Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Индивидуализация специализированного лучевого лечения больных местнораспространенным раком шейки матки

РГ Б Ой

1 5 ДЕК

. На правах рукописи УДК 618.174-02:616-073.756.48

ГОРБУНОВА ВАЛЕНТИНА ВИТАЛЬЕВНА

V

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

(14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте диагностики и хирургии МЗ и МП РФ и Омском областном онкологическом диспансере.

Научные руководители: лауреат Государственной премии СССР, • Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.П.Харченко

доктор медицинских наук В.А.Титова

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Г. А.Галил-Оглы

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ю.И.Воробьев

доктор медицинских наук Л.АМарьина ,

Ведущее учреждение: Медицинский радиологический научный центр РАМН.

Защита диссертации состоится: ■ 12.1996 г. в 14 час. на заседании диссертационного совета Д 084.07.01. при Московском НИИ диагностики к хирургии (117837, Москва, ул.Профсоюзная, д.86).

•С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МНИИДиХ. Автореферат разослан__[_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Е.М.Политова

Актуальность темы.

Несмотря на успехи в диагностике злокачественных новообразований женской половой системы, показатели заболеваемости и смертности сохраняются на высоком уровне (ЯВ.Бохман с соавт. 1994, В.В.Кузнецов, 1991, ВегеИа, Р. е1 а1. 1989, гагсопе, Р. е1 а1. 1994). Совершенствование методов противоопухолевого лечения позволяет достигать высоких и стойких результатов, однако, у больных местнораспространенным раком шейки матки (МРШМ) отдаленные результаты редко преодолевают рубеж 50%, а весьма большой контингент больных с факторами неблагоприятного прогноза направляется на симптоматическое фармакологическое лечение из-за невозможности реализовать традиционные варианты лучевой терапии (М.В.Васильченко с соавт. 1995, В.С.Иванкова с соавт. 1995, ваЛисся, А а а1. 1995, (}геуеп, М.К е1 а1. 1991).

Кроме того, использование стандартных подходов к лучевой терапии у больных МРШМ значительно, повышает'риск тяжелых осложнений, а их частота может достигать 4-8% (С.Г.Абрамян, 1990, Н.С.Андросов с соавт. 1995, Я.В.Бохман с соавт. 1994, Н.П.Коршунова с соавт. 1995, Копс1о, Н. е1 а1. 1989, Оки1Ша, У. е1 а]. 1989). Так как большинство больных имеют трудоспособный возраст, проблему распространенного рака шейки матки можно считать социальной. Эволюционное развитие клинической радиологии существенно обогатило арсенал практического врача новой медицинской техникой, современными подходами к радиобиологическому планированию облучения, рациональному использованию эффектов полирадиомодификации и нетрадиционных режимов облучения (К.Н.Костромина с соавт. 1990, 1995, Г.М.Жаринов с соавт. 1995, АС.Павлов с соавт. 1987, И.А.Переслегин с соавт. 1995, Ю.Х.Саркисян с соавт. 1991, №Л, Я. е1 а1. 1991, 1Ыег, 1.8. е! а1. 1990). Это позволяет по-новому сформулировать клинические показания к лучевой терапии болыгых МРШМ, и пути ее индивидуальной реализации, т к.

даже в рамках паллиативного или симптоматического воздействия метод способен существенно улучшить качество жизни таких больных.

Согласно статистическим данным онкогинекологической службы г.Омска и области частота распространенных форм рака шейки матки остается высокой, составляя около 40% среди впервые диагностированных случаев (О.Е.Карпенко, В.В.Горбунова и со авт. 1995). Причины этого заключены в социально-экономических аспектах, что требует активизации усилий по скрининговым мероприятиям. Стремление повысить эффективность лечения оправдывает попытки изменить сложившиеся принципы хирургического и лучевого лечения больных раком шейки матки, применяя способы дооперационного стадирования опухоли и режимы нетрадиционного фракционирования дозы в сочетании с радиомодификаторами и адьювантной химиотерапией. Последнее сопряжено с необходимостью учета как самой толерантности, так и ее резервов для прогнозирования и профилактики лучевых осложнений, частота тяжелых форм которых может существенно возрасти в условиях неконтролируемого использования нескольких "токсических" методов противоопухолевого лечения. ■ .

Изложенное выше позволяет признать, что в лечении МРШМ имеется ряд неразрешенных задач, требующих научного анализа и построения системы противоопухолевого комплексного воздействия на основе интеграции всех терапевтических методов и индивидуализации планирования каждого из них для достижения эффекта, гарантирующего высокие качественные характеристики жизни после противоопухолевого лечения.

Таким образом была определена основная цель настоящего исследования -повышение эффективности и улучшение качественных характеристик жизни

больных МРШМ, расширение клинических показаний к лучевой терапии благодаря индивидуализации методологических подходов и некоторых специальных методов противоопухолевого воздействия. (

Для достижения этой цели в настоящем научном исследовании были сформулированы следующие задачи:.

1. Разработать методику топометримеского исследования на базе динамической сонографии и индивидуализировать некоторые принципы радиобиологического планирования лучевой терапии больных МРШМ.

2. Разработать методику автоматизированной внутриполостной гамма-терапии больных МРШМ в условиях динамической коррекции физико-технических параметров облучения и поэтапной смены зон терапевтического интереса

3. Разработать методику локальной и системной радиосенсебилизации опухолей шейки матки фармакологическими препаратами (метранидазол, доксорубицин, проспидин, аскорбиновая кислота, медроксипрогестерон ацетат).

4. Оценить качественные характеристики жизни больных МРШМ после комплексного лечения (продолжительность безрецидивного течения, физическое здоровье, социально-семейная реабилитация, лучевые осложнения).

Положения, выносимые на защиту.

1. Клинико-диагностические характеристики опухоли, определяющие объем облучения при сочетанной лучевой терапии больных МРШМ (по данным динамической гистерометрнн и сонографии).

2. Новые методические. принципы автоматизированной внутриполостной гамма-терапии МРШМ при первичной опухоли большого объема и протяженности.

3. Радномодификаторы: роль, место и условия эффективного использования при МРШМ для ускорения темпов регрессии опухоли.

4. Качественные характеристики н продолжительность жизни больных МРШМ после комплексного лечения.

Изучаемые явления.

Клиническая толерантность индивидуализированных программ сочетанной лучевой терапии, местной и системной фармакологической радиосенсебилизации в комбинированном и сочетанном лучевом лечении МРШМ

Объект исследования.

Клинические наблюдения за 415 больными МРШМ, получавшими комбинированное и сочетанное лучевое лечение в областном онкологическом диспансере г.Омска и в МНИИ диагностики и хирургии МЗ и МП РФ с 1989 по 1995 гг.

Методы исследования.

Ультразвуковое и цитоморфологинеское динамическое исследование, комплексное клинико-диагностическое исследование органов и систем, ответственных за реабилитацию в постлучевом периоде.

Научная новизна

В работе впервые:

- сформулированы методические подходы к определению типизированных объемов опухоли-мишени для индивидуализации формы и . размеров терапевтического изодозного контура, символизирующего значение разовых и суммарных очаговых доз, на основе динамической эхографии;

- разработаны и дозиметрически подтверждены новые методические подходы к автоматизированной внутриполостной гамма-терапии МРШМ на аппарате АГАТ-ВУ на основе динамической коррекции физико-технических и радиобиологических режимов внутрилолоспюго облучения;

- обоснованы и применены в клинической практике некоторые способы местной и системной радиосенсебилизации опухоли для ускорения темпов ее регрессии и обеспечения условий снижения дозовых нагрузок на нормальные органы и ткаии;

- изучены качественные характеристики жизни больных после индивидуальных программ комплексного лечения и сформулированы рекомендации по наиболее эффективному сочетанию всех видов противоопухолевого лечения МРШМ.

Практическая значимость.

Разработаны и внедрены в клиническую практику новые подходы к оптимизации многопараметрового лечения больных МРШМ в условиях рационального планирования и модификации радиационного эффекта Достигнутое увеличение продолжительности жизни (на 8-12 месяцев по сравнению с традиционным) и улучшение качественных характеристик жизни позволяют . рекомендовать научные разработки к внедрению в практику работы онкодиспан-серов России.

Область применения.

Радиогинекологические отделения онкодиспансеров и областных клинических больниц, диагностические центры.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, б глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (141 наименование). Диссертация иллюстрирована 7 таблицами, 9 схемами-диаграммами и 14 рисунками.

Апробация работы.

Состоялась на научно-практической конференции отделения лучевой терапии и гинекологического отделения МНИИ диагностики и хирургии МЗ и МП РФ 27 сентября 1996 года.

Основные результаты работы доложены:

- на Российском симпозиуме с международным участием "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака", г.Новгород, 1994 г.;

на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня открытия радиоактивности, Омск, 1995 г., опубликованы в методических рекомендациях "Автоматизированная сочетанная лучевая терапия в комплексном лечении распространенного рака матки и яичников", Москва, 1996 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Материал и методы исследования.

Для решения поставленных задач обследование и лечение проведено 415 больным МРШМ. Распределение больных по возрасту и клинической стадии заболевания ФИГО представлено в таблице 1.

Таблица 1

Стадия заболевания и возраст больных раком шейки матки

Клиническая Число Возраст больных, лет

стадия ФИГО больных, % 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 и старше

I 30(7.2%) 1 5 11 5 5 3

П 192 (46.3%) 17 23 73 • 68 . и

Ш 174 (42.0%) 12 22 26 36 58 20

IV 19(4.5%) 1 2 2 7 7

Всего 415 13 45 62 116 138 41

(100%) 3.1% 10.8% 15.0% 28.0% 33.2% 9.9%

±0.9 ±1.5 ±1.8 ±2.2 ±2.3 ±1.5

Возраст больных варьировал в диапазоне 20-79 лет: до 30 лет МРШМ диагностирован у 3.1%, от 30 до

40 лет - 10.8% и от 40 до 50 лет - 15.0% больных, т.е. практически у одной трети больных в наиболее цветущем и функционально активном возрасте, что подтверждает целесообразность активизации мероприятий по скринингу в масштабе Омской области, как одной из первоочередных задач клинической онкологии. Рассматривая клинические аспекты распространенности опухоли шейки матки среди женщин Омской области, впервые обратившихся для лечения в онкологический диспансер, констатировали, что рак шейки матки I клинической стадии ФИГО диагностирован только у 7.2%, а распространенный на смежные структуры малого таза (Ш-Р/ стадии) - у 46.5% больных, что для опухолей, визуально доступных наблюдению следует считать недопустимым. Обнаружение местнораспространенных форм рака шейки матки определяло характер мероприятий по специальному лечению, степень инвалцдизащш и объемы экономических затрат на лечение и пребывание в стационаре.

По морфологическому строению преобладающим был плоскоклеточный рак шейки матки - 97.6% больных, мезонефроидкый рак диагностирован у 0.5% и железистый - 1.9% больных (Табл. 2).

Что касается форм роста первичной опухоли (Табл. 3), то экзофитные опухоли диаметром до 6-7 см диагностированы у 18.1% больных; эндофитные с "бочкообразной" шейкой матки и гипертрофией надвлагалищной части - у 32.3% и опухоли смешанного типа, когда наряду с экзофитными вегетациями имели место выраженные признаки деструкции - кратерообразные язвы с инфильтрацией влагалища - 49.6%, что крайне усложняло размещение эндостатов при традицион-

ных вариантах лечения на аппарате АГАТ-ВУ даже после подведения к очагу поглощенных доз 18-24 Гр от дистанционной гамма-терапии.

Таблица 2

Морфологическое строение опухоли

Гистологически ди^гно: Стадия ФИГО Плоскоклеточный рак Лезонефроидньа рак Железист ый рак

неорого-вевающий орогове-вающий низкодиффе-ренцированньи

I 9 17 2 2

П 108 54 27 1 2

Ш 94 50 25 1 4

IV 8 4 7

Всего % 219 52.8% ±2.5 125 30.1% ±2.9 61 14.7% ±1.7 2 0.5% ±0.3 8 1.9% ±0.7

Таблица 3

Форма роста первичной опухоли шейки матки

Стадия ФИГО Форма роста опухоли

экзофитная эндофитная смешанная

I 4 7 19

П 47 43 102

Ш 23 79 72

Г/ • 1 5 13

Всего

415 75 134 206

100% 18.1% 32.3% 49.6%

± 1.9 ±2.3 ±2.5

Трудности на пути традиционного проведения лучевой терапии были обусловлены массивным внеорганным распространением опухоли (Табл. 4). Опухоль инфильтрировала параметрии и одновременно верхнюю, среднюю треть влагалища, сужая его у 202 больных (52.5%) и препятствовала размещению метракольпостатов. У 100 больных (25.9%) МРШМ с маточным вариантом распространения мишень облучения имела значительную протяженность, что не позволяло, учитывая тяжелое соматическое состояние онкобольных, облучать одновременно столь значительный объем тканей.

Таблица 4

Варианты внеорганного распространения опухоли

Стадия Вариант распространения опухоли

ФИГО парам етрально-влагалтцный парам етральньш параметрально-влагалищно-маточный метастатический *♦

П* 105 41 46

Ш 96 17 49 12

IV 1 5 13

Всего

385 202 58 100 25

100% 52.5% 15.1% 25.9% 6.5%

±2.5 ± 1.8 ±2.2 ± 1.3

* исключены из общего числа 415 больные МРШМ I клинической стадии ФИГО, внеорганное распространение у которых диагностировано во время операции.

** метастазы в нижнюю треть влагалища и /или изолированный конгломерат лимфоузлов таза

Наибольшую опасность в плане внеорганного распространения и отдаленного метастазирования представляют больные с низкодифференцированным плоскоклеточным н мезонефроидным раком шейки матки.

Таким образом, контингент наблюдаемых больных был весьма тяжелым, опухоль имела значительную протяженность, а объем, требующий включения в изодозный контур, символизирующий величину разовой поглощенной дозы, был значительным и требовал индивидуальных подходов к лучевой терапии.

Обсуждений результатов исследования.

Основой индивидуального планирования считали информацию о клинико-морфологических характеристиках опухоли, реабилитационных возможностях самого организма, что предопределяет объем и последовательность реализации имеющихся в арсенале радиолога методов (дистанционная, внутриполостная и внутритканевая лучевая терапия и др.). Поэтому в качестве первоочередной решали задачу интегрированного исследования больных на основе широкого привлечения динамической гистерометрии, чрезвлагалищной и чрескожной соно-графии, по показаниям KT не только к вопросам первичного стадирования, но н топометрии и радиобиологического планирования облучения, что является достаточно новым направлением в клинической радиологии (А.Н.Дусмуратов с со авт. 1990, В.АКостылев с соавт. 1995, В.АТитова с соавт. 1995, В.И.Филиппенко с соавт. 1988, В.П.Харченко с соавт. 1994, Brascho, D. et al. 1980, Ferren, S. et al. 1993 и др.).

Особенности исследуемого контингента больных МРШМ заключались в преобладании опухолей большого размера более 5 см в диаметре, со значительной внеорганной протяженностью (МРШМ П стадии ФИГО - 46.3%, Ш стадия - 42.0% и IV стадия - 4.5%). Т.к. около 30% леченных были моложе 50 лет, а 43% - немного старше 60 лет, понятно стремление повысить эффективность лучевой терапии и улучшить качественные характеристики жизни этих больных. Около

16% больных имели прогностически неблагоприятные морфологические формы опухоли (низкодифференцированный и мезонефроидный рак).

В рамках решения первой задачи с помощью гистерометрии, сонографии и КТ в динамике получали метрические характеристики тела и шейки матки с окружающими тканями, на основе которых строили типизированные мишени облучения - объемные фигуры, которые должны быть включены в нзсдозный контур, символизирующий значение разовой поглощенной дозы (РОД). Было показано, что у больных МРШМ с существенно сниженными репарационными и реабилитационными возможностями, необходимо обеспечить строгое соответствие лечебного изодозного контура форме и размерам мишени облучения. При стандартном планировании внутриполостной гамма-терапии значение РОД подводится в рамках 100%-ного изодозного контура, проходящего через точку нормировки, называемую точ. А. Наши исследования показали, что при высоко-иощностной внутриполостной гамма-терапии МРШМ величину РОД после подведения 30 Гр к опухоли необходимо определять по значению именно того изодозного контура, который наиболее точно соответствует обозначенной врачом мишени (последняя при этом может находиться внутри 100% контура или выходить за его пределы при опухолях большого размера). Индивидуализация планирования позволила не только минимизировать уровни доз в проекции полостных органов на 5-15%, что расширяет возможности подведения необходимых доз к зонам медощинского интереса, но также - снизить частоту рецидивов, возникающих при недоучете истинных размеров мишени.

Обращаясь к вопросам радиобиологического планирования, изучили взаимосвязи ггягду различным! способами фракционирования РОД, уровнями

суммарных очаговых доз (СОД) и объемами ткаией, включаемых в терапевтический изодозиый контур. Исследование проведено на базе математической модели Л.Я.Клеппера, основанной на модифгцироваиной функции нормального распределения вероятностей Вейбулла и способной выразить любой из радиологических параметров через остальные. Применительно к проблеме МРШМ из множества функционирующих параметров, ответственных за частоту осложнений при использовании данной модели, изучили взаимное влияние объема облучения на величину РОД и СОД при различных схемах фракционирования. Исследуя возможности нестандартных режимов фракционирования, мы рассмотрели прежде всего закономерности влияния объема облучаемых тканей, величины РОД и ритма ее фракционирования на значения СОД в сопоставлении с фактором ВДФ. Наш опыт лечения больных показывает, что проблема укрупнения фракций не может явиться основой модификации режимов облучения при лечении МРШМ, т.к. опухолевый очаг непосредственно окружен жизненно важными органами, обладающими высокой радиочувствительностью. Поэтому пои дистанционном облучении мы предпочли поиск толерантных- режимов в условиях незначительного увеличения суточной дозы (2.6-3.2 Гр) или ее увеличения до 4.0 Гр при оптимизированных программах автоматизированной гамма-терапии, когда градиент доз в направлении жизненно важных органов не только носит приоритетный характер, но и позволяет снизить поглощенные дозы в них на 20-30% относительно запланированной РОД. Было показано, что увеличение объема тканей, включаемых в изодозный контур по значению РОД, для традиционного режима фракционирования (2 Гр 5 фракций в пел СОД 46 Гр, величина ВДФ 100 ед.) от 100 см3 до 180 см3 требует снижения СО/1 с 46 Гр до 30 7 Гр. а его уменьшение до 64 см3 допускает увеличение СОД до 51.4 Гр. U ю же г.ремя суточное дробление п.-.глок ..«>й д.чы

по 1.6 Гр через 4 часа позволяет увеличить значения СОД при малых объемах до 60.7 Гр и больших - 46.9 Гр, однако, это увеличение возможно лишь в определенном пределе (Рис. 1, а). Изучая корреляции указанных уровнен

СОД,гр

70

50

30

20

•< ¿У"-.; ч *

¿11 ¡г ' в 1 /1,е мул

2 Г( нвд

40

80

120 160 Уст3

Уст3

Рис. 1. Зависимость СОД (а) и ВДФ-фактора (б) от объема облучения, включаемого в 90% изодозный контур.

СОД с объемом облучения и величиной фактора ВДФ при традиционном режиме и мультифракционном подведении РОД'3.2 Гр, констатировали, что двухкратное увеличение объема тканей, заключенных в терапевтический -иэодозный контур неизбежно приводит к увеличению значений ВДФ-фактора с 84.2 ед. при объеме 64 см5 до 125.4 ед. при объеме облучения 180 см3 (Рис. 1, б).

Таким образом, рассматривая на основе установленных закономерностей условия радиобиологического планирования лучевой терапии больных МР1ЯМ, мы пришли к следующим заключениям:

- врач-радиолог при разработке плана лучевой терапии на принципах одномоментного или поэтапного облучения опухоли-мишени должен учитывать реальный объем тканей, который необходимо включать в терапевтический нзодозный контур; эта задача успешно решается с помощью компьютеризированной сонографии и КТ;

- суточное дробление РОД позволяет варьировать диапазоном СОД лишь в определенном пределе. Эти возможности расширяются в условиях уменьшения объема облучения, что достигается поэтапным воздействием на протяженные и мультифокальные мишени с привлечением к процессу облучения автоматизированной гамма-терапии;

- для низкодифференцированных опухолей большой протяженности эффект мультифракционирования проявляется даже при расщеплении РОД 2.0 Гр по 1.0 Гр дважды в сутки с интервалом 4 часа;

.- при автоматизированной внутриполостной гамма-терапии фракции 6-10 Гр дважды в неделю могут быть использованы в режиме мультифракционирования при МРШМ для ограниченных объемов на одном из этапов борьбы за достижение симптоматического эффекта

В рамках решения второй задачи при МРШМ в соответствии с типизированными мишенями первичной опухоли были разработаны методические приемы автоматизированной внутрнгалостной гамма-терапии, базирующиеся на принципах:

- коррекции физико-технических параметров облучения в соответствии с констатируемой динамикой устойчивой регрессии опухоли, что обеспечило снижение уровней поглощенных доз в полостных органах нЯ 10-15%;

-многоуровневого облучения мишеней большой протяженности с поэтапной сменой зон терапевтического интереса в условиях мультифракционного по две-' денияРОД;

- сочетания вариантов интра-экстратуморалыюго введения источников излучения для формирования локализованных дозных полей "высокой интенсивности" на этапе ургеитной борьбы с симптомом кровотечения;

- направленного повышения интенсивности лучевого воздействия в зонах медицинского интереса за счет неравномерного облучения по траекториям перемещения источников.

Разработанные методики получили свое дозиметрическое и радиобиологическое обоснование и были подтверждены вполне удовлетворительными клиническими показателями, которые продемонстрировали хорошую непосредственную переносимость и отсутствие роста частоты лучевых осложнений раннего периода, а также внесли существенный вклад в улучшение качественных характеристик жизни больных МРШМ.

Значительные объемы первичной опухоли и массивное внеорганное распространите опухоли у больных MPUIM явились побудительной причиной для решения третьей задачи настоящего исследования - усиления радиационного эффекта благодаря локальному и системному воздействию на опухоль некоторых фармакологических препаратов.

В качестве потенцирующих действие лучевой терапии изучили (на основе синхронного применения с 10-20% раствором димексида) препараты цитостатиче-ского ряда - доксорубицин, проспидин и фторурацил в микросферах (83 больных); эдектронакцепторны^е соединения (метранидазол, метраджил, флажил) - 150 больных; аскорбиновую кислоту - 20 больных. Методика защищена авторским свидетельством как рационализаторское предложение (№452 от 30.07.1991 года, МНИРРИ МЗ РФ). Как системный модификатор применили медроксипрогсстерон ацетат (фарлутал, депо-провера по 500-1000 мг в неделю) - препарат, который на экспериментальных моделях (Bonté, J.B.) демонстрирует отчетливый радиомоди-фицирующий эффект. Полученные данные показали, что при сравнительно небольших СОД 20-30 Гр на опухоль удается ускорить темпы регрессии опухоли практически в 1.5-2 раза по сравнению с контролем (Рис. 2).

Регрессия

100 75 50 25

I Аск орб нно вая кислота I

J Мотранидазол |

* * ty •' J9 »Ц| «тостатики |

I

fi" Л .„j F JKC нгтроль |

у) F **

л'

10 20 30 40 50

Гр

Рис. 2. Степень регрессии первичной опухоли при местном применении модификаторов.

Кроме того, введение фармпрепаратов обеспечило эффект санации влагалища и улучшило условия последующего проведения внутриполостнон гамма-терапии больным МРШМ, у которых опухоль часто сосуществует с бактериальным вагинозом.

Таким образом, столь экономически необременительная методика была эффективно применена у больных МРШМ на всех этапах лучевой терапии и, сочетаясь с протективным действием 20% раствора димексида (введенного в мочевой пузырь или прямую кишку), оказывала положительное влияние на течение онкозаболевания.

В рамках четвертой задачи настоящего исследования была оценена эффективность клинической реализации разработанных методик у 415 больных МРШМ П-ГУ стадии ФИГО с факторами неблагоприятного прогноза, которые в силу объективных причин имели определенные ограничения для традиционных подходов к лучевой терапии. Наши исследования показали, что разработанные методические приемы контактной и дистанционной гамма-терапии были реализованы у всех 415 больных без ограничений анатомического или соматического характера, что позволяет рекомендовать их для широкого внедрения в практическое здравоохранение. Минимальные значения СОД в рамках симптоматической программы сочетанной лучевой терапии составштй в первичной опухоли 50 Гр и параметральной клетчатке 45-50 Гр; для паллиативной - не превышали 60 Гр и 55 Гр; для радикальной программы соответствовали 85 Гр в первичной опухоли и 65 Гр в параметральной клетчатке.

Непосредственный эффект лучевой терапии оценивали по данным клинико-ннструментального и морфологического исследования. С эффектом непосредст-рекного клинического излечения была выписана 341 больная (82 2%),

клинического улучшения - 74-больных (17.8%). При контрольной сонографии у больных с клиническим излечением размеры шейки матки не превышали 15±5ммх10±5 мм; матки 50 ± 10x30 ± 10x20 ± 10 мм. М-эхо имело линейную форму в виде гиперэхогенной полоски, структура тела и шейки матки была однородной, контуры - четкими. При первичной неизлеченности опухоли структура органа была гетерогенной, границы - нечеткими, тело и шейка матки были гипертрофированными, в полости содержался жидкостной компонент. В качестве прогностических рассматривали также результаты морфологического мониторинга в процессе лучевой терапии, считая темпы регрессии в определенной мере коррелирующими с прогнозом, частотой рецидивов и неизлеченности. Однако наши наблюдения показали, что динамика регрессии опухоли под влиянием нетрадиционных режимов облучения существенно отличается от мелкофракционного дистанционного и пролонгированного внутриполостного воздействия, при которых клинически регистрируемый эффект лечения (степень патоморфоза) непосредственно следует за "накоплением" поглощенной дозы в опухоли. Для объективизации информации об эффекте лечения изучали показатели морфологического мониторинга

Методики лучевой терапии, базирующиеся на современных аппаратурно-методических подходах с привлечением способов модификации эффекта облучения, продемонстрировали достаточно высокие уровни лучевого патоморфоза даже При сравнительно небольших значениях СОД. Так, для плоскоклеточного неоро-говевающего рака дистрофические изменения в опухоли, соответствующие П-Ш степени патоморфоза, наблюдаются уже при СОД 20-30 Гр, а к СОД 50 Гр картина лучевого патоморфоза соответствует Ш-1У степени. Что касается плоскоклеточного ороговевающего рака, то при этих уровнях СОД лучевой пато-морфоз проявляется лишь П или П-П1 степенью выраженности дистрофических изменений соответственно указанным выше уровням доз (Рис. 3, а)

Для плоскоклеточного рака низкой дифференцировки-опухоли, характеризующеЮся плохим прогнозом, диапазон постлучевых изменений варьировал от I степени при СОД 10 Гр до П степени при СОД 20 Гр; П-Ш степе™ при СОД 40 Гр, не достигая Ш степени к СОД 50 Гр (Рис. 3, б). Для железистого рака при СОД 20 Гр лучевой патоморфоз соответствовал 1-П степени; 40 Гр - П степени, не возрастая при СОД 50 Гр более П степени, что демонстрирует умеренную радиочувствительность опухоли, либо запаздывание эффекта облучения. Число наблюдений за динамикой постлучевых изменений опухоли при мезонефроидном раке невелико, что не позволяет достоверно ориентироваться на полученные данные, однако, в этих случаях при СОД 10 Гр лучевой патоморфоз не достигал уровня, соответствующего I степени, при СОД 30 Гр соответствовал уже Ш степени, сохраняясь на этом уровне и при СОД 45 Гр. Таким образом, привлечение современных средств визуализации первичной опухоли и зон регионального мета-стазирования при МРШМ (сонография, КТ) в сочетании с динамическим морфологическим, мониторингом способны дать в руки специалиста объективные критерии оценки непосредственного эффекта лечения и обоснованного прогноза заболевания для своевременного привлечения адьювантных способов воздействия на персистирующие или рецидивные опухоли шейки матки.

Одним из показателей эффективности лучевой терапии является частота и тяжесть лучевых осложнений. Учитывая контингент леченных больных МРШМ, отягощенных соматически с преобладанием поражения большой протяженности и деструктивных процессов в опухоли, считали, что частота осложнений у этих больных должна быть достаточно высокой. Анализируя частоту традиционных для лучевой терапии рака шейки матки осложнений в виде циститов - 8.9%, рек-титов - 6.0%, мы находим частоту их возникновения невысокой, т.к. они имели только I степень тяжести (по классификации ВОЗ) и развивались у женщин с хроническими циститами, опущением влагалища и легко купировались назначением уроантисептиков, имодиума и панкреатических ферментов. Развитие смешанных

осложнений, при которых явления цистита сопровождались учащением стула, спастическими болями в тонкой кишке, наблюдали у 5.8%, что было характерно для больных МРШМ Шб-ГУ стадии.

Степень

патоморфоза

Неороговэвающий/ 7 __ " Ороговввающии г / 43ь7НизкодиФ<^ренцированный

Степень патоморфоза

I IV

ш

рг/. Железистый Мозонвфроидн

14 21

ый

28 35 42 ~ ~49 доза, б Гр

Рис. 3. Зависимость лучевого патоморфоза от суммарных очаговых доз.

Как показали наши результаты, в диагностике ранних и поздних осложнений полостных органов роль сонографии оказывается чрезвычайно значимой, что

позволяет адекватно оценить степень поражения и назначить соответствующее лечение без применения травматичных методик исследования (цистоскопия) в период обострения. Развитие осложнений IV степени (тяжелые) в виде везико-вагинального свгаца наблюдали у 1 больной (0.2%) IV клинической стадии ФИГО. У больной доминировал сиццром болей и до начала лучевой терапии она получала фармпрепараты наркотического ряда Свищ развился спустя 11 месяцев после облучения СОД 60 Гр в точ. А и 55 Гр в точ. В при вполне удовлетворительном качестве жизни больной (отсутствие болей, способность выполнять домашнюю работу, длительное пребывание в семье). Развитие лучевых реакций со стороны периферической крови наблюдали у 15.4% леченных в рамках радикальных программ сочетанной лучевой терапии с поддерживающей химиотерапией. Они не носили фатального характера и купировались консервативно.

Анализ продолжительности жизни показал, что наиболее благоприятной была группа больных МРШМ П-Ш хирургической стадии: все 30 больных прожили в течение 4 лет без признаков рецидива и метастазов (Табл. 5).

Таблица 5

Выживаемость больных МРШМ

Стадия заболевания ФИГО, число больных Год наблюдения

1 3 5

1, 30 .30(100%) 30 (100%) 29 (96.7%) ±3.3

П + Ш, 366 311 (85.0%) ±1.9 276 (75.4%) ±2.3 271 (74.0%) ±2.2

IV, 19 15 (78.9%) ±9.6 •

Всего, 415 356 (85.8%) ±1.7 306 (73.7%) ±2.2 300 (72.3%) ±2.2

У всех 30 больных с клинически установленной I стадией заболевания, первичной опухолью большого размера на операции было обнаружено внеорганное распространение опухоли. Летальный исход от неустановленной причины был констатирован к концу пятого года наблюдения у 1 больной (3.3% ± 3.3). Выживаемость в группе больньк П+Ш стадии составила 85.0% ± 1.9 в течение первого года; 75.4% ± 2.2 и к началу шестого года наблюдения живы были 74.0% ± 2.2. Все больные жили дома, две трети из них сохранили прежнюю работу, а одна треть активно трудилась в семье в городе или сельской местности. У больных с умеренной регрессией опухоли была применена адьювантная лекарственная терапия после завершения курса облучения,- что существенно улучшило качественные характеристики жизни больных с персистирующими опухолями и удлинило период ремиссии. Что касается больных IV стадии, которые имели при поступлении тяжкие симптомы, то в результате специализированного лечения у них был достигнут полный симптоматический эффект, что позволило 85.8% ± 1.7 больных прожить в течение года Вместе с тем несмотря на меры адьювантной фармакологической поддержки, существенно повлиять на продолжительность их жизни не удалось.

Оценка качественных характеристик жизни больных показала, что у 50% леченных они были отличными, у 25% - хорошими и оставшиеся 25% больных имели удовлетворительное качество жизни (Рис. 4).

Таким образом, в условиях современной диагностической и лечебной аппаратурно-методической базы, применение новых методических приемов гарантирует возможность реализации специализированного лучевого лечения совместно с адьювантными способами противоопухолевого воздействия

80

60'

40

20

Г

,1

в

Уш

Ц 11 • паллиативная ЛТ

• предоперационная ЛТ I•послеоперационная ЛТ 11 • сочетанная ЛТ

-Г»

огличное удовл. плохое

Рис. 4. Качественные характеристики жизни больных МРШМ.

практически у всех больных МРШМ с благоприятным результатом, чем достигается длительное пребывание больных в семье, снижение экономических затрат на наркотические препараты и содержание пациенток в стационаре.

ВЫВОДЫ.

1. Интеграция современных методов диагностического исследования (сонография, КТ) - основа динамического определения метрических характеристик мишеней облучения для индивидуального планирования лучевой терапии МРШМ и слежения за больными после лечения. •

2. Существующая зависимость неэффективных режимов от объема тканей, включаемых в терапевтический изодозный контур, требует при реализации нетрадиционных режимов лучевой терапии учета подводимых суммарных очаговых доз в зависимости от облучаемого объема для обоснованного прогноза лучевых осложнений и эффекта лечения.

3. Разработанные индивидуальные подходы к автоматизированной внутрнполост-нон гамма-терапии больных МРШМ на основе динамической коррекции фншко-

г-нчсжнх условий облучеччя (в зависимости от регрессии опухоли), гкпгашюи

смены зон медицинского интереса и направленного усиления интенсивности облучения в контролируемых областях - обеспечивают практическую эффективную реализацию метода у всех больных МРШМ без ограничений,.расширяют рамки курабельности этого тяжелого контингента, улучшают качественные характеристики их жизни.

4. Применение разработанных методик локального усиления действия лучевой терапии фармакологическими препаратами (цитостатики, электронахцепторные соединения) - важный фактор ускорения темпов регрессии опухоли (в 1.3-2 раза) и улучшения условий реализации лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки.

5. Совершенствование способов ранней диагностики рака шейки матки и применение комбинированного метода лечения - условие достижения высокой эффективности и оптимальных качественных характеристик жизни больных, превышающее 95% в течение 5 лет наблюдений.

6. Применив разработанных методик лучевой терапии обеспечивает возможность лечения всех категорий больных МРШМ с благоприятным эффектом, гарантирующим 5-летнее излечение при П и Ш стадии у 74.0% ± 2.2, в сочетании с высоким качеством жизни и отсутствием осложнений тяжелой степени.

7. Клинико-морфологический и сонографический мониторинг является основой объективизации информации о темпах регрессии опухоли в процессе лучевой терапии и важным прогностическим фактором в оценке эффективности лечения и обоснованного прогноза заболевания.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ В ПРАКТИКУ.

1. Предложена методика комплексного исследования больных МРШМ для получения метрических характеристик объемов тканей, подлежащих включению в терапевтический изодозный контур, символизирующий значение РОД, на основе гистерометрии, сонографии, КТ.

2. Усовершенствованы, дозиметрически и клинически подтверждены на основе индивидуального радиобиологического планирования методические приемы автоматизированной лучевой терапии больных МРШМ, расширяющие диапазон клинического использования метода для больных с массивным распространением опухоли.

3. Предложена методика^ усиления действия лучевой терапии, обеспечившая двухкратное ускорение регрессии опухоли и улучшение условий проведения лучевой терапии.

4. Для врачей-радиологов, медицинских физиков и студентов подготовлены лекции и семинары по диагностике, топометрическому и дозиметрическому сопровождению автоматизированной лучевой терапии рака шейки матки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Автоматизированная контактная гамма-терапия - альтернативное лечение рака матки 0-1 стадий. // Тез. докл. Российского симпозиума с международным участием "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака". -С.-Петербург, 1994. - С. 74-75. - (соавт.).

2. Индивидуализированный подход к лучевому лечению распространенных форм рака шейки матки. // Материалы юбилейной научно-практической коференции, посвященной 100-летию со дня открытия радиоактивности. - Омск. - 1995. - С. 3637. - (соавт.).

3. Состояние ранней диагностики рака шейки матки и пути ее улучшения по материалам Омской области. //Там же. - С. 62-63. - (соавт.).

' 4. Использование фактора ВДФ в планировании лучевой терапии и прогнозирования лучевых осложнений. // Там же. - С. 40-41. - (соавт.).

5. Ближайшие результаты лечения рака культи шейки матки. // Там же. - С. 35-36. - (соавт.).

6. Анализ результатов лечешм рецидивов и метастазов. // Там же. - С. 43-44. -(соавт.).

7. Результаты сочетанного лучевого лечения рака шейки матки. // Там же. - С. 3435. (соавт.). . •

8. Автоматизированная сочетанная лучевая терапия в комплексном лечении распространенного рака матки и яичников: Методические рекомендации. - М., 1996. -С. 1-25. - (соавт.).

9. Рационализаторское предложение №41\]от 30.07.1991. - Способ усиления радиационного воздействия химиофармпрепаратами прн местнораспространенном раке яичников и матки. - (соавт.).