дискоцитов.

5.Динамика показателей микроциркуляции и гемореологии соответствуют клиническому эффекту проводимой терапии истинной полицитемии эксфу-зионной, дезагрегантной и цитостатической терапии. Наибольшая коррекция микрокоагуляционных и гемореологических отклонений наблюдается в группе больных с трехкомпонентной комплексной терапией. б.Использование показателей гемореологического профиля для диагностики и мониторирования состояния организма при истинной полицитемии, позволяет более качественно планировать целенаправленную программу лечения и проводить профилактику тромбозов и других осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном обследовании больных истинной полицитемией целесообразно в качестве дополнительных методов исследования использовать показатели состояния микроциркуляторного русла и гемореологического профиля.

2. Показатели состояния микроциркуляторного русла и гемореологического профиля могут служить прогностическим критерием при оценке риска развития тромботических и других осложнений истинной полицитемии: повышение величины исследуемых маркеров в 2 и более, раз свидетельствует о высоком риске осложнений.

3. При невозможности исследования гемореологического профиля, в качестве показателя, косвенно характеризующего вязкость крови у больных истинной полицитемией можно использовать уровень триглицеридов в плазме крови: повышение последнего в 1,5 и более раз, соответствует клинически значимому повышению вязкости крови.

4. При назначении лечения больным истинной полицитемией следует отдавать предпочтение трехкомпонентной терапии с включением гемоэкфу-зий, дезагрегантов и цитостатических препаратов.