Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:Метод защиты головного мозга от ишемического инсульта при операциях на ветвях дуги аорты современным нейропротектором из группы антиоксидантов STAZN (экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.44
Оглавление диссертации Вигдорчик, Алексей Владимирович :: 2006 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Экспериментальная модель Исследуемый препарат
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Подготовка экспериментальных животных и контроль физиологических функций Окклюзия средней мозговой артерии Экспериментальные группы и протокол эксперимента Неврологическое обследование Гистологическое исследование Статистическая обработка
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
Физиологические показатели Неврологическое обследование
Гистологический анализ площади и объема инфаркта
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Введение диссертации по теме "Сердечно-сосудистая хирургия", Вигдорчик, Алексей Владимирович, автореферат
В настоящее время цереброваскулярные заболевания продолжают занимать лидирующее положение среди причин смертности и инвалидизации населения, уступая первенство лишь ишемической болезни сердца.
Клинические проявления нарушений мозгового кровообращения описаны давно. Существуют ссылки на знание данной патологии в древнем Египте, Греции времен расцвета античной культуры. Влияние, оказанное, данной группой заболеваний на мировую историю чрезвычайно велико. В настоящий момент документально подтверждено, что Леонард Да Винчи умер от нарушения мозгового кровообращения, сопровождавшегося левосторонним гемипарезом. В XX веке лидеры крупнейших государств: У. Черчилль, Ф. Рузвельт, И. Сталин умерли от нарушений мозгового кровообращения, причем У. Черчилль (герцог Мальборо) перенес серию малых инсультов, доведших его до выраженной сосудистой деменции. Не лишены были данного заболевания и лидеры Советского Союза времен развитого социализма. С 1900 года тринадцать президентов США умерли от поражения коронарных или каротидных артерий.
До 40-х годов 20-го века в мировой медицине ишемический инсульт рассматривался как «несчастный случай», как неизбежное и непредсказуемое явление, неподдающееся ни консервативному, ни оперативному лечению. Сегодня, безусловно, это уже не так.
В настоящий момент существует множество протоколов профилактики и лечения больных с ишемическим инсультом, основанных на данных экспериментальных и многоцентровых клинических исследований. Хирургическая реконструкция брахиоцефальных артерий занимает неотъемлемое место в профилактике и лечении ишемического инсульта. Безусловно, операция каротидной эндартерэктомии, эффективность которой доказана множеством многоцентровых исследований у больных с признаками сосудисто-мозговой недостаточности, а также у асимптомных больных с атеросклеротическим поражением бифуркации сонных артерий, является наиболее распространенной. Другие реконструктивные операции на сонных и позвоночных артериях при их стенозах и избитостях, а также операция экстра-интракраниального анастомоза, по сути, шунтирующая анатомический кровоток головного мозга, также применяются в хирургической практике. Тем не менее, любая реконструктивная операция на брахиоцефальных сосудах несет в себе операционный риск, связанный в первую очередь, с ишемическим поражением головного мозга, хотя и применяется с целью его предотвращения.
В терапии ишемического инсульта доказана эффективность следующих различных групп препаратов, таких как антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты, ангиопротекторы, биореологические препараты, блокаторы кальциевых каналов, антиоксиданты, препараты преимущественно нейротрофического действия, препараты, улучшающие энергетический тканевой метаболизм. Все они в той или иной степени эффективны в комбинированной медикаментозной терапии вместе с хирургической профилактикой ишемического инсульта. Особое место занимает группа антиоксидантов, так как механизм их действия основан на предотвращении одного из наиболее важных путей повреждения ткани мозга при ишемии — перекисного окисления липидов. Данный патофизиологический механизм развивается как в микроциркуляторном русле с повреждением эндотелия, так и веществе головного мозга, содержание липидов в котором огромно. Перекисное окисление липидов может развиваться при наступлении гипоксии при критическом снижении мозгового кровотока в момент нарушения гемодинамики или при церебральной эмболии, но особенно актуален этот механизм при реперфузии, возникающей при восстановлении системного уровня артериального кровообращения, при аутолизе церебрального эмбола, а также в момент пуска кровотока при операциях на ветвях дуги аорты.
Таким образом, применение антиоксидантов как в терапии ишемического инсульта, так и с целью нейропротекции в сердечнососудистой хирургии, патофизиологически обосновано и, безусловно, требует всестороннего изучения. Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явилось улучшение результатов хирургического лечения больных с поражением брахиоцефальных сосудов при помощи метода защиты головного мозга от ишемического инсульта новым препаратом из группы нитронов, азуленил нитроном второго поколения, 8ТА2Ж[ (стилбазуленил нитрон). ЗАДАЧИ
1. Разработать метод интраоперационной защиты головного мозга от ишемического инсульта современным нейропротектором из группы антиоксидантов при операциях на ветвях дуги аорты в эксперименте.
2. Разработать методику оценки отдаленных результатов применения антиоксиданта азуленил нитрона второго поколения, 8ТА2Ы (стилбазуленил нитрон), на модели фокальной церебральной ишемии методом обратимой внутрисосудистой окклюзии СМА у крыс.
3. Изучить влияние препарата 8ТА2П^ на степень восстановления неврологического дефицита экспериментальных животных в течение 30 суток с момента проведения окклюзии СМА.
4. Изучить влияние препарата 8ТА2^ на степень распространения инфаркта головного мозга у экспериментальных животных в отдаленном периоде.
5. Оценить влияние препарата 8ТА23Ч на степень сохранения нормальной мозговой ткани у экспериментальных животных.
6. Изучить топографические особенности нейропротективного действия препарата БТт^М на структуры головного мозга у крыс в эксперименте.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ
Новизна предполагаемого исследования заключается в оценке отдаленных результатов применения современного препарата — антиоксиданта из группы азуленил-нитронов второго поколения 8ТА2Ы на модели обратимой фокальной церебральной ишемии у крыс методом микрохирургической эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии (оСМА). Данное исследование ранее не проводилось ни при изучении нейропротективных свойств аналогов данного препарата, ни при изучении нейропротективных свойств исследуемого препарата. Изучение неврологического статуса экспериментальных животных в течение 30 дней с момента оСМА позволило оценить клиническую эффективность исследуемого препарата вне острого периода экспериментального инсульта, что позволяет более уверенно говорить о нейропротективных свойствах данного препарата. Гистологическое исследование препаратов экспериментальных животных в эти сроки дало возможность более достоверно оценить морфологическую картину поражения головного мозга и провести оценку участков мозга, не вовлеченных в инфаркт в период отсутствия отека головного мозга и острой глиальной реакции на патологический очаг, что существенно при морфометрическом исследовании размера инфаркта и сохранной нервной ткани.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Проведенное исследование позволяет говорить о возможности использования исследуемого антиоксиданта БТАТК в качестве эффективного нейропротектора. Изучение отдаленных результатов неврологического статуса экспериментальных животных говорит о потенциальной клинической эффективности данного препарата. Гистологическая оценка препаратов экспериментальных животных позволяет говорить о стойкой нейропротекции в зоне коры головного мозга, что особенно актуально в терапии ишемического инсульта у человека.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАШИТУ
1. Разработанный метод защиты головного мозга от ишемического инсульта при операциях на ветвях дуги аорты современным нейропротектором из группы антиоксидантов БТАХИ оказался высоко эффективным в экспериментальных условиях.
2. Препарат БТАТЛЧ достоверно улучшает степень неврологического дефицита у экспериментальных животных на протяжении всего периода наблюдения в течение 30 суток с момента проведения окклюзии СМА.
3. Лечение препаратом 8ТА2^ приводит к достоверному увеличению количества сохраненной мозговой ткани в отдаленном периоде: на и 17 % по площади и да 15 % по объему, что позволяет говорить о выраженных нейропротективных свойствах исследуемого препарата.
4. Расчетный размер суммарной площади потери нормальной ткани достоверно меньше в группе лечения БТАХМ по сравнению с группой контроля БМ80 на 53%, расчетный объем потери нормальной ткани в группе лечения 8ТА2Л\1 по сравнению с группой контроля БМ80 достоверно меньше на 52%.
5. Основная локализация зоны достоверной нейропротективной активности препарата 8ТА2Н у экспериментальных животных наблюдается в коре головного мозга.
Заключение диссертационного исследования на тему "Метод защиты головного мозга от ишемического инсульта при операциях на ветвях дуги аорты современным нейропротектором из группы антиоксидантов STAZN (экспериментальное исследование)"
выводы
1. Разработанный метод защиты головного мозга от ишемического инсульта при операциях на ветвях дуги аорты современным антиоксидантом STAZN оказался высоко эффективным в экспериментальных условиях.
2. Применение современного антиоксиданта STAZN при моделировании фокальной церебральной ишемии позволяет добиться достоверного улучшения отдаленных результатов после экспериментального инсульта.
3. Препарат STAZN достоверно улучшает степень неврологического дефицита у экспериментальных животных на протяжении всего периода наблюдения и на 30 сутки с момента проведения окклюзии СМА средний неврологический бал составил 4,1 ± 0,45 в группе лечения и 6,4 ± 0,72 в группе контроля (р=0,007).
4. Лечение препаратом STAZN приводит к достоверному увеличению количества сохраненной мозговой ткани в отдаленном периоде: на ~ 17% по площади и и 15% по объему, что позволяет говорить о выраженных нейропротективных свойствах исследуемого препарата.
5. Расчетный размер потери нормальной ткани достоверно меньше в группе лечения STAZN по сравнению с группой контроля DMSO
О О на 53% по суммарной площади (38,3 мм и 81,5 мм соответственно, р<0,01 Student t-test) и на 52% по объему (50,3 мм3 и 104,5 мм3 соответственно, р<0,01 Student t-test).
6. Основная локализация достоверной нейропротективной активности препарата STAZN у экспериментальных животных наблюдается в коре головного мозга.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДА
11215
1. С целью профилактики периоперационных и ранних послеоперационных неврологических осложнений в хирургии брахиоцефальных артерий необходима защита головного мозга современными антиоксид антами.
2. Применение современных антиоксидантов из группы нитронов должно стать составной частью комплекса профилактических мер защиты головного мозга от ишемии во время операций на сердце и ветвях дуги аорты.
3. Применение современных антиоксидантов из группы нитронов должно являться неотъемлемой частью в терапии ишемического инсульта, как возникшего первично, так и явившегося следствием оперативного вмешательства на брахиоцефальных сосудах.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Вигдорчик, Алексей Владимирович
1. Белов Ю.В., Степаненко А.Б. "Острые тромбозы интраоперационного и раннего послеоперационного периодов". Тезисы научной конференции "Послеоперационные осложнения в сосудистой хирургии" Донецк, 1993 с. 1011.
2. Белоярцев Д.Ф., Покровский A.B. "Прямая реваскуляризация при атеросклеротических поражениях брахиоцефальных артерий". Материалы 4 съезда сердечно-сосудистой хирургии, Москва, 1998, стр.110.
3. Бокерия Л. А., В.А. Бухарин, В.С Работников, М.Д. Алшибая. Хирургическое лечение больных ишемической болезнью сердца с поражением брахиоцефальных артерий. М: Изд-во НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1999.
4. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия 2003. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. - М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2003. - стр. 4., 90.
5. Бураковский В.И. " Дальнейшие пути организации помощи больным с заболеваниями сосудов. 11 Тезисы Всесоюзной конф.: "Актуальные вопросы организации, профилактики и хирургического лечения болезней магистральных сосудов"- Москва. 1985 4.1 - стр. 3-14.
6. Верещагин Н.В., Борисенко В.В., Власенко А.Г. "Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии". Москва, 1993 с. 11-12,13.
7. Верещагин Н.В.,Магунов В.А, Гулевская Т. С. "Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии.-М. 1997.
8. Ворлоу Ч.П., Денис М.С., Ван Гейн Ж., Ханкий Г.Ж., Сандеркок П.А.Г., Бамфорд Ж.М., Вордлау Ж., Инсульт, практическое руководство для ведения больных, перевод с англ. яз. СПб., Политехника, 1998 г.
9. Гельфанд В.Б. "Неврологический анализ показаний и противопоказаний к оперативному лечению на брахиоцефальных сосудах" Ангиология 2, 1995, с. 53.
10. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Ишемия головного мозга, Москва, Медицина, 2001 г.
11. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Платонова И.А., Терапия ишемического инсульта, том 05/№5/2003, Consilium Medicum
12. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская JI.B., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю., Эпидемиология инсульта в России, том 05/№5/2003, Consilium Medicum
13. Дуданов И.П., Щеглов Э.А., Субботина Н.С., Мячин Н.Л. с соавт. " Неврологические осложнения операций на ветвях дуги аорты". 4 съезд ссх., Москва, 1998, стр. 114.
14. Каплан Л. "Острое нарушение мозгового кровообращения". Кардиология-справочник перев. с англ., Москва, 1996, стр. 148-149.
15. Колтовер А.И., Верещагин Н.В., Людковская И.Г. с соавт. "Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения", Москва, 1975, стр. 253.
16. Куперберг Е.Б. "Современные показания к каротидной эндартерэктомии" Ангиология и сосудистая хирургия 2. 1997, стр. 63-67.
17. Куперберг Е.Б. автореф. д.м.н. "Клиника, диагностика и неврологические показания к хирургическому лечению больных с атеросклеротическим поражением ветвей дуги аорты". Москва, 1988.
18. Куперберг Е.Б., Ярустовский М.Б., с соавт. " Оюслюзирующее атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий. Хирургия или медикаментозное лечение". 2 съезд сердечно-сосудистых хирургов с. 31, С.Петербург, 1993.
19. Митрошин Г.Е., Антонов Г.И., Барсуков С.Ф., Мартынов В.А. " Хирургическая коррекция цереброваскулярных расстройств при мультифокальном атеросклерозе". Ангиология и сосудистая хирургия, 2-1995, стр. 98.
20. Петровский Б.В., Крылов B.C., Беличенко И.А. "Хирургия ветвей дуги аорты", Москва, 1970.
21. Петровский Б.В., Крылов B.C., Беличенко И.А. "Хирургия ишемического инсульта". В кн. "Нарушение мозгового кровообращения", Москва, 1968, стр. 156-160.
22. Покровский А.В, Лисицын Ю.П., Харченко В.И., Куперберг Е.Б.,с соавт., "Ангиологическая служба в системе практического здравоохранения России", ангиология и сосудистая хирургия, 2'97, стр. 12-19.
23. Покровский A.B. "Клиническая ангиология" БПВ, М., 1979.
24. Покровский A.B., Буяновский B.JL, Нарлыев K.M., Нагиев "Ранние повторные операции после каротидной ЭАЭ" Донецк, 1993, с 89.
25. Покровский A.B., Кованева P.A., Федин А.И., Гусев Е.И. "Диагностика и показания к хирургическому лечению окклюзирующих заболеваний брахиоцефальных артерий" Москва, 1978.
26. Работников B.C. "Окюпозирующие заболевания ветвей дуги аорты и их хирургическое лечение", докторская диссертация М, 1968.
27. Савельев B.C., Петросян Ю.С., Зингерман JI.C. "Ангиографическая диагностика заболеваний аорты и её ветвей", 1975, стр. 55-58.
28. Сердечно-сосудистая хирургия. Руководство под редакцией В.И. Бураковского и JI.A. Бокерия. М.: Медицина, 1996.
29. Скворцова В.И., Стаховская JI.B., Айриян Н.Ю., Эпидемиология инсульта в Российской Федерации, том 07/№1/2005, Consilium Medicum
30. Спиридонов A.A., Грозовский Ю.Л., Куперберг Е.Б. "Аспекты клинической классификации окклюзирующих поражений ветвей дуги аорты". Грудная хирургия, 4/88, стр. 19-25.
31. Спиридонов A.A., Куперберг Е.Б., Ярустовский М.Б. "Эффективность хирургического лечения оклюзирующих поражений сонных артерий". Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 1993, 2.
32. Стаховская Л.В., Скворцова В.И., Чазова Е.И., Вторичная профилактика ишемического инсульта, том 05/№5/2003, Consilium Medicum
33. Фокин A.A., Алехин Д.И., Владимирский В.В., Кузнецова М.Ю., Кисилева Т.Н. "Методы обеспечения безопасности хирургического лечения множественных изменений ветвей дуги аорты". Ангиология и сосудистая хирургия. 2-1995, стр. 78.
34. Шахнович А.Р. с соавт. "Резервы коллатерального кровообращения и микроэмболии при ишемии головного мозга". Современные методы ультразвуковой диагностики заболеваний сердца, сосудов и внутренних органов. М. 1996, стр. 98-100.
35. Шахнович А.Р., Шахнович В.А. "Диагностика нарушений мозгового кровообращения" .Транскараниальная допплерография, Москва, 1996.
36. Шмидт Е.В. "Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга" Ж. Невропатология и психиатрия, 1985; 9; 1281-1288.
37. Althaus JS, Fleck TJ, Becker DA, et al. Azulenyl nitrones: colorimetric detection of oxyradical end products and neuroprotection in the gerbil transient forebrain ischemia/reperfusion model. Free Radic Biol Med 1998; 24: 738 -744.
38. Autret A, Pourcelot L, Saudeau D, Marchal C, Bertrand P, de Boisvilliers S. Stroke risk in patients with carotid stenosis. Lancet. 1987; 1: 888-890.
39. Baas, A. S.; Berk, B. C. Differential activation of mitogen-activated protein kinases by H202 and 02 in vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 77:29—36; 1995.
40. Barnes RW, Liebman PR, Marszalek PB, Kirk CL, Goldman MH. The natural history of asymptomatic carotid disease in patients undergoing cardiovascular surgery. Surgery. 1981; 90: 1075-1083.
41. Barnes RW, Nix ML, Sansonetti D, Turley DG, Goldman MR. Late outcome of untreated asymptomatic carotid disease following cardiovascular operations. J Vase Surg. 1995; 2: 843-849.
42. Beal MF. Oxidatively modified proteins in aging and disease. Free Radic Biol Med 2002; 32:797- 803.
43. Becker DA, Natero R, Echegoyen L, Lawson RC. Redox behaviour of azulenyl nitrones: fully reversible one electron oxidation by cyclic voltammetry at potentials in the range of biological antioxidants. J Chem Soc, Perkin Trans 11998; 2: 1289-1291.
44. Becker DA. Aspects of the chemistry and biology of azulenyl nitrones, a newly synthesized class of spin-trapping agents. In: Organic synthesis: theory and applications. Vol 4. Greenwich, CT: JAI, 1998:155-177
45. Becker DA. Diagnostic and therapeutic applications of azulenyl nitrone spin traps. Cell Mol Life Sci 1999; 56:626-633.
46. Becker DA. Highly sensitive colorimetric detection and facile isolation of diamagnetic free radical adducts of novel chromotropic nitrone spin trapping agents readily derived from guaiazulene. J Am Chem Soc 1996; 118: 905-906.
47. Bederson JB, Pitts LH, Tsuji M, Nishimura MC, Davis RL, Bartkowski H. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination. Stroke. 1986;17:472-476.
48. Belayev L, Alonso OF, Busto R, et al. Middle cerebral artery occlusion in the rat by intraluminal suture. Neurological and pathological evaluation of an improved model. Stroke 1996;27:1616-1622.
49. Belayev L, Becker DA, Alonso OF, et al. Stilbazulenyl nitrone, a novel azulenyl nitrone antioxidant: improved neurological deficit and reduced contusion size after traumatic brain injury in rats. JNeurosurg 2002; 96:1077-1083.
50. Belayev L, Busto R, Ikeda M, et al. Protection against bloodbrain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study. Brain Res 1998;787:277-285.
51. Belayev L, Busto R, Zhao W, Ginsberg MD. HU-211, a novel noncompetitive N-methyl-D-aspartate antagonist, improves neurological deficit and reduces infarct volume after reversible focal cerebral ischemia in the rat Stroke. 1995; 26:2313-2320.
52. Belayev L, Liu Y, Zhao W, et al. Human albumin therapy of acute ischemic stroke: marked neuroprotective efficacy at moderate doses and with a broad therapeutic window. Stroke 2001; 32:553-560.
53. Belayev L, Zhao W, Pattany PM, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging confirms marked neuroprotective efficacy of albumin therapy in focal cerebral ischemia. Stroke 1998; 29:2587-2599.
54. Bernstein EF, Humber PB, Collins GM, Dilley RB, Devin JB, Stuart SH. Life expectancy and late stroke following carotid endarterectomy. Ann Surg. 1983; 198: 80-86.
55. Bernstein EF, Kaplan JH, Scala TE, Koziol JA, Dilley RB. CHAT analysis of the influence of specific risk factors on late results after carotid endarterectomy. J Vase Surg. 1992; 16:75-87.
56. Bock RW, Gray-Weale AC, Mock PA, App Stats M, Robinson DA, Irwig L, Lusby RJ. The natural history of asymptomatic carotid artery disease. J Vase Surg. 1993; 17: 160-171.
57. Borg, J.; London, J. Copper/zinc superoxide dismutase overexpression promotes survival of cortical neurons exposed to neurotoxins in vitro. J. Neurosci. Res. 70:180- 189; 2002.
58. Buchan AM, Xue D, Slivka A. A new model of temporary focal neocortical ischemia in the rat. Stroke. 1992;23:273-279.
59. Buettner GR. The pecking order of free radicals and antioxidants: lipid peroxidation, alpha-tocopherol, and ascorbate. Arch Biochem Biophys 1993; 300:535-543.
60. Busto R, Dietrich WD, Globus MY, et al. Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury. J Cereb Blood Flow Metab 1987; 7:729 -738.
61. Caplan LR. Brain embolism, revisited. Neurology. 1993;43:1281-1287.
62. Castagne V, Lefevre K, Natero R, et al. An optimal redox status for the survival of axotomized ganglion cells in the developing retina. Neuroscience 1999; 93: 313— 320.
63. Cebul RD, Whisnant JP. Carotid endarterectomy. Ann Intern Med. 2004; 111: 660-670.
64. Cebul RD, Whisnant JP. Indications for carotid endarterectomy. Ann Intern Med. 1999; 111: 675-677. Position paper.
65. Chan PH. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 2-14.
66. Chris Gray, Hitoshi Nukada, David M. Jackson, P. Denise McMorran, A. Wu, F. Ma, Neuroprotective effects of nitrone radical scavenger S-PBN on reperfusion nerve injury in rats, Brain Research 982 (2003) 179-185
67. Committee on Health Care Issues, American Neurological Association. Does carotid endarterectomy decrease stroke and death in patients with transient ischemic attacks? Ann Neurol. 2002; 22: 72-76.
68. Coyle, J. T.; Puttfarcken, P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. Science 262:689-695; 1993.
69. David A. Becker, James J. Ley, Luis Echegoyen, Robert Alvarado, Stilbazulenyl Nitrone (STAZN): A Nitronyl-Substituted Hydrocarbon with the Potency of Classical Phenolic Chain-Breaking Antioxidants, J. AM. CHEM. SOC. 2002,124,4678-4684
70. De Ryck M, Reempts JV, Borgers M, Wauquier A, Janssen PAJ. Photochemical stroke model: flunarizine prevents sensorimotor deficits after neocortical infarcts in rats. Stroke. 1989; 20:1383-1390.
71. Edwards WH, Edwards WH Jr, Jenkins JM, Mulherin JL Jr. Analysis of a decade of carotid reconstructive operations. J Cardiovasc Surg (Torino). 2004; 30: 424-429.
72. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis. Lancet. 1991; 337: 1235-1243.
73. Fode NC, Sundt TM Jr, Robertson JT, Peerless SJ, Shields CB. Multicenter retrospective review of results and complications of carotid endarterectomy in 1981. Stroke. 2003; 17: 70-76.
74. Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, Panak E, Roberts RS, Sicurella J, Turpie AG. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet. 1989; 1: 1215-1220.
75. Goldstone J, Moore WS. Emergency carotid artery surgery in neurologically unstable patients. Arch Surg. 2004; 111: 1284-1291.
76. Ginsberg MD, Busto R. Rodent models of cerebral ischemia. Stroke. 1989; 20:1627-1642.
77. Grieco G., .d'Hollosy M., Culliford A.T., Jonas S. Evaluating neuroprotective agents for clinical anti-ischemic benefit using neurological and neuropsychological changes after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass. Stroke 1996; 27: 858874.
78. Heiss, W. D. Stroke—acute interventions. J. Neural Transm. Suppl.: 37— 57; 2002.
79. Heiss, W. D.; Sobesky, J.; Hesselmann, V. Identifying thresholds for penumbra and irreversible tissue damage. Stroke 35:2671-2674; 2004.
80. Hensley K, Carney JM, Stewart CA, et al. Nitrone-based free radical traps as neuroprotective agents in cerebral ischaemia and other pathologies. Int Rev Neurobiol 1997; 40:299-317.
81. Hertzer NR, Arison R. Cumulative stroke and survival ten years after carotid endarterectomy. J Vase Surg. 1985; 2: 61-68.
82. Hossmann KA. Animal models of cerebral ischemia, I: review of literature. Cerebrovasc Dis. 1991; l(suppl 1):2-15.
83. Hou, S. T.; MacManus, J. P. Molecular mechanisms of cerebral ischemia-induced neuronal death. Int. Rev. Cytol. 221:93- 148; 2002.
84. Huang WM, Gibson SJ, Facer P, Gu J, Polak JM. Improved section adhesion for immunocytochemistry using high molecular weight polymers of L-lysine as a slide coating. Histochemistry. 1983; 77:275-279.
85. Huh PW, Belayev L, Zhao W, et al. Comparative neuroprotective efficacy of prolonged moderate intraischemic and postischemic hypothermia in focal cerebral ischemia. J Neurosurg 2000; 92:91-99.
86. Isabelle Margaill*, Michel Plotkine, Dominique Lerouet. Antioxidant strategies in the treatment of stroke. Free Radical Biology & Medicine 39 (2005) 429-443
87. J. Cremer, M. Martin, H. Redl, S. Bahrami. Systemic inflammatory response syndrome after cardiac operations. Annals of Thoracic Surgery 1996; 61(6): 17141720.
88. J. Munis. New Trends in Neuroprotection. NeuroAnesthesia Notes 2000; 6.
89. Jaroslava Folbergrova, Qi Zhao, Ken-ichiro Katsura, Bo K. Siesjo, N-tert-butyl-tf-pheylnitrone improves recovery of brain energy state in rats following trancient focal ischemia, Procl. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 92, pp. 5057-5061, May 1995
90. Jenner P, Olanow CW. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson's disease. Neurology 1996; 47:S161-S170.
91. K.R. Lees, MD, FRCP; A.K. Sharma, FRCP; D. Barer, MD, FRCP; G.A. Ford, FRCP; V. Kostulas, MD; Y.-F. Cheng, PhD; T. Odergren, MD, Tolerability and Pharmacokinetics of the Nitrone NXY-059 in Patients with Acute Stroke, Stroke. 2001;32:675-680.
92. K.R. Lees, MD, FRCP; D. Barer, MD, FRCP; G.A. Ford, FRCP; W. Hacke, MD; V. Kostulas, MD; A.K. Sharma, FRCP; T. Odergren, MD; Tolerability of NXY-059 at Higher Target Concentrations in Patients With Acute Stroke, Stroke. 2003; 34: 482-487.
93. Klivenyi P, Matthews RT, Wermer M, et al. Azulenyl nitrone spin traps protect against MPTP neurotoxicity. Exp Neurol 1998; 152:163-166.
94. Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, Ooneda G. Experimental studies of ischemic brain edema, I: a new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area. Jpn J Stroke. 1986; 8:1-8.
95. Kuroda S, Tsuchidate R, Smith ML, et al. Neuroprotective effects of a novel nitrone, NXY-059, after transient focal cerebral ischemia in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19: 778-787.
96. Lefer DJ, Granger DN. Oxidative stress and cardiac disease. Am J Med 2000;109:315-323.
97. LESTER A. REINKE, DANNY R. MOORE, HONG SANG, EDWARD G. JANZEN, YASHIGE KOTAKE, AROMATIC HYDROXYLATION IN PBN SPIN
98. TRAPPING BY HYDROXYL RADICALS AND CYTOCHROME P-450, Free Radical Biology & Medicine, Vol. 28, No. 3, pp. 345-350, 2000
99. Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 1989;20:84 -91.
100. Makhoul RG, Moore WS, Colburn MD, Quinones-Baldrich WJ, Vescera CL. Benefit of carotid endarterectomy after prior stroke. J Vase Surg. 1993; 18: 666-671.
101. Markgraf CG, Green EJ, Watson B, McCabe PM, Schneiderman N, Dietrich WD, Ginsberg MD. Recovery of sensorimotor function after distal middle cerebral arteiy photothrombotic occlusion in rats. Stroke. 1994; 25:153-159.
102. Mattson, M. P. Pathogenesis of neurodegenerative disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2001.
103. Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group. Results of a randomized controlled trial of carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Mayo Clinic Proc. 1992;67: 13-18.
104. Mazia D, Schatten G, Sale W. Adhesion of cells to surfaces coated with polylysine. J Cell Biol. 1975; 66:198-200.
105. McCord JM. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N Engl J Med 1985;312:159 -163.
106. Molinari GF, Laurent JP. A classification of experimental models of brain ischemia. Stroke. 1976; 7:14-17.
107. Moore WS, Mohr JP, Najafi H, Robertson JT, Stoney RJ, Toole JF. Carotid endarterectomy: practice guidelines: report of the Ad Hoc Committee to the Joint
108. Council of the Society for Vascular Surgery and the North American Chapter of the International Society for Cardiovascular Surgery. J Vase Surg. 1992;15:469-479.
109. N. Marklund, F. Clausen, A. LeweAn, D. A. Hovda, Y. Olsson, and L. Hillered, a-Phenyl-tert-N-Butyl Nitrone (PBN) Improves Functional and Morphological Outcome After Cortical Contusion Injury in the Rat, Acta Neurochir (Wien) (2001) 143: 73±81
110. Nath KA, Norby SM. Reactive oxygen species and acute renal failure. Am J Med 2000; 109:665-678.
111. Novelli GP, Angiolini P, Tani R, et al. Phenyl-T-butyl-nitrone is active against traumatic shock in rats. Free Radic Res Commun 1986; 1:321—327.
112. Ogawa A, Yoshimoto T, Kikuchi H, et al. Ebselen in acute middle cerebral artery occlusion: a placebo-controlled, doubleblind clinical trial. Cerebrovasc Dis 1999;9:112-118.
113. Pagni C.A., Couijon J. Electroencephalographic modification produced by moderate and deep hypothermia in man. Acta Neurochir. 1964; 13:35-49.
114. Peter J. Crack T., Juliet M. Taylor. Reactive oxygen species and the modulation of stroke. Free Radical Biology & Medicine 38 (2005) 1433- 1444
115. Piotrowski JJ, Bernhard VM, Rubin JR, Mclntyre KE, Malone JM, Parent FN III, Hunter GC. Timing of carotid endarterectomy after acute stroke. J Vase Surg. 1990;11:45-52.
116. Pratico D, Delanty N. Oxidative injury in diseases of the central nervous system: focus on Alzheimer's disease. Am J Med 2000; 109:577-585.
117. Ringelstein EB, Biniek R, Weiller C, Ammeling B, Nolte PN, Thron A. Type and extent of hemispheric brain infarctions and clinical outcome in early and delayed middle cerebral artery recanalization. Neurology. 1992;42:289-298.
118. Robinson RG, Shoemaker WJ, Schlumpf M, Valk T, Bloom FE. Effect of experimental cerebral infarction in rat brain on catecholamines and behaviour. Nature. 1975;255:332-334.
119. Rubin JR, Goldstone J, Mclntyre KE Jr, Malone JM, Bernhard VM. The value of carotid endarterectomy in reducing the morbidity and mortality of recurrent stroke. J Vase Surg. 1986;4:443-449.
120. S. Westaby. Aprotinin in perspective. Annals of Thoracic Surgery 1993; 55:1033-1041.
121. Sacco RL, Wolf PA, Kannel WB, McNamara PM. Survival and recurrence following stroke: the Framingham Study. Stroke. 1982;13:290-295.
122. Schoenberg MH, Beger HG. Reperfusion injury after intestinal ischemia. Crit. Care Med 1993; 21:1376 -1386.
123. Serracino-Inglott F, Habib NA, Mathie RT. Hepatic ischemia reperfusion injury. Am J Surg 2001; 181:160-166.
124. Siesjo BK, Agardh CD, Bengtsson F. Free radicals and brain damage. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1989; 1:165-211.
125. Simic MG. Antioxidant compounds: an overview. In: Oxidative damage and repair: chemical, biological, and medicinal aspects. New York: Pergamon Press, 1991:47-56, Davies KJA (ed.)
126. Small DL, Morley P, Buchan AM. Biology of ischemic cerebral cell death. Prog Cardiovasc Dis 1999; 42:185-207.
127. Stamp D.A., Newman S.P., Hammon J.W. Cerebral emboli and cognitive outcome after cardiac surgery. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 1996; 10(1): 113-118.
128. Stewart G, Ross-Russell RW, Browse NL. The long-term results of carotid endarterectomy for transient ischemic attacks. J Vase Surg. 1986;4:600-605.
129. Sundaresan, M.; Yu, Z. X.; Ferrans, V. J.; Irani, K.; Finkel, T. Requirement for generation of H202 for platelet-derived growth factor signal transduction. Science 270:296-299; 1995.
130. Sze PC, Reitman D, Pincus MM, Sacks HS, Chalmers TC. Antiplatelet agents in the secondary prevention of stroke: meta-analysis of the randomized control trials. Stroke. 1988;19:36-42.
131. T. Aberg, M. Kihlgren. Cerebral protection during open-heart surgery.
132. Tamura A, Graham DI, McCulloch J, Teasdale GM. Focal cerebral ischaemia in the rat: description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion. J Cereb Blood Flow Metab. 1981;1:53-60.
133. Tetsuyuki Yoshimoto, Tibor Kristian, Bingren Hu, Yi-Bing Ouyang, Bo K. Siesjo, Effect of NXY-059 on secondary mitochondrial dysfunction after transient focal ischemia; comparison with cyclosporin A, Brain Research 932 (2002) 99-109
134. The American-Canadian Co-Operative Study Group. Persantine Aspirin Trial in cerebral ischemia, II: endpoint results. Stroke. 1985;16:406-415.
135. The Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Group. Study design for randomized prospective trial of carotid endarterectomy for asymptomatic atherosclerosis. Stroke. 1989;20:44-49.
136. The CASANOVA Study Group. Carotid surgery versus medical therapy in asymptomatic carotid stenosis. Stroke. 1991;22:29-35.
137. Tirilazad International Steering Committee. Tirilazad mesylate in acute ischemic stroke: a systematic review. Stroke 2000; 31: 2257-2265.
138. Turkoz, A. Cigli, K. But, N. Sezgin, R. Turkoz, O. Gulcan. The effects of aprotinin and steroids on generation of cytokines during coronary artery surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2000; 15(5): 603-610.
139. Verhaegen M., Iaizzo P.A., Todd M.M. A comparison of the effects of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on cerebral energy stores at the time of ischemic depolarization. Anesthesiology 1995; 82: 1209-1215.
140. Y. Tabardel, J. Duchateau, D. Schmartz, G. Marecaux, M. Shahla, L. Barvais, J.L. Leclerc. Corticosteroids increase blood interleukin-10 levels during cardiopulmonary bypass in men. Surgery 1996; 119(1): 76-80.
141. Young B, Runge JW, Waxman KS, et al. Effects of pegorgotein on neurologic outcome of patients with severe head injury. A multicenter, randomized controlled trial. JAMA 1996; 276: 538-543.
142. Zaidan J., Klochany A., Martin W. et al. Effect of thiopental on neurologic outcome following coronary artery bypass grafting. Anesthesiology 1991; 74: 406411.
143. Zonghang Zhao, Mingshan Cheng, Kirk R. Maples, Jing Ying Ma, Alastair M. Buchan, NXY-059, a novel free radical trapping compound, reduces cortical infarction after permanent focal cerebral ischemia in the rat, Brain Research 909 (2001) 46-50