Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Мезонефроидный рак женских половых органов (клинико-морфологическое исследование)

На правах рукописи

Халимбекова Джамилат Ильясовна

МЕЗОНЕФРОИДНЫЙ РАК ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ (КЛИНИКО - МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.12 — онкология 14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 \ ;--''лг-1 с в

Санкт-Петербург 2013

005538374

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Елена Александровна Ульрих

Доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Евгеньевич Мацко

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, руководитель отела терапевтической онкологии

Михаил Айзерович Гершанович

доктор медицинских наук,

профессор кафедры патологической анатомии

ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Наталья Михайловна Хмельницкая

Ведущее научное учреждение: ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России

Защита диссертации состоится <Ж> // 2013 г. в 14 часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России по адресу: 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68)

Автореферат разослан «So 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук Елена Вилльевна Бахидзе

Актуальность темы

Злокачественные опухоли женских половых органов занимают второе место в структуре онкологической заболеваемости женщин, уступая лишь раку молочной железы, составляя 17,4% от всех злокачественных опухолей в женской популяции. Ежегодно в России регистрируется более 45 тыс. новых случаев (Чиссов, 2010).

Мезонефроидный (светлоклеточный) рак - редкое заболевание среди злокачественных эпителиальных опухолей женских половых органов с частотой встречаемости от 1% до 10%, по данным различных литературных источников (Crazier М.А., 1989; Silverberg S., Kurman R., 1992; O'Brien M.E., 1993; Tanaka H., 1994; Sugiyama T., 2000; Arai T., 2006; Guzin K., 2006; Firoiu C., 2009; Maaike A., 2010; Prat J., 2012).

Понятие «мезонефромы», как структуры мезонефроидного происхождения, впервые было использовано W. Schiller в 1939 г. для описания варианта опухоли яичника, микроскопически напоминающей светлоклеточный рак почки, и отнесено к опухолям, происходящим из мезонефроса (Schiller W., 1939). Термин «светлоклеточная аденокарцинома яичников» был предложен Saphir 0. и Lackner J. в 1944, при описании наблюдений «гипернефроидной карциномы», и только в 1973 г. внесен в реестр ВОЗ, как гистологический тип злокачественной эпителиальной опухоли яичника (Saphir 0., Lackner J.,1944; Scully R. E., 1970; Serov S. F., 1973).

Микроскопическая картина мезонефроидного рака (светлоклеточной аденокарциномы) яичника, тела матки, щейки матки и влагалища имеет схожее строение и состоит из одного или нескольких типов клеток: чаще всего светлых и/или клеток с ядрами в виде «шляпок обойных гвоздей» (Tavassoli F.,2003).

Несмотря на многочисленные экспериментальные исследования, патогенез заболевания до сих пор не раскрыт (Newbold R. et al,2006; Troisi R. et al, 2007). Ряд авторов отводит большую роль в развитии мезонефроидного рака женских половых органов наличию гиперэстрогении. Следовательно, не исключается причинно-следственная связь эндометриоза и воздействия ДЭС во внутриутробном периоде на плод в этиопатогенезе светлоклеточного рака (Ахмедова М.Д., 2008; Бахидзе Е.В., 2004; Herbst A.L., 1971; Hanselaar A. et al, 1997; Sato N., 2000; Verloop J., 2000; Hatch E.E., 2001; Klip H., 2001; Giudice L.C., 2010; Prat J., 2012). По мнению T. Hiromura причинно-следственные отношения развития мезонефроидного рака на фоне ДЭС и эндометриоза схожи (Hiromura T. et al, 2009), хотя клинико-эксперементальное подтверждение данной теории отсутствует.

По результатам немногочисленных исследований характеристика иммуногистохимического статуса крайне разноречива (Shimizu M., 1999; Vang R., 2001; Iwamoto H.,2003; Skirnisdottir I., 2005; Arai T., 2006; Prat J„ 2012).

Несмотря на схожесть гистологической структуры, светлоклеточные аденокарциномы женских половых органов представляют собой

неоднородную группу опухолей, различающихся по этиологии, патогенезу, клиническому течению, эффективности методов лечения и прогнозу заболевания в зависимости от локализации опухолей.

Учитывая редкую встречаемость мезонефроидного рака женских половых органов, неоднозначность результатов немногочисленных клинических и морфологических исследований, данная патология остается малоизученной.

Цель исследования - выявление клинических и морфологических особенностей мезонефроидного рака женских половых органов для оптимизации диагностики и прогнозирования заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить частоту светлоклеточных карцином женских половых органов на популяционном и госпитальном уровнях.

2. Изучить клинико-морфологические (гистологические, иммуно-гистохимические) особенности светлоклеточных карцином яичника.

3. Изучить клинико-морфологические (гистологические, иммуно-гистохимические) особенности светлоклеточных карцином эндометрия.

4. Изучить клинико-морфологические (гистологические, иммуно-гистохимические) особенности светлоклеточных карцином шейки матки и влагалища.

Научная новизна исследования

1. Впервые определена частота светлоклеточного рака женских половых органов на базе популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга и крупного госпитального регистра - НИИ онкологии им. H.H. Петрова.

2. Впервые, на достаточно большом материале, проведено изучение клинико-морфологических особенностей светлоклеточного рака женских гениталий.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты, основанные на анализе клинико-морфологических характеристик мезонефроидного рака женских половых органов: влагалища, шейки матки, тела матки и яичника, позволяют сделать ряд научно-практических рекомендаций для практического здравоохранения, а также повысить объективность критериев иммуногистохимической диагностики мезонефроидного рака женских половых органов.

Использование в теоретической и практической онкологии полученных нами данных позволит повысить квалификацию практических врачей в данной области с целью улучшения диагностики и отдаленных результатов лечения этой категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Мезонефроидный рак женских половых органов - гетерогенная группа редко встречающихся злокачественных опухолей с единым светлоклеточным компонентом и различными вариантами второго компонента и иммуногистохимического статуса в зависимости от локализации процесса.

2. Мезонефроидный рак женских половых органов характеризуется неоднородностью клинических проявлений и прогноза заболевания в зависимости от локализации опухолевого процесса.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований, а также использованием современных методов исследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа значительного объема выборок обследованных пациентов и результатов выполненных разноплановых исследований.

Достоверность работы подтверждается публикацией ее результатов в рецензируемых научных изданиях. По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных изданиях ВАК РФ.

Основные результаты диссертации представлены на конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Санкт-Петербург, 2011), на VII съезде онкологов и радиологов СНГ (Астана, 2012), на конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2013), на Европейском конгрессе онкогинекологов (ESGO) [Liverpool, 2013].

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста, включает 41 таблицу и 22 рисунка. Список литературы состоит из 198 источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Материалом исследования послужили данные популяционного ракового регистра г. Санкт-Петербурга за период с 2000 по 2005 гг., госпитального ракового регистра НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (г. Санкт-Петербург) за период с 1985 по 2010 гг. и архива отдела патоморфологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова за период с 1930 по 2010 гг.

Исследование на популяционном уровне проводилось на материалах компьютерной базы данных Популяционного ракового регистра (ПРР) Санкт-Петербурга (руководитель - проф. В.М. Мерабишвили).

Оценка результатов на госпитальном уровне проводилась на основании данных историй болезни больных мезонефроидным раком женских половых органов, получавших лечение в отделении онкогине-кологии и данных архива патоморфологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (директор - проф. А.М.Беляев).

Непосредственным материалом исследования были истории болезни,

амбулаторные карты, протоколы операций, данные телефонного опроса пациентов и/или их родственников, микропрепараты патоморфологичес-кого и иммуногистохимического исследований, а также сведения, полученные из протоколов завершенных клинических исследований.

Больные распределились в группы в зависимости от локализации процесса и стадии заболевания. Стадирование заболевания осуществлялось согласно классификации рака женских половых органов Международной Федерации Акушеров и Гинекологов [FIGO, 2009] и классификации злокачественных опухолей TNM (2010).

Изучение морфологической характеристики опухолей проводилось на основании гистологических заключений с использованием гистологической классификации злокачественных опухолей гинекологического тракта, предложенной Всемирной организацией здравоохранения в 2003 году (Tavassoli F., 2003). По гистологическим препаратам исследовалась степень злокачественности опухоли, глубина инвазии, наличие метастазов.

Иммуногистохимически определялся рецепторный статус опухоли (рецепторы эстрогенов и прогестерона), индекс пролиферации (по уровню Ki-67), мутация в гене р53 и сверхэкспрессия онкобелка HER2/neu.

В исследовании анализировались результаты проведенного лечения (хирургического, химиотерапевтического, комбинированного, симптоматического). Выявлялись осложнения, рецидивы, возникшие при использовании того или иного метода терапии.

Отдаленные результаты лечения уточнялись на основании данных, полученных при изучении первичной медицинской документации, телефонного опроса.

Все материалы при обработке архивного материала заносились в специально приготовленные анкеты с последующим переносом в компьютерную базу данных и обрабатывались статистически с применением современных методов статистического анализа медицинских исследований с использованием пакета статистических программ Statistica.

Для детального клинико-морфологического исследования было отобрано 29 микропрепаратов и историй болезни пациенток со светлоклеточным раком шейки матки, 73 - со светлоклеточным раком эндометрия и 65 - со светлоклеточным раком яичника, получавших лечение в НИИ онкологии с 1985 по 2010 гг.

Для проведения сравнительного анализа по типу «случай-контроль», слепым методом - каждый 4-й случай - была выделена группа сравнения из 369 женщин с эндометриоидным раком эндометрия и группа сравнения из 96 больных серозным раком яичника (каждый 5-й случай).

Иммуногистохимическое исследование проводилось в парафиновых срезах толщиной Змкм с использованием первичных антител к рецепторам эстрогена и прогестерона, HER2/neu, р53 и ki-67 в 42 случаях мезонефроидного рака женских половых органов (14-рака шейки матки, 14-рака тела матки и 14 рака яичника).

Положительным результатом иммуногистохимической реакции

б

являлось наличие специфического окрашивания ядер при выявлении рецепторов стероидных гормонов, онкобелка р53 и антигена ki-67 и цитоплазматической мембраны при экспрессии HER2/neu. Степень экспрессии ER и PR оценивали полуколичественным способом по D.C. Allred et al. (1998). Интегральный показатель степени экспрессии рецепторов стероидных гормонов определялся суммой баллов, отражающих долю окрашенных клеток и интенсивность окраски. Положительно-рецепторными считались опухоли при сумме баллов 3 и более. Экспрессию HER2/neu оценивали в соответствии с правилами HercepTest. Маркер пролиферативной активности ki-67 и экспрессию онкобелка р53 исследовали путем image-анализа с помощью программы анализа изображений. Подсчет индекса ki-67 и р53 проводили на компьютерном анализаторе изображения «Leica QWin» при анализе более 2000 клеток. Индекс ki-67 и р53 вычисляли как соотношение площади окрашенных ядер к площади всех ядер, выраженное в процентах.

Результаты исследований

1.Мезонефроидный рак яичника

При анализе данных популяционного ракового регистра за 20002005гг., абсолютное число больных светлоклеточным раком яичника составило 58 среди 2007 случаев зарегистрированных карцином яичника (удельный вес - 2,89%). Следовательно, стандартизованный показатель заболеваемости составил 0,35 на 100 тыс. женского населения при среднем показателе заболеваемости раком яичника 12,5 за данный временной период.

По данным госпитального ракового регистра, за период с 1985 по 2010 гг., при абсолютном числе больных светлоклеточным раком яичника равном 65, их удельный вес составил 3,05% среди 2130 зарегистрированных случаев рака яичника.

Для оценки клинико-морфологических особенностей светлоклеточного рака яичника в первоначальную исследуемую группу больных, получавших лечение в НИИ онкологии, вошло 73 пациентки. При пересмотре микропрепаратов было исключено 8 случаев. Окончательно были включены данные 65 пациенток с морфологически подтвержденным светлоклеточным раком яичника (рис. 1).

Помимо чистых форм светлоклеточного рака яичника - 55 (84,6%), встречались и смешанные варианты - 10 (15,4%). В смешанных формах присутствовали низкодифференцированные, умереннодифференцирован-ные серозно-папиллярные аденокарциномы, эндометриоидные, недифференцированные, а также на фоне зрелой тератомы.

Рис.1 Светлоклеточный рак яичника: классический вариант. Ув.х 200,0. Окраска гематоксилином и эозином

Иммуногистохимический анализ по 5 критериям был проведен в 14 случаях светлоклеточной аденокарциномы яичника. Большая часть - 12 случаев (85,7%) - была представлена чистыми формами светлоклеточного рака яичников, остальные 2 случая - сочетали в себе светлоклеточный компонент с недифференцированной и серозной формами рака яичников.

Экспрессия ЕЯ была выявлена в 57,1% случаев слабо или выраженно окрашенных клеток (всего в 8 из 14 случаев). В половине случаев (в 7 из 14-ти) мезонефроидного рака яичника экспрессия РЯ составила 10-100% с выраженной или умеренной интенсивностью окраски. При этом и ЕЯ, и РЯ положительный рецепторный статус был обнаружен у 35,7% больных (рис. 2А), тогда как ЕЯ и РЯ отрицательный - у 28,6% (рис. 2Б), что указывает на высокий уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов у больных светлоклеточной аденокарциномой яичника и возможной эффективности гормонотерапии в случаях рецидивов заболевания.

Экспрессия НЕЯ2/пеи была выявлена в 4 (28,6%) случаях. Слабовыраженная экспрессия онкобелка (1+) обнаружена в 3 (21,5%) светлоклеточных аденокарциномах яичника. В 1-м случае (7,1%) зарегистрирована умеренновыраженная экспрессия НЕЯ2/пеи (2+балла). Клинически слабовыраженная экспрессия оценивается как отрицательный результат, следовательно клинически значимая экспрессия НЕЯ2/пеи была обнаружена лишь в 1-м случае светлоклеточного рака яичника.

В нашем исследовании, светлоклеточный рак яичников характеризовался наличием высокой мутации в гене р53: только у 1 пациентки не выявлено мутаций в гене р53, <10% - у 5/14, следовательно у 8/14 было >10%, из них >20% - у 5/14 (рис. ЗБ). Для данной опухоли также была характерна высокая пролиферативная активность, учитывая что индекс кг -67 ни в одном случае не был <20%, и в среднем составил 57,9% (рис. ЗА). В 12/14 он был >30%, в 8/14 - >40% и в 6/14 - >50%.

Однако никакой корреляции между экспрессией онкобелка р53 и антигена 1а-67 в нашем исследовании не обнаружено.

ста»

Рис. 2. Экспрессия рецепторов эстрогенов в: А - светлоклеточной аденокарциноме яичника альвеолярно-солидного строения. 8 б (АИгеё В.С.). Ув. х 100,0 Б - светлоклеточной аденокарциноме яичника солидного строения. Высокая в строме, в опухоли - 0 б (АПгеё Р.С.). Ув. х 100,0

— V V . . ./.. ■

.'¿е _ ^¿-Г*"..

«Н

... _______________ _____ . ,,. . .....

• 'ЧС^.; V .-Л.,-*«.'/ ; • % • -•»!■■.■ ' ?ч ■:<.."

• т. , ■ •• .

Рис. 3 А - высокая пролиферативная активность Кл-67 (90-95%). Ув. х100,0 Б - высокая экспрессия онкобелка р53 (90%). Ув. X 100,0

Средний возраст больных светлоклеточным раком яичника составил 52,1±1,7 года (от 19 до 79 лет), что достоверно моложе возраста больных серозным раком яичника - 55,3±1,3 лет (от 22 до 79 лет). Удельный вес больных старше 70 лет был достоверно выше при серозном раке яичника, чем при светлоклеточном -16,7% и 10,8% соответственно (р<0,05) [таблица 1].

Таблица 1

~~ "---гистотип Светлоклеточный Серозный рак Р

возраст больных -—-_ рак яичника яичника

<54 лет 38 (58,46%) 48 (50%) р>0,05

55-69 20 (30,77%) 32 (33,33%) р>0,05

>70 лет 7(10,77%) 16(16,67%) р<0,05

всего 65 96

Учитывая, характерное для рака яичника на ранних стадиях бессимптомное течение заболевания, крайне важна ранняя диагностика. Так как, известно, что в 75-80% случаев рак яичников диагностируется лишь на III или IV стадиях болезни. Бессимптомное течение заболевания, в случае светлоклеточного рака яичника, наблюдалось у 21 (32,3%) пациентки и у 20 (20,8%) - в случае серозного рака яичника. Основным симптомом у большинства (26 пациенток, 40,0%) больных светло-клеточным раком яичника, как и серозного рака (56 случаев, 58,3%), были боли в нижних отделах живота тянущего и/или ноющего характера. Часто к

болям внизу живота присоединялись похудение, увеличение живота в размерах, одышка, повышение температуры тела, кровомазанье в пре- и постменопаузе, частое или затрудненное мочеиспускание, запоры.

Для больных светлоклеточным раком яичника было не характерно позднее наступление менопаузы в отличие от больных серозным раком яичника. Средний возраст наступления менопаузы составил 49,0±1,03 лет, что соответствует возрасту менопаузы у здоровых женщин. Диагноз светлоклеточного рака яичника устанавливался преимущественно (58,5 %) у женщин в пременопаузе или ранней менопаузе (менее 5 лет) в отличие от пациенток с серозным раком яичника (49,0%).

Учитывая сходство ряда клинических особенностей светлоклеточной аденокарциномы и эндометриоидного рака яичника, многие исследователи сходятся во мнении их общего происхождения из очагов эндометриоза, некоторые даже склоняются к мнению о сочетании эндометриоза со светлоклеточным раком яичника даже чаще, нежели с эндометриоидным. При анализе анамнестических и патоморфологических данных внутренний эндометриоз был выявлен в 23,1% случаев светлоклеточной аденокарциномы яичников, что превышало частоту встречаемости этой патологии у больных серозным раком, которая составляла - 15,6%.

При светлоклеточном раке яичников у 43,0% пациенток была выявлена миома матки, в то время как, при серозном раке этот показатель составил 30,2%.

При светлоклеточном раке яичника превалируют локализованные формы, в отличие от больных серозным раком, 58,5% и 41,7% соответственно (таблица 2). Если у больных серозным раком I стадия заболевания диагностировалась в 26,0%, то при светлоклеточном раке яичника-в 1,5 раза чаще 40,0%, (р<0,05).

Таблица 2

Распределение больных светлоклеточным раком яичников и серозным раком яичников по

стадиям заболевания

----------- Светлоклеточный рак Серозный рак Р

стадия яичника(п=65) яичника (п=96)

I 26(40,0%) 25 (26,04%)

II 12(18,46%) 15 (15,63%) р<0,05

III 15 (23,08%) 42 (43,75%)

IV 12 (18,46%) 14 (14,58%)

Среди 65 больных светлоклеточным раком яичников, которые получили хирургическое лечение в различном объеме, у 13 (20,0%) обнаружены регионарные лимфогенные метастазы, среди 96 пациенток с серозным раком - у 26 (27,1%) (р>0,05).

Кроме того, при серозном раке яичников была выявлена высокая частота имплантационного метастазирования: у 43 (44,8%) из 96 больных. В то время как при светлоклеточном раке они встречались в полтора раза реже: у 19 (29,2%) пациенток, р<0,05, тогда как в отношении отдаленного метастазирования существенной разницы между обеими сравниваемыми группами не было.

Пациенткам с ранними стадиями заболевания 1-ИА было проведено следующее лечение: 2-м пациенткам молодого возраста (3,08%) выполнены органосохраняющие операции с адъювантной платиновой химиотерапией, 30 (46,15%) - произведено радикальное оперативное вмешательство с адъювантной платиновой химиотерапией и только одной пациентке (1,54%) 79 лет с 1А стадией - надвлагалшцная ампутация матки с придатками без последующей химиотерапии. При распространенном опухолевом процессе

- ПВ-1У стадиях заболевания в 25 случаях (38,46%) выполнена оптимальная циторедуктивная операция с последующей платиновой химитерапией, в 5-ти (7,68%) - субоптимальная циторедуктивная операция. Из них: 4 больным (6,15%) произведено хирургическое лечение с последующей химиотерапией, 1-й (1,54%) - хирургическое лечение с последующей лучевой терапией. Симптоматическое лечение было проведено 1 пациентке

- 1,54% и в одном случае (1,54%) - пробная лапаротомия без циторедукции в IV стадии заболевания.

По данным госпитального ракового регистра за период наблюдения с 1988 по 2007 гг. общая 3-летняя выживаемость больных светлоклеточным раком яичников составила 61,5% (32/52), а 5-летняя - 55,8% (29/52), тогда как у больных серозным раком 3-летняя выживаемость пришлась на 57,9% (44/76), а 5-летняя - на 48,7% (37/76) [таблица 3]. При ранних стадиях (1-Й) процесса для светлоклеточной аденокарциномы яичника характерен относительно благоприятный прогноз с 5-летней выживаемостью равной 79,3%, в отличие от серозного рака яичника, для которого показатель 5-летней выживаемости составил 65,5%. При поздних же стадиях (П1/1У) прогноз хуже в случае светлоклеточного рака яичника, нежели серозного, и 3-летняя выживаемость составляет 39,1% и 48,9% соответственно, а 5-летняя - 26,1% и 38,3%, соответственно.

Таблица 3

Общая выживаемость больных светлоклеточным и серозным раком яичников по стадиям, получавших лечение за период с 1988 по 2007 гг. по данным госпитального регистра НИИ

онкологии им. И.И. Петрова (Санкт-Петербург)

стадия Общая выживаемость

3-летняяя выживаемость, % 5-летняя выживаемость, %

Светлоклеточный рак, п=52 Серозный рак, п=76 Светлоклеточный рак, п=52 Серозный рак, п=76

III 79,3 72,4 79,3 65,5

III 50,0 55,6 35,7 47,2

IV 22,2 27,3 11,1 9,1

Всего 61,5 (32/52) 57,9 (44/76) 55,8 (29/52) 48,7 (37/76)

По данным популяционного ракового регистра за период наблюдения с 2000 по 2005 гг., наблюдаемая 3-летняя выживаемость больных светлоклеточным раком яичников составила 60,3%, 5-летняя - 55,5% [таблица 4]. Тогда как, у больных серозным раком яичников прогноз хуже: 3-летняя выживаемость составляет 52,3%, а 5-летняя - 43,2%.

Таблица 4

Пятилетняя наблюдаемая выживаемость больных раком яичника с учетом гистологической структуры опухоли, получавших лечение в период с 2000 по 2005 гг. по _данным Санкт-Петербургского популяционного ракового регистра_

^^^^^^^ наблюдаемая 3-летняяя 5-летняя Абсолютное число

—вщживаемость выживаемость выживаемость больных

гистотип % %

Светлоклеточная карцинома 60,3 55,5 58

Серозная карцинома 52,3 43,2 1534

Все карциномы 56,4 47,8 2007

2. Мезонефроидный рак тела матки

При анализе данных популяционного ракового регистра за 2000-2005 гг., абсолютное число больных светлоклеточным раком эндометрия составило 67 среди 3224 случаев зарегистрированных аденокарцином эндометрия (удельный вес - 2,08%). Следовательно, стандартизованный показатель заболеваемости составил 0,3 на 100 тыс. женского населения при среднем показателе заболеваемости раком тела матки 14,0 за данный временной период.

По данным госпитального ракового регистра, за период с 1985 по 2010 гг., при абсолютном числе больных светлоклеточным раком эндометрия равном 73, их удельный вес составил 2,18% среди 3345 зарегистрированных случаев рака эндометрия.

Для оценки клинико-морфологических особенностей светлоклеточного рака тела матки в первоначальную исследуемую группу больных, получавших лечение в НИИ онкологии, вошли 80 пациенток. При пересмотре микропрепаратов исключили - 7 случаев. Окончательно были включены данные 73 пациенток с морфологически подтвержденным светлоклеточным раком эндометрия (рис. 4А).

- '.4-,'кХ- < г г

ж

% Ч к^Т' * ? -1

Рис.4А-светлоклеточный рак эндометрия. Ув. х100,0. Окраска гематоксилином и эозином Б-смешанный рак эндометрия: светлоклеточный и эндометриоидный варианты. Ув.х50,0. Окраска гематоксилином и эозином.

Помимо чистых форм светлоклеточного рака эндометрия - 45 (61,6%) преимущественно на атрофичном эндометрии встречались и смешанные варианты - 28 (38,4%). В смешанных формах (рис.4Б) преобладали низкодифференцированные эндометриоидные аденокарциномы - 53,6%

(п=15), умереннодифференцированные эндометриоидные аденокарциномы составили - 28,6% (п=8), высокодифференцированные - 7,1% (п=2), серозные - 7,1% (п=2), аденосквамозный рак, в свою очередь - 3,6% (п=1).

Иммуногистохимический анализ по 5 критериям был проведен в 14 случаях светлоклеточной аденокарциномы тела матки. Половина случаев были представлены чистыми формами светлоклеточного рака тела матки, остальные сочетали в себе светлоклеточный компонент с эндометриоидной и серозной формами рака тела матки.

Экспрессия ЕЯ была выявлена только в половине случаев в виде слабой (3/14 - 21,4%) или выраженной (4/14 - 28,6%) [рис. 5А], в остальных 7 случаях - отсутствовала. Положительная экспрессия РК - у трети больных 5/14 (35,7%): в виде выраженной у 3/14 (21,4%)[рис. 5Б], умеренной - 1/14 (7,1%) и слабой 1/14 (7,1%), РЯ-негативные опухоли были в 9 из 14 случаев (64,3%). ЕЯ и 1'К положительный рецепторный статус был обнаружен только у 28,6% больных, тогда как ЕЯ и РК отрицательный - у 50%, что говорит об умеренно выраженной экспрессии рецепторов стероидных гормонов у больных светлоклеточной аденокарциномой эндометрия по сравнению с эндометриоидным раком эндометрия (более 70%).

Экспрессия НЕЯ2/пеи была выявлена в 2 (14,3%) случаях. Слабовыраженная экспрессия онкобелка (1+) обнаружена в 4 (28,6%) светлоклеточных аденокарциномах эндометрия. В 2-х случае (14,3%) зарегистрирована выраженная экспрессия НКК2/пси (3+балла). Клинически слабовыраженная экспрессия оценивается как отрицательный результат, следовательно клинически значимая экспрессия НЕЫ2/пеи была обнаружена лишь в 2-х случаях светлоклеточного рака эндометрия.

Для светлоклеточной аденокарциномы эндометрия был характерен относительно высокий уровень мутации в гене р53: только у 3 пациенток не было мутаций, <10% - у 1/14, следовательно у 10/14 было >10%, из них >20% - у 9/14. Индекс пролиферации антигена к!-67 также оказался достаточно высоким и только в 1 случае был отрицательным, в 12/14 >20%, из них >30% в 11/14, а >50% в 9/14, среднее значение составило 56,9% (рис.

Рис. 5 А -высокая экспрессия рецепторов эстрогенов - 8 баллов (АПгесЗ В.С.). Ув. х 100,0 Б - высокая экспрессия рецепторов прогестерона - 8 баллов (АИгес! Б.С.). Ув. х 100,0

Рис. 6 А - Высокая пролиферативная активность (Кл-67 90%) в светлоклеточной аденокарциноме с серозным компонентом. Ув. х200,0

Б - Низкая пролиферативная активность (К>67 10-12%) в светлоклеточной аденокарциноме с эндометриоидным компонентом. Ув. X 200,0

Средний возраст больных светлоклеточным раком эндометрия составил 63,0±0,8 года (от 39 до 81 года), что превышает возраст больных эндометриоидным раком тела матки - 60±2,2 лет (от 22 до 83 лет), р<0,05. Удельный вес больных старше 75 лет был достоверно выше при светлоклеточном раке эндометрия, чем при эндометриоидном -соответственно 11,0% и 5,9% (р<0,05) [таблица 5].

Таблица 5

Возраст больных светлоклеточным раком эндометрия и эндометриоидным раком

эндометрия

^^^^^^ гистотип возраст больных~—---___ <60 лет Светлоклеточный рак эндометрия 22 (30,14%) Эндометриоидный рак эндометрия 180 (48,8%) Р >0,05

61-74 43 (58,9%) 167 (45,2%) >0,05

>75 лет 8(10,96%) 22 (5,9%) <0,05

ВСЕГО 73 369

Для больных светлоклеточным раком эндометрия было не характерно позднее наступление менопаузы в отличие от больных эндометриоидным раком эндометрия. Средний возраст наступления менопаузы составил 50,5±0,08 лет, что соответствует возрасту менопаузы у здоровых женщин. Диагноз светлоклеточного рака эндометрия устанавливался преимущественно (80,8%) у женщин в поздней менопаузе (более 5 лет) в отличие от пациенток с эндометриоидным раком эндометрия (45,3%), р<0,001 (таблица 6).

Таблица 6

Продолжительность менопаузы на момент установления диагноза светлоклеточного рака _эндометрия и эндометриоидного рака эндометрия

менопауза

Светлоклеточный рак эндометрия

Эндометриоидный рак эндометрия

отсутствие менопаузы или <5лет

14(19,2%)

202 (54,7%)

<0,05

>5 лет

59 (80,8%)

167 (45,3%)

<0,05

73 (100%)

369(100%)

Основным симптомом у большинства (63 пациентки, 86,3%) больных светлоклеточным раком эндометрия, как и эндометриоидного рака (346 случая, 93,9%), было кровомазанье в пре- и постменопаузе. Три пациентки

отмечали обильные слизистые выделения из половых путей (4,1%), а среди больных эндометриоидным раком - у 16 (4,4%). Две пациентки со светлоклеточным раком эндометрия жаловались на тянущие боли внизу живота. В пяти случаях наблюдалось бессимптомное течение заболевания.

Учитывая то, что распределение больных по стадиям является важным прогностическим фактором, так как отражает местно-регионарное распространение заболевания, нами был проведен сравнительный анализ степени распространения опухолевого процесса по стадиям у больных светлоклеточным раком эндометрия с больными эндометриоидным раком эндометрия. При этом, было обнаружено, что в отличие от больных эндометриоидным раком эндометрия при светлоклеточном превалируют более поздние стадии (таблица 7). Если у больных эндометриоидным раком I стадия заболевания диагностировалась в 62,9%, то при светлоклеточном раке эндометрия - в 1,5 раза реже 46,6%, р<0,01. Обращает на себя внимание, что почти у каждой второй пациентки со светлоклеточным раком эндометрия (45,2%) выявлялась III или IV стадии заболевания, тогда как при эндометриоидном раке — только у одной из десяти больных (10,4%). Таким образом, локализованные формы при светлоклеточном раке эндометрия составили только (47,4%), тогда как при эндометриоидном раке - 89,6%, р<0,001.

Таблица 7

Распределение больных светлоклеточным раком эндометрия и эндометриоидным раком

эндометрия по стадиям заболевания

гистотип Светлоклеточный рак Эндометриоидный рак Р

стадия эндометрия (п=73) эндометрия(п=369)

I 34 (46,6%) 232 (62,9%) <0,01

II 6 (0,8%) 99 (26,7%) <0,001

III 21 (28,8%) 30(8,1%) <0,001

IV 12(16,4%) 8 (2,3%) <0,001

Больные раком тела матки, по глубине инвазии опухоли в миометрий, были разделены на 2 группы: 1-я группа - инвазия <10 мм (поверхностная), 2-я группа - инвазия >10 мм (глубокая). Если среди больных эндометриоидным раком преобладали опухоли с поверхностной инвазией в 93,5% случаев, то при светлоклеточном раке эндометрия у половины пациенток отмечена глубокая инвазия - 50,7%, р<0,001 (таблица 8).

Таблица 8

Распределение больных светлоклеточным раком эндометрия и эндометриоидным раком

эндометрия по глубине инвазии опухоли в миометрий

~ "——^__ гистотип Светлоклеточный Эндометриоидный Р

глубина ингцпии — рак эндометрия рак эндометрия

<10 мм 36 (49,3%) 345 (93,5%) <0,01

>10 мм 31 (42,5%) 22 (6,0%) <0,01

неизвестна 6 (8,2%) 2 (0,5%)

всего больных 73 369

Среди 46 больных светлоклеточным раком эндометрия, которым была выполнена пангистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией, у 18 (39,1%) обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах, тогда как среди 106 больных эндометриоидным раком - только у 15 (14,2%), что в два с половиной раза чаще (р<0,001). Показанием к тазовой лимфаденэктомии в обеих группах были большие размеры опухоли и глубокая инвазия в миометрий. При глубокой инвазии в миометрий, частота метастазов в регионарные лимфатические узлы была достаточно высокой: как при светлоклеточном раке эндометрия, так и при эндометриоидном раке и составила 60% и 41,2% соответственно. Тогда как, при поверхностной инвазии в миометрий (<10 мм), частота метастазов в регионарные лимфатические узлы у больных светлоклеточным раком эндометрия - 23%, что в два с половиной раза выше, чем у больных эндометриоидным раком -9,0%, р<0,05 (таблица 9).

Таблица 9

Частота лимфогенного метастазирования в зависимости от глубины инвазии опухоли в миометрий у больных светлоклеточным раком эндометрия и эндометриоидным раком _эндометрия _

инвазия гистотип Поверхностная инвазия (<10 мм) Глубокая инвазия (>10 мм)

Светлокле-точный рак Эндометрио-идный рак Р Светлокле-точный рак Эндометрио-идный рак Р

всего 26 (100%) 89(100%) 20(100%) 17(100%)

метастазы 6 (23,0%) 8 (9,0%) <0,05 12 (60%) 7 (41,2%) >0,05

Кроме того, при светлоклеточном раке эндометрия была выявлена высокая частота имплантационного метастазирования: у 26 (35,6%) из 73 больных. В то время как при эндометриоидном раке они встречались крайне редко и в основном были связаны с глубоким прорастанием опухоли (до серозной оболочки).

Двадцати семи пациенткам (в 37% случаев) со светлоклеточной аденокарциномой эндометрия было проведено хирургическое лечение, и такое же число больных подвергнуто комбинированному лечению, включившему в себя: хирургическое лечение и адъювантную сочетанную лучевую терапии. Восемь больных (11%) получило комплексное лечение, объединившее в себя хирургическое лечение и адъювантную сочетанную химиолучевую терапию. Комбинированная терапия, состоящая из хирургического лечения и адъювантной химиотерапии, была проведена 5 пациенткам - 6,8%. Сочетанную лучевую терапию получили 3 больные -4,1%. Симптоматическое лечение проведено также 3 пациенткам - 4,1%.

По данным госпитального ракового регистра за период наблюдения с 1985 по 2006 гг. общая 3-летняя выживаемость больных светлоклеточным раком тела матки составила 70,9% (39/55), а 5-летняя - 61,8% (34/55) [таблица 10]. При ранних стадиях (1-П) процесса отмечен благоприятный прогноз с 5-летней выживаемостью равной 85,7%, при поздних же стадиях (III) прогноз хуже, и 3-летняя выживаемость составила 70,0%, а 5-летняя -50%.

Таблица 10

Общая выживаемость больных светлокпеточным раком эндометрия по стадиям, получавших лечение за период с 1985 по 2006 гг., по данным госпитального регистра _НИИ онкологии им. И.И. Петрова (Санкт-Петербург)_

ебщаявыживаемость 3-летняяя 5-летняя Абсолютное

стадия — выживаемость, % выживаемость, % число больных

1-П 85,7 85,7 33

III 70,0 50,0 10

IV - - 12

Всего 70,9 61,8 55

По данным популяционного ракового регистра за период наблюдения с 2000 по 2005 гг., наблюдаемая 3-летняя выживаемость больных светлоклеточным раком тела матки составила 62,7% (42/67), 5-летняя -52,2% (35/67)[таблица 11]. Тогда как, у больных эндометриоидным раком эндометрия прогноз лучше: 3-летняя выживаемость составляет 79,4% (2508/3157), а 5-летняя - 75,5% (2385/3157).

Таблица 11

Пятилетняя наблюдаемая выживаемость больных раком тела матки с учетом гистологической структуры опухоли, получавших лечение в период с 2000 по 2005 гг. по данным Санкт-Петербургского популяционного ракового регистра

~~_______ наблюдаемая ~~~~—-выживаемость гистотип 3-летияяя выживаемость % 5-летняя выживаемость % Абсолютное число больных

Свстл1жле1 очный рак 62,7 52,2 67

Все карциномы 79,1 75,1 3224

3. Мезонефроидный рак шейки матки и влагалища

При анализе данных популяционного ракового регистра за 2000-2005 гг. абсолютное число пациенток со светлоклеточным раком шейки матки составило 21 среди 2025 случаев зарегистрированных злокачественных новообразований шейки матки (удельный вес - 1,04%). Следовательно, стандартизованный показатель заболеваемости составил 0,1 на 100 тыс. женского населения при среднем показателе заболеваемости раком шейки матки 9,6 за данный временной период.

По данным госпитального регистра НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова частота больных светлоклеточным раком шейки матки среди больных раком шейки матки, получавших лечение с 1985 по 2010 гт. составила 29/ 3123 (0,9%).

В патологоанатомическом архиве НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова за 80-летний период (1930 по 2010 гг.) обнаружено 39 микропрепаратов светлоклеточного рака шейки матки. Для детального клинико-морфологического исследования было отобрано 29 микропрепаратов и историй болезни пациенток со светлоклеточным раком шейки матки, получавших лечение в НИИ онкологии с 1985 по 2010 гг. Из них: у 24/29 (82,76%) были чистые формы (рис.1 А), у 5/29 (17,24%) - смешанные. В

смешанных формах присутствовали компоненты умеренно-

дифференцированной аденокарциномы - у 3 больных, серозного рака - у 1 и аденосквамозного рака - у 1.

Рис. 1.А - Мезонефроидный (светлоклеточный) рак шейки матки. Ув. х100,0. Окраска гематоксилином и эозином

Б - Умеренная экспрессия онкобелка HER2/neu со слабопозитивной окраской (2+ по HERCEPTEST) в свеглоклеточном раке шейки матки. Ув. X 200,0

Иммуногистохимический анализ по 5 критериям был проведен в 14 случаях светлоклеточной аденокарциномы шейки матки.

Экспрессия ER была выявлена менее чем в 1% слабо окрашенных клеток (всего в 3 из 14 случаев). Мезонефроидный рак шейки матки оказался также прогестероннегативным, поскольку экспрессия PR была выявлена лишь в 1 случае. Выше изложенное позволяет характеризовать данную опухоль как гормононечувствительную. Экспрессия HER2/neu была исследована в 14 образцах опухолей. Ни в одном случае не зарегистрирована позитивная экспрессия (3+балла), только в 1-м - слабопозитивная (2+балла) [рис. 1Б], в остальных 13 образцах оценка была негативной (0 или 1+ балл). Уровень мутации в гене р53 оказался невысоким: в 3 случаях экспрессии р53 не было, в 6-ти - <10%, в 2-х - <20% и лишь в 4-х - >40%. Индекс пролиферации ki-67 колебался с 10% до 80%, в среднем составляя 37,5%. В 50% случаях светлоклеточного рака шейки матки ki-67 был <20%, в остальных 50% - >20%, из них: у 5/14 больных - >30%, у 4 - > 50%, что также свидетельствует о среднем уровне пролиферации светлоклеточной аденокарциномы шейки матки.

Средний возраст больных светлоклеточной карциномой шейки матки в исследовании составил 42,2±1,2 года (от 10 до 77 лет) [таблица12].

Таблица 12

Распределение больных светлоклеточным раком шейки матки по возрасту

---—____гистотип возраст больных Светлоклеточный рак шейки матки

<18 лет 4(13,8%)

18-50 14 (48,3%)

50-70 9 (31%)

>70 лет 2 (6,9%)

всего 29

До 18 лет было четыре пациентки 10-и, 15-и, 16-и и 17-и лет. Девочки были от 2-3-их беременностей, протекавших у двух матерей без

осложнений, у третьей - с токсикозом второй половины. Ни одна из матерей не принимала ДЭС. К моменту заболевания три пациентки уже менструировали с 11-и, 12-и и 15-и лет. Девочек беспокоили боли внизу живота, кровянистые выделения из влагалища с неприятным запахом.

У больных репродуктивного возраста основными жалобами при обращении к врачу были ациклические кровотечения. У женщин постменопаузального возраста основной симптом заболевания - лейкорея, кровотечения, гнойные выделения из влагалища. Первичное бесплодие было у 2 (6,9%) больных, генез которого не уточнялся. Миома матки диагностирована у 5 (17,2%) пациенток.

Распределение по стадиям было следующим: I стадия - у 6 (20,7%) больных, II стадия - у 12 (41,4%) больных, III стадия - у 10 (34,5%) , IV стадия-у 1 (3,4%) [таблица 13].

Таблица 13

Распределение больных светлоклеточным раком шейки матки по стадиям в зависимости

от возраста

Всего < 18 лет > 18 лет

стадия —__

IА 2 (6,9%) 1 1

В 4(13,8%) 1 3

ПА 6 (20,7%) 1 5

В 6 (20,7%) 1 5

III А 0 0 0

В 10 (34,5%) 10

IV 1 (3,4%) 0 1

ВСЕГО 29(100%) 4 25

Частота метастазирования в зависимости от глубины инвазии опухоли была изучена у 20 прооперированных больных: при инвазии опухоли <10 мм - только у 1 из 13 больных (7,7%) были выявлены метастазы в тазовых лимфатических узлах, тогда как при инвазии >10 мм - у 4 из 7 (57,8%) [таблица 14].

Таблица 14

Распределение больных светлоклеточным раком шейки матки в зависимости от глубины

инвазии опухоли и частоте метастазирования в тазовые лимфатические узлы

-------глубина инвазии метастазирование ------ <10 мм >10 мм

метастазы в региональные л/узлы 1 (7,7%) 4 (57,8%)

без метастазов 12(92,3) 3 (42,2%)

всего 13(100%) 7(100%)

Лечение больных светлоклеточным раком шейки матки состояло из хирургического компонента в 75,9% случаев, из них в 51,8% было дополнено предоперационной химиолучевой и послеоперационной лучевой терапией. Сочетанное лучевое лечение проведено - 6 (20,7%) пациенткам. Симптоматическое лечение получила 1 больная с IV стадией заболевания. Пятилетняя общая выживаемость составила 79,2% .

За период с 1930 по 2010 гг. из всех пациенток, получавших лечение на онкогинекологическом отделении НИИ онкологии им. H.H. Петрова, было выявлено 7 случаев, гистологически подтвержденного мезонефроидного рака влагалища, для детального клинико-морфологического исследования отобраны 4. Все больные были старше 40 лет, не выявлено связи с гормональным фактором (эндометриоз, прием матерями во время беременности ДЭС). Из вышеуказанного следует, что для анализа клинико-морфологических особенностей, такой редкой и клинически неоднородной опухоли, как светлоклеточная аденокарцинома влагалища, необходимы данные мультицентровых исследований. Таким образом, мезонефроидный (светлоклеточный) рак женских половых органов - гетерогенная группа редких злокачественных опухолей с частотой встречаемости: 3% среди карцином яичника (2,89% по данным популяционного и 3,05% госпитального регистров), 2% среди карцином эндометрия (2,08% и 2,2% соответственно) и 1% среди карцином шейки матки (1,04% и 0,93%).

Светлоклеточный (мезонефроидный) рак яичников выявляется преимущественно у женщин в пременопаузе или ранней менопаузе (58,5%, средний возраст больных 52,1), в сочетании с миомой матки (43,0%), эндометриозом (23,1%). Светлоклеточный (мезонефроидный) рак эндометрия - преимущественно у женщин старшей возрастной группы (ср. возраст больных 63,0.), в поздней менопаузе (80,8%,) на фоне атрофичного эндометрия. Средний возраст больных мезонефроидным раком шейки матки составил 42,2 года. (10-77л.), половина больных - репродуктивного возраста (48,3%), а каждая третья (37,9%) - старше 50 лет. Только 4 пациентки были детского и юного возраста (до 18 лет). При однородном строении светлоклеточного компонента в смешанных формах мезонефроидного рака яичника присутствуют очаги серозного, эндометриоидного и недифференцированного рака, мезонефроидного рака эндометрия - эндометриоидного, серозного и аденосквамозного рака, мезонефроидного рака шейки матки - умереннодифференцированной аденокарциномы, серозного и аденосквамозного рака.

Отмечены различия в иммуногистохимическом строении опухолей. Иммуногистохимический статус мезонефроидного рака яичника характеризуется относительно высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (ER-57,1% и PR-50,0%) и онкобелка р53 (у 57% больных - >10%), высокой пролиферативной активностью по антигену ki-67 (у 57% больных - >40%) и низкой экспрессией HER2/neu (7,1%). Иммуногистохимический статус мезонефроидного рака эндометрия представлен умеренной экспрессией рецепторов стероидных гормонов (ER - 50,0% и PR - 35,7%), низкой экспрессией HER2/neu (14,3%), высоким уровнем мутаций в гене р53 (у 71,4% - >10%) и выраженной пролиферативной активностью по уровню антигена ki-67 (у 71,4% - >40%, со средним значением 56,9%). Иммуногистохимический статус мезонефроидного рака шейки матки характеризовался низкой экспрессией

стероидных гормонов (ЕЯ обнаружены у 21,4% больных, РК - 7,1%), а также НЕ112/пеи (7,1%), при умеренной экспрессии онокбелка р53 (в 50% случаев >10%) и антигена ¡<¡-67 (в 35,7% случаев - >40%). Выявлены различия в клиническом течении заболеваний и их прогнозе. Светлоклеточный рак яичника чаще диагностируется на стадии локализованного процесса (1/11) по сравнению с серозным раком яичника (58,5% и 41,7% соответственно, р<0,05), с более благоприятным прогнозом (5-летняя выживаемость -79,3% и 65,5% соответственно, р<0,05). При поздних же стадиях (ШЯУ) прогноз хуже, чем при серозном раке (26,1% и 38,3%, соответственно, р<0,05). Для светлоклеточного рака эндометрия характерно агрессивное течение: глубокая инвазия в миометрий (42,5%), высокая частота метастазирования (39,1%), даже при поверхностной инвазии (23,0%); в отличие от эндометриоидных форм рака тела матки (6,0%, 14,2% и 9,0%, соответственно), р<0,05. Прогноз неблагоприяный - 5-летняя выживаемость составила 52,2% по сравнению с 75,5% для эндометриоидного рака по данным популяционного регистра, р <0,05. При мезонефроидном раке шейки матки в большинстве случаев (62,1%) преобладали локализованные стадии рака шейки матки (1,11 стадии). Общая пятилетняя выживаемость составила 79,3%, что опровергает мнение некоторых авторов о плохом прогнозе при светлоклеточных карциномах шейки матки.

Выявленные клинико-морфологические особенности мезонефроидного рака женских половых органов позволяют надеяться на возможное их использование в оптимизации диагностики и лечения. Так, изучение иммуногистохимического статуса мезонефроидного рака яичника, выявившее относительно высокую экспрессию рецепторов стероидных гормонов, высокую экспрессию 1а-67 (более 50%), с наличием мутаций в гене р53, может быть использовано при лечении химиорезистентных рецидивов заболевания (гормонотерапия, таргетная терапия). А, светлоклеточный рак эндометрия - редкая агрессивная форма рака тела матки, имеющая специфическую морфологическую структуру, с умеренной гормональной чувствительностью и высокой пролиферативной активностью, характеризующаяся неблагоприятным прогнозом, - требует помимо хирургического вмешательства в объеме пангистерэктомии с тазовой лимфаденэктомией использования дополнительных (адъювантных) методов лечения (лучевой и химиотерапии).

Выводы

1. Мезонефроидный (светлоклеточный) рак женских половых органов -гетерогенная группа редких злокачественных опухолей с частотой встречаемости: 3% среди карцином яичника (2,89% по данным популяционного и 3,05% госпитального регистров), 2% среди карцином эндометрия (2,08% и 2,2% соответственно), 1% среди карцином шейки матки (1,04% и 0,93%).

2. - Светлоклеточный (мезонефроидный) рак яичников выявляется

преимущественно у женщин в пременопаузе или ранней менопаузе (58,5%, со средним возрастом больных 52,1±1,7 г.), в сочетании с миомой матки (43,0%), эндометриозом (23,1%).

Опухоль имеет преимущественно однородное строение (84,6%) и в 15,4% смешанное в сочетании с серозным, эндометриоидныи и недифференцированным раком. Иммуногистохимический статус характеризуется относительно высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (ЕЯ-57,1% и №-50,0%) и онкобелка р53 (у 57% больных - >10%), высокой пролиферативной активностью по антигену кь67 (у 57% больных - >40%) и низкой экспрессией НЕЯ2/пеи (7,1%).

- Светлоклеточный рак чаще диагностируется на стадии локализованного процесса (1/11) по сравнению с серозным раком яичника (58,5% и 41,7% соответственно, р<0,05), с более благоприятным прогнозом (5-летняя выживаемость -79,3% и 65,5% соответственно, р<0,05). При поздних же стадиях (НШУ) прогноз хуже, чем при серозном раке (26,1% и 38,3%, соответственно, р<0,05).

3. - Светлоклеточный (мезонефроидный) рак эндометрия, выявляется преимущественно у женщин старшей возрастной группы (средний возраст больных 63,0±0,8 г.), в поздней менопаузе (80,8%,) на фоне атрофичного эндометрия.

- Опухоль может иметь однородное строение (61,6%) и смешанное в сочетании с эндометриоидным, серозным и аденосквамозным (38,4%). Иммуногистохимический статус представлен умеренной экспрессией рецепторов стероидных гормонов (ЕЯ - 50,0% и РЯ - 35,7%), низкой экспрессией НЕЯ2/пеи (14,3%), высоким уровнем мутаций в гене р53 (у 71,4% - >10%) и выраженной пролиферативной активностью по уровню антигена кЬ67 (у 71,4% - >40%, со средним значением 56,9%).

- Для светлоклеточного рака эндометрия характерно агрессивное течение: глубокая инвазия в миометрий (42,5%), высокая частота метастазирования (39,1%), даже при поверхностной инвазии (23,0%); в отличие от эндометриоидных форм рака тела матки (6,0%, 14,2% и 9,0%, соответственно), р<0,05. Прогноз неблаго прияный - 5-летняя выживаемость составила 52,2% по сравнению с 75,5% для эндометриоидного рака по данным популяционного регистра, р <0,05.

4. - Мезонефроидный (светлоклеточный) рак шейки матки и влагалища -крайне редко встречающаяся опухоль (казуистика). Возраст больных мезонефроидным раком влагалища (4 случая) был 40, 47, 57 и 67 лет. Средний возраст больных мезонефроидным раком шейки матки составил 42,2 года. (10-77л.), половина больных - репродуктивного возраста (48,3%), а каждая третья (37,9%) - старше 50 лет. Только 4 пациентки были детского и юного возраста (до 18 лет).

- Опухоль преимущественно имеет однородное строение (82,8%) и в 17,2% - смешанное в сочетании с аденокарциномами, серозным и аденосквамозным раком. Иммуногистохимический статус характеризовался низкой экспрессией стероидных гормонов (ЕЯ обнаружены у 21,4%

больных, РК - 7,1 %), а также НЕ112/пеи (7,1 %), при умеренной экспрессии онокбелка р53 (в 50% случаев >10%) и антигена Ы-67 (в 35,7% случаев ->40%).

- В большинстве случаев (62,1%) преобладали локализованные стадии рака шейки матки (1,11 стадии). Общая пятилетняя выживаемость составила 79,3%, что опровергает мнение некоторых авторов о плохом прогнозе при светлоклеточных карциномах шейки матки.

Практические рекомендации

1. Светлоклеточный рак яичника - редкая злокачественная эпителиальная опухоль яичника, выявляемая чаще в 1/11 стадиях, в отличие от серозного рака яичника и характеризующаяся в этих случаях более благоприятным прогнозом, тогда как на поздних стадиях (ШЛУ) прогноз хуже, чем при серозном раке яичника в связи с химиорезистентностью. Изучение иммуногистохимического статуса выявило относительно высокую экспрессию рецепторов стероидных гормонов, высокую экспрессию кь67 (более 50%), с наличием мутаций в гене р53, что может быть использовано при лечении рецидивов заболевания (гормонтерапия, таргетная терапия).

2. Светлоклеточный рак эндометрия - редкая агрессивная форма рака тела матки, имеющая специфическую морфологическую структуру, с умеренной гормональной чувствительностью и высокой пролиферативной активностью, характеризующаяся неблагоприятным прогнозом и требующая использования адъювантных методов лечения (лучевой и химиотерапии).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Халимбекова Д.И., Ульрих Е.А., Мацко Д.Е., Урманчеева А.Ф. Клинико-морфологические особенности светлоклеточного рака эндометрия //Актуальные вопросы патологической анатомии: сб. науч. тр. четвертых научных чтений Всероссийской конференции с международным участием, посвященной памяти член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, проф. Олега Константиновича Хмельницкого. - СПб. Медпресса, 2011. - С.209-211.

2. Халимбекова Д.И., Ульрих Е.А., Мацко Д.Е., Урманчеева А.Ф. Мезонефроидный рак шейки матки и влагалища, 31 наблюдение //Актуальные вопросы патологической анатомии: сб. науч. тр. четвертых научных чтений Всероссийской конференции с международным участием, посвященной памяти член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, проф. Олега Константиновича Хмельницкого. - СПб. Медпресса, 2011. - С.211-212.

3. Ульрих Е.А., Халимбекова Д.И., Урманчеева А.Ф., Мацко Д.Е., Максимов С.Я. Иммунногистохимический статус мезонефроидного рака женских половых органов // VII съезд онкологов и радиологов СНГ. - Астана, 2012.

- С.808.

4. Ульрих Е.А., Халимбекова Д.И., Мацко Д.Е.,Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М. Мезонефроидный (светлоклеточный) рак тела матки // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. Т. ЬХ1, вып.

5. С. 85-91.

5. Халимбекова Д.И., Ульрих Е.А. Мезонефроидный (светлоклеточный) рак женских половых органов (обзор литературы)// Сибирский онкологический журнал. — 2012. №6(54). С. 76-83.

6. Халимбекова Д.И., Ульрих Е.А., Мацко Д.Е., Урманчеева А.Ф. Мезонефроидный (светлоклеточный) рак шейки матки // Вопросы онкологии. - 2013. Т. 59. №2. С. 111-114.

7. Халимбекова Д.И. Светлоклеточный рак тела матки, имму-ногистохимический профиль // Актуальные вопросы медицинской науки: сб. науч. тр. студентов и молодых учёных Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию профессора E.H. Дормидонтова, - Ярославль, 2013. С. 191-192.

8. Халимбекова Д.И., Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф., Беляев A.M. Мезонефроидный (светлоклеточный) рак женских половых органов// Учебное пособие — СПб.: Издательство ГБОУ ВПО СПбГПМУ. - 2013. -18 с.

Благодарность

Выражаю искреннюю благодарность научным руководителям - доктору медицинских наук Е.А. Ульрих и доктору медицинских наук, профессору Д.Е. Мацко, руководителю популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга доктору медицинских наук, профессору В.М. Мерабишвили. Моему учителю - доктору медицинских наук, профессору А.Ф. Урманчеевой.

Отдельная благодарность всем сотрудникам онкогинекологического и патологоанатомического отделений ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, а также кафедры онкологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России.