Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Методы гигиенического изучения последовательного действия пестицидов на организм

и'У ~ 1 9'2

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им. акад. А. А. БОГОМОЛЬЦА

На правах рукопис»

М А Н Е Н КО

Алек Константинович

МЕТОДЫ ГИГИЕНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ПЕСТИЦИДОВ НА ОРГАНИЗМ

14.00.07 — Гигиена

Диссертация

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

(с форме научного доклада)

Киев — 1991

Работа выполнена во Львовской ордена -Дружбы народов государственном медицинском институте

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Б.М.ШКЖИЙ

Официальные оппоненты: Академик АН Украины, чл-корр.АІІН СССР

профессор Ю.И.КЩИЕВ

Доктор медицинских наук, профессор, чл-корр. АН Украины Ю.С.К&ГАН

Доктор медицинских наук, профессор Н.А.ЮІЮШЧ

Ведущее учрездение: Республиканский научный гигиенический

центр ЫЗ Украины

Защита состоится V1992 г. в <5с час,

на заседании специализированной совета Д.088.13.03 "Гигиена" при Киевском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте им. акад.А.А.Богомольца (252057, Киев, Проспект Побед 34, гигиенический корпус, аудитория №2).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке институт! (Киев, ул.Зоологическая, 3).

Автореферат разослан " " 1991 г.

іУ у

I. СЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ГДв'1 i

.рт«Аий;Ьльность проблем. Применение пестицидов в сзльско -

хозяйственном производства ставит актуальную задачу а реиешш вопросов гигиены труда лиц, работавших о ними, наряду с вше-некием общих закономерностей взаимодействия организма с хиии-ческими веществами, установление степени опасности для здоровья и санитарных условий труда в связи с иногокомпонентным и шггермиттирущим характером их воздействия организм.

Специфика применения пестнцидоэ характеризуетел повышением удельного веса системы чередования и последовательного использования их на протяжении года ( протравители семян, гербициды, инсектициды и др. ), и сбязи с чая гигиеническая оценка их суммарного воздействия кз человека весьма актуальна. Основными задачами при этом являзтея: во-nspESöc, теоретические попроси создания концепции, позволяющей прогнозировать направленность еф$зктав комбинированного действия пестицидов с учетом их кратности и последовательности применения в натурных условиях; со—вторых, каучяо-прикладкые, осязание с д&пьиэйеим еовервзн-стЕОЕ.гчиеи критериальных, изтодичезких озноз гигиенической ОЦйИ-кч и регламентирования пестицидов, прииеияе-шх последовательно; н-третыос, наряду с гигиенически?,! направленном профилактики неблагоприятного токсического действия пестицидов, научное обоснование дальнейшего совертенстЕОЕялия систецы организационных мероприятий по качественному прозеденшэ периодических медицинских осмотров лиц, работаете с пестицидам, на осиозэ создания алгоритма автоматизированной системы управления периодическими медицинскими осмотрами ( АСУ ШО ) и анализа заболеваемости с использованием ЭВ!,5.

Постоянно зспрастящий интерес, прсявляе:.'.ий к вопросам комбинированного действия химических факторов (Г.А.Войгенко, 1656; Й.В.СгноцкиП и coasT.,IS69; С.В.!Мрцонь«1370; Ю.С.Каган,19?2; В.В.Куетов и соавт.,1975; З.Д.Златов и соавт.,1977;3.И.Сватков и соавт.,1981} С.С.Светлый,I960,Ш4{ U.A.Нагорный, 1984; Б.!,!. Штабский, В.И.$едоренко, 1535, 1990; toevve S 1927; Ftnne^DJ,, 19b2; Ball Л'Г. , 1959; PouanüT.ei al., 1959 ) определяется Ece упеличнревщимся риском их отрицательного влияния на человека. Материалы изучения комбинированных эффектпв химических веществ при одновременном воздействии на организм нашли свое обоЗцеиие в Кегодаюесках рекомендациях "постановка

-з-

экспериментальных, исследований по изучении характера комбинированного действия химических веществ в целях разработки профи -лактических мероприятий". Утв.ЫЗ СССР 06.12,85, ІМ050-85 ,(В.А. Кациельсон, И.В.Саноцкий, Г. И. Румянцев. , Б.Ы.Шгабский и'др.,Ы.', 1687). В указанном документе поставлена, задача накопления опыта н конкретных материалов изучения действия на организм бинарных комбинаций токсических вещоатв, как непосредственно в практических целях, так и для развития теории комбинированного действия. Вопросы обліки комбинированнык аффектов химических веществ при последовательном воздействии определена б вышеназванном докумзи-те лишь в общих чертах. В современных условиях практика гигиенических нормахлвов, базирующихся на изучении изолированного действия отдельных пестицидов, б настоящее время но полностью отвечает своим задачам. Возникла необходимость разработки принципиально новых подходов к оценке степени опасности и гигисниче -с кому регламентирований пестицидов, слагающих суммарное загрязнение рабочей зони а окрушаощой среды, не только при одновре -ыонноы, но и при последовательно« воздействии на организм. Недостатком существующих подходов к изучена характера и опасности комбинированного действия хтенчасыих веществ при лоследова -тельном введении в организм (Н.М.Демчеико,1968; Г^Б.Барсельянц, 1972) является отсутствие унификации условий эксперимента в система токсикометрии на всех этапах гигиенического регламентирования, начиная с определения среднесмертельных доз (когщентра ций). Вывод о типе комбинированного действия вредных веществ, одновременно или последовательно воздействующих: на работающих в реальных условиях сельскохозяйственного производства, доетен обосновываться не только экспериментально-токсикологическими,но и клкнико-опидемиологичесісими данными, то-есть изучением пару -тений здоровья работдацих, при комбинированном действии в сравнении с изолированным действием отдельных компонентов комбина -ций (Б.Й.Польчєнко, 1968; Ю.И.Кундиес, 1975; Е.Н.Буркацкая и др.1978; Ю.С.Каган, 1977, І93І;А.Якубов, 1980; В.Г.Дапко, 1981; В.П.Еезуглый, 1931; Е.И.Краснюк, Н.Т.Тимофеева, 1990 и др.). Существующая система организации диспансерного наблюдения лиц, работающие с пестицидами и контроля за его проведением на основе приказа »555 ИЗ прошла проверку временем и показала свою действенность. Однако на современном этапе, наряду с повышением качества работы врачебных комиссий, перевод функций учета контин -

гентов лиц, подлежащих диспансеризации,на ЭВМ, гарантирует 100$ охват осмотрами, их периодичность и систематичность, освобождение медицинского персонала от рутинной работы за счет автоматизации составления планов-графиков осмотров, выписки направлений, отчетов; обеспечивает целенаправленность, своевременность, на -чество и полноцеачость осмотров, повышает оффективиость реализации принятых решений с помощью машинного контроля (А.А.Артемен -ко и соавт.,1986;А.А.Шустер и соавт., 1989, 1990).

Настоящее исследование проводилось в соответствии с коорди -национным планом ГКНТ при Совете Мивдстроз СССР (задание 14.03. 18), планом проблемной комиссии "Научные основы гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс" (1? госре -гистрации 0X824016707) и програг-олой Шеско МАБ-9Б "Человек и биосфера".

Цель и задачи исследования. Цельв настоящей работы явилось гигиеническое обоснование методики постановки экспериментальных исследований по оценке характера комбинированного действия химических вецсств при кх последовательном воздействии на организм для разработки профадакткчеспвд мероприятий, включая дальнейшее совершенствование организации проведения периодических медицинских осмотров лиц, работающих с пестицидами, используя 8Е51. В соответствии с указанным были сформулирох-еш следующие основные задачи:

- разработать метод количественно!! оценка комбинированного действия на организм двух к более повр&\сдащкх химических факторов для смесей о изо- н неизооддитиЕными компонентами;

- обосновать необходимость определения времени (Ьцах;ЕТма;,) максимального накопления пестицидов (аффектов) и "метаболических областях", как критериев'унификации экспериментов при последовательном введении (воздействии);

- дать сравнительную оценку параметрам токсикометрии на всех уровнях при одновременном и последовательном (с учетом Iкдх) введении (воздействии) бинарных-четверных смесей пестицидов;

- провести комплексную оценку кумулятивных свойств смесей пестицидов в органической связи с токсичностью при различных режимах воздействия;

- разработать перспективную рабочую схему экспресс-экспериментального регламентирования смесей в воздухе рабочей зоны при последовательном воздействии;

- провести изучение заболеваемости лиц, работающих с нести -

цидами при последовательном воздействии о разработкой и апробацией алгоритмов АСАТИЗ и АСУ

- обосновать ОДК новых пестицидов в воде водных объектов и в воздухе рабочей зоны.

Научная новизна работы. Начато новое, перспективное направление в токсикологии пестицидов - изучение характера токсичности и опасности их комбинированного действия на основе унификации условий эксперимента в системе токсикометрии при последовательном воздействит' на организм (с учетом времени максимального накопления пестицидов или их эффектов). В результате проведенных исследований впервые предложены рабочие схемы разработки санитарных стандартов для последовательно вводимых веществ в сравнении с одновременным воздействием смесей.

Впервые обоснованы 45 ДЦК новых пестицидов в воде водных объектов и воздухе рвбочей зоны с разработкой методов их количественного определения в объектах окружающей среды и бкосредах. ' Разработан и апробирован алгоритм программ АСАТИЗ и АСУ ГКО лиц, работающих с пестицидами, реализующий анализ заболеваемости, планирование и проведение осмотров.

Теоретическая значимость работы. Развиты элементы теории последовательно-комбинированного действия ксенобиотиков как основа методического подхода к експерлме-отальному изучению и регламен -тации последовательно Боадействующгас веществ, в связи с пред -ставлениеа о первичном кумулятивном эффектен периоде Т его по -лусуществования, как непосредственном критерии кумулятивности отдельных веществ и их смесей в острых опытах. Показано, что в общем случае, в сравнении с одновременным действием ингредиентов, их совокупная токсичность при последовательном воздействии осла-бевазт* Так как уровни первичного кумулятивного эффекта и сопряженных производных эффектов кумуляции не достигают максимумов, характерных для одновременного введения ксенобиотиков, а присоединяющийся к первичному эффекту хроно-концентрационный эффект ослабевает вследствие развития явлений компенсации. 1

Практическая значимость работы и внедрение результатов.Еа основании проведенных исследований утверздены ¡>>3 СССР следующие гигиенические стандарты пестицидов и продуктов их синтеза в воздухе рабочей зоны, ЦЦК феназона - 0,5; бензсксазолона'-1,0; 4-окси-2-метилфеши~дикетилсульфоний хлорида - 3,0; полида-зола - 0,1; ркцида-Л - 0,3; О-О-диизопропилфосфата - 4,0; аммония диизопропилфос&та - 10,0; дикера метклцианкарбамата - 0,э;

/

трилана - 0,1} вишлфосфата (гарданы) - 1,0; болеткна (бцоцина)-- 0,5; О-этил-дихлортмофосфата - 0,3; 0-этил-0-(2,4-дихлорфедил)--хлортиофосфата - 1,0; ОБУВб-хлорбензоксазолона - 2,0; оксиметнл--б-хлорбензоксазодона - 2,0 (список .7-3, СБУВ, 1978); ОДЦУ на кожу рицида-П - 0,15 мг/см^(перечень №4, М11й-6о). ДДК (мг/дм ) в зодз водоемов :/\/,/(/-диметил-Л'-(м-хлорфешл)гуанидин - 0,003; 3-метил—1-метилмеркаптофенона - 0,01; метилсернокислого натрия--0,1; (4~окси-2-метш1фенил)~диые?ш1сульфоний хлорида - 0,007; М-трифгор-цетил-фенщшочевины - 0,03; этсана - 0,2; циклогекоия-ш.«ш 1-;слоргидрага - 2,0; атилциклогексиламин-хлоргидрата - 0,1; винилфосфата - 0,2; пентахлорацетофенона - 0,02; трихлоршндаль-ной кислоты - 0,2; димера метияцианкарбамата - 0,3; О-фениленди-амина - 0,01; О-этил-О-фенил-тиофосфорной кислоты натриевая соль-0,005; рицида-П - 0,05; О-этилдихлортиофосфата - 0,06; 0-зтил~0--2,4-дгаслор(^знил-хлор?иофосфата - 0,05; трилана - 1,0; 0,0-диизо-пропилфосфита - 0,02 (СаНШН )А4630-8Э). Утверздены "Секцией пром-санхиши" по определена концентраций вышеперечисленных пестицн-дов и продуктов их синтеза в воздухе рабочей зоны. Изданы информационные листки Львовского ЦНТЛ УкрНИИНШ Госплана УССР: "фотометрическое определение отафоса в воздухе рабочей зоны производственных помещений", Н60-1-80;"Яолидазол", Мот-од определения в воздухе рабочей зоны производственных помещений . Меры профилактики", №57701; "йотоиояоркметрическов определение ЕЖ в воздухе" №£8-84; "Фотометрическое определение винияфоефаяа в воздухе ра -бочей зоны производственных помещений", №200-81;"Опыт работы курса коммунальной гигиены в области охраны окружающей среда", №58--83;"5еназан. Количественный метод определения в воздухе", №27082; "Способ переработки кубовых остатков СПЗ-2, образующихся при производстве плат печатного монтажа", №7-648; "Санитарная охрана водоемов при производстве и применении защитной жидкости ЛЗЖ-2М", ,'(68-159; "Проектирование и оборудование системы с&цеобмен -ной приточно-зытяжной вентиляции сварочных цехов", ,г38-133; "Бо-рицид (поликарбацин+сера). Рекомендации для внедрения в практику результатов научных исследований", ШЭ-150. Изданы Информациои -ше письма ЫЗ УССР: "Способ количественного определения рицида-П хро.'латографированием в незакрепленном слое сорбента", Вкл.38,-1503; "Определение трихлорминдальиоЛ кислоты в иода методом тонкослойной хроматографии с применением флуоресцирующего слоя", Вып.39,-1933; "Количественное олргдздепг.е сисфозфороргшшческих

соединений в воде водных объектов", №477, 1982; "Метод определения биоцина в биологическом материале тонкослойной хроматографией", вып.14, протокол № от 16.10.85 г.; "Метод количественного определения рицида-П в биологическом материале", вып.15, прото -кол №9 от 16.10.85 г.; "Методика гигиенической экспертизы проектов с расчетом рассеивания атаосфзрньк загрязнений выполненных на ЭВМ по УПРЭА", вып.5, Киев, 1585; "Рекомендации по переработке и утилизации кубовых остатков СШ-2, образующихся при производства го;ат печатного монтажа", протокол Но от 6.08.86 г., Киев; "Рекомендации по санитарной охране водоемов при производстве и применении защитной жидкости ЯЗЖ-2М в приборостроительных. отраслях промышленности", Ккез, 198?; "Рекомендации по до о чистке воды на водопроводных сооружениях от фосфорорганических соединений Киев, 1987. Изданы методические рекомендации КЗ УССР "Гигиеническая экспертиза проектов рассеивания атмосферных загрязнений, выполненных по УПРЭА "Эфир-Ь", 1988; "Методические рекомендации по контролю за применением ядохимикатов (пестицидов) в здравоохранении", Львов, 1932; Издана методические рекомендации МЗ СССР: "Постановка экспериментальных.исследований по изучены» характера комбинированного действия химических вшдзета в целях разработки профилактических мероприятий", №4050-85, М., 1985.,,Получены'удо стоверения на рационализаторские предложения Львовского ордена Дружбы народов государственного медицинского института АШ134, И4Ь, 1146, 1192 на катоды определения - З-метил-4-метнл-меркап-тофенола в воде; хлор.четил-6-хлорбензоксазолона» 6-хлорбензокса-золона, бензоксазолона, ЕЖ (метил—1-6 енз:-; л &мидаз ол ил карбама-та) в воздухе. Получено авторское свидетельство Ш112&34 "Спо -соб определения пестицида Л-'а если О-этил-фенилтиофосфорной кислоты в воде" по заявке №3441410 от 20 мая 1982, зарегистрировано в государственном реестре изобретений СССР 8 мая 1984 г.

Материалы работы экспонировались на ВДНХ УССР (Постановление ,И6-н от 18.06.1982 о награждении Львовского мединститута дипломом Ш степени); ВДНХ СССР, павильон "Биология", Проект 9Б МАБ "Гигиено-токсикологическая и зколого-агрохимическая оценка пес -тицидов (постановление ,'К64~н от II.C9.84 о награждении Львовского мединститута дипломом П степени, свидетельство №17813 участника ЦЦЬХ СССР). Изданы планы-проспекты: Гигиенические^основы управления качеством воздушного бассейна, Львов, 1982; "Охрана окружающей среды в условиях интенсификации сельскохозяйственно -го производства" (Рекомендации кафедры гиглени труда и коммуна -

.ііьной гигиены), Львов, 1985, экспозиция в павильоне "Охрана природы" ВДНХ СССР, I9S6; "Биологическая наука Продовольственной программе СССР", IS87; "Комплексная оценка и использование при -родных вод", 1987; павильон "Мелиорация и водное хозяйство". "Рациональное использование и охрана водних ресурсов (Свидетельство участника ВДНХ СССР, .И38 от 22 марта 1988 г.). Получены 2 бронзовые медали (удостоверение АМ0І98 и ,'."47206 от 2І.Ш.84 и 23. 10.86 п.). В издательстве "Здоров"я", Киев, изданы книги: "Гигиена лечебных учреждений", библиотека практического врача, К.,1982; "Санітарна охорона водоймищ", медична бібліотека робітника, К., 1987; "Санитарная охрана воздушного бассейна", ученые Украины народному хозяйству, К.,1988.

Подготовлены к изданию Методические рекомендации "Автоматизированная система управления периодическими медицинскими осмотра -ми лиц, работасщих с пестицидами" (в МЗ УСС? на рассмотрении) и Методические рекомендации "Постановка экспериментальных исследований по оценке характера комбинированного действия смесей вредных химических веществ при их последовательном воздействии (на рассмотрении в Комитета по регламентации пестицидов). Основные положения работы внедрены в учебный процесс кафедр гигиены груда и коммунальной гигиены Львовского медицинского института, 1-го Московского и Ленинградского санитарно-гигиенического, Киевского и Ташкентского медицинских институтов, а также кафедр общей гигиены Тернопольекого, Ивано-йранковского медицинских институтов. Издано более 30 учебно-методических рекомендаций к лекционному курсу по коммунальной гигиене и гигиене труда.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Теоретически и экспериментально обоснована методическая схема планирования экспериментов при последовательном воздействии ксенобиотиков, основой которой является сравнительная характеристика совокупной токсичности веществ, действующих одиовро -менно и последовательно, по показателям общего токсического действия с учетом дифференцированного (по токсичности и кумулятив -ности) токсикометрического анализа комбинированных эффектов ксенобиотиков.

2.Ключевым моментом схема оценки последовательного действия ксенобиотиков на всех этапах токсикометрии является определение врачам «шгоималшого накопления зза;5сїв (эффектов) в "ерганах-мюаекях" (в условиях острых опытов), к&ц оитлмгчиного критерия

уни^шаил rarut.n г;-.сгізг'і«-ігоп. Ъгкшииив такого плана с::е;;у-

ет считать обязательным при выявлении потенцирования по токсичности и степени кумуляции в условиях одновременного воздействия веществ, а также потенцирования по токсичности, либо степени кумуляции при аддитивности по второй составляющей комбинационного эффекта.

3.С позиций теории кумуляции, подтверздеиных результатами проведенных экспериментальных исследований при последовательном воздействии ксенобиотиков,с увеличением временных интервалов теоретически наиболее ожидаемым является снижение совокупной (комбинационной) токсичности. Б зависимости от характера комбинированного действия веществ при одновременном поступлении в организм, этс позволяет использовать схему последовательности без кесткой ориентации на время достижения максимума аффектов в условиях острых опытов.

4.При последовательном воздействии пестицидов, равно как и при одновременном воздействии, комбинации веществ должны регла-ментиоваться как единое целое (одно вещество) с окспресс-экспе-риментальным обоснованием их ОБУВ в воздухе рабочей зоны по

¡2.С.Кагану (учитывая коэффициент кумуляции).

5.Материалы по научному обоснованию 20 санитарных стандартов новых пестицидов в воздухе рабочей зоны и 2э в впде водных обък-тов; ОБУВ бинарной смеси гранозан+ГХЦГ (последовательное воздействие) - 0,0001 мг/м3 (0,000008 мг/м3 гранозана + 0,00009 мг/м3 ГХЦГ); тройной смеси гранозан+ГХЩЧкарбофос - 0,0001 мг/м3 (0,000007 мг/м3 гранозана + 0,00009 мг/мЧГХЦГ + 0,000005 мг/м3 карбофоса), которые никз санитарных стандартов ингредиентов при их изолированном воздействии и свидетельствуют о правомерности запрета применения гранозана и ГХЦГ в сельском хозяйстве.

публикации. Основной, фактический материал и выводы работы содержатся в 135 публикациях в журналах» книгах, материалах съездов и конференций. 10 работ опубликовано самостоятельно.

Апробация результатов работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 2-х областных научно-практических конференциях, г.Луцк, 1975; г.Вознесешйс Николаевской обл., 1977. На 5-ти республиканских научных конференциях - г.Полтава, 1976; г.Винница, 1978; Львов, 1979; Киев, 1979; Сумы, 1984; На 9-ти Всесоюзных научных конференциях - Киев, 1972; Ереван, 1976; Киев, 1976; 1981; Душанбе, 1978; Уфа, 1979; Москва, 1909; Ленинград, 1983; Киев, 1965; на секциях Промышленной токсикологии, Тбилиси, 1985;

Москва, 1985; на съездах гигиенистов, Киев, 1980; Душанбе,1985; Львов, 1986; Одесса, 1991; Пленумах Проблемной комиссии, Киев, 1960 и 1968гг., на ІУ пленуме Правления ВИСЯ', Ленинград, 1990.

Личное участие автора в выполнении работу. Включенные в диссертацию научные результаты получены Лично автором. Исследования по сценке токсикокинетических параметров научаемых соединений проведены во ВНИИГЙНТОКСе в лабораториях проф. М.А.Шшсеняо, и ; Г.А.Антонович совместно с к.м.н. М.В.Письменной и др., программы АСАТИЗ и АСУ ГШ были разрабоешш на база Межотраслевого научно-внедренческого центра по автоматизации организации здравоохранения "Д}1АС,г.Львов при участки директора к.м.н., ст.н.с. Л.А.Щуотера и зам, директора В.Г.Кирилвка, Химизм биотрансформации консультировал проф. В.Ш.Крамаренко^

Объем и структура работы. Автореферат диссертации изложен на 50 страницах к&ЕИКопиаи и состоит из о'бщей характеристика работы, материалов и методов исследования, основной части, содержащей экспериментальный материал, выводов и приложений. Автореферат включает I? таблиц.

2.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2.1.Материал и методы исследования. Для решения намеченной программы и задач выполнялись разноплановые исследования, в ¡сличавшие эксперименты на животных при оценке токсичности изучав -мьес пестицидов я ¡ос бинарных, чет Берна Я смесей, .праизиодстсеи-ко-гигионические к клинические ксследоеакия.

В качестве модельных веществ избраны: гранозан (2%), гекса-хлорцнкяогексан (ГХЦМЯО, цинеб (8СШ» карбофос С30%), Цетодк-чзскио подхода, разработанные для изучения последовательного дей стййя пестицидов апробированы при разработке'санитарных стандартов новых пестицидов в воздухе и воде, среди которых - группа фосфороргаикческих - рицид-П и винилфосфар; группа карбаматов -ЕШ, полядазол, баоцлл (болетнн); этеан; группа производных ок-саэолсна; феназон и ряд других пестицидов и продуктов их синтеза, всего более 30 наименований.

Предложенная наш методическая схема экспериментов по оцен -

" Автор приносит свою благодарность прсф.ІІ.А.Кяисенко; Е.А.Антонович, В.й.Крамаренпо; к.м.н. М.о.Письменной, Л.А.Шустеру, В.Г.Ккршиоку за консультативную помощь.

ке характера комбинированного действия вредных химических веществ при их последовательном оральном введении и ингаляционном воздействии в целом соответствует общепринятой схеме токсикометрии смесей и апрбирована в многочисленных экспериментах Шанен-ко А.К., IS80.IS8I, 1282, 1984, i960, 1988, IS90, 1991). Количественная оценка комбинированного действия в острых и подострых опытах дается на основе линейных процессов, путем решения уравнения прямой с угловым коэффициентом : у = «х+в (где s-свобод -ный член), для,описания зависимости процента летальности (у) от дозы (х)~ (Б.К.Штабский и соавт. ,1979, i960) и последующим анализом по параметрам токсичности смесей, как по набору компонентов, так и по количественны;.! соотношениям мекду ними. В сравнительном плане можно применять универсальный способ (Ю.С.Каган, 1973; flaneyDJ.> IS52); пробит анализ кривых лкбым графическим методом (В.Б.Прозоровский, 1952; Liick^ieidJ-T., Ifcicoxon /?ЛЛ949). С использованием предложенных методик определяется CI 5o(i) (Д1 50(1)) ~ (с1» Дг> -течение первых суток и CI ^gj ,

~ (C^i Д.* -весь период наблюдения, для отдельных ингредиентов и их смесей при одновременном введении (воздейст -вии); расчеты проводятся методом 2- или 3-х точек. Оценку доверительных интервалов величины Д2у (ДДде, ДДвд) и с.чроту фарма -кологичеокого действия путем испытания доз, приближающихся к недействующим - ЛД^, Д!^, Щ^. ЛД^о» рассчитанных при решении уравнений прямой с угловым коэффициентом, на наи взгляд, наи -белее целесообразно тсахе проводить по методу Литчфилда и Уил-коксона, 1959, определяя с помощью номограммы №1-6 (Ы.А.Беленький, 1353) параметры: S, f, ADso , Rл A,fis.

На следующем этапе определяется время максимального накопления ( /,.,„) в "метаболических областях" для материально кумули -рукщих веществ и время максимального накопления аффекта для функционально кумулирующих.

Концентрации карбофоса и•сопутствующего ему метаболита р=0 аналога в биосредах определяли методом хромато-энзимным и газожидкостной хроматографии через 0,6; I; 2; 3; 12; 24 часа; ГХЦГ \j- и J изомеры) и линдан {JL aj изомеры) - методом газо;кидкостной хроматографии; гранозан - атомно-адсорбционной спектрофото.метри-ей через I* 2, 3, 5, 7, 10, 15 суток; цинеб - методом хроматографии в тонко:.! слое - через I, 2, 6, 24 часа и 2 и 3 суток. Всего в экспериментах использовано 102 белых крысы. Кавдое определи -ние проводили па трех животных, пробы усреднялись. Выполнено

176 определений (Ы.А.Клисенко и соавт.,1985). Результаты анализов количественного определения ядов в организме подвергали математическому моделировании, описав кинетическую зависимость "время - концентрация" вещества ( изоаффективную) по токсикоки-нетике вещества в метаболических областях - "критических орга -нах" с последующим графическим прогнозированием биологической судьбы вредного вещества в течение определенного временного периода (И.Г.Шатинокая, 1985).

Вреыя-концентрацнснная/кинетическая)зависимость, определение периодов полунарастания и полуубыли концентрации основаны на расйетй линейного уравнения зависимости у = ах с использованием экспонент нарастания и убыли по формулам: С » С|/ах(1 -£ ); С « с0-

Время ^ лах; достижения концентрации определяется по формуле: £ мах я ^н * а сУ{,маРное время - 1'с « ■+ Т . Последний показатель мокко использовать для оценки кумулятивных свойств вещества, причем степень кумуляции оцениваем по шкале Б.М.Штаб-ского (1985) - слабой, средней, сильной и очень сильной кумуляции соответствует Тс41 суток; сутки; I сутки^Тс<3 суток и > 3 суток.

Нами проведены эксперименты при_однократном 4-х часовом изолированном ингаляционном воздействии % гранозана, ГХЦГ.ЗС® карбофоса; одновременном воздействии смеси гранозан+ПХЦГ; гра -нозан+ГХЦГ+карбофое и последовательном ингаляционном воздействии с .учетом ¿кдх тех же смесей: гранозан через с [>;ах 5 суток-Я7ДГ; гранозан-»через ¿мах 5 суток ГХЦГ—»-через £ шзх 3-е суток карбофос. Для удобства создания в затравочных камерах смесей пестицидов с постоянным соотношением комлеиентов использовали спа -циальио разработаннув систему для создания 'гидроаэрозолей. Система позволяет создавать монодисперскую аэрозоль с заданными регулируемыми концентрациями в затравочных камерах. Контроль концентраций в камерах проводили в соответствии с ТУ и КУ, Ис -пытывали три концентрации на 10-ти животных каждая, при изолированном, одновременном и последовательном-воздействии, одна из которых приводила к гибели<£.¿0$ животных, другая -_>бСуЙ живот -ных, а третья являлась промежуточной между ними.

С1 ^ смесей при одновременном и последовательном воздействии ецшявалн, пользуясь методикой анализа комбинированного действия с!"/со;*1 веществ с постоянный соотношением компонентов

(Б.М.Штабский и соавт.,1980; Б.Ы.Штабский, В.й.йедоренко,1987). I¿/яас определяли на белых крысах при однократном 4-х часовом ингаляционном воздействии 3-х концентраций с разрывом в пять раз от соответствующей С1 эд (при изолированном, совместном и последовательном воздействии), параллельно - каздого из 3-х веществ в отдельности (10 крыс на концентрацию и ¿0 - контрольная группа, итого 100 животных на три пестицида); смеси веществ при однократном ингаляционном -воздействии - гранозан+ГХДГ; гранозан ч-ГлЦГ+карс _>фос (итого - 60 животных на две смеси); смеси веще -ств лри последовательном воздействии: воздействие гранозана 14 часа)—через { о суток—»-воздействие ГХДГ (4 часа)-*-через £ ка;< 2-е суток воздействие карбофоса (4 часа), всего использовано 60 животных на две смеси. '1Л/пао вычисляли как вероятностную величину Сйэд июроговая)и (подпороговая) по градированным эффектам (активности фермента холинэстеразы еритро -цитов и £Н-грулп цельной крови) интегральных показателей (Б.М. Итабский и соавт.,1979), апробировании* нами на различных пес -тицидах.

Комплексная оценка кумулятивных свойств при различных режимах введения проводится параллельно по токсичности и кумулятив-ности с учетом суммы эффектов индивидуального действия веществ, входящих б состав смесей и относительной характеристики их кумулятивных свойств (Б.Ы.Штабский, В.И.Федоренко, 1985; В.И.Йедо ренко, 1987).

Ло срокам гибели .-животных при введении доз, превышающих рассщ!тывлось среднее время летального исхода ЕТ^ц), затем проводилось определение среднего Бремени летального исхода -■^•¿ОСп) ЛРИ п-кРа,ГНС)м введении дозы Др = 1/2Д2 с интервалом Т , равным одним суткам. Этот эксперимент проводился для отдельных пестицидов и смесей при одновременном введении (Б.Ы.Штабский, 1975). Для условий последовательного введения схема эксперимента была нами модифицирована (не приникая во внимание í мах) следующим образом: 24 часа делим на количество ингредиентов в смеси и получаем время последовательного введения, например: для тройкой смеси - 24:3 = 8,0 ч. Таким образом, опыт начинали с введения 1/2Дт гранозана, затем через 8 ч. вводили 1/2Д^ Г'ХЦГ, еще через 8ч- 1/2Д_£ карбофоса, затем, интервал7« I сут. и т.д.

Кумулятивность отдельных пестицидов, а такяе смесей при одновременном и последовательном воздействии по значениям 1К,

N

®50(1)* ^50(п)* ^суым была оценена 0 использованием шкал (В.М.Штабский, С.Л.Долошицкий, 1973; В.М.Штабский, 1974,1975).

Для оценки кумулятивных свойств смесей при одновременном и последовательном введении был поставлен дополнительный эксперимент с введением 1/ЮДЬ ^ в течение 30 дней для гранозана,ГХЦГ, карбофоса в отдельности, бинарной смеси (граноган+ГХЦР) и тройной смеси (гранозан+ГХЦГ+карбофос), полученных при одновременном и последовательном воздействии. Причем в последнем случае ока -эалось невозможным выполнить основное требование к унификации эксперимента при последовательном введении пестицидов, использование так как разрыв между вводигдам гранозаном и ГХЦГ составил 5 суток; между ГХЦГ и карбофосом - 3 суток и в этих условиях прерывистости не может быть выдержано одно из основных положений теории кумуляции: "равное накопление-равный эффект" (В.М.Бтабский, 1975). Поэтому, для получения адекватных сценок ККуМ при последовательном введении нами предложено (ориентиру -ясь на наиболее жесткие условия кумулятивное™) по среднему времена гибели животных 5 суток - очень сильней! кумуляция; при введении 1/Х0Д1 смеси по методу Ю.С.Кагана, В.А.Станкевича • (1564), делить указанный временной показатель на число ингредиентов в снеси, тем самым получив временной интервал, в течение которого вводится первый ингредиент, затем - второй и т.д. Например, для бинарной смеси гранозан+ГХЦГ -.5:2 =2,5 суток; вводим ежедневно гранозан, затем через 2,5 суток ГХЦГ и т.д. на протяжении 30 дней. Рассчитывали ^.для отдельных ингредиентов и смесей при одновременном и последовательном воздействи вии методом 3-х точек и К£{д с определением типа комбинированного действия на основе анализа дозовых зависимостей, полученных для смесей и отдельных компонентов. В последующем рассчитывали и стандартизированный (К^,,) для отдельных компенен -тов и смесей (Б.Ы.Штабский, Л).С.Каган, 1974), а оценку по сте -пени кумуляции смесей при одновременном и последовательном воздействии проводили по В.И.иэдоренко (1987). Окончательная комплексная оценка кумулятизнссти смесей при одновременном и пос -ледовательном режимах воздействия (введения) дается с определением по градированным эффектам 2еит» С1 -.Г,)/Ыт„1 и Ит.

. р. г и {X. ^

- верхняя доверительная грангца ОКуДДК*^) является инхкей до -верительной границей илгсц^1'.:4.14габс:шй, П.Г.Илткская, 1С85). Характер кепб^ак'рова'шого яо.Чстяач но стелам куцудякпа

оцегг-ггг- . с:-.':: с*"--мь ну: сц:1 ¡'■ель-

-la-

me или равна степени кумуляции наиболее кумулятивного компонента, при обратных соотношениях - антагонизм, в остальных случа -ях - аддитивность (Б.М.Шгабский, В.И.Федоренко, 1Э85).

Естес'твешо встал вопрос, почему именно величина максима -льного времени накопления веществ в "метаболических областях" ^ыах* одного вещества была избрана в качестве оптималь-

ной отправной точки для последующего введения другого, тем бо -лее, что на этом приеме предложена система унификации экспери -ментов пс обоснованию санитарных стандартов веществ при их по -следовательном введении (воздействии). Был повторен острый опыт на белых крысах при последовательном введении пестицидов дополнительно на двух уровнях: 0,5 ¿мах (на кривой нарастания эффекта) и 1,оtцах (на кривой убыли оффекта) и дано теоретическое обоснование полученным результатам.

С использованием ранее полученных данных, на примере отдельных пестицидов, нескольких бинарных, тройной, четверной сме -сей нами предпринята попытка объяснить гипотетический механизм токсических эффектов комбинированного действия смесей на осно -ве химизма протекающих в организме процессов биотрансформацчи путем сравнительной оценки величин энергии разрыва связи -д Н° (кДкДголь);. стандартной мольной энергии Гиббса образования; мольный изотермический потенциал образования -Л б» стандартной, мольной энтропии - ^^ЧкДа;) и расчете величин констант реакции отдельных ингредиентов и наиболее характерных метаболитов (простых веществ) по формулам: й<Г * лН° - Td^ ; Дб~реакции 5,/gK, откуда ig К « 4*575,71 (Г.Н.Заева, 1984; М.Н.Сасинсвич, 1900; Гордон L, Sopo Г.,1976; Ikpc Э., 1978; £ ríen Я.З. ,1967; UlrttANif, IS72).

Для оценки 1ím-Q^iid^* °Д110М из вариантов для перехода к Limeño результатам опрэделения необходимо исходить

из значения низшей доверительной границы C£°q, которая явля -ется верхней доверительной границей Ltт^ ¿п{ , в другом случае можно испытывать три концентрации с разрывом в 5 раз от Cií^ . Дня оценки Ltffi^sp испытывают две концентрации от LLm^.^с разрывом в 5 раз. {предлагается несколько вариантов последова -тельного ингаляционного Бездействия в хронических эксперт,;ен -тах: с учетом ¿ „„.., (для бинарной смеси) - 4 часа воздействие

" ЫЗХ i v

Вйцеслром Xj—»через *ь,ах вещества Xj —4 часа - веществом \.¿ —»через £иах вещества Х2—*-4 часа - веществом Xj и т.д. на

протяжешш всего ояслеримента (4-х месячного и 7ü-x дневного); второй вариант с ориентиром на наиболее кесткие условия кумуля-тивности - 5 суток делим на число ингредиентов и получаем время воздействия веществом Хр затем столько же дней вещество Xg и т. д.(краткосрочный эксперимент - kl день); третий вариант - моделируя реальные временные условия смесей при их производстве или применении*, или, наконец, четвертый вариант - используя общепринятую методику последовательности в хронических экспериментах, 7-10 дней - вещество Хр 7-10 дней - вещество Х^ и т.д. до конца эксперимента (долгосрочные эксперименты). Рассчитывается и Квд = I/(Cj/Lüuü|^+ Cg/Lirry^), где С^ и Сд - концентрации двух веществ в составе смеси при порогозом эффекте последней; L-trn-üh, и lim0/,2- пороговые концентрации тех же веществ при изолированном действии. Код» I - аддитивность; > I - более чем аддитивность; I - менее чем аддитивность; = 0,5 - независимое действие (В.А.Кацнельсон и соавт.,1936).

Учитывая сложность проведения экспериментов по обоснованию ДЦК смесей при одновременном и последовательном воздействии, нами била апробирование расчетная экспериментальная методика гигиенического регламентирования смесей пестицидов с использованием экспериментальных ЛД,^ и jIK^q, полученных при одновремен -ном и последовательном воздействии путем расчета ОБУВ смесей на основании "Методических указаний по установлению ориентлровоч -нь« безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны", Ы,,198Ь.-Ж)0-85 и "Методических указаний по гигиенической оценке новых пестицидов" (1968) предусматривающих расчет ОБУВ пестицидов с учетом их коэффициента кумуляции (формула iÜ.C.Кагана).

Гигиеническое нормирование смесей вредных' веществ, как при одновременном, так и последовательном воздействии,применительно к человеку, заключается в поисках признаков предпатолопш и регистрации общей и специфической заболеваемости (В.В.Кустов и соавт,, 1975). В связи с этим, наряду с проведением токсикологических экспериментов, целесообразно на предприятиях, где четко установлен факт последовательности получения илч применения получаемых смесей, внедрять автоматнзнрсполные системы анализа заболеваемости к проведения пернодчч-зских медицинских осмотров

(Ji.A.llyCTCp И С0йЕТ.,1лЩ).

Ita ссиоие ссбственаюс окспер'.ллгга; ы•.о-калдамзних дхтчх

прог.еч.'!'.:v -яь: r.wyw-i'ZM yrviv'i'i'üi'irx >•/•> or-ren,,};'., псезз-

дешшх в условиях стационаров ЦРБ 320 агрономов, заведующих складами ядохимикатов, протравщиков зерна, тракторисгов-химизато-ров, подвергавшихся воздействию комплекса ртугь-хлор-фосфорорга-нических и карбаминовых пестицидов с оценкой функционального состояния органов и систем по изменению показателей красной крови, лейкограшы, аккомодационной способности почек, гепатобиллиарной системы и т.д. Приведены результаты апробации автоматизированной системы проведения периодических медицинских осмотров и анализа заболеваемости лиц, работающих с пестицидами на Львовской агрофирме "Пр0Ей01;Нь", который подвергаются в течение года комбинированно^ воздействию при последовательном применении актелика—~(&-ндазола—•»ридошла—^изофена —»карбофоса—.-поликар-бацина—»цинеба, Апробация системы заболеваемости и проведения периодических медосмотров была проведена во исполнение распоряжения ГСЭУ и ГУНИР МЭ УССР (письма /,"6.03.08 от 21.06.85 и 05-ЗГ/62 от 16.01.86гг. и, на основании положительного заключения Укрсельхоьхиши ЮС УССР от 14.06.84 №17/05-30-2428), зав. лаборатории системных исследований здоровья населения, д.м.н. Польченко В.И., Проблемной комиссии "Научные основы гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс" от 22. Оа.86 г. Результаты доложены на XI съезде гигиенистов и санитарных врачей Украинской ССР 16-18 декабря 1986 г. и получили одобрение в резолюции съезда (см. М.Р.Шандала //Гигиена и санита -рия.-Ш.-1987).

З.РЕЗУЛЫГА'Ш СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка комбинированных э&$ектов бинарных-четверных смесей пестицидов при совместном введении в острых опытах

Существующие методы оценки комбинированного действия вредных химических веществ руководствуются принципом суммирования аффектов. Они заключаются в определении токсичности отдельных компонентов и их смесей на уровне среднесмертельных доз (кон -цеатраций), а также на последующие этапах системы токсикомет -рии с целью установления основного типа взаимодействия токси -ческих веществ с количественной оценкой комбинированного действия - аддитивность, антагонизм, потенцирование.

Результаты определения ДЦ^ исследованных пестицидов (но Литчфилду и Уилкоксону) с первичной оценкой их кумулятивное™ (по Б.М.Штабскоку) представлены в таблице 3.1.1, В сравнительном плане проведена оценка ДЦ^ методом 3-х точек (Б.ХЛаб -

ский и соавт.,1980), таблица 3.1,2.

Таблица 3.1 Л. Среднесмертельныэ дозы и оценка нумулятивности различных соединений

Вещество : вид :дх :ных ' • • • * -ЛД50,мг/кг (1-е сутки) |Д2-ЛДо0,мг/кг j ;(весь,период) | h и группа кумуляции

¡Гранозан крысы 93,0 44,0 0,53 (I-A)

мыши 50,0 25,0 0,50 (I-A)

ГХЦГ крысы 4500,0 450,0 0,90 (I-A)

шви 600,0 416,0 0,31 (1-Б)

Карбофос крысы 460,0 460,0 0 (П-А)

ШШ! 420,0 420,0 0 (П-А)

Цинеб крыс и 1810,0 1810,0 0 (П-Б)

мыши 8950,0 8950,0 0 (Л-Б)

Указанная техника в сравнительном плане апробирована нами при определении раздельных ДДэд более чем 30 пестицидов, IX смесей пестицидов при одновременном введении, а также для ряда сме-севых пестицидов - аолидазол (БМК+поликарбацин); борицид (поли-карбацин+сера); бинарных и тройной смесей винилфосфата и продуктов его синтеза - пентахлорацетофенона и трихлорминдальной кислоты. Все результаты оказались идентичными вышеизложенным, что позволяет рекомендовать вьзлепредложенный простой методический прием для расчета ЛД^ двух и более повреждающих химических факторов в токсикологических экспериментах.

В таблице 3.1.3. приведены результаты сравнительной оценки величин ЛД50» полученных методами Литчфильда-Уилкоксона, с оценкой степени комбинированного действия по Йейнбергу и Лутсоя, Ю.С.Кагану, Б.ГиШтабскому и соавт., В.И.йедоренко. По Штейнбергу и Лутсоя и Ю.С.Кагану условную ЛДзд смеси, в частях от ДД^ каждого ингредиента, необходимо переводить в мг/кг с последующим расчетом Квд без возыонности определения вклада каадого ингредиента в ДД-ф смеси. Лри расчете по Б.к.Ит^бскому экспериментатор получает абсолютные значения ЯД^'с^зси и эхвигэлситнно дозы, по которой иояно рассчитать , а г-кал процентное содерж/чт ком-ПОКСИТОЧ Е с::е2», четко !х;.'.ет ОПрСДОЛЦ'Л-: вклад кегдого ¡'¡'.греди-ента п . ,„ Г.Ч'СИ. :!0 К.И.ъ'ЗДбрСЛКС Пр" подптся илцспет "уд-зль -

ных доз" компонентов, исходя из % содержания веществ в смеси, и характер комбинированного действия оценивается по эффектам, полученным через логарифмы доз—пробиты—»-эффекты индивидуальных доз,и сумму этих эффектов, путем построения графиков зависимо -сти доза-эффект (ответ).

Таблица 3.1.2.

Расчет среднесмертельной дозы смеси гранозан+ПЩЧ +карбофос+цинеб для белых крыс

Доза гранозана

Доза ВДГ

Доза карбофоса

мг/кг :в частях от : мг/кг :в частях от 'Л» :мг/кг :в частях от

44,00 1,0 4Ь0,0 1,0 460,00 1,0

29,33 2/3 300,0 2/3 306,67 2/3

114,£6 1/3 1Ь 0,0 1/3 1-53,30 1/3

7,33 1/6 75,0 1/6 76,67 1/6

4,40 1/10 45,0 1/10 46.00 1/10

Доза цинеба ¡Суммарная доза

мг/кг ;в час- :* ;тях от .

1810,00 1,0

1206,67 2/3

603,30 ' і/з

301,67 1/6 '

181,00 1/10

а смеси

абс.

:Усло<зная ДЦо -; смеси в до-

а "лях от дцил.по 70 : Д'чтчсбилду-Уил-

:коксону

4, СО 2,67 1,32 0,64 0,40

10/10 10/6 10/3 10/1 10/0

100 60 30 10 о

2,18 ' (3,Ь9?+1,320) эффект менее, чем аддитивный

Всеми методами четко определяется антагонизм тройных и четверной смесей. Известно (В.В.Кустов л соазт.,1935), что абсо -лютный антагонизм возникает в случаях, когда эффективная доза смеси вкличает полную эффективную Дозу хотя бы одного из компонентов и любую, но эффективную дозу другого (кривая выйдет за пределы изодинакической диаграммы выше линии суммирования);при относитєльноіМ антагонизме экспериментальная кривая также проходит вьте линии суммирования, но не выходит за пределы изодинами-ческой диаграммы. Абсолютное же потенцирование - в случаях, когда эффективная доза смеси слагается из заведомо неэффективных доз каздого компонента для веществ разнонаправленного действия

Таблица 3.1.3

Сравнительная оценка ДЦ^ смесей пестицидов, рассчитанные методами Литчфильда-Уилкоксона (Штейнберга, Дутсоя), Ю.О.Кагана, В.Ы.Штабского и В.И.Федоренко при одновременном введении белым крысам

Смеси ДЦэд и тип комбинированного действия по:

Литчфиль-; ду-Уилко-: ВС аер-! ^ гу, Лут -Ї соя : Б.М:Штабскбму ГВ.И.іедо-!ренко

%0 К„ и тип комбинн-т рованного действия

I .Гранозан+ПЩГ 1,50 А 0,67 А 507,10 0,69 OA 0,50 А

Й.Гранозан+карбо- фос 1,23 А 0,81 А 369,02 0,93 С*OA 0,68А С

З.Гранозан+ци - неб 1,42 А 0,70 А 1574,2 0,71 OA 0.87А С

4.ГХЦГ+карбофос 1,025 С 0,97 С 611,26 1,00 С 0,67А С

5.ГХЦГ+цинеб . 0,77 11 1,30 11 1086,9 1,05 С 0,57 А

6.Карбофос+цинеб 1,01 С 0,99 С 1481,4 1,18 С 0,58 А

7 ,Г'ранозан+ГХЦГ+ ♦карбофос 2,60 А 0,38 А 951,52 0,50 АА 0,34 А

б.Гранозан+карбо-фос+цинеб 1,65 А 0,61 А 1420, ІЗ 0,80 OA 0,56 А

9.Гранозан+ЩГ+ /

+цннеб 1,62 А 0,62 А 6564,3 0,75 АА 0,22 А

Ю.ГХЦГ+карбофор+ нн'.иеб 1,80 А 0,55 А 1968,0 0,64 OA 0,67 А

II.Гранозан+ГХЦГ+ +карбофос+ +цинеб 2,18 А 0,46 А 1735,7 . 0,50 АА 0,47 А

к А - антагонизм; С - суммация; 11 - потенцирование; СА - относительный антагонизм; АА - абсолютный антагонизм; ОП - относительное потенцирование; С~"0А - суммация с тенденцией к относитель -ному антагонизм; С"* Oil - сумшция с тенденцией к относительному потеш'.фовашю

(кривая проходит Ші:<е лиши суіпіропоніт, выходя за приделы иао-4 дшпмичоскоИ диагрчг.'кы). Дия яедоств о'.понаправненаого действия сул'л доо мс.'жт достигиугц ч-п не достигнуть

тишого урЛвяч, что зависит от обсотали:;« зиыкг.шя этих доз и

числа компонентов. Относительное потенцирование - экспериментальная кривая проходит лиие линии суммирования, но но выходит за пределы изодинамнческой диаграммы. В наших исследованиях карбофос и цинеб - препараты однонаправленного антихрлинэстеразного действия, остальные - разнонаправленного.

Дифференцированный токсикометрический анализ комбинированного действия веществ по В.И.йедоренко (1987) предполагает на первом этапе обоснование способа определения аддитивности. При изо-' аддитивное, и, субституционном суммировании, ^¿т^и ¿¿^¿¿г/^сАь?), когда суша долей изоэффектиЕных доз компонентов равна единице, спрямленные кривые доза-эффект (ответ) всех компонентов и смеси параллельны, 1:0 общим условием является одинаковая степень кумуляции смеси и компонентов. В ЭТИХ случаях применяется метод РсП,-Л£уД(1971), либо его модификация (Ю.С.Каган , 1973). Поскольку смесь ведет себя как одно вещество на всех уровнях воздействия, то на уровне 1Щ изоаддитивных веществ необходимо использозать известнуп формулу суммации. При отсутствии изоаддитивности ха -рактер комбинированного действия определяется по токсичности и по степени кумуляции параллельно. С учетом того, что паши смеси неизоаддктиЕны (ввиду разной кумулятивности компонентов), пола -гаем, что метод В.И.йедоренко (1987) более информативен, особенно в тех случаях, когда острые опыты будут моделирогать соотно -пения вредных веществ (смеси непостоянного состава), соответствующие дозам (концентрациям), встречающимся в реальных производственных условиях, что позволит точно выбрать дозы (концентра -щи) для проведения подострых и хронических экспериментов.

3.2.Определение кинетических параметров накопления и вызелени я пестицидов.

Результаты количественного определения пестицидов в биосредах позволили получить исходные данные для описания убыли веществ б виде зависимости "время-концентрация" на примере кинетики ГХЦГ в печени. В моменты времени 3, й, 7 суток (72, 120, 1С8 часов) рассчитываем коэффициенты уравнения: у = ах + & в г.олу-логарифмической шкале для описания убыли концентрации ГЩ' (таблица 3.2.I.). Используя данные таблицы,последовательно находим айв, при чис^е экспериментальных точек гг=3. В итоге по -лучаеи С - Скп-е? = 21,07-гГ0'0463 и период полувыведеняя Т = = 14,57' ч. Располагая значениями /5 и С^ , могао рассчитать константу скорости накопления вещества и период 'I его полуна -

коплония, если учесть средние значения концентрации С вещества (ГХЦГ) в момент времени 24, 48, 72 ч.(соответственно- 0,о9;6,96; 9,61 мг/кг). В итоге получаем С = 21,07-е-0»0579 и Тн~ 12 часов.

Таблица 3.2.1

Расчет коэффициента уравнения с угловым коэффициентом для описания убыли концентрации ГХЦГ в ткани печени

і в х, час." С, мг І С, мкг • - у .; ху ; X*

72 9,6093 9609,3 3,9827 286,75 6184,0

120 0,9484 948,4 2,9770 357,24 14400,0

168 0,1123 112,3 2,0504 344,47 28224,0

£х=360 £у=9,0 /ху=93В, 46^=47808

Учитывая, что процессы нарастания и убыли концентраций вредных веществ протекают с той или иной степенью сопряаекно -сти, то восходящая и нисходящая ветви кинетической кривой "стыкуются" между собой во времени і в областях "плато" между нарастанием и явной убылью концентрации. Так, в промежутке между 3 и о сутками за 14,97'ч.содержание ГХЦГ снижается наполовину. В промежутке мезду 2 и 3 сутками за 11,96 ч концентрация ГХЦГ возрастает вдвое. { <. (Т* + Т}/2 = (11,96 +• 14,97}/2= = 13,46 ч. Таким образом, на третьи сутки в течение 13,46 ча -сов (область "плато") поддерживается максимальная концентрация ІХЦГ в печени.

Для оценки кумулятивних свойств ионно определить суммарное время Т, = ї + Т = ІЗ,Ж + 14,97 = 28,-43 ч (1,18 с). ГХЦГ, с учетом шкала кумуляции (В.ї.і.кітабский 1983), относится к веществам с сильной кумуляцией, что подтверждается результатами экспериментов по определенна ККуу.

Результаты определения кинетических параметров накопления и выведения в печеня изучаемых пестицидов приведены в табли -це 3.2.2.

Аналогично излслешому способу могло рассчитать кинетические параметры указанных лестицидо'п л других биосредах.

Таблица 3.2.2.

Кинетические параметры накопления в печени и выведения различных пестицидов с оценкой степени их кумуляции

Наименование пестицида

Карбофос Цинеб ГХЦГ Линдан

Гранозан

!Степень

гп -¡,н ¿мах . ¿мах „.,..

(нолувы-:(полуна-:(экспе- ' (расчет-'Т

ч . ч : ц/с • : ч :сксму

2,1 1,13 11,78 1,64

0,5 ч 1,61 3,71 <П суток-

слабая (Ü В)

6,0 ч 6,61 10,38 ¿1 суток-

слабая (11 Б)

14,97 11,96 3,0 с 13,46 26,43 I сут-сТ-?

1! W

43,94 20,39

3,0 с 32,1 76,04 >3 суток

очень сильная (I Д)

132,37 139,67о 5,0с 86,6 218,9? >3 суток-

очень сильная (I А)

3.3.Оценка комбинированных эффектов смесей пестицидов при последовательном введеняие в острнх опытах.

Наряду с унификацией методических подходов к токсиколого-ги-гиенической оценке относительно простых (преимущественно бинарных смесей вредных веществ), важнейшей последующей задачей является разработка принципов и методов гигиенического реглачен -тирования многокомпонентных продуктов, обоснование подходов к оценке последовательного действия химических соединений (Б.А.Кац-нельсон, 1937). Полагай.:, что примером, позволяющим унифициро -вать токсикологический эксперимент при последовательном введении вредных химических веществ является определение времени I ках максимального накопления вещества в "метаболических областях ("критическом органе") "органах-мишенях) для материально куеули-рувдих веществ или достижения макискального эффекта для функционально кумулирующкх веществ. Найденна величина Ь (ЬЙ одного вещества является отправной топкой для последующего введения Дру-

рого. С учетом максимальных значений £ ыах (приведенных выше) определяются условные ЛД^о смесей указанных пестицидов для бе -лых крыс при последовательном введении. Их величины, в сравнении с аналогичными данными при одновременном введет«!, представлены в таблице 3.3.1.

Что касается типа комбинированного действия по токсичности при последовательном введении, то как по методу Зинни, Ю.С.Кагана, Б.М.Штабского и савт., так и по методу Б.И.Йедоренко для всех смесей установлен антагонизм с той ливь разницей, что по Б.М.Штабскому,антагонизм дифференцируется на абсолютный (смеси 2, 4, 6-10) и относительный (смеси I, 5).

Общей теоретической основой планирования экспериментов.яри последовательном действии веществ является признание отправными точками анализа - изучение одновременного действия смесей веществ и изменения (как правило, ослабления) совокупной токсичности в случае последовательного воздействия в сравнении с изолированным действием каждого ингредиента. В связи с этим основ -ной задачей эксперимента по изучению последовательного действия веществ является оценка не столько типа комбинированного дей -ствия,сколько определение степени изменения совокупного токси -ческого действия (при необходимости и надрааяения) веществ, последовательно вводимых в организм, в сравнении с одновременным действием. Возможные исключения могут быть связаны со специфи -чкекиш особенностями действия компонентов по токсикокинетиче-ским характеристикам влияния на транспорт и метаболизм (активации, детоксикацию) веществ, а также с соотношениям скоростей развития токсических процессов во времени для каждого вещества. В частности, уменьшение совокупной токсичности веществ при по -следовательно» введении монет найти объяснение в расшифровке механизма их биотрансформации, кислотно-основного гомеостаза, функции структурно-метаболического комплекса эндоплазматическо-го ретикулума и др., что является предметом специального обсуждения в последующих разделах.

3.4. Обоснование определения времени ¿"мах максимального накопления врадшдс веществ в биосред??: как критерия унификации постановки экспериментов по изучении комбинированных эффектов последовательного действия псстигп^оя.

ири последовательном всздейств:и существенную роль играет длительность г:;--терпало8 мезду после,дорг тельными экспозициями в

Таблица 3.3.1.

Сравнительные данные среднесмертельных доз различных смесей пестицидов при одновременном и последовательном введении ингредиентов

Наименование смесей %0 и тип комбинированного действия при :

Сдновремен-: Последовательном введении

Ш1И по .'¿итч-Фильду-Уил-: коксону : по Литчфил ду-Уилкок* ' сону по Й.С.Кагану по Б.М.фтабскому по В.Доренко

^50 ; "вд V

1.ГранозакчЛЩГ 1,5 А 2,6 А С,3 А 652,8 0,0 1 0,2 АА

Е.Гранозан+карбсфсс 1,2 А 3,0 А 0,3 А 614,4 0,6 АА 0,6 А

3. Гранозан+цжеб 1,4 А 2,5 А 0,4 А 2202,2 0,6 АА 0,8 А

4.ГХЦГ+карбофос 1,0 С 4,1 А 0,2 А 1221,2 0,5 АА 0,6 А

б.ПЩГ+цинеб 0,7 И 1,3 А 0,7 А 1733,2 0,6 ОА 0,3 АА

б.Карбофос+цинеб 1,0 С 2,9 А С,3 А 2500,0 0,6 А 0,4 АА

7.Гранозан+ГХЦГ+карбофос 2,6 А 6,4 А 0,2 А 1363,6 0,6 АА 0,7 А

8.Гранозан+карбофсс+цинеб 1,6 А 2,6 А , 0,16 А 2838,0 0,6 АА 0,6 А

9.Гракозан+ГХЦГ+цинеб 1,6 А 2,6 А 0,3 А 3073,0 0,6 АА 0,6 А

ЮЛХЦГ+карбофос+цинеб 1,8 А 2,6 А * 0,3 А 2655,0 0,5 АА 0,5 А

II.Гранозан+1лЦГ+карбофос+ 2,1 А 4,6 А 0,2 А 2816,4 0,5 АА 0,5 А

+цинеб

сопоставлении с длительностью тех циклических фаз, через кото-' рые проходит реакция организма на однократное воздействие токсического вещества, причем длительность и выраженность таких фазовых сдвигов зависят от силы воздействия, фи различных временных и силовых собтношениях между последовательно воздействующими веществами выранешюсть комбинированного действия может изменяться. Это обстоятельство требует специального планирования исследований и обоснования не только Еыбираемого соотношения доз, но и интервалов между воздействиями с учетом моделируемых гигиенических ситуаций и фазовости реагирования (Б.А.Кацнельсон и соавт., 1937).

Изложенное предопределило необходимость поиска иных путей количественной оценки комбинированных эффектов, в частности определения £ ках ксенобиотиков в "метаболических областях", как критерия унификации экспериментов при последовательном введении.

С этой целью был повторей острый опыт на белых крысах при последовательном введении пестицидов с интервалом,равным { ыах> и дополнительно с интервалами 0,5¿ыах (на кривой нарастания концентраций)и 1,5 £ м (на кривой убыли концентраций). Учитывали представления о первичном кумулятивном эффекте и периоде Т его полусуществования, как непосредственном критерии кумуля -тивности веществ в острых опытах (Б.М.Штабский, 1976). Хотя методика, предложенная автором, предусматривает определение Т по летальному исходу, само понятие о Т введено на основании кинетических соображений, в том числе - касающихся процессов нарастания и убыли самого вещества в "метаболических областях" (условия материальной кумуляции). Коли промежутки (й ) ыегеду введением определенной дозы вещества меньше, чем период полусуш.ест -вования (Т), то накопление его будет происходить тем быстрее, чем меньше соотношение д Д. При 'Г = ¿1 также увеличивается количество вещества, причем максимальный уровень его, достигаемый при однократном введении, стремится к возрастанию в два раза уже после Ь-6 введений. При условии продолжающегося поступления данной дозы устанавливается динамическое равновесие на уровне максимального содержания препарата, фи д > Т или д Т вещество накапливается тем медленнее, чем больше отноаение й Л', а если д существенно больше Т, тд гатерлальной кумуляции (■кумулятивного оффе:;та)не будет. Результаты оценки комбиниро -ванкьи эффектов бинарных-четверных с;.:ос..:\; пестицидов при о,дно-времен но;: введении и различных лремешпк режимах последовате -

Таблица 3.4.1.

Сравнительная сценка типа и выраженности комбишгрог.аннсго действия см^пей пестицидов при одновременном и последовательном оральном введении белый крысам с различный временными интервалами (в условных ДЦ^ - су\:мэ долей ДЦ^ компонентов)

Наименование : Одновременное комбинаций ; введение ' последовательно е введемте очередного интервал - ' " вещества через

| °>6 Ь мах : ^ мах : 1,0 ^ мах

I.Гранозан+ГХЦГ 1,50 1,70 2,60 2,80

£ .Грачозак+карбофос 1,23 - 1,90 3,00 3,40

3.Грано зан+цинеб 1,42 2,00 2,50 3,00

4.ГХ1ДЧкарбофос 1,02 2,60 4,10 4,60

о.ГХЦГ+цинеб 0,77 1,05 1,33 . 1,60

6.Карбофос +цинеб 1,01 2,00 2,40 3,40

7. Гранозан+ГХцГ'+карбофос 2,40 ■ 3,20 4,60 4,90

8.Гранозан+карбофсс+цинеб ■ 1,65 3,40 6,40 4,90

9.Гранозан+ПСЦГ+цикеб 1,62 2,10 2,60 3,00

10. ГХЦГЧкарбофостЦинеб 1,60 Г 2,30 2,60 3,10

II.Гранозан+ГХЦГ+карбофос+ 2,18 3,40 4,60

+цинеб 5,10

-са-

льного введения представленії в таблица 3.4.1.

Как видно из таблицы,при последовательном введении каждого последующего ингредиента через 0,5 Ьизх (на кризой нарастания концентраций) и через 1,5 і мах (на кривой убыли концентраций) сохраняется антагонизм по токсичности, но а первом случае ус -ловные ДДэд смесей в частях от ОДзд каздого. ингредиента расположились меаду величинами условных ДЦзд смесей,, полученных при одновременном введении, и ЛД^д смесей, полученных при последовательном введении на Е,?ах преды,сущего; а ео втором случае - величии условкьк ЛД^д смеси был к несколько ооль";з,не:к)ДИ величины ДДэд, полученных на і кЩ£,

Таким образом, при всех временных интервалах последователь -ного действия пестицидов (0,5 І , І цах и 1,Ь-Ъ игх), отме -чается большая выраженность антагонизма, чем при одновременном воздействии.

Исходя из современных представлений о кумуляции, при последовательном введении одного вещества в момент 0,5 - 1,5 і м предыдущего, уровни первичного кумулятивного эффекта и сопряженных, производных эффектов кумуляции не достигают максиьгумой, характерных для одкоЕрзмонного воздействия ксенобиотиков. В пос -леднем случае ДЦ^ емзеи существенно менее зависит от защитно -приспособительных реакций (механизмов долговременной адаптация по СчЗ.Меерсону, 1973), чей при последовательной воздействии, когда присоединяющийся к. первичному эффекту смеси хроноконцент-рэцнонный эффект ослабевает вследствие р&звития явлений компенсации. Иными словами, совокупное токсическое действие последовательно вводимых веществ проявляется тем сильнее, чем ближе мо -мент введения второго вещества к моменту введения первого. В общем случав в диапазоне доз от ДД^ при изолированном введении отдельных ксенобиотиков до смесей при их одновременном воздействии происходит "сброс" совокупной (комбинационной) токсичности последовательно вводимых веществ в 2-4 раза, хотя теоретически (как исключение) возможны и случаи потенцирования. То и другое монет быть подтверждено по мере дальнейшего накопления экспериментальных данных.

С учетом данных литературы (ЫВ.Кустов и соавт.,І97о; ¡1.Г. Мизвксва и соавт., 1081; Л.А.Тиунов, 5Л--8І; В.В.Соколоз и соавт., 1981; Н.Голиков и соавт., 19йо) при действии бпнарн.к смесей необходимо спитаться с возмс:ш;;ті'і-ло оп'газевания мс-таїх-.-шов болев или менее: токснинкх,нежели о,продукт*!.

Так, компоненты смзси Г/1Ц[ЧцинеО в организме подвергается 'дегидрировании, дегалогенированию, окислению, восстановлении с образованием сероуглерода, бензола, тиофенола, фенола, хлорида цинка. Токсичность й величины констант реакции первых четырех метаболитов больше, нежели ¡¡сходные продукты. Компоненты смесей гранооам+1'ХЦГ в организме, под действием реакций восстановления и замещения превращаются в орг^шчеокую соль ртути - ди-бекоил, которая неактивна в сравнении с отдельны!.« метаболитами; 1ХЦГ+карбофос в организме подвергается восстановлен»:» и окислению 1 образованием фенола, метилхлорида и цаволевой кислоты. Менее токсичная щавелевая кислота нейтрализует в смеси больший токсический эффект фенола. Тройные-четверние смеси в орга г кизме метаболлзируитск до органических и основных солей ртути и цинка, которые, проявляя свойства неэлектролитов, вьаимонейтра-лиэуат токсичность отдельных метаболитов, что подтверждается количественной оценкой токсических эффектов по типу антагонизма. Комбинированное действие ядов-неэлектролитов аддитивно в том случае, когда, входящие в состав смеси вещества принадлежат либо к низшим группам системы неэлектролитов, лкбо к высшим. Яри отклонении от -¿того правила отмечается менее чем адцгтивное действие или антагонизм, что и наблидается в наших примерах при последовательном действии всех, без исключения, изученных смесей пестицидов.

Наряду с излеченным, всесозмодные трактовки механизмов возникавших комбинационных эффектов при сравнительной оценке одно-' временного л последорателького действия бннаргщх-чзтвзрных смесей пестицидов можно сгруппировать следующим образом. .

Последовательность действия неблагоприятных факторов является рекаэдим условием проявления патологического процесса. Если добавочный раздражитель, не обладающий добавочным выраженным специфическим действием, внлгчается раньше специфического (та -ким образом, чтобы последний действовал улсе на фоне его влияния на организм) то будет регистрироваться .менее чем аддитивный эффект. йсди раздражители меняются зо времени, то патологический процесс усиливается, чго выражается в большей гибели животных (более чем аддитивный эффект). Для определенны}; сочетаний ксенобиотиков указанное объясняется возникновением в центральной нервной системе, под влиянием общего раздражителя, доминантного очага возбуждения (по А.А.Ухтомскому), в связи с чем имеет мес -

то. торможение тех отделов нервной системи, которые участвуют в реализации доііствпя специфического раздраяптеля, Таким ко неоднозначної может оказаться взаимовлияние неногорих псслздовате -льно вводимых ферментных ядов в зависимости от того, какой из них первым вступает а реакцію вваимодайстяия с рецепторами (Л.Уэбб, 1966). Многие исследователя (Гордон А., йорд Г.,1976; Л.М.Сасинович, 1С80; Г.Н.&ога, Х984; М.Н.Корцун, 1939 и др.) применяли для оценки токсичности ингредиентов различные физико-химические константы, использование которых для характеристики комбинированных эффоктез целесообразно. Результаты сравнитель -ной оценки химических констант отдельных пооткцндоз приведены » ■хаблицз 3.4.2.

Таблица 3.4.2. Сравнительная характеристика физико-химических констант продуктов бистрансформацик отдельных пестицидов и их смесей

: 4К° • 4<г° :энергия !сгандаи-:сталдао-

трансі,ор.ліцііи . фф,оль; энергия : энтропия: ^ к

:образо- :

_______;_

Паспкзідьі и их

смеси :

1.Гранозан

2. /-таг, ¿-да

3.Карбофос

Химизм

нонстан-

;та ре -

4.Цкнеб

СуНлШ (окисле- 0 нйеІ і Ноа(вос-становлйкие)

Дегидрирование, дегалогеикроза-ИИО; О.'Я.Лі-їоа-хлорбензал 82,93

бензол 82,93

фенол 0

Окисление (де -сульфитация), отщепденио, восстановление; са-мэдеше »? восстановление; щавелевая кислота 825,8

фосфорная кислота 1279,0

Расщепление, восстановление; отл-лс-кдипмиц сероводород отллентиомочазина сероуглерод судьку. г цинка

О

О О-

о

75,9

2о9,2 261,2 О

4,10

сульг.і?? ір:н:са

еа,7

/.Со,

697,8 ІШД

С

'-'-•0,7 с,'/и, I

120,1 110,5

'о

С

ІоІ.О

..-у -' >

и,

4

0,1.:

Указаннае процессы, очевидно, способствуют ускорению элиминации из организма ксенобиотиков, связывании метаболитов глюкуро-нобымк кислотами и белками крови (С.Н.Голиков и соавт.,1986). Выяснение механизмов взаимодействия ядов с биохимическими структурами организма, осуществляющих их метаболизм - оксидазами смешашых функций (005), особенно Еажно. Известно, что ХОП - индуцируют, дигиокарб&маты - ингибируют, ¿ЮП - оказывают слабовы-ражанный индуцирующий эффект, либо ингибируют. Индуцируя или ин~ гнбкруя микросомальные моноскснгенаоы, компоненты изменяют ток -сичность смесей, например, увеличивая ее если в состав смеси входит пестицид, обладающий индуцирующими свойствами,а метаболизм в-юрого компонента идет по типу летального синтеза.

Наконец, обмечаемый антагонизм при последовательном воздей -ствии смесей можно объяснить развитием состояния неспзцифичоски повышенной сопротивляемости, переходящей в дальнейшем к понижению резистентности организма и повыленил чувствительности к химическим агентам, что может привести к вырсженньм морфологическим изменениям .и отдаленным эффектам (Г.Б.Барсельянц, 1971).

Излоаенное дает основание полагать, что оценку комбинированным эффектам необходимо давать комплексно, в тесной срчзи между :гумуляцией, адаптацией и химическими, физичесшаи, фигиолопгое -екими процесса?,^, участвующими в реализации комбинированного действия смесей.

3.5.Комплексная оценка степени кумуляции пестицидов и их смесей при изолированном, одновременном и последовательном введении .

Кумуляция - сложкый'динаяическиЛ комплекс эффектов, обрати -мых (первичный кумулятивный, хроноконцентрационный, адаптационный) и необратимых (геронтологический эффект - необратимое ускорение старения), связанных между собой причинно-следствешыми соотношениями (Б.М.Ытабский, 1975). В общем случае - кумуляция-это изменение токсичности во времени, которое можно выразить формулой Ь = /• (Д'{ ), где Д - дозовая составляющая, характери -зующая токсичность и имеющая одну цифру; Ь - временная составля- -ющая, не имеющая цифрового выражения и дающая характеристику кумуляции в данный момент времени. Показано, что характер комбинированного действия смесей фиксированного состава должен быть органически связан с оценкой их токсичности и кумулятивными свой -от вами (Ь.М.Шгабский, Б.К.2едоренко, 1987; В.Юедоренко, 1287,

1991). В связи о этим, смысл комплексной оценки кумулятивности смесей при одновременном и последовательном энтеральном введа -нии или ингаляционном воздействии заключается в интегральной (множественной) характеристике всех параметров кумулятивности, а, если имеются в оценке экспериментов разночтения, то необходимо отыскать основной (Б,А.Кациельсон, С.И.Новиков, 1983) тип комбинированного действия, Речь идет о том, что по совокупности критериев кумуляции - 1к, Ктяц), ЕТ50(П}, Тс, Ккум, необходимо отнести как ингредиенты, так и смеси при одновременном и последовательном введении (воздействии) к той или иной группе кумулятивности. При атом нельзя проводить простое механи.ческое сравнение меазду кумулятивноетыэ ингредиентов, смесей при одновре-временном и последовательном введении, а необходимо применять метод В.И.Зедареако, 1987, исходя из следующего: - степень кумуляции смеси равная или превышающая кумулятивкоегь наиболее кумулятивного компонента указывает на потенцирование; равная или меньшая, чем степень наименее кумулятивного компонента - на антагонизм; все остальные варианты - на аддитивность (гетероаддитив -кость) по степени кумуляции. Но в любом случае комбинированное действие смеси необходимо квалифицировать как по токсичности, так и по кумулятивности.

Параметры кумулятивности отдельных пестицидов при изолированном оральном введении белым крысам и смесей при одновременном и последовательном - в острых опытах представлены в таблицах 3.5.1." 3.55.3. Учитывая, что в условиях острого опыта основной характеристикой кумулятивности веществ является период полуубыли концентраций при одновременном учете времени достижения максимума концентраций Ь цах (суммарное время Тс * гцах + Т ), то, к сожалению, в наших экспериментах Тс - суммарное время было определено лишь для отдельных пестицидов, а для смесей при одновременном и последовательном введении отсутствие методик определения веществ при их совместном присутствии а биосредах не позволило установить этот важнейший параметр кумулятивности смесей. Очевидно, что в этих условиях кумулятлгность отдельных ингредиентов и их смесей'при одновременном и последовательном введении (воздействии) необходимо было оценивать ПО периоду полуубыли э ¡1-фектов (угнетения активности ХОЛШЮС'ГРрЛЗЫ и др.) С ОДНОРрбМОННЫ ным учетом времени достижения максимум эффектом и 5?-;ч суммарного сремена Тс = Т по Поэтому, получп-

ния адекватных оценоккумулятивности ингредиентов и смесей при одновременном и последовательном введении мы ориентировались на 1К, как критерий кумулятивноети веществ в острьх опытах; практически приемлемую прямую характеристику хроноконцентрацйошюго эффекта и одновременно, один из критериев оценки Т. Окончательную комплексну» оценку кумулятивности смесей при одновременном ■и последовательном введении можно дать, определив по градированным аффектам: 2ÍWtn," Щ^/Ипг^і ?awrTb . ДЦ^/Діі^ 'Ориентируясь на нижнюю доверительную границу) и Límac (ьерхняя довери- ' тельная r¿ мица M%q) - является нижней доверительной границей

Cltm. Рлк явствует из таблицы З.ІЗ.І.» гранозан по 1К отнесен н группе кумулятивности I Б - сильная кумуляция; ГХЦГ - I А -очень сильная кумуляция; карбофос -ПА- средняя кумуляция; ци-неб - Л Б - слабая кумуляция. Смеси 1-3 и 7-ІІ в таблицах 3.Ó.2. и 3.Ü.3. как при одновремегашем, так и последовательном введении вызывают потенцирование по кумулятивности, так как степень их кумуляции равна наиболее кумулятивному компоненту. Дад смссей ГХЦГ+карбофос и ГХЦГ+цинеб по степени кумуляции при одновременном воздействии зарегистрирован антагонизм и при последователь-, ном - гетерозддитивнооть. Указанное, очевидно связанс с особенностями действия компонентов по токсикокинетическим характеристикам с точки зрения химизма биотрздеформации везгясгв (см. главу 3.4,), а также скоростями развития токсических процессов во времени для каждого вещества и их метаболитов. Потенцирование по кумулятивности смесей при одновременном и последовательном введении отмечается го всех случаях на фоне антагонизма по токсичности.

Изложенное подтверждается к результатами экспериментов пс сравнительной оценке токсичности и куцулятивности отдельных nt-стицидоо* их бинарной-тройной смесей при одновременном и последовательном введении 1/10 ЛД-q в течение 30 дней, релим последовательности = Z,5 суток и 5:3 » 1,66 суток., таблица 3.G.4. Cy;w по результатам, как по К^. , так и по 1к, характер комбинированного действия смесей при одновременном и последовательном введении характеризуется потенцированием по кумулягив -ности на фонэ антагонизма по токсичности. Параллельная комплексная оценка смесей при одновременном к последовательном введе -нии по токсичности и кумулятивности подтвердила выдвинутую пуле идею определения степени изменения общего токсического дей-

стрия веществ последовательно вводимых в организм в сравиеии с одновременным. Иначе, одновременное действие, в общем случае, отделяется как максимальное, с которым сравнивают результат последовательного действия веществ. Наш экспериментальные дан-дце согласуются с выводом В.И.5едорэнно,(Х991) о том, что смеси неизоаддитивных веществ подлежат изучению как единоо целое (как одно вещество) с установлением соответствующих гигиеннче -ских нормативов, которые могут нз совпасть с индивидуальными нормативами компонентов. Поскольку, токсикометрическая взаимозаменяемость неизоаддитивных веществ существует лишь в определенных (ограниченных)проделке колебаний количественного состава смеси, указанное обусловливает необходимость раздельной (независимой) гигиенической оценки подобных смесей с установ -лешем специальных гигиенических нормативов для каадоЯ из них, если такие смеси различаются мех;пу собой по степени токсично -сти и (или) кумуляции, а,следовательно, и по типу кембиниро -ганного действия компонентов. Хотя явление потенцирования по кумулятивности ка фоне антагонизма по токсичности в определенной степени можно объяснить увеличением доз отдельных ингредиентов в составе эквивалентной дозы (Д^ как при одновременном, так и последовательном введении, фазозость действия с уровнем доз очевидно не имеат прямой связи. Поэтому в рядовых острых, иодострых и хронических экспериментах целесообразно использовать следующую упрощенную схему последовательности (не ориентированную непосредственно на {: мах): один день - вещество Х|, ьторой день - вещество Х«э, третий день - вещество Хд, затем цикл повторяется (тройная смесь); в хроническом опыте: 5-7 дней вещество Хг; 5-7 днеП - взщеетво л-, С>~7 дней - вечэство Хд, затем повтртение цикла. При многокоыпонетнш ензеях (5 и болео веществ) целесообразно организовать последовательные группы веществ из 3-4 ингредиентов, оценивая каждую группу как единое целое, а элемент последовательности обеспечить вше -указанным способом.

Установление факта антагонизма по токсичности и потенцирования по кумулпгавно'сти смесей пестицидов При ОДНСПИ ^'.¡еП'Х'Ч ч гезледователыюм введении но исключает того, что в хронических экеперадоктах па уровне Ъип.^ ьпэь'ск.у.о г^уле проявление меци-фичзск'.к о^^скуов, как ведучигс псказат :лей допстпмя смс ::<?"; (см. глш'у 3.7.).

Таблица 3.5.1.

Кумулятивность пестицидов при юс изолированном введении per os оелым крысам по результатам острых опытов

Наимено- ; вание пестици- : дов : Параметры кумулятивности

Ар мг/кг • h; : мг/кг : Ч : и50(1)» : и группа куму-' и группа куму-:лятивности : лятивности : ЬТ50(ги)' СУТ- ! и группа куму-: лятивности : Те . сут. и группа куму лятивности

Гранозан 93,0 ¿3,3 0,4 1 Б I,? I А 3,0 I А 219,0 I А

гхиг 4500,0 600,0 0,9 X А 2,4 I А 2,1 I А 28,4 I Б

?1!арбофос 460,0 460,0 0 ii А 0,9 11 А 15,0 НА 3,71 ¡1 Б

Цинеб 1810,0 1810,0 0 11 Б 0,5 И а 19,3 И Б 18,38 И Б

I А - очень сильная кугуляция; I Б - силй-.:ая кумуляция; ПА- средняя кумуляция? П Б - слабая кумуляция

Таблица 3.5.2.

Кумулятивность смесей пестицидов при одновременном введении рег 05 бельм крысам по результатам острых опытов

! Тип Лвраметры кумуяятивности

Наименование с:.:есей смесей :кскбини-(эквива-:рованно-ленткая):го дей- :лг/кг ;сТЕИЛ 7к : группа :кумуля-:тивно-:сти ^50(1) :гпуппа :кумуля-:тиенс-:сти ГГ-Ф ¿0(4-) :группа : нумуля :тиено-:сти ;степень Гкумуля-":цяп по :в.и.^е-:доренко

I.Гранозан+ГлЦГ 734,2С 0А 0,25 1Б 2,62 . 1А 3,63 ХА П

И.Граасзан+карбофос 396,81 С 0А 0 ПА 1,03 1А - 1Б 6,62 1Б - ХА П

3.Гранозан+цлнеб 2228,3 0А 0,38 1Б 1,63 ХА 4,94 ХА Г,

4.ГХцГ+карбофос 608,44 С 0,03 ПА 1,09 1А - 1Б 6,28 ПА А

о.ГХДГ+цинеб 1033,3 С СП 0,С2 ЛА 1,С6 и - 1Б 5,10 ПА А

о .ларбофос+цинеб 1250,8 ОД 0 ПА 0,98 ЯА 9,20 ПА Л

7.Гранозан+ГХИГ+ +яасбог5ос 1923,0 АА 0,28 1Б 1,о0 1А 4,72 £4 Л

о.Грансэан+карбсфсс+ -нмнеб 1700,I СА С,27 23 1,30 1А ' 4,90 ХА л

9.Грансзан+ГАДГ'+ц:^неО 874В,3 АА 0,34 1Б 1,85 ХА 4,00 ХА г-т

10 .¡'лЦР+карс'ойос+ о^ п 1 олч 0,-13 £> •> 7 * ^, ¿и лА ;_Т

11. Гта: '0зан+ГЛЦГ+ +карб офос +цинеб 357Х,4 АА 0,13 1Б 2,50 1А 3,90 1А Л

to о «

ri ä о

S й Ії & t *

Ю 'Л ce» й £ч H (U ЛО

З

À.

CL

P.

i) et

a

я

S о S! Л t¡ It Е-"

ä

a et а)

S

о К

р. с

¡Ц » о о

Ii

ti

8 M к g'

Л С)

€1 о о '

о я

я tí

« c-t

Ж Ol Ei M

,q

ч «

P &

Я Pi

ЛІ to Я О Ш « П) c¡ И ¡Г* £ К і», • <L П) іа SN! Й ы • о a к яоа ч

ai В! M Ч и И Я

к ь о 0 g S! е< « tí 1 s 3

U а; а t¡ Р 5і . ш

1 ф % В' гЗ ьї о о и

і dg Эй.

S О 1 Ч В ж®3 ЭЭ Ї а ц HV3 cl ettd а и « О О О 6ч « Ott* U

1 r^itsSS и uss » О О Я f ^Ч 'O ÍU К £ С, ¿í ft •І.. "TÍÍÍ...

Щ

3 м о «« Cl (U я и a)

о

« Ö П

«

айда « й s й й йй

írt Я •л о о о о

м c\í 14 СП СМ С> о 01

«1 А

to чЭ •4і сО ю л

Я Я Я Я Я wi Я Я Я Я Я

О О» Q Ю tQ ,П

я ю « со а) и

•q!" С\! со cj M О M" vf ^ СО

о о о •-»

>-ч ю сп со

Й Й Я Й Й й Я Й Й Й Й

iO чС iO со о с? о о

M

'.О

?8 *>

о

¡п

UJ

«í 3 3 3 S

а - я» а

Ol Й и

f. Wt к »

•Ч* -НО И И 01 g

CJ О

Ö

о oí ñ à5 м и m со м су

cvî cf» Ч"

iO U1

(О lO с\Г

CVÍ О

• ■ $

о

I «.

v>

о

о

О t>

С- 'О «>

BS1'

5ч ей ,,

С-, M ]Іa

+• + + 'tí

§ § й S*

Г) О О M «

о о о + +

Д % д ^ st

M ҐЧ (ч и . t-«

• * Ч * I

f-i с\г со -г.

:0 Г*

Таблица 3,¡>.4.

Сравнительная оценка токсичности и кумулятирности отдельных пестицидов, 1« бинарной-тройной смесей при одновременном и последовательном введении 1/10 ДДй0 в течение 50 дней

Пестицид;, и их смеси !%0асЦ<> '(эквивален :тная), : мг/кг «¡30 ch (1/10), мг/кг . Ккум : ver | лг —¿- к : Дг к;/м

Гранозан 53,33 63,30 1,0 С,¿7 - IA

ГХЦГ 600,0 780,0 1,3 0,17 - IA

Карбофос 460,0 1380,0 0,0 о,0 - I;A

:ку.мулят;!п~ :ность по

:В.Л.'¿еде ■• :рсчко

¿Гк" ¿Гя-

ш

IA

1 ране, он* +ГХЦГ 734,20

Гранозан»

ГлЦГ+карбо-

фос 1023,05

Гранозан+

Одновременное введение

719,51 0,97 0,72 - IA

1961,52 1,01 0,73 - IA Последовательное введение

i ране +ГХЦГ

1014,93

Грансзан+ ГаЩЧ

♦карбофос 2325,19

потеннир.

потгнцир.

ПОТеН1Г'1р.

872,83 0,05 0,42 - U 1883,40 ' 0,00 0,3а - IA г.степцир.

3.6.Сравнительная оценка методов определения ДК q,_I¿'í!s.ac и возникающих комбинированных эффектов при совместном к после-доват.зльном ингаляционном воздействии на сграииам двух и более химических £актороз.

Сравнительная оценка типов комбинированных эффектов бинарных, тройных смесей пестицидов с постоянным соотношением чом -пенентов при одновременном и последовательном'ингаляционном воздействии представлена в таблице 3.6.1. Няк следует iu таблицы, при одновременном воздействии смесей (по Б.М.'Итабскону) от~ мсчаются различные типы коыбинировпннкх эффектов - абсолютного антзгоимзмч (трой«ал сягсь), относительного антягэчизча t(5:u:ap-!>вя ci'ca'.;, при последовательном (на ¿ предыдущего -тицида) - всегда четко отмечается абсолютный антагонизм, то есть токсичность смесей уменьшается по В.'Л.йедсромко, Ktv.t пря

одновременном, так и последовательном воздействии,

Таблица 3.6.1.

Сравнительная оценка типов комбинированных о Центов бинар'шх-тройнцх смесей пестицидов с постоянным соотношением компонентов при одновременном и последовательном ингаляционном воздействии в острых опытах (по токсичности)

[¡аишног-а-ние смесей

Л ; К"Д я

С :и тип коыои:и тип комбинированного : ниро ванного смеси (зк- ¡действия по¡действия по Бивалентная:ь.:.'иитаб - ¡В.К.йгдорен-

мт/м3 :скому 11 :ко

ш/м гсоавт.___

Одновременное воздействие

1.Г|инозан+ 683,37 НИ,88 . 0,61 ел 0,38 А

2.Гранозан* +карбофос" 99,32 151,20 0,65 0А 0,Б8 А

ЗЛ'ХЩЧкарбо-фос 3931 ¿,0 397,25 0,93 С 0,44 А

4.Гранозан* +ГХЦГисар-бофос 1172,29 ' 3343,00 0,35 АА 0,61 Л

Последовательное воздействие

1.Гранозан* +-ГХЦГ 787,19 1369,, 48 0,57 АА 0,70 А

2.Гранозан* +карбофос 107,10 162,79 0,58 АЛ' 0,67 А

З.ГХЩЧкарбо- фос 2104,0 8797,80 0,23 АА 0, Ь5 А

4. Граиазан* +ГКЦГ+кар- бс(!)Ос 2177,29 • 12294,86 0,17 АА 0,57 А '

Ьероятностная оценка минимально эффективных (СЕзд) и под -пороговых (ОЕзд) концентраций граноеана, ГХЦГ, карбофоса и их бинарных и тройной смесей при одновременном и последовательном ингаляционном воздействии (по влиянию на активность фермента холинэстерааы ткани мозга на 3-й сутки после однократного ин -галяционного воздействия), позволила выразить зависимость градированного эффекта от концентрации в виде функции Е (С) и придать необходимый вероятностный смысл подпорсговым и оффек -

тиеным концентрациям (таблица 3.6.2.). Как слезет из данных

таблицы, при однократної! ингаляционном воздействии гранозан,

ГХЦГ, карбофос оказывают выраженное влияние на холмнэстеразнуп

активность ткани мозга, вызывая статистически значимое, но

сравнению с контролем, -зо угнетение. Характерно, что при оценке

по Б.Ы.Штабскому и соавт. одновременное ингаляционное вездеft -

ствие смесей: гранозан+ІХЦГ н гршіозан+ГХЦГ+карбофос. выбывает

относительный антагонизм по снижен;® активности холинзетораэы

(К по - 0,53 и 0,48 соответственно, и абсолютный антаго-

"а ^ -піп.

нкзм на уровне пороговых концентраций - К по Сь- 0,64 и

Г\ т-г ^

0,70). При последовательном ингаляционном воздействии относительный антагонизм переходит э стойкий абсолютный, как на уровне

„„п , -піп.

Cb^Q, так и на уровне C^q.

Рясчет К^д по В.И.Йедорзнко с учетом СЕэд '(эффективных) концентраций показал, что для бинарной смеси гршмзшнГХЦГ ори одновременном и последовательном воздействии отмечается потен -цированле, а для тройной смеси граноаан+ГХЦГ+карбофос - антагонизм. Указанное лишний раз подтверждает тот факт, что методика В.И.Федорекко, позволявшая суммировать не только доли до о (концентраций), но и аффекты, даст возможность более точно оцени -вать кемблнлровашое действие смесей і'а уровне порогов острого действия, а такая оценка несет уяе смысловую нагрузку, что и понятие изсаддитігаюсти, хотя и не позволяет воспользоваться формулой суммациошюй токсичности. Верхняя доверительная граница Lim сі выраженная в виде C^Sq, о.р:імзрємекно является нигаїе.Ч доверительной грашцей CI^q"- пороговой концентрации, как при одновременном, так и при последовательном воздействии; для оценки ориентировочного значения по результатам определе-

ния необходимо исходить иэ значенні' нижней доверительной

границы CL°q.

3-7.Сценка порогов хронического и специфического действия при совместном и последовательном ингаляционном еоздо&сткм на животных смесей гранозан 4'ХЦГ с обоснованием 0Ш^_воз&?2е рабочо-й зоны.

LLmafj;n{ по .еннкению активности холинзстэраэы ткани мозга и содержания ¿Н-групп был определен для гранозана и ГХЦГ соответственно на уровнях 0,070 и 1,00 мг/м^; смеси - при одновременном я последовательном воздействии - U,CS и 0,06 кг/к**. У-rrtc-h. sr определен при 21 - дневном ингг.яяцист-ом воздействии

ї&блица 3.6.2.

Порог« острого действия (по C£¿q и ), коЕф$кцкентн к тяп хогбимировш-гюго действия

по активности фермента х ингаяяцк«шои воздейстак линэстеразы в TKaïDî мозга прк одновракекном я погяедоватаяыш»: б из »арных и тройной смесей «й

Вещества и их смееи Е «у (С) ( С—концелтрацщ), СЕ§0 ^ :и тит (С - і'г/і?) :ко«бкни-ю wh > .ровакно- *ГО дсй- :СТЕ'Л 50 (G - мг/н3) ккп - ^д и *ип '*£ тап ком~ иоибню»- їбинирован- po^Sforo ¿»Кявия ;|Ідорж0^'

1.Гракосан

2.ГХЦГ,

3.Каобойюс

4.Гранозан* +ГХЦГ

5.Гракоаан+ +ГлЦГ+кар~

бофос

6.Гпанозаи+ +ГХЦГ

7.Гранозан* +ЬщГ+кар~ бофзс

у»~59»4х+81,57 (в1 к73,62;в1!*=84,53)

y»-I5, Ьсх+77, 55 (в' «73,71; в" =51,05)

у=»-52, 95к*70,77 (B'=65,ÛÔ;B"?6,2C) у«-—II, 52x1-83, 18 (B'«8S,7S;J?"«53,G5)

(в,«85»07;в"«=95,8І)

y«-9,3Sx+9I,63 . (в1 =S8,42;b"=9o,Cô

Св,«84,30}п,,«20,а2)

1,99(1,794-2, £9

2,55(2,29*2,35

27,54(15,22447,25 - ' 93,33(47,86*141,13) -

3,56(2,7544,57) - 5,72(4,574-7,20)

8,51(1,16*13,80) 0,53А0 21,88(13,80447,86) 0,64АА '

9,77(2,75+30,30) 0,4вАА 131,89(35,3.'-478, G ) 0,70АА

2,18 ¡I 0,28 А

7,7о(3,724-17, Зо) 0,4ÖAA 23,44(17,38463,10) 0.52АА 2,63 П 45,77(16,98+100,0) С.43А0 239,9(100,0*575,4) 0.68АА 0,33 А

Таблица 3.7.1. ш расчет комбыыровашого действия по клбриотоксическим

эффектам

Ьазептва и I>¿/77 С-Н, Сп£ : I ^ еМ. : Гибель на уровне 11т. ^ -

кон! 16нтт1л1щи. жЫА * < ч : до после :обцал змб-

смеси токсическая пороговая ^недейст-:вуидал .* перо го Еая: недей-; :ствущая : имплантант:; л, % имцланта-;рисиальноя цки, % 'скер-шость,

I .Контроль 4,65+0,53 7,23+1,2 11,940,85

¡¡ЛЖ 0-и 1,0 0 1,0 0,22 7,11+0,50 14,8+1,8 2?., <¿1,40

3. Гранозан . 0,353 0,С7 0,01 0,07 0,01 7,30+1, 10 13,4+2,I 19,5+0,90

4.Смесь при од-ковргменком воздействии 0,40 0,016 0,016 0,0032 8,20+1,50 £3,4^2,5 46,3+1,90

¿.Смесь при по~ следовательном ^содействии 0,20 0,С6 0,012 0,012 0,0024 11,1+2,90 39,01^2,7 гВ, 0+2,-30

на беременных самках в концентрациях 0,0? и 1,0 ыг/м3 соответственно для гранозана и ГХЦГ; 0,016 и 0,012 мг/ы3 для смесей црй одновременном ы последовательном воздействии при учете гибели плодов до- и после имплантации, общей эмбриональной смертности в сравнении с контролем. Недействующими по специфическим эффектам концентрациями били; для гранозана - 0,01 мг/м3; для ГХЦГ - 0,2 ыг/м3; для смесей, при одновременном и последовательном воздействии соответственно, 0,СС32 и 0,0024 иг/м3 (таблица 3.7.I.).

Сопоставление оцененных в хроническом эксперименте порога -ьых концентраций гранозана и 1ХЦГ при их изолировшшом, одно -временном и последовательном комбинированном воздействии позволило рассчитать соответствукцие коэффициенты комбинированного действия. Так, С^ и С^ - концентрации гранозана и _ ГХЦГ (одно -временное воздействие) в комбинации - 0,015 ыг/м° при се по -роговом эффекте (постимплантационная гибель, общая эмбриональная гибель) и 0,012 мг/м3 при последовательном воздействии. Удельные концентрации ингредиентов в комбинация, соответственно 7,6 и 92,4$. Таким образом, порог специфического действия комбинации при одновременном воздействии - 0,016 мг/м"3 (0,0012 мг/м3 гранозана + 0,014 мг/м3 1ХЦГ); при последовательном -0,012 ыг/м3 (0^0003 иг/ы3 гранозана + 0,011 мг/м3 ГХЦГ). Отсюда, по формула Код « 1/(С1/10п^1 + С^/ЬСя^» ), где кт^н ~ пороговые концентрации гранозана и ГХ1УГ при изолированном воздействии,соответственно 0,07 и 1,0 мг/м3, коэффициент комбинированного действия в случае одновргменного действия составил - 32,?а и 41,66 при последовательном. В.том и другом -случаях; отмечается более чем аддитиеное действие (К > I). Деля величины пороговых концентраций на получим смеси при одновременном воздействии - 0,0005 мг/м3 (0,00004 мг/м3 гранозана + 0,0005 ыг/м3 ГХДГ); при последовательном - 0,0003 кг/м"3 (0,00002 мг/ы3 гранозана + 0,0003 ыг/м3 ГХЦГ). Получен -ше данные свидетельствуют о том, что [|ДК гранозана и 1ХЦР в составе смеси, как при одновременном, так и при последовательном воздействии нше, нежали при изолировшшом, что подтверждает ранее сделанные выводы о возможности несовпадения гигиенических нормативов смесей неизоадцитивных веществ с индиви -дуалышки нормативами компонентов (1<ДК для гранозана - 0,005 мг/м3, длд ГХЦГ - 0,1 мг/и3). Величины ¡ЭДК смесей при одновре-

менном и последовательном воздействии, полученные на основе сопоставления оцененных в хроническом эксперименте пороговых концентраций веществ при их изолированном, одновременном и последовательном воздействии - 0,0005 и 0,0003 мг/м3 находятся в пра -делах одного порядка, что подтверждает необходимость нормирования смесей как одного вещества (единого целого).

Применительно к реальным условиям сельскохозяйственного производства, лиц, работающих на протравке зерна гранозаном, нельзя использовать на последующих работах с применением ГХЦГ. Б связи с чем оправдан запрет КЗ на применение гранозана и ГХЦГ в сельском хоояйстве.

Экспериментально обоснованные Ш}К были проверены онспреос -экспг -¿ментальным методом расчета ОБУВ по формуле И.О..¡Сагана. ^ОБУВ = 0,52 ХЛД^ +0,1 К.сум - 4,6 (с учетом К^ смесей) соответственно при одновременном и последовательном воздействии -- 0,72 и 0,42. ОБУВ составил 0,00026 иг/и3 (0,00002 мг/м3 гранозана + 0,0002 мг/м3 ГХЦГ) - одновременное воздействие; 0,0001 мг/м3 ( 0,000008 мт/м3 гранозана +■ 0,000^9 мг/м3 ГХЦГ) - последовательное воздействие. ОБУВ тройной смеси гранозан+ГХЦГ+кароо -фос составил (с учетом - 0,73 и 0,35 при одновременном и последовательном воздействии) соответственно - 0,00045 мг/м3 (0,00003 мг/м3 гранозана + 0,0004 мг/м3 ГХЦГ + 0,С0СС2 мг/м3 карбофоса) и 0,0001 мг/м3 (0,000007 мг/м3 гранозана + 0,00009 мг/м3 ГХЦГ + 0,000005 мг/м карбофоса), при % удельных концентраций ингредиентов в составе смеси соответственно 7,12; 67,27; 5,54. Таким образом,расчетный экспресс-экспериментальный способ обоснования ОБУВ с учетом коэффициента кумуляции подтвердил надежность экспериментального ¡'ЩЦ смеси и обеспечил достаточную санлтарную надежность стандарта смеси в воздухе для условий применения в сельском хозяйстве. Полагаем, что формула В.С.Ка -гана для расчета ОБУВ отдельных пестицидов (с учетом Ккук ) в воздухе рабочей зоны может быть распространена и па обоснование ОБУЬ смесей при их одновременном и последовательном воздействии.

Результаты проведенных нами экспериментов на ¡зсех этапах токсикометрии по сравнительной оценке изолированного, совместного и последовательного воздействия (введения) бинарных, тройных и четвсрн.-гх смесей пестицидов в соотношении 1:1 свидетельствуют о тем, что для сценки последовательного действия ксенобиотиков наиболее удобная рабочая схема дедззка г.кл;ои.'ггь сиедуях.г.е этапа:

I. Определение ДДэд (Ж^) отдельных ингредиентов и оыесей при одновременном введении(воздействии).

Оценка ку:.!уЛЯГИБНОС'ГИ ингредиентов и смеси в условиях острых опытов (по эффоктам иди концентрациям веществ в "органах-мишенях").

3.Параллельная комплексная сценка (по токсичности и кумуля -тивиостк) комбинированного действия веществ в смеси при одновременном воздействии, если при атом:

а) обнаружено потенцирование по токсичности и степени кумуляции сь;еси, то планирование экспериментов при последовательной воэдэйствиг должно осуществляться на всех этапах токсикометрии с учетом определения Бремени (ыах) максимального накопления веществ (аффектов) в "органах-мишенях";

б) обнаружено потенцирование по токсичности или степени кумуляции при аддитивности по второй составляющей комбинационного аффекта, планирование експериыентов при последовательном воздействии с учетом 4; мах является показанным;

в) обнаружил антагонизм по токсичности и (или) степени куцу-ляции при аддитивности (либо потенцированию) по .второй состав -лящвй комбинационного аффекта, планирование экспериментов при последовательном воздействии может проводиться без жесткой ори -энтацин на время достижения максимумов эффектов в условиях острых опытов по упрощенной схеме с ежедневным чередованием ингредиентов, а в подострых и хронических - с ршио« последовательности 5-7 дней для каздого компонента;

г) обнаружена изоаддитиЕНость ингредиентов, то при одновременном воздействии их санитарные стандарты устанавливаются на . основе формулы суммационной токсичности, а при последовательном воздействии необходимо, исходя из результатов исследований, решить вопрос о целесообразности применения данной формулы;

д) смеси неизоаддитивных ксенобиотиков должны регламентироваться как единое целое (одно вещество) с окспресс-экспер^член-талыаш обоснованием их ОБУВ в воздухе рабочей зоны по Ю.С.Ка-гану на основа ЛД^ при одновременном и последовательном введении, учитывая К сносей.

4.Определение Кк^м и его стандартизация является обязательным условие;.! при всех вариантах планирования экспериментов.

0.Состояние здоровья лиц, работающих с пес'гшруущи и результати апробация АСАТИЗ ц АСУ периодическим'.! медицинскими осмотрами

Результаты клинического и биохимического обследования л;щ, работающих с комплексами различных пестицидов: ртуть в моче у зав.складами, агрономов и техников по защита растений обнаружена в количествах 0,033.±0,0014 мг/л при стаже работы до 2-х лет и 0,07±р,С017 мг/л при стаже работы свыше 5 лет; у трактористов эти величины колебались от 0,01±0,004 мг/л до 0,04+0,0012 кг/л у лиц со стажем работы свыше 5 лет; у членов бригад по протрав^ ливании семян - от 0,016^0,0022 до 0,034^0,0014 мг/л. В крови содержание ДДТ составляло от следов до 4 мг£; л мочо - от следов до 5 мг/л. Тиофос и карбофос в крови в виде P=ü аналога наЛден у 23% обследуемых. Статистически недостоверная тенденция к снижении у всех обследованных групп отмечена по: удельному весу и количеству выделяемой за сутки ыочи (проба Зяшицкого); уровни сахара в крови натощак и после нагрузки глюкозой; содержанию общего белка в сыворотке крови, протромбина, вротромблносого времени, остаточному азоту. Количество альбуминов »мело статистически недостоверную тенденции к повышению у заведующих складами ядохимикатов; достоверно повышалось количество мочевины в сыео-роткэ крови только у членов бригад по протравливанию семян. Таким образом, несмотря на установленный факт "носительство!' пестицидов, четко вирaxeиных признаков интоксикации политоксического генеоа выявить не представилось возможным, скорее можно от — метить преобладание симлтомокомплекса, характерного для воздействия ртутьорганических пестицидов.

Гри апробации АСУ ІМ0 и ACABÎ3 на Львовской агрофирме "Провесінь" все,5 подсистем - учет контичгентов, планирование диспансерного наблюдения, организация осмотров, составление отчетов и анализа результатов, контроль за исполненном принятых решетя, оітля реализованы и могут быть воспроизведет.! ті азбем вычислительном центре, шепчем ЭВМ &С-І022 или ЭВМ систем персональных компьютеров в операционной системе H M. Основное о~апы АСУ ІИ0 приведены в приложении 2..

Результаты анализа заболеваемсети среди 7Ô0 работающих, в том числе 370 женщин, по форме IG-H (по больничным листам) за IS87 год: - всего по всем болезням - Є84 случая, 7ЄоЗ ді;л нетрудоспособности; на ЮС работающих соотэстствеьно IX?, а> и ІС47. В структуре заболеваемости преобладает боглмм горшее

дьаательных путей (216 случаев - 39,1499 дня - 25,4$; на 100 - 28,6 и 199,86). На второй месте - грипп (63 - II,ЙЙ, 454 - 7,7%; на 100 - 8,4 и 60,53). Далее идут болезни периферической нервной системы - (35 - 6,4£, 327 - 5,5$ на 100 - 4,66 и 43,6); болезни ксстно-шлвачной системы (32 - о,£$; 405 - 6,9$; на 100- 4,26 и 54,0); острые фарингиты, ангины, «онаияиты (24 - 4,4$, 209 - 3,5!»; на 100 - 3,2 и 27,86); болезни почек к ыочейьк пу -тей (19 - 216 - 3,7$; на 100 - 2,53 и 28,8); гипертоническая болезнь, ишвиическая болезнь сердца, сосудистые поражения мозга с гипертонией (13 - 2,4%, 153 - 2,6$; на 100 - 1,73 и 20,4); осложнения беременности и послеродового периода, кроме аборта (13 - 2,4$, 245 - 4,2$; на 100 - 1,6 и 17,6); гастрит и дуоденит (12 - 2,2%; 176 - на 100 - 1,6 и 23,4); «равны и отравления в быту (15-2,7%, 288 - 4на 100 - 2,0 н 38,4). Реже регистрируются пневмонии (на 100 - 1,33 и 21,66); болезни печени, желчного пузыря, поджелудочной железы (0,8 и 16:53); общие и другие болезни женских половых органов (0,53 к 4,93).

При концентрации пестицидов (актелик, фундазол, ридомил, изофон, карбофос, поликарбацин, цккеб), превышающих ¡ЩК в 1,5-2 раза, ыевду заболеваемостью рабочих пленочных теплиц, бри -гады №5 и отделений № 1-5 закрытых теплиц по сравнению с заболеваемостью админпероскала имеется тесная корреляционная связь (/"Xy«-0,7). Таковой связи не отмечается при сравнении заболеваемости рабочих теплиц с заболеваемостью рабочих тарного цеха.

Экономический ущерб составляет на 5769 дней нетрудоспособности - 43345,22 рубя.; недодано продукции на 185184,9 рубл. Материалы анализа переданы администрации фирмы и разработаны гигиенические мероприятия по'улучшению условий труда работай -ков тепличного хозяйства.

После запрета ГСЗУ МЗ СССР применять пестициды на закрытом грунте в теплицах, заболеваемость работников агрофирмы по всем нозологическим единицам екего,дно снижается на 8-12$, что оправдывает ету запретительную меру.

ВЫВОДЫ

I.Построена концепц!ш, согласно которой последовательной действие ксенобиотиков рассматривается как токснкометрическя измененное одновременное комбинированное действие тех ж веществ. Основой планирования экспериментов при последовательном воздействии ксенобиотиков является оценка степени иэнепоичя (как правило ослабления) общего токсического действия (совокупной токсичности) и его направленности, в случае мел едою тельного воздействия, в сравнении с одновременны« действием \пк исправной ТОЧКИ ДИффереНЦКрОВШШОГО (по ТОКСИЧНОСТИ И КумуЛЯ'П'.!!-ности) токсикометрического анализа комбинированного действии вредных ХИМНчесКИХ ВО'ДОСТВ.

¿..Разработана методическая схема экспериментального изучз -кия.последовательного ДвЙСТВИЯ ксенобиотиков в острых, подост-рых и хронических опытах. Ключевым моментом предложенной схсмч является определение времени максимального накопления подсети (эффектов) в "метаболических областях", "органах-мишенях" как оптимального критерия унификации экспериментов в остры,. ошл/ач. Соответствующее планирование экспериментов следует считать обязательным, если при одновременном воздействии обнаруживается потенцирование по токсичности и степени кумуляции, а таю« показанным, когда налицо потенцирование по токсичности или степени кумуляции при аддитивности по второй составляющей комбинационного эффекта. В остальных случаях возможен переход к упрощенным (менее трудоемким) плотам экспериментов.

3.По сравнению с одновременным действием бинарчкх-четворно» смесей гранозана, ГХЦГ, карбофоса и цляеба в условиях носледо-вателыюго воздействия при увеличении временных 1";тервмо:5 от -иечается снижение совокупной (комбинационной) токсичности в 2-Л раза. С позиции теории кумуляции, в обцем случае, такой результат является теоретически наиболее саюдаеыым с гозмзжш.ет кск-лвчен"ями, связанными со скоростям:: развития токсических процессов во времени для каждого ингредиента и специфическими особенностями их действия по токсикокинегическим характсристикпм влияния на транспорт и метаболизм веществ.

4.Комплексная оценка нучулятивпооти (в органической связи с, токсичностью) смесей при последовательном лоздейс^вии

ся в учете всех доступны<• параметров кумулятипис.г: iwpwxcu-тов и смесей для установления интгтрлыюП гл.чт •г^г^лтр' стсос-

ни кумуляции (и последующей оценке характера комбинированного действия ингредиентов в плане кумуляции), имея в виду ограничения, налагаемые существующей группировкой веществ и смесей по кумулятквиости (очень сильная, сильная, средняя, слабая степень кумуляции).

5.Результаты экспериментальных, исследований свидетельствуют о том, что для смесей неизоаддитивных веществ при одновременном и последовательном введении, фазовость действия не имеет прямой связи с уровнем доз, поэтому б подострых и хронических экспериментах представляется возможным использовать схему последовательности беа жесткой ориентации на время достижения максимумов эффектов, найденное в условиях острых опытов. При отсутствии потенцирования в условиях одновременного воздействия в качестве перспективной рабочей схемы разработки санитарных стандартов для последовательно вводимых веществ предлагается определение параметров токсикометрии в острых опытах с есе,дневным чередованием ингредиентов, б подострых и хронических - с регимом последовательности 5-7 дней для кшгдого ингредиента.

6.В сравнении с одновременным воздействием смеси ксенобиотиков показана правомерность применения формулы суммационной токсичности для установления санитарных стандартов веществ, последовательно поступающих в организм, в случае их изояддисивности; смеси неизоаддитивных веществ целесообразно нормировать как одно вещество (единое целое) с установлением гигиенических нормативов индикаторных ингредиентов, могущих не совпадать с их индивидуальными стандартами. При атом, представляется возможным распространить на случаи последовательного воздействия пестицидов экспресс-экспериментальное обоснованно их ОБУВ в воздухе рабочей зоны по Б.С.Кагану (учитывая коэффициент кумуляции), что позволяет обеспечить достаточную санэтарцув надааность нормативов до получения информации об отдаленных последствиях действия смеси.»

7.ДЩС 20 новых пестицидов в воздухе и 25 - в воде утверждены ИЗ ; предложенные ОБУВ бинарной смеси гранозан+ГЩ1 (последовательное воздействие) - 0,0001 мг/м3 (0,000003 мг/м3 гранозана +0,0009 мг/м3 ГКЦГ); тройной смеси г^анозан+КДГ+ка^офос-0,0001 мг/м3 (0,000007 мг/м3 гранозана* 0,00009 мг/м3 ГХЦГ + 0,000005 мг/м карбофоса) - ниже санитарных стандартов ингредиентов при их изолированном воздействии и свидетельствуй! о правомерности

запрета применения гранозана и ГХЦГ в сельском хозяйстве.

8. Отмочено снижение на 10-12^ заболеваемости лиц, работающих в контакте с пестицидами в тепличном хозяйстве при их по -следовательно» применении после запрета применения пестицидов в теплицах закрытого грунта. Внедрение АСУ периодическими не -дицинскими осмотрами и АСАТИЗ (написанных на языке Кобол),обеспечивает автоматизацию составления планов-графиков и ІСС/І охват події ехвцих осмотрам, что опосредованно ведет к ешкенш профессиональной и нзслецифической заболеваемости.

Считаю своим долгом выразить искреннюю благодарность за оказанную консультативную помочь в выполнении диссертационной работы академику Медведю Л.И. и профессору Даценко И.И.

С О Л Е Р Ж к Н И Ы

стр.

1.ШМ& Х^ШШЮША РАБОТЫ...........................2

й.сода/ашь работы

2.1.материалы и методы исследовании.....................10

з.результаты сазстшнш иссвдовашй

3.1.Сценка комбинированных эффектов бинарны*-четверных смесой пестицидов при совместном введении в острых

опытах................................................17

3.2,Определение кинетических параметров накопления и

выведение пестицидов..................................21

3.3.Оценка комбинированных эффектов смесей пестицидов

при последовательном введении в острых опытах.........23

3.4.Обоснование определения времени ( мах) максимального накопления веществ в биосредах, как критерия унификации постановки экспериментов по изучению комбинированных бф^вктов смесей при последовательном

введении ингредиентов.................................24

3.0.Комплексная оценка степени кумуляции пестицидов и их смесей при изолированно«, одновременном и последовательном введении................................. 31

3.6.Сравнительная оценка методов определения I ас и возникающих комбинированных эффектов при совместном и последовательном ингаляционном воздей-

ствии на организм двух и более химических факторов....33 3.7.Оценка порогов хронического и специфического действия при совместно:! и последовательном ингаляционной воздействии на животных смесей гранааан+ГХЦГ с обосно-

ванием ОБУВ в воздухе рабочей зоны....................40

3.8.Состояние здоровья лиц, работавших с пестицидами и результаты апробации АСАТМЗ и АСУ периодическими

медицинскими осмотрами............................... 46

4.шьода........................................'.........4б

у.дашшда

0.1.Список работ, опубликован)шх но диссертации 5.2.Основные блоки программного обеспечения АСУ ЛыО.

Приложение I

СШСОК РАБОТ, 01 ¿У&ЗДШЕШШЮС ..О ДОСьШда

1.Гигиена применения пестицидов и их блиянпо на здоровье населения в условиях Полесских районов Украинской ССР //Актуальные вопросы применения пестицидов в различных климато-геог-рафических зонах: Материалы выездной научной сессии ЗЖППШ -ТОКСа, Ереван, 9-11 сентября 197Ь года./Кресан: "Айастан".-1976.-С,182-184.

2.Сравнительная оценка результатов натурных исследований кинетики сорбции карбофоса и цинео'а в почвах садов с математически прогнозом процесса же вертикальной миграции //применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и органиа-мо: ¡материалы 2-го Всесоюзного симпозиума, !й:ев, 12-14 октября 1976г.- Киев.-1976.-С.26-28.

3.Основные вопросы охраны окружающей среды в связи с химизацией сельского хозяйства //Украинский съезд гигиенистов и санитарных врачей, 9-й: Тезисы докладов.-¡{лев, 197о.-С.З&-39 (в соавторстве).

4.Гигиеническая характеристика комплекса пестицидов винил -фосфат+цинеб //Гигиена населенных .''ест: Твзисы докладов Геспуб-ликанской научной конференции.-Кизв, 1976.-С.141-143 (в соаэ -ТОрСТБс).

5.ЕЖ //Итоги исследований по токсикологической и гигиенической оценке новых пестицидов в 197о году: Материалы ]>;-го Пленума Госкоииссчи, У.оекза, 1976.-С.21-22 (и соавторстве).

6.Бкннлфосфата //Итоги исследований по токсикологической и гигиенической оценке новых пестицидов в 137^ году: Матерлаи 16-го Плецума Госкомиссял, Москва, 1976.-0.23-24 (в соавторстве).

7.Ксилолышй раствор диэтилдитнофосфорной кислоты //Там яе.-С.Ьо-об (в соавторстве).

8. ¿еназон //Там же.-С.93-94 (в соавторство).

9.Рецензия на книгу Я,В.Резник, li.il.Букун "Гигиена труда в

садоводстве".-Кишинев: "Штиинца", 1975 //Гигиена труда и профессиональные заболевания.-1976.-М2.-С.59-60 (в соавторстве).

10.фдн //Итоги исследований по токсикологической и гигиенической оценке новых пестицидов в 1276 голу: Материалы к 17-му Пленуму Госкомиссш 25-27 мая 1977 года,-М., 1977.-С.64-65 (в соав -торстве).

И.Рицид П //Пленум по итогам государственна испытаний пестицидов и биопрепаратов в 1977 году. Итоги исследований по ток -синологической и гигиенической оценке новых пестицидов в 1977 году: Тезисы докладов к 18-му пленуму Госкомиссии 30-31 мая 1978, Кишинев.-М.;1978.'-С.106-108 (в соавторстве).

12.0 методике оценки комбинированно-последовательного действия пестицидов //Гигиенические и биологические аспекты применения пестицидов в условиях Средней Азии и Казахстана.-Душанбе,

1978.-С.249-252 (в соавторстве).

ХЗ.Фотоколориметрическое определение З-метил-4-ыетшшеркап-

тофенола в воде //Гигиена и санитария.-1978.-,VII.-С.109-110 Св соавторстве).

14.Экспериментальное обоснование ЦЦК некоторых пестицидов и их полупродуктов в воде водоемов //Гигиена окружающей среды: Тезисы докладов Республиканской научной конференции.-Киев ШШ0КГ.-

1979.-С.92-94 (в соавторстве).

15.Морфологические и гистохимические изменения в семенниках при остром отравлении инсектицидом винилфосфатом //I Всесоюзная конференция Эндокринная система организма и токсические фактора внешней среды, 17-19 мая 1979 г.:Тезисы докладов.-Ленинград, 1979.-С.89-90 (в соавторстве).

16.Морфогистохимические изменения в гонадах крыс при остром отравлении фунгицидом ЕЖ (ыетил-/1^( 2-бензимидазолил) карбамат) /Дам же.-СЛ5&-159 (в соавторстве).

17.Определение феназона в воздухе спектрофотометрическим методом //Гигиена труда и профессиональные заболевания.-1979,-Jf7.-i.54 (в соавторстве).

18.Экспериментальное обоснование предельно допустимой концентрации феназона в воздухе рабочей зоны/Дам жа.-Ш.-С.48-50 (в соазторстве).

19.Спектрофотоыетрический метод определения бензоксазолона в воздухе/Дам же.-МО,-С.53-54.

20.Изучение теста дегрануляцни тучных клеток при действии винилфосфата и пентахлорацетофанона //Проблемы патологии в экс-

- О-

перименте и клинике.-Львов.-1900.-СЛВ4-166 (в соавторстве).

21.Обоснование предельно допустимой концентрации понтахлор-ацетофенона в воздухе рабочей зоны //Гигиена труда и профессиональные заболевания.-1980.-№3.-48-49 (э соавторстве).

22.К методике определения среднесмертельннх доз и концентраций химических веществ //Гигиена и санитария.-19Й0.-.1МО.-С.49--51 (в соавторстве).

23.Методические подходы к оценке комбинированно-последовательного действия пестицидов //1-я Бессоюзная конференция по токсикологии.-М,,1980.-С.200.

24.Дкфос //Итоги исследований новых пестицидов.-Киев.-1980,-С. 23 (в соавторстве).

;'ц.Этсан //Шенум по итогам государственных испытаний пестицидов и биопрепаратов в 1980 году: Тезисы докладов к 21-му Дле-нуьу Госкомиссии 26-28 мая 1981 г., Минск,-М.,1981.-0.238 (в соавторстве) .

26.Рицид II //Там же.-С.229-230 (в соавторстве).

27.Новые данные о допустимом содержании некоторых химических веществ а воде водоемов /Д Украинский съезд гигиенистов: Тезисы докладов.-ТЛ.-Киев, 1981.-С.91-93 (в соавторстве).

28.Сб автоматизированной системе управления периодическими медицинскими осмотрами лиц, работающих с пестицидами /Дам же.-С.165-167 (в соавторстве).

29.Анализ дозовых зависимостей действия ядов при решении задач гигиенического нормирования //Там же.-Т.П.-СЛ24-126 (в соавторстве).

30.Определение вшшлфосфата в воде фотометрическим методом //Проблемы гигиены и токсикологии пестицидов: Тезисы докладов У1 Всесоюзной научной конференции (Киев, 17-19 ноября 1981 года) .-Ч Л. -Киев, 1981, -С .173-174 (а соавторстве).

31.Изучение сенсибилизирующих свойств этсана к его полу -продуктов /Дам же.-Ч.П..-С.157-158 (в соавторстве).

3„.Методические подходы к оценке комбинированно-последовательного действия химическж веществ в эксперименте на призере пестицидов //Актуальные вопросы фармакологии н тскааологии: Тезисы докладов 1У съезда фармакологов Украинской ССР.-Терно-поль.-1981.-С.Во.

33.Рецензия на книгу: 14. Н.Буркацкая к А.В.с^зьиеько Санитарный надзор за применением пгстицидсн ¡1 икисрэдыалч удсб^тгсй,-Киев:"Здороп"я", 1979//Гигиена труда л прс^осспосм'-ч- г; ¡«йо-

лєвшіия.-ШІ.-С.56-57 (в соавторстве).

34.Гигиенические регламенты содержания триэтиленглнкольмет-акрилата, глицидилметакрилата и полиэтиленгликоля в воде водоемов //Охрана воздушного и водного бассейна от загрязнения. Ги -гиена труда в различных отраслях народного хозяйства: Рекомендации по результатам научных исследований для внедрения в практику .-Львов.-1962.-С.9-Ю (в соавторстве).

35.Гигиенические регламенты содержания гербицида этсана и его полупродуктов х-ЭЦГА и х-ЦГА в воде открытых водоемов //Там же.-С.10 (в соавторстве).

36.Гигкшическое нормирование полидазола в воздухе рабочей зоны //Там ЖЄ.-С.ІІ-І2 (в соавторстве).

37.Гигиенические регламенты содержания винилфосфата в воздухе рабочей зоны //Там ЖЄ.-С.І2 (в соавторстве).

36.Методы количественного определения в воздухе биоцина, фе-назона, -2,4-дихлорфіЄнилаланина и етилового эфира дихлорфенил-аланина /Дам те.-С. 12-13 (в соавторстве).

39.Гигиенические основы управления качествам воздушного бассейна: Шіан проспект ВДК СССР.-Львов, 1982.-8с.(в соавторстве).

40.Методические рекомендации по контролю за применением ядохимикатов (пестицидов) в здравоохранении.-Львов, 1982.-32 с. (в соавторстве).

41.Электрографические исследования гидробионтов для обоснования ЇЩК пестицидов в воде рыбохозийствешых водоемов //Экологические последствия применения ядохимикатов (пестицидов): Проект 9-Б ЫАБ.-Цущино, 1982.-С.47-51 (в соавторстве).

42.Гигиеническое обоснование предельно допустимой концентрами триетиленгликольдиметакрилата в воде водоемов //Гигиена и санитария,-1982.-М.-С.І7-І9 (в соавторстве).

43.Метод количественной оценки комбинированного действия на организм двух и более повреждающих химических факторов //Гих'ие-на и санитария.-І9В2.-М0.-С.70-72.

44.Материалы к гигиенической регламентации полиэтиленглико-ля-115 в воде водоемов //Там же.-С.68-69 (в соавторстве).

45.Влияние Рицида-Д на гонадотропную функцию белых крыс//Я-Всесоюзноя конференция Эндокринная система организма и вредные факторы внешней среды, 21-23 сентября 1933 г.:Тезисы докладов, Ленинград,1983.-С.37 (в соавторстве).

46.Сравнительная оценка сперматоцидного действия пестицидов различных групп у человека и кивотных //Там до.-С.69 (в соавтор-

стве).

47.Радиотелсметрическая методика для изучения влияния зтса-на и его производных на ЭНГ пресноводных рыб.//Биофизика сланных систем и процессов речевой коммуникации, Серил биологиче -екая.-Вкл.14, Львов.-С.52-68 (в соавторства).

48.Рецензия на книгу Ю.Й.Кундиева и соавт. "Гигиена и токсикология смазочно-охлшкдаищих жидкостей", Киев: "Здоров"я".-19й2 //Гигиена труда и профессиональные заболевания.-1964.-.'«З.-О.57--58 (в соавторстве).

49.Болетин //Пленум по итогам государственных испытаний пестицидов, биопрепаратов и регуляторов роста растений в 12.13 году: Тезисы докладов к 24-му Пленуму Госкомиссии 1984 года, .'¿.,1934.-С.20Г (в соавторстве).

эО.!?рофилактика загрязнения воды открыт!« водоемов и подземных вод при применении болотина в сельском хозяйство //Гигиена окрузшющей среды: Тезисы докладов Республиканской научной конференции, -Киев.-198-1.-С.35-36 ( в соавторстве).

51.Гигиеническая оценка характера комбинированного действия пестицидов при одновременном и последовательном поступлении в организм //Гигиена окружающей среды,-Киев.-1984.~С.107.

52.Обоснование санитарных стандартов феназена, Рицида-П, по-лидазола, бисцина в воздухе рабочей зоны и в роде водоемов при условиях сельскохозяйственного производства //Продовольственная программа СССР к комплексные проблемы гигиены села: Тоэксы док-ледов научной конференции.-Киев.-1934.-0.69 (в соавторстве).

52.Токсикологическая оценка глицидилметакрилата //Гигиена населенных мест, Вып.23: Водоснабжение, охрана водоемов, почвы.-Киев: "Здоров"я".-1984.~С.38-40 (в соазторстЕв).

54.Научно-практические рекомендации по защите водных объектов от загрязнения сточными водами предприятий приборостроительных отраслей промышленности, применяющих защитную .падкость ЛЗл!--2М //Вопросы охраны окруяащей среды в пределах протжилетпят рапопив: Тезисы докладов конференции.-Пермь, 1085.-С.16-16 (в соавторстве).

55.Методические подходы к оценке комбинированного действия при поступлении в водоемы веществ одного технологического процесса //Науно-практическая конференция по санитарной охране водоемов: Тезисы докладов конференции, Пермь.-1930.-С.29-30 (в соавторстве) .

56.Экспериментальное изучение накопления, распределения и

выведения из организма фосфор-, хлорорганических и карбаминовых пестицидов //Современные вопросы токсикологии пестицидов и по -лимерных материалов: Тезисы докладов УП Всесоюзной научной конференции.-Киев.-1905.-С.66 (в соавторства).

57.Способ определения среднесмсртелышх доз пестицидов при их последовательном введении //Там же.-С.102.

58.Экспериментальные данные к характеристике когао-реэоро' -тивного действия Рицида-П //I съезд эпидемиологов и гигиенистов Таджикистана, Ч.1., Душанбе.-1985.^0.245-246 (е соавторстве).

59.Охрана окружающей среды в условиях интенсификации сечь -скохозяйствснного производства: Рекомендации кафедры гигиены труда и коммунальной гигиены. План-проспект ЦЩК СССР, Львов.-1935.-12 с. (в соавторстве).

60.Методические рекомендации по разработке проектов норм предельно допустимых (ДОЗ) и временно согласованных (ВСВ) выбросов з&грязннвдос веществ в атмосферу предприятиями г.Львова, Львов.-1985.-14 с (в соавторстве).

61.Материалы к гигиенической регламентации глицвдилметакрн-лата в водо водоемов //Гигиена и санитария.-1985.->i3.-С.67-69 (в соавторстве).

62.Натриевая соль О-этил-О-фенилтиофосфорной кислоты //Гигиена и санитария: информация советского токсикологического центра,-1086.-}.*5.-С,95 (в соаьторстпе).

63.0-этил-0-фшилхлортиофосфат //Там ке.-С.95(в соавторстве).

64.Гигиеническое обоснование предельно допустимой концентрации ортофенидендиамина и димера ыетилциашеарбамата в воде водных объектов //Паи же.-.'й.-С.78-79«(в соавторства).

65.Экспериментальны данные к обоснованию предельно допустимой концентрации Рицида-П в поде водоемов //Там же.-№11.-С.75--76 (в соавторстве).

66.Обоснование санитарного стандарта Ркцида-П в воздухе рабочей зоны //Гигиена труда и" профессиональные заболевания.-1635.-№6.-С.52-53 (в соавторства).

67.Токсичность ■Л<-3,4-дихлорфбнилаланина //Гигиена труда и профессионалигые заболевания: сообщение советского токсикологического центра.-1985.-Ш.-С.69 (в соавторстве).

68.Токсичность этилового офира.^-3,4-дкхлорфенилаланина //Гам же.-С.60.4b соавторство).

6U.Токсичность 0,0-дипэопропнлфосф15та //Там зсе.-С.бО ( в соавторстве) .

70.Токсичность диноспропилтиофосфата аммония /Дам г:е.~С,60 (в соавторстве).

71.Токсиколого-гигиеничеекая характеристика пестицида ЕЖ, сополимеров ТГМ-З, ЯЭГ-П5, научное обоснование указанных, eg -гцеств в воздухе рабочей зоны и вода открытых водоемов,К разра-бо тке мор профилактики //Медико-биологические аспекты научных исследований по гропроиышленному комплексу /Реферативнй сбор ~ ник 158-08/01.85: База данных ШЮ НИР, отч., ннд.А.-1581.-9.~ 117,-М.,1985 ( в соавторстве).

72.Комбинированное действие пестицидов на здоровье работающих /Дезисн докладов XI съезда гигиенистов Украинской СОР, Львов, 16-18 декабря 1986 г.,Киев.-1986.-С.82-83.

'""".Охрана вод СССР - ваченейпая экологическая задача. Реко -мендацяи Львовского ордена Дружбы народов государственного медицинского института: План-проспект ВДНХ CCCP.-I9S6.-I8 с. (р соавторстве).

74.Токсичность динара метилцианкарбамата, ортофенилендиами-на, трилана //Гигиена и санитария: сообщение советского токси -кологического г,;:..^;--Í986.-ji"I.-C.73 (в соавторстве).

75.Гигиеническое обоснование предельно допустимой концентрации инсектицида винияфосфата в воде водоемов /Дам яе.-}.Ч.-С.32--35 {в соавторстве).

76.Определение исходных веществ синтеза геторофоса и этафо-са з воде водоемов //Там яе.-Уб.-С.61-62 (в соавторстве).

77.Материалы к гигиеническому регламентирования пентлхлор-ацетоф-енона в водо /Дам же.-СТ.-С.75-77 (в соавторстве).

78.Гигиеническое регламентирование полупродуктов произвол -ства этеана, хлоргкдратциклогексана и хлоргидрат-отшщинлогек-силамина в воде водные объектов /Дам же.-,79.-С.80-81 соав -торстве).

79.Гигиеническое регламентирование этеана в водоемах /Дам же.-НО.-С.77-73 (в соавторстве).

8и.Гигиеническое обоснование доочистки воды на водопроводных сооружениях от фосфорорганических соединений, продуктов их синтеза'я гидролиза /Дам же.-,VII.-С.21-24 (в соавторстве).

ВІ.Токсикокикетика Рицида-П в организме теплокровных кизот-ных //Гигиена труда и профессиональные заболевания.-I9Do.-.'?I.-С.53-Ы Св соавторстве).

Б2.1і?.їсрпаяи к ооэеяеигою .ппшлфосфтга в воздуко рабочей зоны /Дам ,10.-1937.-,',-!.-С.47-4'Э (в спавторстзс).

- ü-

63.Обоснование санитарных стандартов некоторых новых фосфор- ' органических пестицидов и продуктов их получения в воздухе рабочей зоны с учетом юс аллергенных свойств //Гам же.-ÍÍ-2.-C.40-44 (в соавторстве).

84.Аллергическая перестройка организма животных при сенсибилизации фосфорорганическими пестицидами //Хам же.-,\"4.-С.38-39

(в соавторстве).

85. Сравнительная оценка токсичности и характера действия на организм некоторых производных оксазолона (фозалона) //Гигиена труда и профессиональные заболевания.-1987.-№8.-С.36-36 (в соавторстве)

86.0 возможности загрязнения зенкороы подземных водоносных горизонтов при его применении //Гигиена и санитария .-1967. -IV!.-С.73-74 (в соавторстве).

87.Гигиеническая оценка способов утилизации отходов, образующихся при производстве плат печатного-монтажа //Гам ке.-С.35-37 (в соавторстве).

88.Гематологические и биохимические изменения у животных, подворгаваихся воздействии хардина и зтанола //'Гам же.~№ 10.-С.17-16 (в соавторстве).

69.Постановка оксперимецтялышх исследований по изучению характера комбинированного действия химических вЄЩЄСУЙ с ЦвЛЫ) разработки профилактических мероприятий: Методические рекомендации, -М.,1987.-48 с. ( в соавторстве).

90.Биологическая наука - продовольственной программе: Рекомендации Львовского ордена Дружбы народов государственного медицинского института. Пяан-проспект'ВДНХ СССР.-Львов-1987.-7с. (в соавторстве).

91.Комплексное использование и охрана водных, ресурсов: РекО" мендации Львовского ордена Дружбы народов государственного ме -дицинского института. Павильон "Мелиорация и водное хозяйство" ВДНХ СССР.-Льбоб.-і967.-ІЗ г..' (в соавторстве).

92.Материалы к обоснования ОБУВ ряда фодфорорганических соединений в атмосферном воздухе с учетом их аллергеншк свойств //Гигиена населенных мест. Выи 26.-Киев.—1987.-С.68-71 ( в соавторстве) .

93.Санітарна охорона водо Уличі. Мздична бібліотечка робітника, -Київ: "3доров"я".-1987,-32 с.(в соавторстве).

94.Санитарная охрана воздушного бассейна. Серия ученые Ун-раины народному хозяйству.-Киев¡"Здоров^".-1500.-40с. (в соав-

торстве). •

95.Оценка барьерной роли водопроводных сооружений в отношении ряда пестицидов, продуктов гас получения и гидролиза //Гигио-на населенных мест, Вып.27.-Киев: "Здоров'я".-1989.-С.82-66 (а соавторстве).

96.Гигиенические рекомендации по утилизации кубовых остатков СПФ-2, образующихся при производства плат печатного монтажа /Дом же.-С.44-47 (п соавторстве).

97.Рекомендации по санитарной охране при производстве и применении защитной жидкости JI3K-2M в приборостроительных отраслях промышленности /Дам кв.-С.60-63 (в соавторстве).

93.Апробация метода индикации и количественного определения болег*ча (биоцина) в условиях сельскохозяйственного

производства //Там же.-С.86-88 (в соавторстве).

99.Определение зеняора в вода водных объектов методом хроматографии в тонком слое сорбента /Дам se.-С.90 92 (в соавторстве).

100.Гигиенические рекомендации при производстве и применении Рицида-П /Дам же.-С.93-96 (з соавторстве).

101.Сравнительные величины активности холинэстеразы о печени, мозгу, сыворотке крови при воздействии рицида-11 /Дач же.-С.96-97 (в соавторстве).

102.Определение пентахлорацетофенона в биологическом мате -риале /Дам же.-С.1СО-Ю1 (в соавторстве).

103.Определение винилфосфата з биологическом материале /Дам ке.-С.104--100 (в соавторстве).

Ю4.Токсиколого-гигие;шческая характеристика нового комбинированного фунгицида борицида (поликарбацин+сера) //Новые формы, виды, модификации серы и серной продукции, Черкассы.-1988.-С.80-82 (в соавторстве).

105.Способ количественной оценки комбинированных эффектов смесей пестицидов при их последовательном введении лаборатор -ным животики в острых опытах //Гигиена и санитария.-1988.-М.-C.87-L3.

106.Научное обоснование предельно допустимой концентрации О-этил-О-фенилхлортиофосфата в воде водоемов //Гигиена и санитария.- I9SQ.-'.'9.-С.67-69 (в соавторстве).

107.Сравнительная характеристика методов математической оценки характера комбинированного действия двух и более повре-ждагсщих химических факторов при одновременном и последователь-

Приложение 2

ОСНОВШЕ БЛОКИ ПРОГРАММНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ АСУ ШО

* п и ш," в- взяли раздел, размер которого не

позволяет работать с >асатиз•п,» зарегистрируйтесь в раза еле 1гкь "», и 11 "" "

Срп а *27,*ь9 и ?и<:.ч:!1гЧ!г5б>

Ш "----------»-------*Г I

и »1 « 6. «• Й I-* «.............-......................................,П

и <1>г(:т12йлб«> П пХО I) (»;(! миг«; ;2ЦЬ + «12) '.) п*Т

И и 0» <! 1 гвI :?5б*5) *Н7,*75

И 1 .

И " I, ВЕДЕНИЕ НОРМАТИВНО-СПРАВОЧНЫХ »АПЛО0",1 А

»1 " 2, ПЕЧАТЬ РГ НОННАТИННО-СПРАШ'ЧНЫХ *АЙ.ПОН",« " 3,. НИОЛ Л«Те' ПОСЛЕДНЕГО ОСМОТРА",!

. >) * Ч, 1'ПРКИП)ВАНГ,Е КОНТИНГЕНТА*,!

И * ПЛАНИРОВАНИЕ ПО АГЕНТКИ И (|ЩА1Ь ПЛАН-ГРАФИКОВ* #1

И " ь, Г(ПП/1 ПЛАНОВЫХ ЛАТ ОСМОТРА II ИССЛЕДОВАНИЙ",!

н " '/, ПЕЧАТЬ НАШ'АОЛЕНИй НА ИССЛЕДОВАНИЯ", 1

И " И. ИЯПИ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБСЛЕДОВАНИЙ",»

И " ч, ПЕЧАТЬ КАРТ НРАЧЕКПОГО ОСМОТРА",1

Н " 10. ИНОЙ РЕЗУЛЬТАТОВ ВРАЧЕбнОГО ОСМОТРА», 1

И " 11. ПОСТАНОВИ НА КОНТРОЛЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ОСМОТРА", I

« " \г. ПЕЧАТЬ ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНОГО АКТА'М

И в 13. УЛАЛЕЖ1Е ПРИЗНАКА ПЛАНИРППАИИ(." , I

Я " 1». ПЕЧАТЬ ♦ОРМ-СПРАЧОК",!

Р 1 = 5, ?.9 Р а = Л, I И "я"

Р 1:6;1ПЧ Р Jг^^,66 гн J,l V) "I" ■8 . ii п *27,*75 н « РЁШИИ > ",Н*1 Н * "

1 Й = »1» К О '

Я «1 8 К = Й_<и I й<111«>1^) й Я

а Р1еа|_(яР(оТ(И + К«П,,"""|,г>) гм 1,5 + К М "1

гм р,гг ¡г »г7,*ьг,*?7,«5в,*г7,*ьб,»гг,*5е х вни+к+п гм щ,гг

И *г,7,*5'4,*<,7,*Г>5,*?,7,*57,*27,*59

Н «1X1 I <!1г"ЧМ о КЗ»

,24 *.,г? Л *?.7,*75 гм + Р X пТ<*! + И+1> гм е,5 + й И "I"

и р:С1;:»гям) и в

I Дг«1» й »27,»ЙО О чкТБГтШ 6 А+1

1 К-",';" ¡4 *27,»6« О -|КТСМРМБ 1 О А + 1

I Й=«У< й «27,*Ь<? 8 КШ> = 1б,КЕ»« Р тйОЕУКП,К Att

I (? = ««« и »2?,»69 П пКТВрОй К А+1

1 И-'И *27,*й9 0 -1КТ0АК0Р,тКТ0АРЕР6 Г, А + 1

I Иг«(>" ;ч' *Я7,*Ь9 9 К00=16,НЕ=1 П чНОЕ 1/КО С- А + 1

I 1? = »У» Ц *27,«Ь9 О -.КТСПОР С А + 1

I В=»в" М *27,*ЬЧ 5 ЯЕ = 1,КГ№ = 6Ч Й чХТСУКО С А+1

I Н = »'»» И *27, ^69 О -ЖТЬРЕКПЬ (; А+1

I 1? = «1|0" и *27,*ьч 3 Нргв,КО|> = ВЙ ОчКТбУКО Й А + 1

I » = »1!» л' *7*69 в КЕ=1,КОО=В7 0 -.КТвУКО С А + 1

I р="12" N *р7,*69 ь пКШ'Г2ДК С А+1

£ Я = 'М6» Ь О чХТГ,КЦ.Р а А+1

I Й=»1Ч" К *,>:!, Г пГОЙНГ^ Г, Л + 1

Б ) !

/

ПССО'ЛГ'ЧЛ-ЧЕНЧ по ВЕЛЕНИЮ ФАН лов нси

в 0 к' и С: (::г::

к — ~ -— < <

!

С

Ч "-л' " = =

к " —

iv "-и *: (

V в: (

н i. и н i! [

а и 71 п п нси

---------«,{

-------1

.......М!

Мгс«$б«) О -1X0 и 3:(::;: 12я>:Р56 + 6П) О -.ХТ :1?ч::25ь*(>*1> н *?л,*1г- n ? 10,"режимы работы «",1

И ?в, "...............",(

и ( и :: :<?5ь*9) и *27,*75

ч " 1. спраничник специальностей ( -«послко

м " с1/ра1н)чн1ж инстумрпальнмх исслоои. < ".вшуко

>) " 3. спраппчнмк /iйбора торные исследований ( чв01-</ка

к « и. Справочник результатов инструм.исслелоо. ( -.зо^ко

и " 5. справочник результатов /1аборат.исследов. ( 1ц01.ук0

и " 6. сираночкик лат 05слеяс»лнип и осмотров < -увпико

¡v " справочник специальностей по агентам ( ->в01.ук0

к " справочник бистру«.».сследов. по агента* < твот.уко

« " . справочник лакорат.исслелов. по агентам ( чв01.у!(0

и " справочник мрачен и участков ( -*п01-уко

и агс.аирчигчь*?'..) и аэ7,*75 к " режим > н • " г » = ■•-," к п

i й:»*» 3 р:!1»

р 1=1:1 ? к = омпт<и + 1ь7> «:к=к!(р=1е) о к 1,к

3 Р1=пииП<пТОШО,"""",2>> гм + Р Н «гкн!," ")

гм «,?? /I *?_7,*ча,*?л,*чь,*27,*5в * итчк+ю гм яигг

4 1 (п = "ч"!<ч1="-1") и в 3

.гм VI гм <л,|ни х

и 'Л: ( :: : • 1?е 1:1) | п ч

I Яг! ',! в ( 1! = »

I 1" и А. Я-5 ■1 *6<» б кап = "гг 0 с сом«-!

I ?" и С: а«> IV *?7> Й кои: "?г" 0 чПОСУКО Б

I 1)1» 3" и и : в* 1) «?7, 5 коп г "13" Г) -.ОШУКО с

т (! = " ■4" и Г; я* ы <27, »6" Я кгзо = " И" 0 с

I = " 1" II ?>: я? 1> «27, $ КОО: "15" , «¿ = 0 0 -.НОСУКО Б

I Я.:" „" 1.1 ^" *Л9 К0[) = "1Ьп 0 ^PCLVl<:o с С0М+1

I (? = ■> 7" 1,1 .1 ; IV *?7. КРО = "17" п чР01УК0 0 СОМ* 1

т Я = " В" и Р: ВР 3 К 00 = "1С." «КЦгв 0 с, С0М+1

I <)" и $: в? •V я коп= "19* 1) 1Р01УК0 г,

I 0 <!>■. з * .1 *?7, *6Ч .4 копг 0 чВОСУКО в

п Я

я

\

SON

1 !f'íl> і ' Д '

-■¡М- и-) ¡ІГЧД.ТИ ФЛ.'іЛ'ії' ІІСЧ ■ ,jV,AÍ.v и '.'':(:: : : : t 2V :¿£j» )

ri U! 4 A 1 !• MUÍ O i) И С И

—а.*1

.J «..............................................-.....і

!j '.':(:::; і;чї: :Л>) l> -> % о и i>: ( : : : : 1 ?í< : : гьі, ) 0 ««'XT ü : ( : : : : і:^5¡v»ñ( 1) '.І »гї»*75 « ? Пі, "Pf Utrtt.w p('60Ul s * І

u f- : ( ; :

; " і , ги"м К'МГ.іе f IlEIJiU/lbMdCTÉ'0 ( ntlOLHGIIgl )"

■/ U -і ^ с: IIs л пічіОи. ;:ис fvi:i нта/іІміУХ исг hl ЛОН . ( iROLMIiH?? ) "

il П Ir»/. ñu'-!".',/ ЛА[ч|РАТі)ГН->ІК ИССЛЕДОВАНИИ ( iDOLMGU!5 ) "

к С III'л ніч«»'*. fr зу м>1 лі Oil пнсіук'нт.і ccdf.ä. ( -.401 MGN14 )"

Г, lit'л '¡'Чіімк ( Г3 //іь Г1 Tflii ОС'ЧПРД ( ib'jlfçîmls >"

" С . Cl!'1 •ч«чіл* /.at «тг.лклпііаніііі ii осі1 от РІЧІ ( -»bílL'-'O'ltfe

i-i " 7. Г!'»'.'-, ""і'-іміь ьчілсиі і'ССЧглоьаиічі im агентам ( nllOLMSN 1 7

'■■I " Г' СС".. аи'М.ік і рлчсі :і у'іасткоп ( -.finL'ICb^í

и о ; С : : : КМ ñ *¿7/*7'> R " PErtH> > ".l-'^J !V M H

i н = » v i< ¡> *

Г I - 1 : < і, >■: •з Г l = і,? •i «с/.

1 'i "suftofu.-t (>#7> fijK--rtl(K = b''> 15 Sîhr";" .

і. <гі> (пт < л '< і ,""•"■,>> ) 7.:< «i,íits i. na.itii," ? ;" ,*ЪИ,*?Л X oTÍW + R) ZM гЦ,г?

«2 >?7. *'J7, *;'7, *54

I 'Mï"S"i (Í-l = "i"> f. Г. Г, ?,'! cV>7,*7b ?ri я, ВЫ X аТ(;->Ю

и : ; і.-іл: і > . ¡ и

I I.- -- ; 3 , ■; = !■

I w = •• t " ■ II ; V) I) -.ИЩІ-'СГї?! (і ¡;í;r. + i

I l¡ і « » ь 5: ні' .V П ^HOl.'-'íif,?? с Ul'.ltl

I ¡I i:»'.О' .) U мНОСИПП!J г; i;r<n +1

1 U о : « »■> л 0 ThriL'HJfiKi и r,|1", + l

г к-"'," || <"' : м. и I) о Gf'f't 1

I К г » 6 " II і' : ' ,'• і Г?7, *<>Ч I) -liíilLiT.ljlí. G GIJN+ 1

Í II -Л. ; м Л К »27, * »>9 п -ilimj-'WU G wmi

Í I', II .1 -.HULWlîl)?/ (і íiOfít l

0 PU

; l!!'i>fl'Ai.'K-:|r M* rio (iE AEUilW ФАц/іА iKTû і: 0 >/':'!.; л Í? 7, и л : < : : І : ; і г <• : ,Y5 'і ) ■і •>------<<

— — »

fl : í : : : ? tí i " - -(>;(::: " 1.

:>:(:::

К::".," T-l:\

7 . К

lU = M ( ' f

-1

1-І-, 1

(' I' !1 ПИП Ii f. Il il f

К T G

:bí":.-fcí> о іїп и (::: : + D i*T

: 1 Г-'.: :11 > *?y,*?S t ? tv>,"CnwUhtJ РАБОТЫ

11

1 ■ - і "

: Ь'«: U <?7,*7S __

llt.l'llíMMAíll.llítt. ФПН.ЫР.'тлцИЕ iKTU ( -.KTGfílR )",[

MH'in/tíifU-T <4M,-.TKA) iKTC ( -.KTGFOK >»,! !i24:¡>sa*l'j) Я *?7,*r$ H » pfVtfM > «,1Ш л " "

К II

fi K-:i¡r Uli Сч T ), 7) «:ií=«l<frsi*> ü íj ; H = " : "

|!іЧ"і ( .........,?і) /'' .. H/|í|fl," ")

!" *:'7.*Sh X »Tili»'?) 7(1 RI,?,'*

І І-" (,'3:."-,'Ч f і, ,s

t.- i.ii'h і С Ы-.'i-l

!

) ПЕРВОНАЧАЛЬНОЕ ФОРМИРОВАНИЕ ->КТГ,

i и0(-,КТС) 7.м и "файл чктс у>че существует" ii 5 с

я %=";",т=-1

гн ?о, 10 к "иле г формирование «айлд -кгг,' 3 1 = I 1=-1 О

Я Н» =:-.(!>

1 РП-аР(ЯТ,*,?) ,(;Р = *Р(ЗТ,Х, 5) .РЩзпРОТ,:,») ,КРЯР="Р<ЗТ,*,9>_вР

СЭТ,Х. 1»ЬР^="Р<ЗТ,*> 3 (< = й П Г и=П:ТМ4 3 (?^0Р<ЗТ,*,J) 1 гГЪ П б )

; ПОПОЛНЕНИЕ' (ЧИСТКА) чКТЭ !

7.1" р ^, 1«» 14" "идет пополнение (чисти д ) $ а я л а чктс" 3 i 1 = -'. 6 а2!

3 8т- (1),рр=«

$ _НП = оРС.чТ,?!гг)»СН = аР(ЗТ,Х# Л ,Р01гяР(ЗТ,Х,;)),КРРР=сР(ЗТгХ,9)_яР

От ' . _ .

I •..г><-1кткскр«р,:>> з я=4,рг=1 о гг г .'-шли з яе&Р{ЗТ,х,.» 1

я 6 гг

Г £Гк = т(Т>;«р<1?,Х,4) = Ри,-.и>=(Г "

I РР с. ?

е i : ! : 5 к = i я, 1 =0 (чктс (крнр, i, ое ( 1 и +1», 2, ь) ) )

О

'г, ?

3 с I,^,к 1=—}

я 1-п».(-,кто;1)> I 1=-1 с 604+1 Г» <-,ктс {г»./) > г ■]--1 с 31 I • врсчмяк« л > к ~.ктс<1,л г, зг

с. з?

"5 йТг-.и»

4 к = и|. (-,ктг,(7,л,к)) I к=-» с зг

Я Ег) Г 1=11:1:14 £ оР(ЗТ,Х,и-К = в г

7 Я К -1< К 1

г, тг

; Щр !'1Р0ЬАННЕ. ЗАПИСЕЙ 1

I 'п;(->»;)гикргр,!)) 5 -,КТВ(кррр, I >=ЕГо_*_РО!._:г„ся_з!_ри

я -1,.тг.(к1'г<», т

р 1 = 14:3 1 -ч<тс(крк'Р,1,Р!,1>г"::::::"

3_1=-1 Г 5 ь = / <«,р,и>) Г,!1 = -1 I аЕа,3,Ч) Е 4 = 1 М»3

3 -.КДГЛКРЯР, =

Я г. "¿1:1 ч I ОI «Е(и,ЗТ^-^-ми:Т^з"

я ->хтс; (крзр , i с) = " ^

; «гот.РПбАНИЕ «-АИЛЛ •ПЛАН-ГРАФИК1

0 яг»!" К -.КТЙА

11 *?7,*е>0 Г 1 = 1»г И иР<вТи1>,*>",г>»» КР УЬ Ы »,??/ *70 и "КОЛ ПРЕДПРИЯТИЯ ,..» 37,8 И КРяЗ

1 КС г» •> 1 > К И

i и » ? ? ?" н з с- кр

01 1В,Ь"> М #г7,*7Ч,"ДАГА НАЧАЛА ......" *М 53,1«> И Г)Шь

I 01="" Ч КР

I 01?^ = << Г, Г>)

i вь(!)1;?/'п>1?1(пе(1л,?,6>>я1) б 01

пг ¿с 1я,п с. *?7,*7'1»"лата окончаний ......" г и 35,11 к ог*б

г пг:"" с о1 1 г, иг

х «е<сч!»з,|1>>1<,к»г(рг.5,(»>»31> Й ог

т ог<щ' к г

я 01-"Г<П1,ь?)*1г+>1Е(ог,з.ч),ог=иЕ<о;;,1,г>*1г+ое(ог,з,ч>

я и^»к) = -1

I 3 1гаг;(-1К1 Г, П ) ) £ 1=-1 Г, КС

I КР'в»**«",КР,=«Е(1,1,3) О 1 ? 'Г, J = a!ч(-.^iG(JfJ>> I .! = -1 С 1

1 вР(-,(^),г,'|>>1 с,

3 а кгя^<(,кт5(Г,л,к>) I к=-1 с ?

я ЙТ = -.(|0

Т СР<5Т,Х,2)>1 С 3

I »«(МчМН«* )> £ 5

!. РгпР ,У,,?) 1 •аО(-|1Ч}6(К> )- (3 5

3 1), ;ЦЧ = аЕ (Ой, ),2>*1? + вЕ<М,3,4)

I ' (Г>71П>,<01Ч(Г1НР'>02)) Г, 3

3 вр(6Т,Х,,■>) = •!»,п(К)г8Т,1КТСА(ое(1,ЬЗ>,К,1,Л = "" й 3 !

ГС I ФОРИЧр-С ГРУПЛ

.'( *р1,*ья 7,.1 к "идет формирование групп"

5 <1,.;,к,|„>5-1,<кг11|КС) = 1

Ъ , а 1гиМ(-,КТС,А<1>) 1-15-1 к «

Ь Я ЛапГ1(-.КТ6Л(£# > 1 .) = -1 Я "5

3 кр=^

7 Э К=а1Л-,КГ'ЗА(/,.1,К)) I Кг-1 С 6

Й К01.г* ,

й Я 1 = чМ-,КТСАи , Л,К,I.») I 8 тК ТСС(I ,./,КС,К)=КОи 3 К01.я® С

3 КРеКР+1 , = )' ' -

Г. В

* «

г ЧГЧАТЬ КАРТ ОСМОТРОВ

;

' С А I

куч и "}<п,х гсма> 1к ? 1 гв,1,1 я пвгиэч а

I

А О Г13-.ПЛТЛ К (ПАТА) IV «64 Г 1г1,г Я оР < еТ ( +1 >,"»»,2Ь 1

Г 1 = 1:1 Г 17 5 Т(1)=пПТ + 1)

5 0Т = оГ.и>АГ\,1,г>_«."_вРи>лТЛ,3, 4)„", "_пЕ ШАТА»':), 6) "Г " -ч (Щ^агг)^"» р [-(¡ш« в им=ип_"-» ~ "

а г13ч1=1>г<1лн, 1 г 1«1:1:1»«> Б ги«=7и??_" Хе":"

?.У ?:>,).' w *?7,*75,"К()Л ПиЛ''ЛЗЛ£/ІГНИЙ ?м 38,1« R КРя'б

Г h О

S P = "i..... ? ? 7"" H 7.".KZ = nF.{KP, t, ЗЪКСечГ (KP,ll,M

1 я1(КР>*<, -л R Г. il І ' (K7.î.iN!CKZ = "XXV")> X R С ЛІ І ' (Не ?:*».'і С<С = " <ХХ") ) * ? G ЛІ І KZ?.S'.'À С К С = *' X к" < " > X R G Al

3 гкрі), t.m, урлс, p,kis)=-î ,4=*,kgi="xx"

ZH 14,1''' "( *?.7, "идет ПЕЧАТЬ КАРТ ОСМОТРА"

0 3 U 3 W ¥

Г, КРГГПІД-ЛТГЛМ'Ю ) ! KPR = -1 СІК о

1 YZ ' (К?1 KPR, 1 ,ï) ) G КГЦ І КС ="Х*Х"М КС'="C<KP<», «,«,)) Г, KPR

s ті = «FîKPti,іІМРН«ИЗ<ИО(-.Ч«Ч(ІІ)>ы»п_гіг®>

а і"/-»с.(оо<-ік?-л<п >> :-І(і!ь і :х>

s тп-п'.іі^ктг,(крп,т;о> * Т'.=-і g крг?

4 ZTV = -.< un F 1 = 1 Я ТП) = 0НТН>_" "_TN

5 V Г Л i, = r,-і ( _,К Т (» ( К Р !?, Т fi .• VR Д Г. )J r VRAG=-1 G TN S « — ! (ilVIAG) r%,?) I 4R:ÎMK=t)) G TN

;;;;; I M »р?-.(уі>лп),ї,г>гі

S N = "M

»і сім,! v \-\t? і; і

_Й_":.;!ЛРТД Ч ",и,?Лг,"йАТА ВЫДАЧИ! " ,DT , 775, "Д ОКУМЕ ИТ ! Т191*Л"

.v

И ï^'l", "К'.РГА tJPASfbUnro ОСМОТРА, РАбОТАКЖГО 80 ВРЕДНЫХ ;

усло0иях",?97,*,71в5, "отрывной т а юн", 7 1 26, x, t , 747 , *, ?1 ?9» t,

' . >і 'І, ?Ч7,"Г К КАРТЕ НРАЧЁ6НОГ0 QC»*01 РА", Ї1Й8,*, ! ' і '

w і \ -

W Ї,7?Р,»УЧЛС!К0ЯН» ТРРАПСЗТ " , BP ( Iî-,v, ї, 1 ),797,": ВРАЧЕБНЫЙ] УЧАСТОК N «,BP<IHV,X.2> " і; 2,?97,": ¡if* "»ePt'iMaJa,«.),?!?«,*,!

4 ? <Я, "I P. ■',rf(2TH,i, 1 >»?97,X, ?!?.'<,'•.. t •і/ i,?r>7,,?iс ьHP(7iM,?:,t i,?iге,г, І

І */?,'f>r"li4.1f Азяе/'їн.іе H,"E(KPR,l,î),« ТАБЕЛЬНЫЙ НО»ЄР "jTM»?97

s » = p-,<ar>( ,м h«v/4A(;>) :n(\/i'<4G)i 1 .••Mï.imariPiP

z, :,"„лГи, і ,?)_"г. направляется'

на чг'*чєьн№ осмотр",?/7, ї, zl30, ?! гв, >с, t

.і " - — - - .......----- ,

к ?,?,-<*, "ср.'у/їьтАїьі /і* ВПРАТОРННХ іс:слк/і')вания",?97,*,?ійі,"кой ПО/ІРЛЗЛЕЯЕНИЯ "/Крп,"

~Т 'і = ! : 1 : ( S /v(t)=nS.(BnCnKTGÎKP«iTi7r^-'îrI>>s"->n)»l"l"")

5 І ' r

S И 1 Г:і!і '-( v<li; (Kl'«,ТИ, (іРЛГ., 1 ,К'ІЯ) ) І KIS=-1 G ENDVA S ,„:'( і )=-,(к7г.) , .TiiNb + J Г 1-2,і К 7P<T)=nS(-.KTG<KPK,TG,VRAG,l,l KI5));n(KIS),l;""> _ _

з -1 .-t m, і ,;•) t-1 • =к gi о .s " ;; і-і-1-f. 1

,1 f ;<-<o P = n <_.(-.Kn.4j3f«l )): nP(-><HI)#»»l)/l»«l-ZL2e>

.1 î K = (r,-> (-, і 1 ?(!-1 ) ) :-,(iU ), 1 )

*I i- г>.'• f J = } : - ! : і Г> И;чР(7Р(П,Х,в) W ?I-1 »11 + 42, »F (H , 1,

.1' лтл

I ичсч^гг я н=пз(по(->тз(н»))«кип» р к 1;бвз(я1Л1м?<1?1>>|п{К1Ь ц(?1..г1.г«>

л' »: I ктчв*« г 1=г)-п1 I 2(1)'="" о

о м V11 с к г з "ёьГОVА IVй'Ч.Гл

. . •'! 1!Е1'ЕнРСЕНН*Е ЗАЕ>О/]р0АШ1Н" О ПУК --

л У, о И У'* 5 РКРг1,ОЧ=-1

3 п>,гиМ<->в01.(1Ч|,0к)) I 0(( = -1 О Г>®

I < и)Ь|>со|'ок-н>гчч1>»Я>Н<СРОЗ> ) с г!.

8 = 1>,01Л = оРСЗТ,%,6),Щ яяР(.ЧТ,Х,9), 13гаР<8Т,%,

1 'оП(-,|<^/1("{1Я?|"_О1А>>,вО(-|М06(аЕ(У(гАЕ,3,5)_О1А)) О 21

I РКР Б О

.К Я,ПЕ (1.14, 1,<т,?12в,2, I

.г. М1ЛГНОЗ !______НАИНЕНОПАНИЕ ДИАГНОЗА ' I НАЧАЛО 1

"ОКОНЧАНИЕ Г УСЛОВИЯ ЛЕЧЕНИЙ » ИСХОД .л *.о>"а~1н.,1,99>,х,?1г8,*,{

К ?'^,пj(DIA,/4),вStцfЦ^^J(nl{O^A>)íиPínCDIЛJ,X,гí,l !01 А_ж

' Х,1128,X,•

М. ?73, п8<чР<"АМ5У/1АТ»СТАЦИ0Н»САНАТ0Р»ПП УХОДУ* , Х,иЦ> , 1 I""/ *1 ?9»,в5(ор(^вызлпр»пр.6ол.«инв лине 2;инв 3:/|ЕТаЛ»"гг,15),г:"а>,

Г. 21 . _ -

;

ЙР I* X О КУи!

,,•1 "г 1<рачи ид оснотр 1 * и пук' И X о ьук 3 1 = -1

в1 3 1 = 1,1)) I 1 = -1 О 6

1=[<5!|:П и X О ИУИ «

, И

и <ч «,пз(>ч)(',яг1а))!оР<-1<1)/%гг)»ш_а2И1г,",ГН о цук

С I

( I

; табельной номер"

) ЯЛТА ИРОНЕЛ. ОСКОТРА___„

; КОД ДИАГНОЗА . ; колы ',еРППРИЧГИИ,ИАЗНАЧЬНИЫХ

; во «реня ос»<■ о 1 рл

,*,- МАКИ ИЙОДА

;; гагельиЬМ НОМЕР

;; ЛАП «РОЙГД, оспотра !>

г; код диагноза __

; пгчлть зм\Л. AK і tí ъ

G л )

і ї,?«6,.ї,?зє>,ї,755,і a »

Í) R3-tO«TA К tPATAÎ V* *?7 ,»69 F 1 = 1,? « nP< »T ( ♦ I ) , » t " » 2 ), !

F I = l:tt17 S T(î ) = пТ<Т + Т)

3 LIIJ=(1^9,"-").r)T-cE(0ATA, 1 #?)_". "_nC (ОЛТ A, 3, г| )_"."_=£ (DATA, 4,6

c0,l/i VI * 2 7, »7^, "КОД ПОДРАЗДЕЛЕНИЯ ги 3 8,IP R KP*f>

I КР = ""ИКР="-."> К О

S Чг-'w »« 7 ?"» H 3,,,KZe»E<KP,I,3>,KC"E(KP,í|,b>

I (KP) <6 X H Г, Al 1 ' С К 7?5N 1<К Z = " XXXм 3 ) X R G Al І ' <KC?3M (<C = "XXV") 5 X R С At

і нг?}чг-(кс = "хх»(") к » g a і

ги 1 S , J й W *?.7t »75, "іЧіЕУ ФОРМИРОВАНИЕ ФАЙЛА ПЕЧАТИ" I

: S KP! .'jí-KTG(KPR>> I KP!i=-.-l С ï К Я

І К7,="УХХ"&(кг<;і>Е<КРЯ,1»ї)) 5 KPR I KC' = "/XX"S(>'C'=nE'.KPH,4,6)) G KPR

r. І і=дЕ<КРЧ, i 1МРР = "3{юЭ!-ЛЛ9П1 ) ) I ( I î ) , ! і I l.n? L (2*, " . " ) )

3 SH = "' К '

S TN = aN(-.KTG<"F'H,TiM)) í TN=-1 O R KPfl .3 -,K7G?.<Il) = SH,! = -i

.t' J ~ 1 : í 5 I=BN<S(I)> QH = -i 3 -KTG2(IJ,J)*3(I)

S Р|Л. = пР С TM), ?) Г. 5 VPAG-^'K-iKTGt КРП» TWj tffMC) ) I VPftRs-1 В TM З TsnPt-U'HAÍÍ),*,?.) I ' R G VKAS

З пр(<;н,':,ї )=op(SH,ï,l>tl І POL«? S BpcSfwS:.?) = «P<SH,2».t>-H I Rrq S np(SHfJ¡,3)=eP(5H,S,3)tl ï PUL = 2 S oP (SH, ï, « ) «P tSH, t, 1 ) + 1 Л 7-nf,(nD(-.!<TOÍKPÍ(,TN,''-,RAH<l ))Ji(l), t!*"1!

î

S ! > 4Mb AKTOT t

S (1 , J)~-l ,LIN = 0ZL {.(7, *-« )_"

0 3 J і і

S I = f G ¿ f I ) ) ! ¡=-1 С î К Q

3 ' - -. ( ï )

.'( : ! -J, " < t. Л Ci ч ,! Г F n b H H й л К T",l ! Y î'ІГ'Г.'.Г- ІІГРГ.ПЛИ-'РСКИХ ПЕЛИЧННСКИХ OCKOTPOft", ! ¡

:¡ лі '■•) <-,", Q П )):-,( і s, і : І„п с г і'', "."))»! 1

S / І"■ : ?)?,"!<»мирí,tH'F : К-80 t * І .Uï"» ї.

,; »• . ,,1<H,V'J'U40 í {'(«/t/lFP'A ЛО OCfiOT f'У ) " , 74 b > " I ! " » я J (np (SH, ï, 1 ) , Ь) , "

0 V

F к = ? ; î : і ') _

].":oi';":F І.Ч. 4f H'irthM ї ЯРОІГ ЛП_ ОС WO Tf С* К ЧИСЛУ СПЛАНИРОВАННЫХ» «В

г.ч. vfcнидінь'.-выявлено с подозрением на профзаболевание г -Cl.! ) и Г л ЦС Пьгцч за5і<лєр»иием»,ї,к)

1 1 Г"Г I 'Н,*, I ) , f. (R 1 : =>Р (Ян, %,К , 1 ;®>

, к т., " : : ", nj(np fruí, г,к) ,'i), х, nJ (R?, і, і )

. r il.

... і I-I-Í.sf 1.1 un МГ.РОІІРЯЧТ.ІЙ с: К ЧИСЛУ ПРОН'ГЛ'і'МХ) t",l,Lt'¡.t

F K-f:! S J:wi(-ii(!5i J)> о :,! = -1 D

.n (•,(.)>,:',і),р}гм:и«г.нпктг.г<ьJ>>:-»(J>,Js»)

:r ; ; »P|S!i,'.I,'l) :»1 /ПР (ЯН, , 1 : ? )

, ": nj tr t nj t K2, n, l)I

• i' . 4 ■

M ■ , . f