Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Микрофлора кишечника и некоторые показатели иммунитета при демиелинизирующих заболеваниях нервной системы

На правах рукописи

РГБ ОД

• 5 МАР 200/

КИСЕЛЕВ Дмитрий Владимирович

МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛЕ ИММУНИТЕТА ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Иваново 2002

Работа выполнена на кафедре нервных болезней и медицинской генетики с курсом нейрохирургии Ярославской государственной медицинской академии.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Н. Н. Спирин Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор В.А. Романов Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Л. И. Краснощекова Доктор медицинских наук А. Н. Белова.

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится "27" марта 2002 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 в Ивановской государственной медицинской академии по адресу:

153462, г. Иваново, пр. Энгельса, д. 8.

I

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии Автореферат разослан " 2002 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Л.А. Жданова

1 Ч

,0

АКТУАЛЬНОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Демиелинизирующие заболевания нервной системы являются одной из актуальных проблем неврологии, что обусловлено высокой распространенностью данной патологии среди наиболее трудоспособной части населения, значительным процентом инвапидизации больных и, нередко, фатальным характером процесса. До сих пор недостаточно полно разработаны вопросы этиопатогенеза этой группы заболеваний, что значительно ограничивает возможности терапии. Как при демиелинизирующих полиневропатиях (Коновалов Г.В., 1975; Плеснов В.М. и соавт., 1982; Манелис З.С., 1997; Waksman B.S., Adams R.D., 1955; Poser С.М., 1982; England J.D., 1990), так и при рассеянном склерозе (Завалишин И.А. и соавт., 1990; Гусев Е.И. и соавт., 1997; Allen I., 1991; Bernard С.С., Kelerode R.N., 1992; Kesselring J., Lassmann H., 1997) очевидна патогенетическая роль иммунных нарушений. Одним из факторов, тесно связанных с изменениями в иммунном статусе, является состояние микрофлоры кишечника. Известно, что выпадение функций нормальной микрофлоры с последующей активацией условно-патогенных микроорганизмов вызывает нарушения со стороны как местного, так и системного иммунного ответа (Чахава О.В. и соавт.,1982; Куваева И.Б., Ладодо B.C., 1991; Воробьев A.A. и соавт., 1996; Savage D.C. et al., 1975; Waaij D. van der., 1981; Brandtzaeg P., et al., 1988; Woolverton C.J. et al., 1992). Возможная роль условно-патогенной флоры как причинного или триггерного фактора обсуждается при ряде аутоиммунных заболеваний: ревматоидном артрите (Фризен Б.Н., 1998), болезни Бехтерева (Бевз Н.И. и соавт.,1990), системных васкулитах (Sonier T., Finegold S.M., 1995) и др. Предполагается участие инфекционного агента, индуцирующего развитие иммунопатологического процесса, и при демиелинизирующей патологии: рассеянном склерозе (PC), первичном энцефаломиелопо-лирадикулоневрите (ЭМПРН), синдроме Гийена-Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии (Мозолевский Ю.В.,1992; Пирадов М.А.,1996; Гусев Е.И. и соавт., 1997; Манелис З.С., 1997; Andersen О. et al., 1993; Riise T. et al., 1997). При этом большинство авторов основное значение придает инфекции экзогенной, игнорируя роль условно-патогенной флоры, способной служить источником эндогенного инфицирования и мощной антигенной стимуляции (Лыкова Е.А. и соавт.,1999; Henderson В. et al., 1996). Работ, касающихся состояния кишечной микрофлоры в контексте иммунных нарушений у больных с демиелинизирующими заболеваниями, в доступной нам литературе не обнаружено. Поэтому выявление роли

микрофлоры кишечника в развитии иммунных нарушений у больных с демиелинизирующими заболеваниями и возможности их коррекции с помощью пробиотиков является актуальным.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить роль микрофлоры кишечника в развитии иммунных нарушений у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом и обосновать целесообразность применения про-биотика Бифидумбактерина форте у данной категории больных.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить частоту и характер дисбиотических нарушений кишечника у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом.

2. Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета (субпопуляции лимфоцитов, сывороточные иммуноглобулины С,М,А, циркулирующие иммунные комплексы), фагоцитоза (фагоцитарная активность, фагоцитарное число), функции нейтрофи-лов (спонтанная и стимулированная хемилюминесценция) у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом.

3. Выявить взаимозависимость состояния кишечной микрофлоры, системы иммунитета и особенностей клинического течения заболевания у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом.

4. Обосновать целесообразность включения в комплекс терапевтических мероприятий у больных энцефаломиелополирадикуло-невритом и рассеянным склерозом для коррекции дисбиотических и иммунных нарушений пробиотика Бифидумбактерина форте.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые с применением современных микробиологических и иммунологических методов дана комплексная оценка состояния микрофлоры кишечника, показателей иммунитета в зависимости от клинических особенностей энцефаломиелополирадикулоневрита и рассеянного склероза. Проведено исследование состояния микрофлоры кишечника, выявлена зависимость выраженности дисбиотических нарушений от тяжести заболевания при энцефаломиелополира-дикулоневрите и рассеянном склерозе и иммунологических - от тяжести при энцефаломиелополирадикулоневрите, от тяжести и активности процесса - при рассеянном склерозе. Впервые у больных энцефа-ломиелополирадикулоневритом установлено снижение хелперно-

супрсссорного соотношения, повышение уровней НЬЛ-ОИ-лимфоцитов, ЦИК, снижение показателей фагоцитоза и угнетение ки-слородзависимого метаболизма нейтрофилов. Выявлена зависимость выраженности нарушений Т-клеточного звена иммунитета, содержания иммуноглобулинов, функциональной активности нейтрофилов от степени дисбиотических изменений у больных рассеянным склерозом и энцефаломиелополирадикулоневритом. Установлено позитивное влияние пробиотикотерапии на микробиологические, иммунологические показатели и диспептические расстройства у больных энцефало-миелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом; даны рекомендации по применению Бифидумбактерина форте в комплексной терапии данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установлена высокая частота дисбактериоза кишечника у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом, выявлена взаимосвязь дисбиотических и иммунных нарушений. Показана высокая клиническая, бактериологическая и иммунологическая эффективность бифидумбактерина форте при лечении дисбактериоза кишечника у больных энцефаломиелополирадикуло-невритом и рассеянным склерозом, что позволяет рекомендовать использование бифидумсодержащих пробиотиков в комплексной терапии данной категории больных в качестве средства симптоматической и иммуномодулирующей терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У большинства больных энцефаломиелополирадикулонев-ритом (79,8%) и рассеянным склерозом (88,6%) выявляется дисбак-териоз кишечника, частота и выраженность которого ассоциируются с клинической тяжестью заболевания.

2. Наличие дисбактериоза кишечника у больных энцефало-миелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом сопровождается более выраженными, чем при эубиозе, иммунными нарушениями: снижением содержания Т-лимфоцитов и хелперно-супрессорного соотношения при энцефаломиелополирадикулоневрите; снижением показателей Т-лимфоцитов и фагоцитарной активности, повышением уровней сывороточных иммуноглобулинов - при рассеянном склерозе.

3. Применение пробиотика "Бифидумбактерин форте" у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом с дисбактериозом кишечника сопровождается уменьшением выраженности диспептических явлений, нормализацией микробиоценоза

кишечника и иммунологических показателей. Пробиотикотерапия может быть рекомендована в качестве средства симптоматической и иммуномодулирующей терапии у данной категории больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения доложены и обсуждены на конференциях кафедры нервных болезней ЯГМА и клинической больницы №8 г. Ярославля (2000, 2001), областной научно-практической конференции (2000), заседаниях областного общества неврологов (2000, 2001), на I съезде Общероссийской общественной организации инвалидов-больных рассеянным склерозом (Самара, 2001).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Бактериологические (изучение микрофлоры толстого кишечника) и иммунологические исследования у больных энцефаломиелополирадикуло-невритом и рассеянным склерозом внедрены в работу неврологических отделений клинической больницы №8 г. Ярославля и Областной клинической больницы, лаборатории кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии Ярославской государственной медицинской академии. В неврологических отделениях лечебно-профилактических учреждений г. Ярославля и области в составе комплексной терапии больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом применяются бифидосодержащие пробиотики. Обеспечено ка-тамнестическое наблюдение и профилактическое лечение больных рассеянным склерозом на базе Ярославского городского центра рассеянного склероза. Полученные данные о состоянии микрофлоры кишечника и иммунного статуса у больных энцефапомиелополирадику-лоневритом и рассеянным склерозом используются в цикле лекций для студентов лечебного и педиатрического факультетов, а также курсантов факультета постдипломной подготовки специалистов здравоохранения Ярославской государственной медицинской академии.

Бактериологические и иммунологические исследования, использование в составе комплексной терапии у больных энцефаломие-лополирадикулоневритом и рассеянным склерозом бифидосодержа-щих пробиотиков рекомендуется внедрить в работу неврологических стационаров и в учебный процесс на кафедрах неврологии медицинских вузов РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, указателя литературы, включающего 142 отечественных и 155 иностранных источников. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, содержит 46 таблиц и 4 рисунка.

МЕТОДЫ И ОБЪЕМ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические наблюдения за больными проводились в 19992001 годах на кафедре нервных болезней и медицинской генетики с курсом нейрохирургии Ярославской государственной медицинской академии (зав. кафедрой - профессор Н.Н.Спирин), в I, II, III неврологических отделениях клинической больницы №8 г. Ярославля (главный врач - Ю.Н.Тихонов) и неврологическом отделении Областной клинической больницы (главный врач - О.П. Белокопытов).

Бактериологические исследования осуществлялись в бактериологической лаборатории инфекционной клинической больницы №1 г.Ярославля (зав. - С.И.Монахова), иммунологические - на кафедре микробиологии, иммунологии и вирусологии Ярославской государственной медицинской академии (зав. - доктор медицинских наук, профессор В.А.Романов).

Обследовано 122 больных с демиелинизирующей патологией, из них 82 - с энцефаломиелополирадикулоневритом и 40 - рассеянным склерозом. Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, наличию сопутствующей патологии. Группу сравнения составили 20 практически здоровых лиц. Больные наблюдались в один и тот же период времени, в течение как минимум 2-х лет не получали какой-либо иммуномодулирующей терапии.

Клиническое обследование включало изучение медицинской документации, объективизацию анамнестических сведений и клинического состояния на основе формализованной истории болезни, в которой учитывались жалобы (в том числе диспептического характера), данные анамнеза болезни, анамнеза жизни (особое внимание уделялось хронической гастроэнтерологической патологии, факторам, способным вызывать дисбактериоз кишечника), наличие неврологической симптоматики, объективных симптомов дисбактериоза кишечника, а также динамика соматических, неврологических и лабораторных показателей. В работе использованы критерии диагностики ЭМПРН (Спирин H.H., Манелис З.С., 1998), классификация ЭМПРН (Манелис З.С., 1968), критерии диагностики рассеянного склероза (Poser С. et al., 1983) и классификация рассеянного склероза по вари-

антам течения (Гусев Е.И. и соавт.,1997). Бактериологическое исследование микрофлоры толстого кишечника и иммунологические исследования проводились у больных дважды: при поступлении в стационар и спустя 3 недели после окончания курса пробиотикотерапии. Исследование микрофлоры проводилось согласно действующим инструкциям и методическим указаниям Министерства Здравоохранения РФ. В качестве основы для выявления дисбактериоза кишечника использовали методические рекомендации Р.В.Эпштейн-Литвак и Ф.Л.Вильшанской (1977). Проводилось качественное и количественное изучение представителей аэробной и анаэробной флоры: бифидо-бактерий, лактобактерий, общего количества кишечных папочек, кишечных палочек со слабо выраженными ферментативными и гемоли-зирующими свойствами, энтерококков, условно-патогенных бактерий (протея, стафилококков, стрептококков, клостридий, клебсиелл, грибов (дрожжевых и дрожжеподобных) и др. Степень выраженности дисбактериоза толстого кишечника оценивали по классификации В.Г. Дорофейчук (1979).

Для изучения иммунологического статуса больных были использованы методы, позволяющие проводить оценку состояния клеточного, гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза, кислородза-висимого метаболизма нейтрофилов. Перечень использованных иммунологических методов исследования представлен в таблице 1. Статистическая обработка полученных данных была произведена на персональном компьютере IBM PC AT Pentium III с помощью статистического пакета Statistica 5,0 (StatSoft, Inc.) с использованием методов вариационной статистики и корреляционного анализа.

Таблица 1

Иммунологические методы исследования.

Иммунологические показатели Название метода

Популяции и субпопуляции лимфоцитов крови (В %). Иммуноцитофенотипирование лимфоцитов с помощью реакции непрямой иммунофлюо-ресценции с использованием моноклональ-ных антител (СОЗ+,СО4+,С08+,С019+,СО-НЬА-011+)

Функциональная активность нейтрофилов 1. Спонтанная и стимулированная хемилюми-несценция нейтрофилов. 2. Фагоцитарная активность. 3. Фагоцитарное число.

Содержание сывороточных иммуноглобулинов (г/л). Радиальная иммунодиффузия по О.Мапсш е1 а1. (1965)

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) Преципитация сывороточных белков раствором полиэтиленгликоля.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В группе больных ЭМПРН было 57 женщин и 25 мужчин в возрасте от 16 до 60 лет. В анамнезе жизни большинства пациентов выявлено обилие неблагоприятных факторов: длительные физические и психоэмоциональные перегрузки - у 48,8% больных, частые заболевания верхних дыхательных путей - у 39,0%, неполноценное питание - у 35,4%, разного рода экзогенные воздействия, в том числе переохлаждение - у 17,1%. У 43,9% больных отмечены факторы, провоцирующие развитие заболевания, чаще всего ОРВИ и ангины.

У значительной части больных ЭМПРН (46,3%) зафиксировано постепенное развитие заболевания, с преобладанием в дебюте неври-тических симптомов (парестезии и боли в конечностях) - у 48,8%. Острое развитие, наблюдавшееся у 22% больных, достоверно чаще отмечалось у мужчин старше 45 лет. Среди больных ЭМПРН преобладали пациенты с чувствительно-двигательным вариантом - 64,6%.

У всех больных заболевание носило хронический затяжной характер, у большинства (51,2%) отмечалось прогредиентное течение. При этом отмечено, что различные варианты развития (острое, подо-строе, постепенное) могут повлечь за собой все типы течения патологического процесса (про-, регредиентное, волнообразное, стабилизация), за одним исключением: не наблюдалось больных с постепенным развитием и регредиентным течением ЭМПРН.

Установлено нарастание удельного веса более тяжелых паралитических форм ЭМПРН с увеличением возраста больных и длительности заболевания, что косвенно свидетельствует в пользу стадийности течения ЭМПРН и возможности трансформации апаралитических форм в паралитические.

В группе больных РС преобладали женщины - 34 (85%). Возраст больных был от 23 до 53 лет, длительность заболевания - от нескольких месяцев до 20 лет. Все пациенты имели цереброспинальную форму РС, большинство (67,5%) клинически оценивались как тяжелые (более 4 баллов по шкале ЕОББ), у 70% больных отмечался ре-миттирующий тип течения.

Дебют РС с одинаковой частотой отмечался в возрастных группах от 21 до 25 (22,5%), от 26 до 30 (22,5%) и от 31 до 35 (25,0%) лет, реже в возрасте до 20 (10%) и старше 35 (20%) лет. Самое раннее начало заболевания отмечено в возрасте 16 лет, самое позднее - в возрасте 44 лет. У большинства больных первыми клиническими проявлениями заболевания были пирамидные (31,5%) и зрительные нару-

шения (27,8%); отмечено достоверное преобладание пирамидных нарушений в дебюте при первично-прогредиентном течении РС.

В клинической картине заболевания наиболее часто выявлялись пирамидные (95%) и координаторные (97,5%) нарушения. Другие клинические проявления РС также встречались в значительном проценте случаев, что, по-видимому, связано с особенностями данной выборки, где большинство больных имели длительность заболевания более 5 лет и клинически оценивались как "тяжелые".

При исследовании кишечной микрофлоры у большинства больных ЭМПРН (79,1%) и РС (88,6%) был выявлен дисбактериоз кишечника (ДБК), достоверно чаще, чем в группе сравнения (15%). При этом преобладали негрубые дисбиотические изменения - ДБК I степени. ДБК 11 степени чаще отмечался у больных РС - 28,6% (при ЭМПРН - 19,1%). У 71,7% больных ЭМПРН и у 71,0 % - РС ДБК сопровождался клиническими проявлениями.

Как при ЭМПРН, так и при РС отмечена большая частота ДБК у клинически более тяжелых больных (паралитические формы - при ЭМПРН, больные с индексом ЕБ88>4 - при РС). Качественный и количественный состав кишечной микрофлоры мало зависел от пола и возраста больных; также не было выявлено статистически достоверной связи между частотой дисбактериоза и длительностью основного заболевания. Более того, при длительности заболевания более 10 лет частота дисбиотических нарушений снижалась, что может быть связано с развитием компенсаторных реакций со стороны макроорганизма, способствующих восстановлению микрофлоры кишечника. Дисбиотические нарушения у больных ЭМПРН и РС сопровождались изменениями как со стороны нормальной (анаэробной и аэробной), так и со стороны условно-патогенной флоры и, в целом, были достаточно стереотипными. Снижение уровня лактобактерий достоверно чаще отмечалось при РС, чем при ЭМПРН. Повышение содержания условно-патогенных микробов (клебсиелл, стафилококков, грибов Кандида) достоверно чаще определялось при активном течении РС, чем при стабильном.

Показатели иммунного статуса больных ЭМПРН и РС имели статистически достоверные отличия между собой и данными группы сравнения по целому ряду показателей (таблица 2). У больных ЭМПРН отмечалось достоверное снижение уровня лимфоцитов, указывающее на угнетение лимфоидной системы иммунитета, и в то же время повышение уровня моноцитов, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию со стороны моноцитарно-макрофагальной системы. Иммунный статус больных ЭМПРН характеризовался угне-

тением Т-клеточного-звена иммунитета (снижение содержания Т-лимфоцитов, хелперно-супрессорного соотношения), гиперактивацией В-клеточного звена (повышение содержания В-лимфоцитов, ди-симмуноглобулинемия: повышение уровня 1дА и снижение ^в), угнетением неспецифического иммунитета (снижение показателей фагоцитоза, функции нейтрофилов), а также признаками аутоиммунного процесса - повышение уровней ЦИК, активированных лимфоцитов. Вышеуказанные сдвиги наблюдаются при всех клинических формах и вариантах заболевания. Уже в стадии апаралитических форм отмечались грубые нарушения в системе иммунитета, по своей интенсивности не имеющие достоверных отличий от паралитических форм.

Таблица 2

Показатели иммунного статуса больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом.

Исследуемые показатели Группы обследованных

ЭМПРН, п=55 Рассеянный склероз, п=32 Группа сравнения, п=20

Лейкоциты, 10ч/л 6,8±1,5 6,4±1,4 6,5+1,4

Лимфоциты, % 26,6±7,1* 29,4±7,6* 33,3±2,8

Моноциты, % 6,9±2,9* 6,9±3,8 5,4+2,2

Т-лимфоциты (СБЗ+), % 49,9+12,7* 48,7±93* 71,8±6,5

Гл-хелперы (С04+), % 36,5 ±8,1* ** 42,1+8,1 40,8±4,3

Тл-супрессоры (С08+), % 28,2+10,1 28,6±8,2 26,8±5,3

Тх/Тс (С04/СБ8) 1,4+0,4** 1,6±0,5 1,6±0,3

В-лимфоциты (СБ 19+), % 20,4±3,0* 19,2+8,4* 6,6±1,6

НЬА-ОЯ-лимфоциты,% 26,4±6,8* 27,1±8,1* 15,6±4,3

г/л 11,6 ±4,0* ** 13,9±4,0 14±2,0

^М, г/л 1,2±0,5 1,4±0,6 1,2±0,3

|£А, г/л 2,5+0,7* ** 3,0±1,3* 1,7+0,4

ЦИК, усл.ед. 79,4±43,8* 76,1+51* 40,4±7,3

Фагоцитарная активность, % 60,7±12,5* 60,9±10,7* 71,3±4,7

Фагоцитарное число 6,9±2,3* 6,2±2,1 5,7±!,2

ХЛ спонтанная (имп/мин) 0,6±0,7* 0,6+0,4* 1,6±0,2

ХЛ стимулированная (имп/ мин) 4,5±4,7* 5,7±4,6* 9,9±2,9

Примечание: * - статистически достоверная разница (р<0,05) с данными группы сравнения. ** - между данными у больных ЭМПРН и РС.

Среди больных с паралитическими формами достоверно более низкие значения хелперно-супрессорного соотношения, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, показателей фагоцитоза определялись у пациентов с наибольшей выраженностью двигательных нарушений, а также при миелитическом варианте ЭМПРН. Значительных различий иммунологических показателей в зависимости от пола, возраста больных, характера развития, течения, длительности заболевания не выявлено. Из этого следует, что выраженность характерных для ЭМПРН иммунологических сдвигов ассоциируется, главным образом, с клинической тяжестью процесса.

Иммунный статус больных РС, по сравнению с данными группы сравнения, характеризовался статистически достоверными лимфо-пенией, снижением содержания Т-лимфоцитов, повышением -В-лимфоцитов, НЬА-ВЯ-лимфоцитов, уровней IgA, ЦИК, снижением показателей фагоцитоза и функции нейтрофилов. Субпопуляци-онный состав Т-лимфоцитов, показатель хелперно-супрессорного соотношения у больных РС в целом по группе не отличались от данных группы сравнения. При активном РС отмечался более высокий уровень В-клеток и достоверно более высокие уровни и 1§М, что, по-видимому, является отражением недостаточности супрессорных систем при активном течении процесса. При анализе показателей иммунного статуса в зависимости от течения заболевания, отмечены следующие различия: наибольшее значение хелперно-супрессорного соотношения отмечалось при первично прогредиентном течении (достоверно выше, чем при вторично прогредиентном и ремитти-рующем), что косвенно свидетельствует о большей активности процесса. При вторично прогредиентном течении отмечались достоверно более высокие уровни В-клеток и НЬЛ-ВИ-лимфоцитов по сравнению с данными больных в стадии ремиссии.

У тяжелых больных отмечались достоверно более низкий уровень Т-супрессоров и более высокие показатели хелперно-супрессорного соотношения, уровней НЬА-011-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов основных классов. С увеличением длительности заболевания отмечено нарастание лимфопении.

При анализе показателей иммунного статуса больных ЭМПРН с дисбактериозом кишечника установлено, что с увеличением тяжести ДБК отмечалась тенденция к снижению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов при повышении уровня Т-супрессоров, получившая отражение в достоверно более низком значении хелперно-супрессорного соотношения у больных с ДБК II степени по сравнению с больными с эубиозом кишечника. При ДБК отмечалось так-

же достоверное снижение коэффициента активации нейтрофилов, главным образом за счет снижения показателя стимулированной ХЛ, уровня ^О. У больных РС с нарастанием тяжести ДБК кишечника отмечалось снижение содержания Т-лимфоцитов, показателей фагоцитоза, повышение уровней сывороточных иммуноглобулинов в и М (таблица 3). Это дает основания предполагать, что дисбиотические изменения играют определенную роль в формировании иммунных нарушений как при ЭМПРН, так и при РС.

У больных ЭМПРН и РС нарастание тяжести ДБК ассоциировалось с угнетением клеточного иммунитета, проявлявшимся уменьшением количества Т-лимфоцитов, а у больных ЭМПРН еще и со снижением хелперно-супрессорного соотношения. Возможно, более выраженный Т-клеточный иммунодефицит приводит к более грубым дисбиотическим изменениям. Однако может иметь место и обратная зависимость: дисбиотические сдвиги способствуют утяжелению сдвигов иммунных. Известно, что общая белково-энергетическая недостаточность, недостаточность микроэлементов, гиповитаминоз приводит к дефектам прежде всего клеточного иммунитета, в особенности хелперного звена, при этом гуморальный иммунный ответ может быть сохранен. При ЭМПРН и РС явления белково-энергетической и витаминной недостаточности могут быть связаны не только с неполноценным питанием, но и с дисбактериозом кишечника, который, сопровождаясь нарушением усвоения и синтеза многих биологически активных субстратов, приводит к нарушению различных видов обмена.

Достоверное повышение уровней сывороточных иммуноглобулинов виМ при ДБК у больных РС указывает на активацию гуморального звена иммунитета и может отражать поликлональную активацию В-клеток под действием бактериальных суперантигенов условно-патогенных микробов. В то же время у больных ЭМПРН наличие ДБК ассоциируется с достоверно более низкими уровнями Принципиально различная реакция гуморального иммунитета на дисбиотические изменения при ЭМПРН и РС указывает на возможно различные механизмы реагирования гуморального иммунитета на микробную флору при этих заболеваниях.

При дисбактериозе отмечалась тенденция к снижению показателей фагоцитоза (при РС-статистически достоверная) и хемилюминесценции с отсутствием адекватного ответа нейтрофильных фагоцитов на стимуляцию, что отражает истощение микробицидного потенциала нейтрофилов крови под действием избыточной бактериальной нагрузки. Непосредственной причиной

Таблица № 3

Показатели иммунного статуса больных ЭМПРН и рассеянным склерозом в зависимости от состояния

микрофлоры толстого кишечника.

Показатели ЭМПРН (п=40) РС (п=26) Группа сравнения, п=20

Эубиоз, 11=8 ДБК 1 ст., п=22 ДБК 2 ст., п=10 Эубиоз, п=4 ДБК 1 ст., п=12 ДБК 2 ст., п=10

Т-лимфоциты (СБЗ+),% 56,6+13,5* 49,1+12,6 48,1+11,1* 593±6Д* 50±10,8 46,6+8,7* 71,8±6,5

СБ4/С08 (Тхелп/Тсупресс) 1,6±0,3* 1,4±0,4 1,1±0,3* 1,6±0,2 1,6±0,5 1,7±0,6 1,6±0,3

В-лимфоциты (С019+),% 19,1+7,3 21,8±9,6 17,3±4,6 17,8±6,9 18,8±9,1 18,2±8,9 6,6+1,6

1§С, г/л 13,8±4,7** 10,6±3,4** 11,1+4,3 12,1+3,1* 13,8+4,2 16±2,7* 14±2,0

1§М, г/л 1,3+0,3 1,2±0,6 1,1 ±0,4 1,0+0,4** 1,6±0,6** 1,6±0,6 1,2±0,3

г/л 2,8±0,7 2,3±0,6 2,5±0,8 3,5±1,6 3,1±1,2 2,5±0,6 1,7±0,4

ЦИК, усл.ед. 62,1148,1 78±49 87±34 67±37,2 б8,4±49,9 93,7±64,6 40,4±7,3

Фагоцитарная акт-ть,% 64,6±15,2 60,3±12,5 59,1 ±10,5 72±8,5* 62,6±10,8 59,5±8,6* 71,3+4,7

♦-статистически достоверная разница между данными у больных с эубиозом и дисбактериозом 2 степени (р<0,05); »♦-статистически достоверная разница между данными у больных с эубиозом и дисбактериозом 1 степени (р<0,05);

угнетения фагоцитоза и кйслородзависимого метаболизма нейтрофи-лов при дисбактериозе может быть продукция условно-патогенными бактериями, грибами рода Кандида различных токсинов, ингибиторов хемоаттрактантов, угнетающих функциональную активность ней-трофилов. Возможна и обратная зависимость: первичное угнетение функции фагоцитов как клеток, определяющих устойчивость макроорганизма к бактериальным агентам, способствует активации условно-патогенных микробов и развитию дисбактериоза. Как у больных РС, так и ЭМПРН, с нарастанием тяжести дисбактериоза наблюдалось повышение уровней ЦИК, что может отражать как угнетение функции моноцитарно-фагоцитарной системы, так и возрастающую антигенную нагрузку на организм при дисбиотических состояниях.

По всей видимости, у больных ЭМПРИ и РС микрофлора кишечника выступает в роли чувствительного индикатора, реагирующего на изменения гомеостаза организма. В свою очередь, формирование дисбактериоза приводит к усугублению иммунных, метаболических, функциональных нарушений, отягощая течение демиелинизи-рующего процесса.

Лечение пробиотиком Бифидумбактерином форте получали 15 больных ЭМПРН (6 человек - с чувствительным, 9 - с чувствительно-двигательным вариантом) и 15 больных РС с цереброспинальной формой, ремиттирующим течением в стадии ремиссии. У всех больных определялся дисбактериоз кишечника. Среди больных ЭМПРН дисбактериоз кишечника I ст. выявлен у 46,7% человек, дисбактериоз кишечника II ст. - у 53,3 %; у 66,6% больных дисбактериоз имел клинические проявления. Среди больных РС дисбактериоз I ст. был у 46,7% человек, дисбактериоз II ст. - у 53,3%; клинически проявлялся у 73,3% больных. Дважды - перед проведением курса Бифидумбактерином форте и спустя 3 недели после его окончания, проводилось исследование микрофлоры толстого кишечника и иммунного статуса больных, а также клиническое обследование, направленное на выявление субъективных и объективных симптомов дисбактериоза кишечника. Бифидумбактерин форте применяли в течение 15 дней по 5 доз 2 раза в день за 30 минут до приема пищи.

После курса лечения Бифидумбактерином форте у большинства больных наблюдалась положительная динамика со стороны микробиологических, иммунологических показателей, а также клинических проявлений дисбактериоза. Полная нормализация микрофлоры отмечалась у 33,3% больных ЭМПРН и 26,7% РС. Отмечалось достоверное уменьшение числа больных с ДБК II степени с 53,3% до 13,3% при ЭМПРН и с 53,3% до 20% при РС. В обеих группах число боль-

ных с ДБК I ст. оставалось приблизительно на прежнем уровне за счет перераспределения части больных с ДБК II ст, в группу больных с ДБК 1 ст. Вне зависимости от нозологической формы, нормализация микробиоценоза после лечения Бифидумбактерином форте, в основном, отмечалась у больных с негрубыми дисбиотическими изменениями (ДБК I ст.). У большинства больных с ДБК II ст. (93,8%) отмечалось лишь уменьшение выраженности ДБК до уровня I степени.

При исследовании состава микрофлоры кишечника у больных ЭМПРН и РС, лечившихся ББФ, отмечалась положительная динамика со стороны всех основных представителей как индигенной (аэробной и анаэробной), так и условно-патогенной микрофлоры. Как при ЭМПРН, так и при РС наибольший эффект отмечался в отношении бифидофлоры: ее нормализация отмечалась у 83,3% больных ЭМПРН и 80% РС. Четкие положительные сдвиги наблюдались и в отношении общего количества кишечной палочки (у 71,4% больных ЭМПРН и у 70% больных РС) и ее атипичных форм: лактозонегативной - у 100% при ЭМПРН и у 66,6% - при РС и гемолитической - у 100% при ЭМПРН и у 50% - при РС. Бифидумбактерин форте оказался недостаточно эффективен в отношении лактобактерий, нормализация их количества наблюдалась лишь у 16,6% больных ЭМПРН и 22,2% больных РС. Из представителей условно-патогенных микробов наиболее значимо снижалось количество стафилококков (у 100% - при ЭМПРН, у 50% - при РС). В отношении грибов рода Кандида положительная динамика была не столь очевидной - у 50% больных ЭМПРН и 25%- РС.

В обеих группах больных терапия пробиотиком сопровождалась нормализацией иммунологических показателей (таблица 4). У больных ЭМПРН отмечалось достоверное повышение исходно сниженного содержания Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом уровень Т-супрессоров оставался прежним, что привело к достоверному повышению исходно сниженного хелперно-супрессорного соотношения с 1,2 до 1,4, что можно расценить как стимуляцию угнетенного Т-клеточного звена иммунитета. У больных РС также отмечалось повышение исходно сниженного уровня Т-лимфоцитов при неизменном показателе Т-супрессоров. Уровень же Т-хелперов, который изначально был повышен, после терапии пробиотиком значительно снизился.

______________________________________________________________________________________________________________________________________________Таблица 4

Динамика показателей иммунного статуса у больных ЭМПРН и _РС, лечившихся Бифндумбактерином форте._

Показатели ЭМПРН РС Группа сравнения

До лечения После лечения До лечения После лечения

Т-лимфоциты(СЭЗ+),% 48,8±9,9* 56,1 ±12,1 51,9±7,2 58,1±8,9 71,8±б,5

Тл-хелперы (С01+),% 38,9±6,7* 44,8±8,2 48,6±6,9* 39,5+8,2 40,8±4,3

Тл-супрессоры(С08+),% 33,9±11,1 33,1±7,2 26,9±7 25,2±3,9 26,8±5,3

Тх/Тс (С04/СБ8) 1,15±0,4* 1,37±0,4 1,86±0,5* 1,6±0,4 1,6±0,3

В-лимфоциты(СО 19+),% 20,6±7,2 20,4+6,7 17,9±7,9 18±4,3 6,6±1,6

НЬА-ОЯ 25,1+5,9 21,4±7,8 25,7±7,7 21,5±4,4 15,6±4,3

№ г/л 11,3±3,8 12,8±4 16±3,4 ,8±4,8 14±2,0

^М, г/л 1,1 ±0,6 1±0,5 1,7±0,7* 1±0,7 1,2±0,3

1§А, г/л 2,4±0,8 2,1+0,6 3,5±1,6 3,4±1,б 1,7+0,4

ЦИК, усл.ед. 80,4±35,2* 60,1±20,7 87±60,4* 49,6±39,2* 40,4±7,3

Фаг.активность, % 61,9+12,1* 66,2+6,2 58,7±8,7* 66,5±11,4* 71,3±4,7

Фагоцитарное число 7,1+2,2 б,6±1,1 б,2±2,4 б,3±1,4 5,7±1,2

ХЛ спонтанная (имт мин) 0,7+0,6 0,9±0,5 0,7±0,5 1,3±1,1 1,6+0,2

ХЛ стимулированная (имп/мин) 4,9±6,2 5,2±5,1 б±3,6 6,8±4,8 9,9±2,9

КАН 7,7±6,8* 5,7±3,8 9,2±4,8* 5,9±4,2 6,3±1,9

Примечание: * - статистически достоверная разница между данными до и после лечения (р<0,05).

В результате исходно повышенный показатель хелперно-супрессорного соотношения (1,9), ассоциирующийся у больных РС с тяжестью и активностью процесса, снизился до значения в группе сравнения (1,6), что можно расценивать как маркер активации защитных механизмов. В обеих группах больных исходно повышенное относительное количество В-клеток после лечения практически не изменилось. Показатели иммуноглобулинов также остались без достоверных изменений, за исключением снижения исходно повышенного уровня 1§М у больных РС. Повышение уровня у больных ЭМПРН было статистически недостоверным. В обеих группах больных отмечалось достоверное снижение уровней ЦИК, повышение фагоцитарной активности. Повышение показателей спонтанной и стимулированной хемилюминесценции, равно как и снижение уровня НЬА-ОЫ в обеих группах были недостоверны.

В целом, можно констатировать, что терапия ББФ сопровождалась положительной динамикой со стороны большинства исследованных параметров системы иммунитета. Стимуляция исходно угнетенных показателей неспецифической резистентности, равно как и снижение уровня ЦИК, по всей видимости, связаны с уменьшением антигенной нагрузки (микробных, пищевых антигенов) на иммунную систему со стороны кишечника. Характер влияния Бифидумбактерина форте на систему Т-клеточного иммунитета, по-видимому, определялся ее исходными показателями и сопровождался улучшением баланса иммунорегуляторных субпопуляций.

Восстановление микробиоценоза кишечника сопровождалось исчезновением или значительным уменьшением клинических проявлений ДБК как субъективных, так и объективных. Наиболее часто регрессировали такие симптомы, как тошнота, боли в животе, снижение аппетита, реже - вздутие живота, запор. Особо следует отметить регресс такого симптома, как запор. Это достаточно частая жалоба у больных РС, обычно расцениваемая как проявление нарушений функции тазовых органов центрального генеза. Нормализация стула у 33% больных РС позволяет предположить, что в формировании запоров у больных РС определенную роль играет ДБК и, следовательно, терапия пробиотиком может уменьшать выраженность этого симптома.

Таким образом, наличие у большинства больных ЭМПРН и РС дисбактериоза кишечника, положительная динамика микробиологических и иммунологических показателей, а также регресс диспепти-ческих явлений на фоне лечения ББФ, свидетельствуют о патогенетической обоснованности пробиотикотерапии у данной категории больных.

ВЫВОДЫ

1. У большинства больных энцефаломиелополирадикулоневри-том наблюдается постепенное развитие и прогредиентное течение процесса. С увеличением возраста и длительности заболевания нарастает удельный вес тяжелых паралитических форм. При рассеянном склерозе в большинстве случаев первыми клиническими проявлениями являются пирамидные и зрительные нарушения; у 70% больных отмечается ремиттирующее течение заболевания.

2. У большинства пациентов с энцефаломиелополирадикуло-невритом (79,8%) и рассеянным склерозом (88,6%) выявляется дис-бактериоз кишечника, частота и выраженность которого ассоцииру-

ются с клинической тяжестью основного заболевания и не зависят от пола, возраста больных, длительности и типа течения демиелинизи-рующего процесса.

3. Иммунный статус больных энцефаломиелополирадикуло-невритом и рассеянным склерозом характеризуется лимфопенией, моноцитозом, снижением общего количества Т-лимфоцитов, повышением содержания В-лимфоцитов на фоне дисиммуноглобулине-мии, повышением уровней ЦИК, Н1,А-1Ж-лимфоцитов, снижением показателей фагоцитоза и кислородзависимого метаболизма нейтро-филов.

4. У больных энцефаломиелополирадикулоневритом, по сравнению с больными рассеянным склерозом, снижены показатели Т-хелперов, хелперно-супрессорного соотношения, наиболее выраженные иммунные нарушения наблюдаются у больных с тяжелыми парезами и миелитическим вариантом заболевания. Активное течение рассеянного склероза характеризуется более высоким содержанием сывороточных 1цО и ^М, чем стабильное; у тяжелых больных отмечены более высокие уровни НЬА-011-лимфоцитов, иммуноглобулинов О, М, А и более низкий уровень Т-супрессоров, чем у пациентов легкой и средней степени тяжести.

5. Наличие у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом дисбактериоза кишечника сопровождается более выраженными нарушениями в системе иммунитета, чем у больных с эубиозом: снижением содержания Т-лимфоцитов и хелперно-супрессорного соотношения - при энцефаломиелополирадикулонев-рите; снижением показателей Т-лимфоцитов и фагоцитарной активности, повышением уровней сывороточных иммуноглобулинов - при рассеянном склерозе.

6. Нарастание тяжести дисбактериоза кишечника сопровождается более выраженным угнетением Т-клеточного звена и нарушением регуляторных процессов в системе иммунитета. Отличия показателей гуморального звена иммунитета при дисбиотических изменениях у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом указывают на различные механизмы иммунологического реагирования на микробную флору при этих заболеваниях.

7. Применение пробиотика "Бифидумбактерин форте" при эн-цефаломиелополирадикулоневрите и рассеянном склерозе сопровождается уменьшением выраженности клинических проявлений дисбактериоза, нормализацией микробиоценоза кишечника и иммунологических показателей у большинства больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оценки степени тяжести энцефаломиелополиради-кулоневрита и рассеянного склероза, эффективности проводимой терапии целесообразно комплексное исследование микрофлоры кишечника и иммунного статуса больных в динамике.

2. Для нормализации микробиоценоза кишечника, иммунного статуса и купирования диспептических симптомов у больных ЭМПРН и рассеянным склерозом рекомендуется использование про-биотика "Бифидумбактерин форте" в качестве средства симптоматической и иммуномодулирующей терапии.

3. Иммуномодулирующий эффект пробиотикотерапии у больных ЭМПРН и PC наиболее полно может быть оценен по изменению содержания Т-лимфоцитов, хелперно-супрессорного соотношения, фагоцитарной активности и уровня ЦИК.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Микрофлора кишечника у больных энцефаломиелополира-дикулоневритом с затяжным течением. // Сб. научных трудов "Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний нервной системы",- Ярославлъ.-1998.-С.74-76 (соавт.: Манелис З.С., Спирин H.H., Монахова С.И., Велик В.Т.).

2. Эффективность пробиотика Бифиформ при лечении дисбак-териозов различной этиологии. // Сб. научных трудов "55 лет Ярославской государственной медицинской академии". - Ярославль.-1999.-С. 261-263 (соавт.: Киселев В.П., Климовицкая Е.Г., Хохрунова Е.К., Монахов И.Г.).

3. Состояние микрофлоры кишечника у больных энцефаломие-лополирадикулоневритом с затяжным течением. // Сб. научных трудов "55 лет Ярославской государственной медицинской академии". -Ярославль.-1999.-С. 241-243 (соавт.: Манелис З.С., Спирин H.H., Монахов С.И., Велик В.Т.).

4. Эффективность пробиотика "Бифиформ" при лечении дис-бактериоза кишечника у больных первичным инфекционным энцефа-ломиелополирадикулоневритом. // Сб. научных трудов "Актуальные вопросы микробиологии и иммунологии". - Иркутск.-2000.-С. 30-31 (соавт.: Романов В.А., Спирин H.H.).

5. Иммунологические изменения у больных рассеянным склерозом и пути их коррекции. // Материалы конференции "Итоги про-

граммы "Десятилетие мозга". Нейроиммунология".-Санкт-Петербург.-2000.-С. 106-107 (соавт.: Спирин H.H., Степанов И.О., Баранов A.A.).

6. Микрофлора кишечника и состояние системы иммунитета больных с первичным инфекционным энцефаломиелополирадикуло-кевритом и рассеянным склерозом. // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. - Казань.-2001.-С.95 (соавт.: Спирин H.H., Романов В.А., Манелис З.С.).

7. Корригирующее влияние пробиотика "Бифидумбактерин форте" на микрофлору кишечника и некоторые показатели иммунитета у больных с энцефаломиелополирадикулоневритом. // Материалы конференции "Неврология-Иммунология".- Санкт-Петербург.-2001.-С. 134-135 (соавт.: Спирин H.H., Романов В.А., Степанов И.О., Пизова Н.В.).

8. Состояние микрофлоры кишечника и иммунного статуса у больных с первичным инфекционным энцефаломиелополирадикуло-невритом и рассеянным склерозом. // Материалы II Российской конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины".- Москва.-2001.-С. 380 (соавт.: Спирин H.H., Романов В.А.).

9. Диагностика и лечение рассеянного склероза. // Учебно-методическое пособие для врачей. - Ярославль.-2001.-40 с. (соавт.: Степанов И.О., Спирин H.H., Пизова Н.В. и др.).

Подписано в печать 25.02.02. Печ.л. 1.3.481. Т. 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета. Т. 30-56-63.

Демиелинизирующие заболевания нервной системы являются одной из актуальных проблем неврологии, что обусловлено высокой распространенностью данной патологии среди наиболее трудоспособной части населения, значительным процентом инвалидизации больных и, нередко, фатальным характером процесса. До сих пор недостаточно полно разработаны вопросы этиопатогенеза этой группы заболеваний, что значительно ограничивает возможности терапии. Как при демиелинизирующих полиневропатиях [87, 95, 99, 1 1 1, 1 14, 198, 251, 286], так и при рассеянном склерозе [39, 48, 112, 148, 152, 171, 198] очевидна патогенетическая роль иммунных нарушений. Одним из факторов, тесно связанных с изменениями в иммунном статусе, является состояние микрофлоры кишечника. Известно, что выпадение функций нормальной микрофлоры с последующей активацией условно-патогенных микроорганизмов вызывает нарушения со стороны как местного, так и системного иммунного ответа [24, 73, 131, 132, 156-160, 272, 285, 292].

Возможная роль условно-патогенной флоры, как причинного или триггерного фактора обсуждается при ряде аутоиммунных заболеваний: ревматоидном артрите [128, 129], болезни Бехтерева [5], системных васкулитах [97, 277] и др. Предполагается участие инфекционного агента, индуцирующего развитие иммунопатологического процесса, и при демиелинизирующей патологии: рассеянном склерозе, первичном энцефаломиелополирадикулоневрите, синдроме Гийена-Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии [39, 87, 89, 95, 111, 144, 179, 257]. При этом большинство авторов наибольшее значение придает инфекции экзогенной, игнорируя роль условно-патогенной флоры, способной служить источником эндогенного инфицирования и мощной антигенной стимуляции [80, 209-211, 215, 219]. Работ, касающихся состояния кишечной микрофлоры в контексте иммунных нарушений у больных с демиелинизирующими заболеваниями, в доступной нам литературе не обнаружено. Поэтому выявление роли микрофлоры кишечника в развитии иммунных нарушений у больных с демиелинизирующими заболеваниями, и возможности их коррекции с помощью пробиотиков является актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Выявить роль микрофлоры кишечника в развитии иммунных нарушений у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом и обосновать целесообразность применение пробиотика Бифидумбактерин форте у данной категории больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Установить частоту и характер дисбиотических нарушений кишечника у больных энцефаломиелополирадикулоневрит и рассеянным склерозом.

2. Оценить состояни° клеточного и гуморального звеньев иммунитета (субпопуляции лимфоцитов, сывороточные иммуноглобулины G,M,A, циркулирующие иммунные комплексы), фагоцитоза (фагоцитарная активность, фагоцитарное число), функции нейтрофи-лов ( спонтанная и стимулированная хемилюминисценция) у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом.

3. Установить взаимосвязи состояния кишечной микрофлоры, системы иммунитета и особенностей клинического течения у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом.

4. Обосновать целесообразность включения в комплекс терапевтических мероприятий у больных энцефаломиелополирадикулоневри-том и рассеянным склерозом для коррекции дисбиотических и иммунных нарушений пробиотика Бифидумбактерина форте.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые с применением современных микробиологических и иммунологических методов дана комплексная оценка состояния микрофлоры кишечника, показателей иммунитета и клинических особенностей при энцефаломиелополирадикулоневрите и рассеянном склерозе.

Установлено наличие дисбактериоза кишечника у большинства больных энцефаломиелополирадикулоневритом (79,1%) и рассеянным склерозом (88,6%).

Выявлена зависимость выраженности дисбиотических нарушений от тяжести заболевания при энцефаломиелополирадикулонев-рите и рассеянном склерозе и иммунологических—от тяжести при энцефаломиелополирадикулоневрите, от тяжести и активности процесса—при рассеянном склерозе.

Впервые у больных энцефаломиелополирадикулоневритом выявлено снижение хелперно-супрессорного соотношения, повышение уровней HLA-DR-лимфоцитов, ЦИК, снижение показателей фагоцитоза и угнетение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов.

Установлена зависимость выраженности нарушений Т-клеточного звена иммунитета, содержания иммуноглобулинов, функциональной активности нейтрофилов от степени дисбиотических изменений у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом.

Установлено позитивное влияние пробиотикотерапии на микробиологические, иммунологические показатели и диспептические расстройства у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом; даны рекомендации по применению* Бифидумбактерина форте в комплексной терапии у данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Установлена высокая частота дисбактериоза кишечника у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом.

Определено значение дисбактериоза кишечника в формировании диспептических расстройств и иммунных нарушений при энцефаломиелополирадикулоневрите и рассеянном склерозе.

Установлена высокая клиническая, бактериологическая и иммунологическая эффективность бифидумбактерина форте при лечении дисбактериоза кишечника у больных энцефаломиелополи-радикулоневритом и рассеянным склерозом, что позволяет рекомендовать использование бифидумсодержащих пробиотиков в комплексной терапии данной категории больных в качестве средства симптоматической и иммуномодулирующей терапии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Микробиологические (исследование микрофлоры толстого кишечника по методике Р.В.Эпштейн-Литвак и Ф.Л.Вильшанской (1977)) и иммунологические (определение популяций и субпопуляций лимфоцитов, показателей фагоцитоза, спонтанной и стимулированной хемилюминисценции, уровней сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК) исследования у больных энцефаломиелополиради-кулоневритом и рассеянным склерозом внедрены в работу неврологических отделений клинической больницы №8 г.Ярославля и Областной клинической больницы, лаборатории кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии Ярославской государственной медицинской академии.

При лечении больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом в неврологических отделениях клинической больницы №8 г.Ярославля и Областной клинической больницы в составе комплексной терапии применяются бифидумсодержащие пробиотики. Обеспечено катамнестическое наблюдение и профилактическое лечение больных рассеянным склерозом на базе Ярославского городского центра рассеянного склероза.

Полученные данные о состоянии микрофлоры кишечника и иммунного статуса у больных энцефаломиелополирадикуоневритом и рассеянным склерозом используются в цикле лекций для студентов лечебного и педиатрического факультетов, а также курсантов факультета постдипломной подготовки специалистов здравоохранения Ярославской государственной медицинской академии.

Микробиологические и иммунологические исследования, использование в составе комплексной терапии у больных энцефало-миелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом пробиотиков рекомендуется внедрить в работу неврологических стационаров и в учебный процесс на кафедрах неврологии медицинских вузов РФ.

Материалы диссертации доложены на больнично-кафедральных конференциях клинической больницы №8 г. Ярославля (2000, 2001), заседаниях областного общества неврологов (2001), областной научно-практической конференции (2000), на I съезде Общероссийской Общественной Организации инвалидов-больных рассеянным склерозом (Самара, 2001).

выводы

1. У большинства больных энцефаломиелополирадикулоневри-том наблюдается постепенное развитие и прогредиентное течение процесса. С увеличением возраста и длительности заболевания нарастает удельный вес тяжелых паралитических форм. При рассеянном склерозе в большинстве случаев первыми клиническими проявлениями являются пирамидные и зрительные нарушения; у 70% больных отмечается ремиттирующее течение заболевания.

2. У большинства больных энцефаломиелополирадикулоневри-том (79,8%) и рассеянным, склерозом (88,6%) выявляется дисбакте-риоз кишечника, частота и выраженность которого ассоциируются с клинической тяжестью основного заболевания и не зависят от пола, возраста больных, длительности и типа течения демиелинизирую-щего процесса.

3. Иммунный статус больных энцефаломиелополирадикулонев-ритом и рассеянным склерозом характеризуется лимфопенией, моноцитозом, снижением общего количества Т-лимфоцитов, повышением содержания В-лимфоцитов на фоне дисиммуноглобу-линемии, повышением уровней ЦИК, HLA-DR-лимфоцитов, снижением показателей фагоцитоза и кислородзависимого метаболизма нейтрофилов.

4. У больных энцефаломиелополирадикулоневритом по сравнению с больными рассеянным склерозом снижены показатели Т-хелперов, хелперно-супрессорного соотношения, IgG; наиболее выраженные иммунные нарушения наблюдаются у больных с тяжелыми парезами и миелитическим вариантом заболевания. Активное течение рассеянного склероза характеризуется более высоким содержанием сывороточных IgG и IgM, чем стабильное; у тяжелых больных отмечены более высокие уровни HLA-DR-лимфоцитов, иммуноглобулинов G, М, А и более низкий уровень Т-супрессоров, чем у пациентов легкой и средней степени тяжести.

5. Наличие у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом дисбактериоза кишечника сопровождается более выраженными нарушениями в системе иммунитета, чем у больных с эубиозом: снижением содержания Т-лимфоцитов и хелперно-супрессорного соотношения—при энцефаломиелополира-дикулоневрите; снижением показателей Т-лимфоцитов и фагоцитарной активности, повышением уровней сывороточных иммуноглобулинов—при рассеянном склерозе.

6. Нарастание тяжести дисбактериоза кишечника сопровождается более выраженным угнетением Т-клеточного звена и нарушением регуляторных процессов в системе иммунитета. Отличия показателей гуморального звена иммунитета при дисбиотических изменениях у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом указывают на различные механизмы иммунологического реагирования на микробную флору при этих заболеваниях.

7. Применение пробиотика "Бифидумбактерин форте" при эн-цефаломиелополирадикулоневрите и рассеянном склерозе сопровождается уменьшением выраженности клинических проявлений дисбактериоза, нормализацией микробиоценоза кишечника и иммунологических показателей у большинства больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью оценки степени тяжести энцефаломиелополирадику-лоневрита и рассеянного склероза, эффективности проводимой терапии целесообразно комплексное исследование микрофлоры кишечника и иммунного статуса больных в динамике.

2. Для нормализация микробиоценоза кишечника, иммунного статуса и купирования диспептических симптомов у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом рекомендуется использование пробиотика "Бифидумбактерин форте" в качестве средства симптоматической и иммуномодули-рующей терапии.

3. Иммуномодулирующий эффект пробиотикотерапии у больных энцефаломиелополирадикулоневритом и рассеянным склерозом наиболее полно может быть оценен по изменениям содержания Т-лимфоцитов, хелперно-супрессорного соотношения, фагоцитарной активности и уровня ЦИК.