Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Метилированные производные катехоламинов в диагностике феохромоцитомы

На правах рукописи

Кац Любовь Ефимовна 003053538

МЕТИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАТЕХОЛАМИНОВ В ДИАГНОСТИКЕ ФЕОХРОМОЦИТОМЫ

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2007 г.

003053538

Работа выполнена в ГУ «Эндокринологический научный центр Российской академии медицинских наук»

Научный руководитель: доктор медицинских наук Бельцевич Д.Г. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Фадеев В.В. доктор медицинских наук Дэпюи Т.И.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет Росздрава»

Защита состоится «_»_ 2007 года в «_» часов на

заседании Диссертационного совета Д 001.013.01 ГУ Эндокринологического научного центра РАМН (ул. Дм. Ульянова, д. 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 001.013.01, доктор медицинских наук

Семичева Т.В.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Феохромоцитома - опухоль из хромаффинной ткани, продуцирующая большое количество биологически активных веществ (адреналин, норадрена-лин, дофамин), клинически проявляющаяся синдромом артериальной гипер-тензии различной степени выраженности и многообразными метаболическими расстройствами.

Считается, что распространенность феохромоцитомы невысока, попу-ляционная частота составляет 1 на 200 тыс. населения, заболеваемость - 1 наблюдение на 2 млн. человек в год (Дедов ИИ. и соавт., 2005, Engelman К., 1977, Walther M., 1999). Тем не менее, приблизительно в 1% наблюдений среди больных гипертонией в возрасте от 30 до 50 лет причиной высокого артериального давления является опухоль хромаффинной ткани (АГ выявляется в популяции у 25%).

Еще более настораживающими в эпидемиологическом отношении являются аутопсийные показатели. На 100 тысяч исследований феохромоцитома выявляется в 20 - 150 наблюдениях (Sutton M.G., 1981, McNeil A.R., 2000). Эти статистические выкладки не учитывают больных, не подвергавшихся патологоанатомическому вскрытию. По сводным литературным данным в 30 - 60% наблюдений диагноз феохромоцитомы устанавливается посмертно (Krane N., 1986).

Трудности ранней диагностики феохромоцитомы имеют достаточно объективные причины. Самой главной из них является отсутствие патогномо-ничных симптомов. Все клинические проявления феохромоцитомы и их сочетания, столь подробно описываемые в многочисленных руководствах и научных исследованиях, являются неспецифичными. Дисфункция симпатоадрена-ловой системы не является прерогативой феохромоцитомы. Этот патофизиологический компонент составляет неотъемлемую часть патогенеза таких распространенных заболеваний, как эссенциальная гипертония и нейроциркуля-торная дистония (Manger W.M., 1993, Bravo Е., 2003). Число этих больных огромно, в связи с чем скрининг с использованием дорогостоящих топических методов малоэффективен с финансовой стороны.

Среди методов лабораторной диагностики хромаффинных опухолей до последнего времени наиболее часто использовали определение экскреции адреналина, норадреналина и ванилилминдальной кислоты (ВМК) в суточной моче, а также в моче, собранной в течение 3-х часов после гипертонического приступа.

Чувствительность метода определения суточной экскреции адреналина, норадреналина и ВМК у больных феохромоцитомой уступает чувствительности определения этих показателей при 3-х часовой экскреции и составляет 50 - 82% (Дедов И.И. и соавт., 2005, Neumann Н.Р., 1993, Sawka A.M., 2003). Метод неспецифичен в отношении больных с симпатоадреналовыми кризами неопухолевого генеза. На результаты определения данных показателей может повлиять большое число факторов (исходное количество мочи, прием гипотензивных препаратов, употребление пищи с высоким содержанием ванилина, наличие почечной недостаточности, предшествующая физическая и эмоциональная нагрузка). Осложняет интерпретацию результатов определения уровня 3-х часовой экскреции катехоламинов отсутствие общепринятых референсных значений. Результаты вынужденно сравнивают с нормами суточной экскреции катехоламинов, которые являются усредненными, включающими в себя как фазу сна и отдыха, так и фазу бодрствования.

Для исследования свободных катехоламинов плазмы (адреналина, норадреналина) забор крови необходимо проводить в момент интенсивного опухолевого выброса. Это связано с быстрым разрушением и выведением свободных катехоламинов из плазмы (менее 1 мин.), поэтому надежность определения этих показателей крайне мала (Sawka A.M., 2003, Goldstein R.E., 1999). На современном этапе этот метод практически не применяется.

Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что данные об экскреции адреналина, норадреналина и ВМК не являются «надежным фундаментом» в диагностике и дифференциальном диагнозе хромаффинных опухолей.

За последнее десятилетие отмечается определенный прорыв в лабораторной диагностике феохромоцитом. Рядом исследователей установлено, что повышенный уровень метилированных производных катехоламинов (МПК) в биологических средах имеет патогенетическую связь с хромаффинной опухо-

лью. В физиологических условиях (при отсутствии феохромоцитомы) МПК образуются в результате инактивации (метилирования) норадреналина в синап-тическом пространстве ферментом катехоламин-О-метилтрансферазой (КОМТ) (рисунок 1). Доказано, что этот фермент вырабатывается клетками любой (как надпочечниковой, так и вненадпочечниковой) хромаффинной опухоли (Eisenhofer G., 1998, Lenders J., 2004).

Рисунок 1. Схема синтеза и метилирования катехоламинов

Таким образом, в лабораторной диагностике произошел качественный скачок - появилась возможность определения патогномоничного лабораторного симптома феохромоцитомы - повышенного уровня МПК. Выявление высокой специфичности метода позволило бы решить еще более насущную, с эпидемиологической точки зрения, проблему. Нормальный уровень МПК в биологических жидкостях позволяет с высокой степенью вероятности отри-

цать симптоматический генез артериальной гипертензии, связанный с гиперпродукцией катехоламинов хромаффинной опухолью.

По данным исследователей метод определения свободных МПК в плазме обладает высокой чувствительностью и специфичностью и по сообщениям Eisenhofer G. и соавт., 1998, Lenders J., 2004, Sawka A.M., 2003, достигает 95 -100%. В настоящее время в России еще не проводились исследования, посвященные определению чувствительности и специфичности МПК в биологических средах.

Таким образом, существует актуальная проблема ранней диагностики феохромоцитомы среди больных артериальной гипертензией и проблема дифференциального диагноза в группе больных с опухолями надпочечников. Необходимость современного сравнительного анализа лабораторных методов определения катехоламинов послужило основанием для проведения этой работы.

Цель исследования:

Улучшение ранней диагностики феохромоцитом и определение алгоритма дифференциального диагноза опухолей надпочечников.

Для решения поставленной цели были определены следующие задачи исследования:

1. Определить чувствительность и специфичность метода определения суточной экскреции метилированных производных катехоламинов при дифференциальном диагнозе у больных с опухолями надпочечников.

2. Сравнить чувствительность и специфичность метода определения метилированных производных катехоламинов с аналогичными показателями определения суточной и 3-х часовой экскреции адреналина, норадреналина и ВМК в дифференциальном диагнозе опухолей надпочечников.

3. Определить количественное значение нижней границы доверительных значений суточной экскреции метилированных производных катехоламинов в отношении феохромоцитомы.

4. Установить специфичность метода определения уровня метилированных производных катехоламинов в дифференциальном диагнозе артериальных гипертензий.

Научная новизна

В представленной работе впервые в России на статистически достаточной выборке больных проведен сравнительный анализ различных методов лабораторной диагностики феохромоцитомы: суточной экскреции МПК, суточной и 3-х часовой экскреции адреналина, норадреналина, ВМК. Определена чувствительность и специфичность показателей экскреции МПК по сравнению с аналогичными данными экскреции адреналина, норадреналина и ВМК в дифференциальной диагностике опухолей надпочечников и артериальных гипертензий. Доказано значительное преимущество метода определения суточной экскреции МПК по сравнению с методом определения суточной и 3-х часовой экскреции адреналина, норадреналина и ВМК в выявлении феохромоцитомы.

Практическая значимость

Проведенная работа позволяет рекомендовать метод определения суточной экскреции МПК в качестве основного метода первичной диагностики феохромоцитом у больных с артериальной гипертензией и обязательным методом в алгоритме дифференциального диагноза опухолей надпочечников. Применение метода в работе ГУ ЭНЦ РАМН позволило значительно улучшить результаты как ранней диагностики феохромоцитом, так и свести к минимуму ошибки в дифференциальном диагнозе опухолей надпочечников.

Положения, выносимые на защиту

Определение суточной экскреции МПК является наиболее чувствительным и специфичным методом лабораторной диагностики феохромоцитомы.

Определение суточной экскреции МПК должно быть рекомендовано в качестве основного и обязательного метода лабораторной диагностики при дифференциальном диагнозе у больных с опухолями надпочечников и в каче-

стве скринингового в алгоритме обследования больных с синдромом артериальной гипертензии для исключения хромаффинной опухоли.

Апробация работы

Апробация работы проведена на межотделенческой научной конференции отдела хирургии эндокринных органов ГУ ЭНЦ РАМН совместно с сотрудниками отделения эндокринной хирургии факультетской хирургической клиники ММА им. И.М. Сеченова и межклинического отделения анестезиологии ММА от 15.05.2006 года.

Публикации, внедрение в практику

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 1 статья в центральном рецензируемом медицинском издании. Результаты работы доложены и обсуждены на тематическом заседании по диагностике и лечению опухолей надпочечников V Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября 2006 г. Основные научные положения и рекомендации используются в работе всех подразделений ГУ ЭНЦ РАМН.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 92 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 4 таблицами, 3 рисунками, 4 клиническими наблюдениями. Список литературы состоит из 139 источников (52 отечественных и 87 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованных больных и методов исследования

С декабря 2003 по декабрь 2005 г.г. в ЭНЦ РАМН проведено 280 исследований экскреции МПК в суточной моче. У 145 пациентов суточную экскрецию МПК определяли для выявления гормональной активности опухолей надпочечников. У 135 больных, не имевших опухолей надпочечников (по резуль-

тэтам топического обследования), показанием к исследованию являлось исключение симптоматического характера артериальной гипертензии.

Обследование больных проводилось по стандартной предоперационной схеме (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагуло-грамма, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, электрокардиограмма).

Суточная экскреция метанефрина и норметанефрина определялась в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ РАМН методом иммуноферментно-го анализа с помощью коммерческих наборов фирмы 1В1. (Германия). Суточная моча собиралась с консервантом (высоконормальная соляная кислота) в холодовом режиме (хранение и транспортировка при температуре до 10°С). За нормальные показатели суточной экскреции МПК были приняты значения для метанефрина 20 - 345 мкг/сут и 30 - 440 мкг/сут для норметанефрина, предложенные фирмой-производителем, выработанные на случайной репрезентативной выборке лиц общей популяции.

Исследование катехоламинов: адреналина, норадреналина, ванилил-миндальной кислоты в суточной моче и в моче, собранной в течение 3-х часов после гипертензивного криза производилось общепринятым химическим методом по В.В.Меньшикову. Сбор мочи осуществлялся с применением консерванта - серной кислоты. При сборе суточной мочи на катехоламины в плановом порядке за 3 суток отменялись все антигипертензивные препараты и пища, содержащая ванилин.

Для дифференциального диагноза опухолей надпочечника выполнялось определение соотношения концентрации альдостерона и активности ренина плазмы. Исследование выполняли с проведением маршевой пробы (1 точка - горизонтальное положение после ночного сна, 2 точка - после 4-х часовой ходьбы). Исследование свободного кортизола и кортикотропина проводилось с учетом суточного ритма (в 08.00 и 23.00).

Все гормональные исследования выполнены в лаборатории гормонального анализа ГУ ЭНЦ РАМН (заведующий - проф. Гончаров Н.П.).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) выполняли в отделении функциональной диагностики ЭНЦ РАМН всем оперированным больным. Использо-

вались аппараты Hewlett Packard Image Point, Agilent Sonos-5500, сканирование производили конвексными датчиками 2,5 - 3,5 мГц. Чувствительность метода в выявлении всех опухолей составила 95,7%. Было отмечено 2 ложноот-рицательных наблюдения: одно - при альдостероме менее 1 см в диаметре, и в 1 наблюдении не была выявлена параганглиома с контрлатеральной стороны.

Компьютерная томография (KT) выполнена на догоспитальном этапе по месту жительства или в крупных медицинских центрах г. Москвы 34 больным. Магнитно-резонансная томография (отделение MP-томографии ЭНЦ РАМН, заведующий - д.м.н. Воронцов A.B.) выполнена 39 больным. Чувствительность KT и МРТ в выявлении опухолей надпочечников составила -100%.

Наибольшие диагностические трудности представляли случаи вненад-почечникового расположения феохромоцитомы. Обязательными исследованиями при неясной локализации опухоли являлись: УЗИ сердца (перикарда), мочевого пузыря, МРТ с исследованием паравертебральных и парааорталь-ных зон на аксиальных срезах. Дополнительным методом для установления локализации опухоли являлась сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином, меченным I123 (1123-МИБГ). Исследование выполняли в лаборатории радиоизотопной диагностики Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова (заведующий - к.м.н. Паша С.П.). Метод применен у 14 больных. В 3 наблюдениях, когда опухоль была выявлена при сцинтиграфии с 1123-МИБГ, операция подтвердила правильный диагностический результат. В одном наблюдении отмечен ложноположительный результат.

Молекулярно-генетическое исследование проведено в лаборатории молекулярной генетики Молекулярно-генетического научного центра РАМН (заведующий - проф. Залетаев Д.В.)

Всем больным выполнено плановое гистологическое исследование в лаборатории патоморфологического анализа ЭНЦ РАМН (заведующий - проф. Юшков П.В.). Использовалась окраска препаратов гематоксилином и эозином по принятой методике ("Микроскопическая техника" под ред. Саркисова Д.С, Перова Ю.Л., М., Медицина, 1996). Для верификации корковых структур использовали окраску суданом-Ш или Суданом черным. Диагноз формулировали

в соответствии с международной гистологической классификацией опухолей ВОЗ, 1983 г.

В отделении эндокринной хирургии ЭНЦ РАМН (заведующий - д.м.н. Кузнецов Н.С.) были прооперированы 46 пациентов с опухолями надпочечников и забрюшинного пространства. Оперативное лечение проводили под общей многокомпонентной анестезией. У 32 из 46 оперированных больных (69,6%) в качестве операционного доступа применяли: справа - торакофре-нотомию, слева - люмботомию в положении на боку. У 14 больных (30,4%) выполнено эндоскопическое удаление опухоли (6 наблюдений - альдостеро-мы, 1 наблюдение - кортикостерома, 1 наблюдение - адренолипома, 6 наблюдений - гормонально-неактивные аденомы надпочечников).

Возраст оперированных больных варьировал от 9 до 75 лет, в среднем составил 41,3 года. Среди больных было 27 женщин (58,7%) и 19 мужчин (41,3%). Оперированные больные разделены на две группы (таблица 1).

В I группу включены 24 пациента, у которых при гистологическом исследовании выявлена хромаффинная опухоль. Возраст больных варьировал от 9 до 75 лет, в среднем составил 37,8 лет. Среди больных было 13 женщин (54,3%) и 11 мужчин (45,7%). У всех больных в I группе отмечена надпочечни-ковая локализация феохромоцитомы, в т.ч. у троих детей отмечено синхронное вненадпочечниковое поражение - у двоих мальчиков 9 и 11 лет дополнительно выявлены параганглиомы, у девочки 16 лет - опухоль мочевого пузыря.

Во II группу вошли 22 пациента, у 21 были удалены опухоли надпочечников коркового происхождения, у 1 больного выполнена нефрэктомия по поводу рака почки. Возраст больных варьировал от 11 до 67 лет, в среднем составил 44,3 года. Среди больных было 14 женщин (63,6%) и 8 мужчин (36,4%). При гистологическом исследовании в этой группе больных были выявлены: аденомы коры надпочечников с клинико-лабораторным синдромом первичного гиперальдостеронизма - 7 наблюдений, аденомы коры надпочечников без клинико-лабораторных признаков гормональной активности - 6 наблюдений, адренокортикальный рак - 5 наблюдений, кортикостерома - 1 наблюдение,

лимфосаркома надпочечника -1 наблюдение, адренолипома- 1 наблюдение, рак почки -1 наблюдение.

Таблица ^Характеристика обследованных больных

Параметры Число больных

ВСЕГО 1 группа Игр /ппа

абс. % абс. % абс. %

Всего 46 100 24 52,2 22 47,8

Мужчины 19 41,3 11 45,7 8 36,4

Женщины 27 58,7 13 54,3 14 63,6

ФХЦ 24 52,2 24 100 — —

Синхронная вненадпочеч-никовая локализация ФХЦ 3 6,5 3 12,5 ... —

Альдостерома 7 15,2 — ... 7 31,8

Кортикостеро-ма 1 2,2 ... ... 1 4,5

Адренокорти-кальный рак 5 10,9 ... ... 5 22,7

гно 6 13,0 ... ... 6 27,3

Лимфосаркома 1 2,2 ... ... 1 4,5

Адренолипома 1 2,2 ... ... 1 4,5

Рак почки 1 2,2 ... — 1 4,5

Средний возраст (лет) 41,3 37,8 44,3

Для исключения симптоматического характера артериальной гипертен-зии проведено 135 исследований суточной экскреции МПК у пациентов без выявленной опухоли надпочечника.

В указанную группу вошли 89 женщин (65,9%) и 46 мужчин (34,1%). Средний возраст составил -44,2 года.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы SPSS for Windows 11.5 (SPSS inc., USA). Для сравнения относительных показателей использован критерий х2 (хи-квадрат) и двусторонний точный критерий

Фишера. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Чувствительность и специфичность суточной экскреции МПК в дифференциальном диагнозе опухолей надпочечника.

Результаты исследований в I группе больных

У всех 24 больных с феохромоцитомой отмечено увеличение хотя бы одного из показателей суточной экскреции МПК не менее 110% по отношению к референсному значению верхней границы нормы (метанефрин 20 - 345 мкг/сут; норметанефрин 30 - 440 мкг/сут). Нами установлено, что повышение уровня норметанефрина при нормальных значениях метанефрина выявлено у 11 пациентов I группы. И наоборот, повышение уровня метанефрина при нормальных значениях норметанефрина выявлено у 7 больных. Повышение обоих показателей отмечено у 6 пациентов.

В среднем превышение уровня МПК по отношению к верхней границе нормы составило для метанефрина - 456%, для норметанефрина - 574%. Максимальный уровень превышения верхней границы нормальных значений для метанефрина составил - 1654%, для норметанефрина - 2964%. Таким образом, чувствительность метода составила 100%.

Экскреция МПК отражает преобладающий тип секреции катехоламинов опухолью. Так, если в опухоли преобладает синтез адреналина, то отмечается повышение суточной экскреции метанефрина; если преобладает опухолевый синтез норадреналина, то возрастает экскреция норметанефрина, при смешанном типе опухолевой продукции возможно повышение обоих показателей.

В противопоставление этому тезису необходимо напомнить, что многочисленные попытки определить преобладающий тип опухолевой секреции по показателям экскреции адреналина и норадреналина были безуспешны. Объяснение этому факту исследователи находили в неспецифичности вышепере-

численных показателей и зависимости их от многих факторов: патологического функционирования вегетативной нервной системы, нарушения регуляции гемодинамики и т.д. В подавляющем числе наблюдений для интраопераци-онного ведения больных сведения о преобладающем типе секреции являются важными и влияют на периоперационное ведение больного. Так, норадрена-линовый тип секреции характеризуется более выраженным влиянием на артериальное давление, амплитуду тахикардии, аритмогенность. Преобладание выработки адреналина более опасно с точки зрения возникновения брадикар-дии, при этом менее агрессивно его вазопрессорное воздействие (Дедов И.И. и соавт., 2005, Goldstein R.E., 1999, НеймаркМ.И., и соавт. 1995).

Патофизиологическая природа выработки и экскреции МПК делает эти показатели более специфичными в отношении прогноза преобладающего типа опухолевой секреции, так как повышение этих показателей характерно только лишь для опухолей из хромаффинной ткани.

В нашем исследовании невозможно было оценить характер опухолевой секреции в зависимости от локализации опухоли. Три наблюдения вненадпо-чечниковой локализации синхронно сочетались с надпочечниковым поражением. При этом был отмечен смешанный характер повышения показателей экскреции МПК. Это направление исследований в будущем мы считаем перспективным.

На практическом уровне мы столкнулись с заблуждением, когда по различным соображениям (чаще экономическим) определяли лишь один показатель экскреции МПК. Приведенные нами данные о возможном преобладании экскреции одного показателя объясняют неправильность такой диагностической тактики.

6 больных I группы были обследованы с предварительным диагнозом «гормонально-неактивная» опухоль надпочечника, у них не отмечено повышения АД. Таким образом, отсутствие синдрома артериальной гипертензии было выявлено у 25% больных с феохромоцитомой. Размер клинически «немых» феохромоцитом варьировал от 4,5 до 11 см, средний размер составил 7,4 ±2,0 см.

Существует мнение, что при отсутствии клинических проявлений гормональной активности никакого значения точный диагноз не имеет. Тем не менее, предоперационная подготовка с применением а-адреноблокаторов у больных с «немой» формой феохромоцитомы снижает риск интра- и послеоперационных осложнений. Это связано с уменьшением времени и амплитуды гипотонии после пережатия центральной вены надпочечника.

Мы считаем необходимым затронуть вопрос о причине отсутствия клинических проявлений гормональной активности опухоли. С одной стороны опухоль является явно функционирующей (например, осуществляется захват 1123-МИБГ, отсутствуют макро- и микроскопические признаки массивного опухолевого некроза), тем не менее, клинических проявлений гиперкатехолами-немии не отмечается. Это связано с адапторным механизмом внутриопухо-левой инактивации адреналина и норадреналина в процессе метилирования при участии катехоламин-О-метилтрансферазы. Метилирование катехолами-нов, не влияя на синтез адреналина и норадреналина, изменяет характер опухолевой экскреции в пользу неактивных мета- и норметанефрина (Neumann Н.Р., 1993, Bravo Е., 2003, Eisenhofer G., 2003, Lenders J., 2004).

С практической точки зрения бывает трудно объяснить, как опухоль больших размеров (5 см и более) может протекать бессимптомно. В нашей практике есть наблюдения, когда манифестация клинических проявлений феохромоцитомы размером 10 см отмечена за 2 - 3 месяца до постановки диагноза. На ранних этапах изучения хромаффинных опухолей, среди причин позднего проявления клинической картины гиперкатехоламинемии отмечали внутриопухолевые кровоизлияния. С нашей точки зрения это нелогично, так как кровоизлияние не может объяснить длительное скрытое клиническое течение феохромоцитомы. Существует другое предположение, что при злокачественном характере роста снижается дифференцировка хромаффинных клеток и, как следствие, утрачивается возможность синтезировать катехоламины. Мы считаем это маловероятным, потому что, как правило, в процессе роста опухоли клинические проявления гиперкатехоламинемии возникают в поздние сроки и нарастают по интенсивности. Не лишено здравого смысла предположение о массивном опухолевом некрозе за счет ишемических изменений.

Еще одну больную I группы длительное время наблюдали по поводу «гормонально-неактивной» опухоли надпочечника (на основании нормальных показателей адреналина, норадреналина и ВМК суточной мочи) и «эссенци-альной» (?) артериальной гипертензии. Данной больной оперативное лечение было предложено исходя из размеров опухоли 6 см. В период предоперационного обследования было выявлено повышение суточной экскреции норме-танефрина в 4 раза.

Необходимо отметить, что по данным литературы отсутствие повышенного АД при феохромоцитоме не превышает 10% и колеблется от 6,4 до 9,5%. В нашем исследовании удельный вес клинически «немых» наблюдений фео-хромоцитомы составил 25%. Мы связываем этот факт с улучшением качества дифференциального диагноза опухолей надпочечника при применении метода определения суточной экскреции МПК.

Результаты исследований во II группе больных

У 21 пациента II группы с опухолями надпочечников и забрюшинного пространства нехромаффинного происхождения повышения нормального уровня суточной экскреции МПК выявлено не было. У 1 больного II группы с гистологически верифицированной смешанноклеточной аденомой коры надпочечника было отмечено повышение суточной экскреции метанефрина на 17% выше верхней границы референсных значений.

Таким образом, специфичность метода составила - 95,5%. Если учесть, что у больных с феохромоцитомой превышение референсных значений экскреции МПК отмечалось не менее чем на 100%, то единственное «ложнопо-ложительное» заключение можно трактовать, как сомнительное. С этой оговоркой специфичность метода в нашем исследовании достигает абсолютных значений.

Интересен тот факт, что 3 больных из II группы поступили в стационар с входным диагнозом «феохромоцитома» надпочечниковой локализации с типичными для феохромоцитомы клиническими проявлениями. У 2 пациентов отмечено повышение уровня катехоламинов суточной мочи. У 1 больного хро-маффинный генез опухоли предполагали по результатам сцинтиграфии с I123-

МИБГ. При гистологическом исследовании у 2 больных выявлена светлокпе-точная аденома коры надпочечника, у 1 больной после дополнительного обследования выявлена альдостерома. Этот факт еще раз подтверждает, что причины даже самых клинически выраженных симпатоадреналовых кризов различны, сам по себе гипертензивный криз неспецифичен.

Необходимо отметить, что вышеуказанные пациенты до появления метода исследования суточной экскреции МПК длительное время формировали группу больных с диагнозом «псевдофеохромоцитома». Под этим определением понимали симптомокомплекс, при котором отмечается:

• опухоль надпочечника;

• клинические проявления, связанные с гиперпродукцией катехолами-нов;

• повышенный уровень экскреции адреналина, норадреналина и ВМК;

• отсутствие клинической и лабораторной симптоматики иной гормональной активности;

• при гистологическом исследовании удаленная опухоль представлена аденомой коры надпочечника;

• нормализация АД в ближайшем послеоперационном периоде.

Определение суточной экскреции МПК у этих троих больных II группы

доказывает, что термин «псевдофеохромоцитома» отражает лишь несовершенство предоперационной диагностики, а не объективный патологический процесс.

Результаты исследований после оперативного лечения

У 5 больных I группы была определена экскреция МПК в сроки не менее 1 месяца после проведенного оперативного лечения. Во всех наблюдениях уровень МПК оказался в пределах нормы. В связи с малым числом наблюдений мы считаем подведение итогов несвоевременным, однако продолжение исследования в этом направлении является перспективным. Большинство авторов считает, что определение МПК в биологических жидкостях является методом выбора при диспансерном наблюдении больных с наследственными вариантами феохромоцитомы, а также при наблюдении за послеоперацион-

ными больными с высокой вероятностью рецидива и контралатерального поражения (Eisenhofer G. и соавт., 2004, Lenders J., 2004, Neumann Н.Р. и со-авт., 2003, 2005). Вираж МПК позволяет определить оптимальный срок оперативного вмешательства.

Определение суточной и 3-хчасовой экскреции адреналина, норадрена-лина и ВМК.

У больных I и II группы единого спланированного исследования экскреции адреналина, норадреналина и ВМК не проводилось. В хирургическом отделении ГУ ЭНЦ РАМН такое исследование проведено ранее. Исследование носило ретроспективный характер, были проанализированы истории болезни 512 больных, оперированных в ЭНЦ РАМН с 1957 до 2001 года.

У 256 больных с феохромоцитомами было проведено определение адреналина, норадреналина и ВМК в моче, собранной в течение 3-х часов после гипертензивного приступа. Исследование проводилось лишь пациентам с па-роксизмальной и смешанной формой артериальной гипертензии. Повышение хотя бы одного показателя (адреналина, норадреналина, ВМК) выше значений, обозначенных как норма суточной секреции, выявлено у 223 больных. Чувствительность метода составила - 87,1%.

При определении уровня экскреции катехоламинов у 312 больных с феохромоцитомой, повышение хотя бы одного показателя (адреналина, норадреналина, ВМК) выше значений, обозначенных как норма суточной экскреции, выявлено у 180 больных. Чувствительность метода составила - 57,7%.

Для определения специфичности метода проведен анализ 100 случайно отобранных историй болезни пациентов с опухолями надпочечников коркового происхождения и артериальной гипертензией, у которых в дифференциальном диагнозе была использована методика определения суточной и/или 3-х часовой экскреции адреналина, норадреналина и ВМК.

Метод определения 3-хчасовой экскреции адреналина, норадреналина и ВМК у 59 больных отобранной нами группы показал 13 ложноположитель-ных результатов. Специфичность метода составила -78,0%.

При использовании метода определения суточной экскреции адреналина, норадреналина и ВМК (повышение хотя бы одного показателя выше значений, обозначенных как норма суточной экскреции) у 86 больных этой группы ложноположительный результат получен в 16 наблюдениях. Специфичность метода составила - 81,4%.

Таким образом, чувствительность метода определения 3-х часовой экскреции адреналина, норадреналина и ВМК составила - 87,1%, специфичность - 78,0%, аналогичные показатели для метода определения суточной экскреции составили - 57,7 и 81,4% соответственно. Для сравнения аналогичные показатели определения суточной экскреции МПК составили - 100 и 95,5% соответственно. Если учесть, что у больных с феохромоцитомой превышение референсных значений экскреции МПК отмечали не менее чем на 100%, то единственное «ложноположительное» заключение (превышение на 17% от верхней границы нормы) во II группе больных можно трактовать, как сомнительное.

Статистические различия чувствительности и специфичности определения суточной экскреции МПК в сравнении с суточной и 3-хчасовой экскрецией катехоламинов достоверны (р<0,01). Сравнительные данные о различных методах определения экскреции катехоламинов и их производных приведены таблице 2.

Таблица 2. Чувствительность и специфичность различных методов лабораторной диагностики феохромоцитомы

Метод Парамет| эы, (%)

Чувствительность Специфичность

Суточная экскреция адреналина, норадреналина и ВМК 57,7 * 81,4 ++

3-х часовая экскреция адреналина, норадреналина и ВМК 87,1 + 78,0 ++

Суточная экскреция МПК 100* 95,5 "

Примечание: различия между показателями, обозначенными значками * и +, а также между " и ++ статистически значимы (р<0,01).

Определение нижней границы доверительных диагностических значений МПКдля феохромоцитомы.

С этой целью были статистически обработаны показатели у 24 больных 1 группы (с феохромоцитомой) - у 13 человек с повышенным содержанием метанефрина (1 подгруппа) и у 17 человек с повышенным содержанием нор-метанефрина (2 подгруппа). Несовпадение общего количества больных получено за счет 6 пациентов со смешанным типом экскреции, включенных для обработки данных в обе подгруппы.

С учетом значительного превышения количественных параметров МПК у больных феохромоцитомой по отношению к референсным значениям мы выбрали нижнюю границу доверительных значений в 10 просентилей от среднего значения по каждому показателю. При этом у всех 24 больных хотя бы один показатель МПК (метанефрин или норметанефрин) входил в интервал доверительных значений по отношению к феохромоцитоме. Статистическая обработка полученных данных приведена в таблице 3.

Таблица 3. Статистическая обработка количественных параметров метанефрина, норметанефрина в суточной моче у пациентов с подтвержденным диагнозом феохромоцитомы

Статистические параметры Метанефрин (мкг/сутки) в 1 подгруппе (п=13) Норметанефрин (мкг/сутки) во 2 подгруппе (п=17)

Среднее значение 2458,2 4446,0

Медиана I 2413,0 3157,0

Стандартное отклонение ±1454,1 ±3072,2

25-75% просент. 1358,8-2991,8 2800,0 - 7898,4

10-90% просент. 714,0-4257,0 1528,0-7898,4

Разброс значений 549 - 5625 765-12746

Примечание: референсные значения для метанефрина - 20 - 345 мкг/сут, для норметанефрина - 30 - 440 мкг/сут.

Таким образом, нижняя граница доверительных значений суточной экскреции МПК для феохромоцитомы составляет 714 мкг в сутки для метанефрина и 1528 мкг в сутки для норметанефрина.

Таким образом, лишь 2-кратное превышение нормальных показателей метанефрина и 3,5-кратное превышение для норметанефрина является диаг-

ностически значимым для феохромоцитомы. С нашей точки зрения, в наблюдениях, когда показатели суточной экскреции МПК выше нормальных значений, но меньше нижней границы доверительных значений, диагноз феохромоцитомы маловероятен.

Специфичность метода определения уровня МПК в дифференциальном диагнозе артериальных гипертензий.

Проведено 135 исследований суточной экскреции МПК у пациентов без выявленной опухоли надпочечника. Показанием к исследованию являлось исключение симптоматического характера артериальной гипертензии. Ни в одном из указанных наблюдений не отмечено превышения показателей суточной экскреции МПК в пределах доверительных значений для феохромоцитомы.

В 11 наблюдениях отмечено превышение нормальных значений: в 7 наблюдениях превышение метанефрина (максимально на 56% выше верхней границы нормальных значений - 530 мкг/сут). В 8 наблюдениях отмечено превышение норметанефрина (максимально на 64% выше верхней границы нормальных значений - 705 мкг/сут). Несовпадение числа больных получено за счет 4 пациентов с превышением обоих показателей.

Таким образом, специфичность определения суточной экскреции МПК в дифференциальном диагнозе артериальной гипертензии при введении нижней границы доверительных значений по отношении к феохромоцитоме составляет - 100%. Тот же показатель по отношению к верхней границе нормальных значений составляет - 91,2% (11 ложноположительных заключений из 135).

ВЫВОДЫ

1. Чувствительность метода определения суточной экскреции МПК при феохромоцитоме составила 100%, специфичность - 95,5% в отношении верхней границы нормальных значений и 100% в отношении нижней границы доверительных значений.

2. Нижняя граница доверительных диагностических значений суточной экскреции МПК для феохромоцитомы составила 714 мкг в сутки для метанеф-рина (=2-х кратное превышение нормальных показателей) и 1528 мкг в сутки для норметанефрина («3,5-кратное превышение).

3. Чувствительность метода определения 3-х часовой экскреции адреналина, норадреналина и ВМК составила 87,1%, специфичность - 78,0%, аналогичные показатели для метода определения суточной экскреции -57,7% и 81,4% соответственно.

I

4. Специфичность определения суточной экскреции МПК при дифференциальном диагнозе артериальной гипертензии по отношении к феохромо-цитоме составила 100% по отношению к нижней границы доверительных значений и 91,2% по отношению к верхней границе нормальных значений.

5. Метод определения суточной экскреции МПК является наиболее чувствительным и специфичным методом лабораторной диагностики феохромоцитомы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод определения 'суточной экскреции МПК должен быть рекомендован в качестве основного и обязательного метода лабораторной диагностики при дифференциальном диагнозе у больных с опухолями надпочечника.

2. Метод определения суточной экскреции МПК может быть рекомендован в качестве скринингового в алгоритме обследования больных с синдромом артериальной гипертензии для исключения у них хромаффинной опухоли.

3. Если существует возможность определения суточной экскреции МПК, то необходимость как дополнительного исследования адреналина, норадреналина и ВМК в моче, так и проведения фармакологических проб отсутствует.

4. При показателях суточной экскреции МПК выше нормальных значений, но меньше нижней границы доверительных значений диагноз феохромоцитомы маловероятен.

5. Обязательным является определение двух показателей МПК - ме-танефрина и норметанефрина, определение только одного показателя приводит к 50% вероятности ложноотрицательного заключения при феохромоцито-ме.

Список опубликованных работ

1. Интраоперационная гемодинамика у больных с гормонально-неактивными хромаффиномами. В соавт. с Кузнецовым Н.С., Куратевым Л.В., Бельцевичем Д.Г., Лысенко М.А., Елисеевой Т.С. // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии».5 - 6 июня 2001 г. Москва.

2. Хирургическая стратегия при двусторонних феохромоцитомах. В соавт. с Кузнецовым Н.С., Бельцевичем Д.Г., Куратевым Л.В., Лысенко М.А. // Тезисы IV Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт-Петербург, 1-5 июня 2001 г., стр. 500.

3. Значение метилированных производных катехоламинов в диагностике феохромоцитомы. В соавт. с Кузнецовым Н.С., Бельцевичем Д.Г., Гончаровым Н.П., Кация Г.В., Колесниковой Г.С., Ильиным A.B. // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов, Москва, 30 октября -2 ноября 2006 г., стр. 446.

4. Повышение уровня метилированных производных катехоламинов -патогномоничный лабораторный признак феохромоцитомы. В соавт. с Кузнецовым Н.С., Бельцевичем Д.Г., Гончаровым Н.П., Кация Г.В., Колесниковой Г.С., Ильиным A.B., Мельниченко Г.А. // «Проблемы эндокринологии». - 2007. - №1. - стр. 33-36.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ- артериальная гипертензия

ВМК- ванилилминдальная кислота

АД - артериальное давление

МПК - метилированные производные катехоламинов

КОМТ - катехоламин-О-метилтрансфераза

МЭН 2 - синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа

АКТГ- адренокортикотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ГНО - гормонально-неактивная опухоль

1123-МИБГ- метайодбензилгуанидин, меченный 123 изотопом йода

Заказ № 13/01/07 Подписано в печать 09.01.2007 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

^Х ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 !\Ч '. // wmv.cfr.ru ; e-maihinfo@cfr.ru

Федофомопитома - опухоль in хромлффшнюй теши. продуцирующая большое количество биологически-активных веществ (адреналин, наршфсюипю. дофамину, клинически проявляющаяся синдромом лртерналыюй шкргсшин различной степени выраженности н многообразными метаболическими р«егроЛствами

Считаете*, что распространенность феохромоцнтомы невысока, популяшюииая частота составляет 1 на 200 тыс. населения, заболеваемость - ] наблюдение №12 млн человек и год (1, 5.9, 14,25. 32.50, 30, 1381- Тс« не менее, приблизительно в 1% наблюдения среди больных артериальной гипертонией (АГ) в возрасте от 30 до 50 лет причиной KWcoKoro артериального давления яклкется опухоль хрочаф-финнон ткана (АГ выявляется в популянин у 25%).

Еще боли настораживающими в эпидемиологическом отношении являются аутопсии пне данные На 100 тысяч исследований фсо-хродаиитома выявляется в 20 - 150 наблюдениях [102. 112, 129]. Эта статистические выкладки не учитывают больных, не подвергавшихся Ийтодогоацатомичеекому ккрмш. По сводным литературным лвн-ным в 30 - £0% наблюдений диагноз фсохромоиитомы устанавливается посмертно Таким обратом, встречаемость феохролсоцнюмы в номеди ев НОЙ клинической практике, с нашей точки треим*. подобна айсбергу, боями* чаль которого скрыта под полой

Пишет и с фсохро&юцнтоыой относятся к той редкой категории больных с ЛГ. которым может быть ока»«№ эффективная лечеб-пая помощь. Однако, помошъ должна быть прежле всего своевременная, ди чего гробуегс* рати* диатоетт» этого ябалемшм. У пациентов С нераспознанными хромаффинными опухолями ни фоне злокачественно протекающей АГ 'шею огмечаютея тяжелые, » т.ч, смертельные, сосудистые осложнения в бассейне сердечных н'нлн монголах артерий (6.7, 13. 18. 24. 35, 36. 3«. 4». 61,6S. 69. 7«, 89, 90. 100. 10t. 121].

Трудности ранней диагностики имеют достаточно объективные причины. Самой главной ил ник является отсутствие патогномоннч-нмхсимптомов фсохромодоомы |3.12]. Все клинические проявления и кх сочетания, столь подробно описываемые u мцо1 счисленных ру-коволс1 iwK н научных исследованиях из тему феохроМОЦИТОМЫ, являются неслспифичнымн Дисфункция еныпагоалрсиалоаой системы lie является лишь прерогативой феояромопитомы. "Jtot патофиздоло-гическнй компонент является неотъемлемой частью патогенеза таких распространенных заболеваний, кдк ^сеснциольная гипертония и ней-роциркуляIирная днстомм (5.6.9, 31.40,49. 511 Число эти* больных

ОГрОМНО, D «1**11 с нем. скрининг с использованием ДОРОГОСТОЯЩИХ толичсских методов малоэффективен с финансовой стороны. СкрН-нпщ обис ИСШЦЮШМ всех болып.1Х е артериальной гаперпюие! в поисках новообразований надпочечников в настоящее время ни в одной стране мира не цялпотс* рутинной процедурой. что связано с высокой стоимостью обслсдовашм и огромным числом рольных с АГ [66,76,53.86,93,107. ПО, 12«!

Среди методов лабораторной диагностики хромлффнниых опухолей до последнего времени наиболее часто нспоямотнсь опрсдс-леюк экскрешш алрепалшт. норалренллнна и вопил илминдяп.ноИ кислоты (НМК1 в суточной моче. а также к моче, собранной в течение 3-х часов после приступа повышен ни АД

Чувствительности метода онределеин* елочной икскреннн од-реналнна, иоралреиалнна и ВМК у больных фсохромоиитомон >Чггу-пает чувствительности определения тгих ЮХШГемЯ (фи 3-х часовой -чеекречим н составляет 50 - »2?* {12.21,25.29, 33. 37.43.45, 53,60. 6-1, 84. 95, 116. 125] Метод неснеинфичен в отношении больных с енчпатоздрсиалояымн кривмел неонухолсвого геием На результаты определения может жмпмять ßo.utüoc число фактор*«» (исходное w лнчество мочи, прием гшкпеншвиых препаратов, пиши е высоким содержащим ванилина, наличие почечной недостаточности, предшествующая фили'кекая и эмищюншнлоя игруия). Интерпретацию результатов oiipe.ie.icin» уролнн 3-х часовой экскреции катсхолямннов осложняет отсутствие общепринятых реферснсных значений l'o iy.it-тоты вынужденно сравниваются с нормами суточной экскрешш кате-холаминои. которая является усрелнснтюй. включающей как фазу сна к отдыха, так и фату бодрствовании.

Для исследования свободных катсхоллмннов плээчы (адреналина. иорадрсныика) табор крови необходимо проводить в ыометгт интенсивного опухолевого выброса. Это связано с быстрым разрушением и выведением свободных катсхвлвмииоь И) шннмм (менее I минуты). поэтому надежное л. определения этих показателей крайне мала На современном этапе метод определения свободных катехоламннов плазмы практически не примениекя {30.37.41. 59. 68, 80]

Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что данные об экскреции адреналина, норалреиапннп н ИМ К не есегла являются н надежным фундаментом - в диагностике н дифференциальном диагнозе хромаффинных опухолей

За последнее десятилетие отмечается определенный прорыв в лабораторной диагностике феохромоиитом Рядом исследователей выявлено, 'по повышенный уровень метилированных Производных катехоламииок (МП К) в биологических средах имеет патогенетичсскую связь с хромаффюигоА опухолью. В фияюнтсспш условиях (при отсутствии фсохромоцнтомы} Mí [К образуются в результате инактивации (метилирования) норадреналниа в синаи гнческом про странстлс ферментом катехоломин-О-мстилтраисфератой (КОМТ), Доказало. Что этот фермент вырабатывается клетками любой (как шшвчешнм!, так и 1ненылоче<напва«0й) хром «фф никой опухоли [75. 77, 106] Таким образом, а лабораторной диагностике произошел пкпмшн! скачок - появилась возможность вфцилеши пвтйпю-моничного лабораторного симптома феохромотгтоыы - повышенного уровня МПК Выявление яысокой специфичности метода попылило бы решить еще более насу щную с эпидемиологической точки зрения Проб,тему Нормальный уровень МПК в биологических жидкостях но-тволяет с высокой степенью вероятности отрицать симптоматический генсз гипертонии, связанный с гиперпродукцией катехоламииов хром аффинной опухолью,

По данным многих исследователей, метод определении свободных МП 1С в П.Тйтме обладает высокой чувствительностью и специфичное гью. достигая 95 - 100% [61, 75 - 77, 84, 10S. 106, 124]. В настоящее время о России еще не ПрОМДКЛНСЬ исследования, носвяшепные определению чупет интел ыюсти и специфичности МПК в биологических средах.

Таким образом, существует актуальная проблема ранней днаг-ЮСТЖК феохро.чоинтомы среди больных с Артериальной i micpi «пней. а также не менее насущная проблема дифференциального диагноза и группе болышх с опухолями надпочечника Необходимость современного сравнительного анализа лабораторных методов определения катехоламинов послужило основанием для проведения этой работы

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение ранней диагностики феохромонитом и определение алгоритма дифференциального дналюта опухолей надпочечников

Для решения поставленной пели были определены следующие «дичи исследовании:

I Определить чувствительность и специфичность метола определения суточной экжреинн метилированных производных Kate-холамииоа при дифференциальном диагнозе больных с опухолями надпочечников. 2. Сравнить чувствительность и специфичность определения метилированных производных катсхоламнноа с аналогичными показателями для определения суточной и 3-х чосовоЛ жекреции адреналина, нор одре шипим и ВМК я днфференииальном диагнозе опухолей жцпочечнико«, 3 Определить количественное значение нижней границы доверительных значений суточной ЭМСКрецнн метилированных производных катехоламино® в отношении феохромоиитомы. 4. Установить специфичность метола определения уровня метилированных произведших клехоламинов в дифференциальном диагнозе артериальных гипергензий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В Представленной работе впервые в России на статистически достаточной выборке больных проведен сравнительный анализ различных методов лабораторной диагностики феохромоцнтомы: суточной экскреции МПК. суточной й 3-х часовой экскреции адреналина, иорадреналииа. ВМК, Определена чувствительность и специфичность показателей экскреции МПК по сравнению с аналогичными данными экскреции адреналина, нородреналина И ВМК в дифференциальной диагностике опухолей надпочечников и артериальных пшертеизий Доказано значительное преимущество метода определения суточной экскреции МПК по сравнению с методом определения суточной и 3-х часовой экскрстши адреналина, юрирешнш il ВМК в диагностике феохромоцнтомы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенная работа позволяет рекомендовать определение суточной экскреции МПК а качестве основного метода первичной диагностики феохромоцитом у больных с артериальной пшертензней и обязательным методом в алгоритме дифферент«ИУИОП? диагноза опухолей надпочечников Применение метода в работе ГУ ЭНЦ РАМН позволило значительно улучшить результаты как ранней диагностики фсохромошгтом, так и свести к минимуму ошибки в дифференциальном диагнозе опухолей ящомечниш

Г. ива I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ЛлГнфлтпрнак лнгткпхк финромамитоми

Во введении наш был» приведены неугешнтельные цифры, демонстрирующие сложности как первичной, так и дифференциально!» диагностики феохромочитомы Среди основных причин неудовлетворительных результатов были перечислены, с одной стороны - высокая стоимость скрмпвга тоническими методами (и ошибки » ннтерпрези-пии их результатов), с другой - невысокая чувствительность, а. главное. низкая специфичность лабораторной диагностики изменений, вы-зааииых феохромошпомой. Мы предлагаем взглянуть на дайоратор-ную диагностику феохромонитомы *№рез призму вышеперечислен-них проблем. Для лу чшего понимания обзор изложен в историческом аспекте развития лабораторных методов и функциональных проб, ил которые эти методики опирались,

При феохромошяоме возрастает зкекрсиия адреналина, пород* реиалина и продуктов их метаболизма Ваннлилминдальная и гомо-Й4ИИЛИИОЫЯ кислоты (ВМК и ГВК) являютея метаболитами катсхо-ломи нов. которые образуются л ночках, поэтому' могут определяться только в моче. Механизм образования метилированных производных катсхоламинов (МПК) ■ мстанефрнна и норметаисфрнна ло определенного момента оставался неизвестным

I I. Определение З-хЧясокой жскрецви кятсхолимнноп

По евоеЯ сущности, исследование может бить проведено только у паи не Итон с пороке юмальным типом артериальной гипертонии (после гипертенэнвного ярки}, что уже снижает спектр его применения Чувствительность истода определения адреналина, норадрсна-лнна h ВМК в моче, собранной в течение 3-я часов после приступа no данным разных авторов колеблется в широких пределах - от 65 до 89% (12* 21,25,29,33, 37.43.45,53,57,64,77 84, 95.116,125J.

Па результаты определения может повлиять:

• большое исходим количество ночи в мочевом пузыре на момент приступа (уменьшает чувствительность метола та счет уменьшения концентрации клтехоламинов);

• прием гипотензивных препаратов;

• прием нищи с высоким содержанием ванилина,

• наличие почечной недостаточности; предшествующа* фшическая и эмоциональная иагрутка.

Кроме вышеперечисленных факторов, невысокая чувствительность метода определяется тем. что причины гипертентивного крип у больных с феохромоцитомой могут быть различны. Кроме опухолевой экскрещш клтехоламинов в сосудистое русло. пркшоЯ подъема Л/| может быть высвобождение избытка нородрешшии rrr flpeCHNWтнчсского депо. Bravo E L. и сошт., 199-1, после мочения характера колебаний артериального длвлени* у больных с эссеншшлъной гипертонией и с феохромоциюмой отмстили. что далеко не всегда ге-модннлмичеекис колебания при феохроноемтоые являются пряным следствием увеличенной экскреции катехоламинов опухолью [59| Одним Mi основных факторов. влияющих на колебания АД при фео-хромоцитоме. является наличие значительных депо катехоламинов в окончаниях симпатических волокон. Норадрсналнн, выделяемый этими окончаниями, имеет легкий доступ к рецепторам эфферентных клеток » синапсе Любое раздражение симпатической системы может стимулировать криз, вызванный нейрогенными эффектами выброшенного нт депо норчлренмина. При этом варианте гипергензивиого криза значительною диагностически значимого повышения катехолл-минов в биологических жидкостях наблюдаться не будет. Симптомы, которые привычно связывают с гипержатехоламинемней, по мнению авторов, часто обусловлены патофизиологическим функционирова-ннем симпатической нервной системы, а не повышением уровня катехоламинов крови вследствие опухолевой секреции [59].

Таким образом, метод определения 3-х часовой экскреиии неспецифичен в отношении больных с симпатоолреиаловьшн кризами liconymic*0(o геиеза При данном методе отмечается большое число как .южноположитслышх. так и «шоотрштммк результатов Осложняет интерпретацию полученных данных отсутствие общепринятых рсференсных значений для 3-х часовой экскреции катехолами-ноя Результаты вынужденно сравниваются с нормами суточной экс крецни катсхоламинов, которая является усредненной, включающей фаты «и. отдыха н бодрствования [21.43,116],

1,2. Определение суточной экскренпн КЯТехвлвмниов

Клиническая сущность определения суточной экскреции адреналина. норадрендлнна и ВМК значительно отличаете* от метода определения 3-х часовой экскреции катсхоламинов. В связи с этим чувствительность и специфичность при сравнении этих 2-х методов изменяются разнонаправленно

В первую очередь, необходимо отмстить, что определение суточной экскреции является более чувствительным методом у больных со смешанной и псрснстирузошнми формами АГ. По данным ряда авторов чувствительность составляет 50 - Sí®'« [12,31. 25. 37. 43, 45.53, 57. 64. 77 84, 95. 125|, Тем не менее, мегод может быть НСНМ1ИММН при различных варнак tax течения AT у больных с феохромоинтомой. в то время как 3-х часовую экскреши» исследуют лишь после приступа повышении АД. При скрининге больных с артериальной гипертен

UKft определение суточной экскреции катехоламннов имеет большую специфичность в сравнении с определением 3-Х часовой экскреции Это связано с тем. что при исследовании суточной экскреции нивелируется влияние фактора нарокензмальной экскреции катехоламннов на специфичность исследования Понятно, что такие факторы, как прием гипотензивных препаратов; ванилина, наличие почечной ite-достаточности. физическая и эмоциональная нагрузка, влияют на чувствительности и специфичность этого метола

U. Определение уровни катехоламннов п.ниим

Для исследования катсхолаыинов плазмы забор крови необходимо проводил, в момент интенсивного опухолевого выброса. Это связано с быстрым разрушением н выведением адреналина, норалре-налнна из плазмы (менее 1 минуты), поэтому надежность определения этих показателей крайне мала Чувствительность метода оценивается в 1гредсдах 45 - 70%, специфичность - 76 - «2% [30. 37, 68. 80J. Тем не менее, существуют работы, имеющие исследовательское значение, в которых авторы отмечаю! высокую чувствительность определения катехоламиаюв плазмы (до 9&%). однако при этом I к пользуются методики селективного венозного забора крови на фоне моншорнрования ЛД и с применением провокационных Itpofi (37, 41, 59|. На современном этапе метод практически не применяется.

1.4. Функциональные и .»карешейные пробы

Мы считаем необходимым проанализировать сведения о применяемых функциональных пробах. uc iwmhhu ч для их изложения является то. что с одной стороны, в структуру этих тестон шначально входят методы лабораторией диагностики, с другой стороны считают, что применение указанных проб окалывает значительное влияние на диаг. иостнческис показатели этих методов.

Необходимо отметить, что дополнительные тесты никогда не проводятся на Wime первичной диагностики, а являются средством дифференциального диагноза при опухолях надпочечников, д также в наблюдениях, где проводится поиск ренту ал КНОЙ опухолевой ткани феохромоцитомы, ее метаетаюв иди реиндива опухоли.

Для выявления гормональной вктияностк опухоли КСПОЛМуют провокационные (гнетамнн, глюкагои, метоклопрамнд, физическая нафутка) и подавляющие (кпофелин. троиафеи) тесты Фармакологические пробы, применяемые для диагностики и дифференциальной диагностики феохромошетомы. основаны но способности препаратов стимулировать или подавлять секретно катеходаминов опухолью, ЛИ

6о блокировать периферическое вазопресеорное действие последних [12, 14. 17. 56. 63. 78, 79. 92.103.109. 122. 126. 127, 130. 13IJ. Опасность проведения проб заключается в непредсказуемости величины гипер- или гипотензивной реакции Все больше исследователей укатывают на высокую частоту гемодниамичсскнк осложнений при их использовании В результате длительной дискуссии большинство заторов высказалось за ограничение применения этих проб [17, 56. 63, 78, 79,122. 126, 127. 131] или категорический отказот них [12,14,92, 103ч 109,130)

Наиболее важными показаниями к настойчивому лабораторному определению повышенного уровня катехоломниов (в том числе с применением фармакологических проб) остаются диагностически сложные случаи, когда ato исследование может окатать влияние на лечебную тактику Также некоторые исследователи указывают на необходимость проведения провокационных проб при проявлена па-рокензмяльной гнпертенши после оперативного лечения 116,37,46]

Чувствительность пробы с трипафеном (ац-адреноблоклтором) по разным данным составляет 71 - 89% ]12, 14. 37, 46] Пробу считают положительной. если при одномоментном внутривенном введении 5 мг троплфена внутривенно, после пробной лозы 0,5 мг, происходит снижение систол>тчеекого АД, по меньшей мере, на 35 - 40 мм pi ст через 2 мин после введения С учетом подпаляющей фармакологической сущности тестя (конкурентное воздействие ил уровне рецепторов сосудов), это единственный го методов, не требующий подтверждения .заборагоршими данными, так как он не вличет на уровень шшимаки,

До середины SQ-x годов иегголь гавлнпс фармакологических тестов, особенно провокационного характера (с i не i амином) интрнопе-рдщюнно или в послеоперационном периоде было обосновано объективными трудностями тонической диагностики и высокой смертностью при недиагностнрованной рещдуальной ткани фсохромоцнто-мы Гистяияв является активным медиатором, разрушающим секреторные гранулы опухолевых клеток, и способствует экскреиин каге-холамнно» в кровеносное русло Проба провод!гтея только болтлым. исходим систолическое давление у которых ниже | SÛ мм рт, ст., при отсутствии у них аллергических заболевании или реакций в анамнезе Поел« измерений исходною артериального давления в горизонтальном положении больному быстро внутривенно вводится от 0, ] до 0,25 мл (в зависимости от общего состояния, возраста, массы тела) 0,1% раствора гнетвмина. разведенного в 2 - 5 мд физиологического рас-свора. Первые зри минуты АД измеряется через каждые 30 секунд, затем на 4-ой н 5-ой минуте, Обычно на 30 секунде АД умеренно сиижается, а вкя при положительной пробе, повышается, доспи ал максимума черо J.S - 2 минуты Проба считаете* клинически положи* теЛЫЮЯ, если систолическое ЛД повышается на 40 - 60 мм рт. ст. и более. Обязательным этапом пробы, подтверждающим дин mm фео-хромоцнтомц. является определение 3-х часовой экскреции к ¡nexo-ламинов. Чувствительность пробы, по данным авторов состаялясг 78 - 90%, спи1ифнч1бость п - «2% £12, 14, 17. (311. По мнению большинства авторов, невысокая специфичность связана с полиморфной реакцией на введение гнстамкпа- Из применяемых провокационных тестов, гнетамнновый является наи(к>лес опасным. Его опасность определяется не только непредсказуемый прес сорным или пшотетаа-ным воздействием, но и возможность» скрытой аллергии, возникновением анафилактических реакций или шока. Кроме того, • ситуации, когда тест проводится после операции у больного с подозрением на рез«дуальную хронаффинную ткань. Kï-sa дефицита времени ориентируются лишь на клинические, а не на лабораторные показатели. Это может принести к неправильной интерпретации теста

Более мягкий провокационный эффект у больных со скрытой формой фсохромощгтомы имеет быстрое внутривенное введение гдюкчгона (0,5 - 1.0 мг), который при положительном результате пробы через 2 минуты повышает систолическое артериальное давлеине больше, чем на 35 - 45 мм рт.ст- Тест являете* более безопасным, но менее чувствительным, чем гиетаминовый - 56 - 71% [79,103.104, 126].

Из подавляющее тестов мрорильиий прием клофмкш {кло-иидини) является наиболее популярным, как наиболее мягкий, в плане возможных перепадов АД, но » то же время обладающий диагностической ценностью, Через 48 чков после отмены всех лекарств, влияющих на симпатическую нервную систему, больному назначают 0,3 мг клофелина. До тгого и через 3 часа после берут пробы крови для определения уровня катехоламннов плазмы (о диагностической ценности этого метода см. выше), У больных с АГ. не связанной с феохрочоцитомой, обычно содержание норадренвлина сыворотки ладае» до нормального уровня (ниже 400 пг/мл) иди. но меньшей мере. на 40% от исходного уровня У больных же с фсохрамошггомой HT-та автономной продукции сохраняются высокие цифры кдтсхолл-мннов Однако за последнее десятилетие появилось большое числи публикаций, рассматривающих тест с клониднном. как малоспеин-фнчный [56.63, 78,92,96, (09.127,130]

Таким обратом, фармакологические тесты отличаются либо высокой вероятностью осложнений, либо низкой чувствительностью и специфичностью. Некоторые из этих тестов соединяют в себе оба недостатка (пгетаминовая проба) Применение этих методов требует большого оимгл. в большинстве наблюдений сватано е диагностическими трудностями, обусловленными парамслшшнскнми проблемами.

Ii. Определение экскрсинн метилированных производных кате-юламшюа

Определение уровня МП К а биологических средах использовалось дня диагностики феохромощггомы достатоЧ!» давно Однако лишь в г. Eisenhofer G. и соавт обосновал патогенетическую связь повышенного уровня свободных метаиефрино& риш и наличия хромаффинной опухоли При отсутствии фсохромошпомы л физиологических условиях иорыстансфрин образуется в результате инактняацям (мелимромнна) морадреяхтани л ооплткоА щели ферментом КОМ! (рис. I ). Авторами было доказано, что при наличии феохромоиитомы этот фермент в больших концентрациях вырабатывается клетками опухоли, что, возможно, является адапторкыы механизмом, объясняющим виутршпухолсвую инактивацию колехолами-ион [751

Рисунок t. Схема сшит н мстили ponan»* катехоламнног

Таким образом. яри феояромоиитоме МПК в большом количестве синтезируются непосредственно в опухоли и затем выбрасываются в кровь, Была выдвинута гипотеза, что даже при невысоком уровне адреналина н корадрскалниа, уровень свободных МПК в плазме нрм фсохромошгтомс всегда повышел Так как полученные данные корригировали с лабораторными исследованиями, показывавшими практически абсолютные цифры чувствительности н специфичности определения MIIK. то напрашивается вывод о том. что определение

МПК является основным дифференциально-диагностическим признаком феохромоннтомы. Внгодиш отличием от других фракций кпте-холачинов и ИХ метаболитов, с точки зрения лабораторной лиягности-кн. являлся то, что MI IK являются устойчивыми метаболитами, поэтому itx определение не связано по времени с моментом аиброса гормонов опухолью. В том же исслслованни было показано, что экскреция в кроль метансфртюв IIOC1IT перманентный характер [75]. Ei связи с тем, что МПК не обладают вазоактиышми эффектами, напрямую ассоциировал. их уровень с гипертоническим кризом не имеет смысла. Уровень метанефринов является тггсфатняным показателем опухолевой активности за 24 часа Метод обладает высокой чувствительностью к специфичностью, и. по 1гекоторыч сообщениям, достигает« - 100% [61,75 - 77,84.105.106.124].

В качестве типичного примера прюодны нсследопавие Lindera J W . Kci&cr H R и соавт . 1995, которые провели сравнение чувствительности и специфичности метола определения свободных МПК плазмы, коньюгированиых МПК мочи и исследования суточной мочи на адреналин, норалреналш! и ИМ К Исследования проводили у 52 больных с феохромоиитомой и в 4 сопоставимых по численности (рупии* (всего 164 чел-): у больных с отсутствием гипертонии, с эе-ссшшальной гипертонией, симптоматической гипертонией и стснокардией напряжения При определении уровня свободных МПК плазмы у больных с феохромоцнтомой чувствительность и специфичность составила 100% <!). для КЧПЮПфвМЯМЫХ мочевых МПК te же показатели составили 89 и 85%, при определении адреналина, норадррна-лина и ЙМК в суточной моче - 89 и 82% соответственио Необходимо отметить, что в этом исследовании диагностические показатели (в т.ч. и в моче) сравнивались с рефсрснсными значениями в общей поиуля-UHU 1106].

Немаловажной деталью является то. что метод определения МПК » плазме и моче может быть иснольтоьан у больных без клинических проявлений артериальной гнпертеизкн в тех случаях, когда вероятность появления хромаффннной опухоли является высокой Речь идет о больных с наследствен!» обусловленными вариантами фео-хромошетомы при синдроме множественных эндокринных иеоплазнй 2 типа (МЭН 2). болезни фон Хипнсля-Лнндау. болезни Реклингхау-чеиа, я также о послеоперационном наблюдении всех больных [2. 10. Ih 15» 5#. 72-74. 94. US» 115.116,119,136,137]. Нужно отмстить, что п настоящее время в клинических рекомендациях большинства эндокринологических сообществ определение МПК является рекомендованным для ,1ил1ностическ<мо контроля детей при синдроме МЭН 2

Таким обратом, общим недостатком лабораторных методов определения одре налила и иорапреиалниа в плазме крови. 3-х часовой и суточной экскреции клтехоламннов и ВМК является то, что новыше-нне этих показателей часто встречается при заболеваниях, в патогенезе которых отмечается гиперфункции сшпатоирсиалоиоЙ системы В спектр этих нозологнй можно включить гипертоническую болезнь, иейрощфкуляториую лиетони» с симпатоадрсналовыми кризами, сиилром тиреотоксикоза, а также различные психические расстройства. сопровождающиеся паническими состояниями. Исходя из вышеизложенного. можно заключить, что на основанш! изолированной ^шфоридаоиг об экскреции адреналина п норадреналнна далдо хро-маффннной опухоли ни подтвердить, ни опровергнуть нельзя.

В то же время, лабораторная диагностика фсохромотгтомы, опирающаяся на определение МПК в биологических жидкостях, является значительным шагом вперед Клиницисты получили чувствительный. патофизиологически обоснованный тест, как для выявления, так и для отрицания хромаффкиной опухоли. Тем не менее, остается необходимость дальнейшего изучен»« клинических аспектов этою теста, в частности:

• определение доверительных значении повышения экскреции МПК. характерных для феохромошггомы; анализ наблюдений, в которых отмечается клинике*-лабораторное несоответствие в диагностике феохромоцито

UU, акту альное! ь дальнейшего применения определения суточной экекренни адреналина, норцдренвдниа и RM к, возможность применении метода для пос «операционного наблюдения, превентивной диагностики при наследственно-обусловленных вариантах феохро^юшггочы

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАНЫХ ВОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

С Декабря 2003 по декабрь 2005 гг. в ЭНЦ РАМН предедемо 280 исследований экскреикн МП К в суточной моче. У 145 пациентов похамнием к определению МПК являлось выявление гормональной активности при иалнчин опухоли надпочечников. У 135 больных опухоль надпочечника топичеекнмн методами ие была выявлена, по-катанием к исследованию являлось исключение симптоматического характера артериальной гнлертендни.

Обследование больных проводилось по стандартной нрелоперп-нионной схеме (общий и биохимический анализ крови, мочи, коагуло-грамма. рентгенологическое исследование грудной клетки, электрокардиограмма), по показаниям проводилось дополнительное обще-клшшЧсскос обследование.

Экскреция ыетаиефрииа, иормстянефрина я суточной моче определялась в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ РАМН методом иммулюферменпюго анализа < помощью коммерческих наборов фирмы 1ВЬ (Германия) для мстанефрнна и норметансфршга Суточная моча собиралась с консервантом (вдеоконормальнах соляная кислота) в хололовом режиме (хранение и транспортировка при температуре до

10*С), За 3 суток отменялись все янтнгинертензквные препарат За нормальные показатели суточной экскреции M ПК были приняты значения ддя метаисфршга 20 - 34S мигнут н 30 - 440 мкг'сут для норме-тшкфринп. предложенные фирмой прОШНШПСЯСК, выработанные на случайной репрезентатииной выборке дни общей популяции.

И«ледомяне катсхоломинов: мрешлиш. норлдренадниа, ВМК в суточной моче и в моче, собранной в течение 3-х часов после гнпер-тензкмюго «puta производилось общепринятым химическим методом по В В Меньшикову Сбор мочи осуществляли с применением консерванта - серной кислоты, При сборе суточной мочи на катехо-ламнны в шгановом порядке эа 3 суток отменяли аигигнпертеюнвные препараты и пищу, содержащую »анилин

Для дифференциального диагноза опухолей надпочечника выполнялось определение соотношения концентрация кгьдостгро-нв/актииикть ренина тиши Исследование аыиолняли с проведением маршевой пробы (1 точка - горизонтальное положение после ночного сна, 2 точки - после 4-х часовой ходьбы). Исследование свободного кортизола и АКТГ проводили с учетом суточного ритма (в 0Í,00 и 23-00)

Все гормональные нсслелования выполнены в лаборатории гор-ЮШШЮГо анализа ЭНЦ РАМН (заведующий - лроф HJT Гончаров).

Ультразвуковое ««следование (УЗИ) выполняли в отделении функциональной диагностики ЭНЦ РАМН всем оперированным больным. Кспольюаадн аппараты Не «ten PacfcanJ image Potnl. Agiten« Sonos-5500. сканирование производили конвексными датчиками 2,5 -3.5 ыГц. При УЗИ фсохромоцитома пдочечиикмюв локализации выявлялась как пнюэхогенная {но сравнению с нормальной надпо-чсчнпконой тканмо) опухоль округлой нли овальной формы В большинстве наблюдений ткань пораженного надпочечника на УЗИ не определялась. Структура феохрозюцигомы была гетерогенной, что связано с наличием опухолевых кровом.злняннй и некрозов Чувствительность метода a выявлении всех опухолей составила - 95.7% Было отмечено 2 .зожноотрнцательных наблюдения. I - при альдостеромс менее ] см в диаметре, и а I наблюдении отмечена неполная диагио-стика - не была выявлена параганглиома с контрлатсралмюй стороны

Компьютерная томография (КГ) выполнена на догоспитальном этапе 34 больным. Исследование проведено но »кету жительства нли в крупных медицинских центрах г. Москвы- При КТ фсохромониюмы выявлялись, как образования в проекции надпочечника гетерогенной структуры, округлой или овальной формы, в части наблюдений выявлялись кальцина ты в опухоли Средня« ПЛОТНОСТЬ фсохромошгтом составила 28 - 40 ед Haunsfield

Магнитно-рсзонаденая томография (МРТ) выполнена v 39 больных, опернрованных по поводу опухолей надпочечников (заведующий - д.ы и. A.B. Воронцов). Исследование проводилось на гомо1ра-фе Siemen* Magnctom Impaci |салряженкостыо магнитного поля I Тл н включала в себя следующие диагностические последовательности Т2-фроипы1и1ые срезы толщиной 4 - 5 мм, TI-аксиальные срезы толщиной 4-5 мм, Т2-аксиальные срезы толщиной 4-5 мм, Т1-фрогтгошиые Срезы ТОЛЩИНОЙ 4 - J ми, Ti- w ТЗДроитадыюе л аксиальные срезы с подавлением сигнала от жировой клетчатки. При МРТ фсохромонитоиы имели характерный вид. связанный с особенностями васкудяркишш опухоли. Участки змеевидной формы, соответствующие высокому кровотоку, чередовались с тонами высокой интенсивности сигнала в участках солидного строения На Т2-итвешенных изображениях отмечена высокая интенсивность сигнала При KT и МРТ чувствительность в выявлении опухолей составила 106%

Наибольшие диагностические трудности представляли случаи виекадпочечинкового расположения феохромошпомы Обязательными исследованиями при неясной локализации являлось УЗ И сердца перикарда), моченое« пузыря. MPT с исе.'кдовлнием ларапертебраль-ных и паравортольных тон на аксиальных срезах Дополнительным методом ям уепннлени покаднзмнш опухоли шиш сциятягр«-фня с м ста й о дбе ктч гуакидни о ы. меченным I111 Исследование выполнялось в лаборатории радноизотопноЯ диагностики Московской Медицинской Академии им И М Сеченова (заведующий - к м н, СП. Паша) Метод применен у И больших В 3 наблюдениях, когда опухоль были выявлена прн атом исследовании, оперения молтяерлнла правильный диагностический результат В одном наблюдении отмечен ложноположнтельный результат.

Подтверждение локализации опухоли 2-мя визуализирующими методами мы считали достаточным для топической диагностики фсо-кромонитомы

Мохехуллрно-генстичсга« шадамие проведено в лаборатории молекулярной генетики молекулярно-генетического научного нентра РАМП (заведующий - проф Д.8 Залетаев)

В отделении эндокринной хирургии ЭКЦ РАМН (заведующий - л ч н Кузнецов Н С.) былн прооперированы 46 плинентов с опухолями надпочечников и «брюшинного пространства. Оперативное лечение проводили под обшей многокомпонентной анестезией, у 32 из ■16 оперированных больных (69.6%) в качестве оперативного досту па применяли снрола зоракофренотомню. с лева - люмботомию в положении I» боку. У 14 больных (38.4%) выполнено эндоскопическое удаление опухоли (6 набподоний - альдостеромы, I наблюдение -кортнхостсрома. I наблюдение - адренолшюма, 6 наблюдений - с гормонально-неактивные аденомы надпочечника)

Всем больным выполнено плановое гистологическое исследова-кие в лаборатории патоморфодогнческого анализа ЭНЦ РАМН (заведении й - проф II,В.Юшков) Использовалась окраска препаратов гематокендниоы и эозином по принятой методике ("Микроскопическая техника» под ред. Д С Саркнсова, Ю.Л Перова, М , Медицина, 1996), Для верификации корхояых структур использовали окраску су-даном-1Ц или Суданом черным. Диагноз формулировался а соответствии с международной гистологической классификацией опухолей ВОЗ в редакции 1983 года

Из 145 больных с опухолями надпочечников и зэбрюшинного пространства оперированы 46 пациентов. Возраст оперированных больных варьировал от 9 до 75 лет. в среднем составил 41,3 года. Среди оперироаанных больных было 27 женщин (58,7%) и ]9 мужчин (41.3%). Оперированные больные были разделены на две группы в зависимости от гистологического диагноза <табл. I).

Таблица 1. Характеристика обследование ÈÛ.iuhjï

Число Фолкиых ябе. % ¡rác. % a fie %

Веет) 4« J00 24 52.2 22 47,S

МуЖч шш 19 41.3 11 45,7 8 36,4

Жсншины 27 58.7 13 54.2 14 63,6

ФХЦ 24 52,2 24 1<W — —

Синхронная ииеяадпочеч-HHKjOUI локализация ФХЦ 3 6.5 3 12.5 -

Альдостсрома 7 H¿ — 7 31,3

Кортикостс-рома I 2.2 - 1 4.S

Адрсиокер- ТИкаНЬНЫЛ S 10,9 » 5 22,7 гно б 13.0 - 6 27,3

Личфоеархо- j 2,2 - - i 4.Í

Л|К"1<1.'ННЮ- I 12 - 1 4,5

Рак почин t 2rî « 1 4,5

Средний »э-раст (лет) 41.3 37,8 44,3

I групп.i - 24 пациента, у которых при гистологическом исследовании выявлена хрочаффиннм опухоль. Возраст больных варьировал от 9 до 75 лет, в среднем составил - 37,8 лет Ил mix было 13 женщин (54,2%) и 11 мужчин (45,7%). У всех больных I группы отмечена иалпочечинковая локализация феохромошпомы. в т.ч. у троих детей отмечено синхронное внсналпочсчннковос поражение V двоих мальчиков 9 и И лет дополнительно были выявлены иараганглиомы. у девочки 16 лег хромоффинная опухоль мочевого пузыря

II Группа - 22 пациента, у которых удалены опухоли надпочечников коркового происхождения (21 наблюдение), либо забркнпннные опухоли кнеиадяочечннкового few» {J наблюдение)- Возраст больных варьировал от 11 до 67 лег, в среднем составил 44,3 года. Из mix было 14 женщин (63.6%) и 8 мужчин (36.4%). При гиетолоппе-ском исследовании в этой группе больных были выявлены' аденомы коры надпочечников с клиника-лабораторным синдромом первичного гинеральдостсронизыа - 7 наблюдений, аденомы коры надпочечников без клнннхо-ллбораторных признаков гормональной активности - б, вдреиокортикальный рак - 5 наблюдений, лдеиома коры надпочечников с клиинко-лабораторным синдромом гиперкортниизма - I наблюдение, лимфосаркома надпочечника - I наблюдение, адренолиномв -I наблюдение, рак почки - 1 наблюдение.

В указанный период проведено 135 исследований экскреции МПК я суточной моче у пащгентов без выявленной опухоли надпочечника. Показанием к исследованию являлось исключение симптоматического характера ЛГ, Исследование выполнено 89 женщинам (65,9%) и 46 мужчинам (33,1%)- Средний возраст составил - 44 J года

Методы статистической обработки данных

Статистическая обрабогка данных проводилась при помощи программы SPSS for Windows 11.5 (SPSS inc., USA). Использовали критерий Манна-Уктин для сравнения яганкиищ выборок, тест Унл-коксона для сравнения связанных выборок, расчет коэффнцнеггта ранговой корреляции Спнрмсна Для сравнения нескольких независимых выборок использован тест Крускала-Уодпиеа. Дна сравнения относительных показателей использован критерий у? (хн-квадрат ) н двусторонний точный критерий Фишера. Критический уровень »начимоетн при проверке статистических пннисs принимали равным 0,05.

ГЛАВА 3, РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ II ИХ ОБСУЖД ЕНИЕ.

3.1. Чувствительность и специфичное!«, суточной жсмргии» МПК к . j иффс[1 с пика. i mi (im якииои ооуылсй .thon 145 больных с опухолями надпочечников и табрюлпнпюго пространства оперированы 46 пащкнтов. Таким образом, оперативное .течение было показано больных, обследованных по поводу опухолей забрюшишюго пространства Возраст оперированных больных варьировал от 9 до 75 дет, в среднем составил 41 ч3 года. Среди больных было 27 женщин (58.7%) и 19 мужчин (4 Оперированные больные разделены ив две группы (табл. 1).

В I группу включены 24 паадеитв, у которых при гистологическом исследовании выявлена хромаффнннвя опухоль, Возраст больных варьировал от 9 до 75 дет. » среднем составил 37,8 лет, Среди больных было 13 жетцнн 1.54,2%) и 11 мужчин (45,7%). У всех боль-пых в I группе отмечена иадиочечннковая локализация феохромопн-томы, в т.ч. у троих детей отмечено синхронное вненадпочечннко-вое поражение, У двоих мальчиков 9 и 11 лет дополнительно выявлены пврагоиглномы, у девочки I б лет - опухоль мочевого пузыря

В состав II группы пойми 22 пациента, у которых удалены опухоли надпочечников коркового происхождения (21 наблюдение), либо забрюилшние опухоли вненадпочечннкового гаки (I наблюдение).

У всех больных е феохромоцитомой отмечено увеличение хотя бы одного ni показателей суточной эхекрешш МП К не менее чем на 110% по отношению к рефсрснсному значению верхней гранили нормы (нетанефрин 20 - 345 ыкгЧут. норметансфрни 30 - 440 нкг/сут). В среднем превышение уровня МПК по отношению к верхней Гранине нормы составило для метанефрниа - 456%, для нормстансфрнно -574%. Максимальный уровень превышения верхней границы нормальных значений для метанефрниа составил 1654%, для иормста-нефрииа 2964%. Таким образом, чувствительность метода составила 100%.

Нами установлено, что повышение уровня норметаиефрина при нормалысых значениях метанефрина выявлено у L1 паинентов [ группы И наоборот, повышение уровня метанефрина при нормальных значениях норметанефрипа выявлено у 7 больных. Повышение обонх показателей отмечено только у 6 пациентов

Из этого наблюдения следует, что экскреция N11! К может отражать преобладающий пгл экскреции катсхоламннов опухолью. Так. ли » опухоли преобладает СППП ал решит ira. то отмечается повышение суточной экскреции метансфрина, если преобладает опухолевый синтез норадрсивлнпя. то »отрастает лкеврения норметанефрина, Hpll смешанно« типе опухолевой продукции - возможно повышение обоих показателей МПК

В противопоставлен!« этому тезису необходимо напомнить. что многочиеленные попытки определить преобладающий тип опухоле' кой секреции по показателям экскреции адреиолика и норадрснаднна были безуспспшы [4, I6, 22, 23, 35, 39. 44. 52, 55,60. 7I. 8*. 9S. IOS, í Í7, 139/. Объяснение атому факту исследователи находили в нссне-цифнчноетн вышеперечисленных показателей и зависимости их от многих факторов: патологического функционирования вегетативной нервной системы, нару шения регулжщт гемод/гнамикн и т.д. В гкка-торых наблюдениях дд* 1и1траопсрациониого ведения больных сведения о преобладающем тете секрешгн являются достаточно важными и могут ломит на шеетемюлогическуто тактику 7'ак. моролреиалм-новый тип секреции характеризуется более выраженным влиянием па артернвлмюе давление, амплитуду тахикардии, лрнгмогениость: пре-обладшшс выработки адреналина более опасно с точки зрения возникновения браднкарднн, при этом менее агрессивно вазопресеорное аощействие J IS, 19. 25.28.34,42, 48,60, 67, Я], 87, 9], I П. 114. 120, I23,I32, 133|.

Патофизиологическая природа iWработки и экскреции МПК делает эти показатели более специфичными в отношении прогноза преобладающею Tima опухолевой экскреции, так как повышение этих показателей характерно только лишь для опухолей хромаффнниой ткани,

В нашем исследовании невозможно было оценить характер опухолевой жират в зависимости от локализации опухоли Три ita-блюдення вненадпочечннковой локализации синхронно сочетались с додпшгечмдеовиы иормдаивем. при этой 6мл отмечен смешимый характер повышения показателей «скрипни МПК. Это направление исследований в будущем мы считаем перспективным

На практическом уровне мм столкнулись с заблуждением, когда по различным соображениям (чаше финансовым) определялся лишь одни показатель эксхреиип МПК Приведенные нами данные о вот-можном преобладании акскрецни одного показателя объясняют бессмысленность и неправильность такой постановки вопроса,

У 6 больных 1 группы не отмечено повышения ЛД, они были обследованы с предварительным диагнозом «гормонально-неактивная опухоль надпочечника». Таким образом, синдром артериальной idиертеитин был выявлен у 75% больных с фсохромои КТО МОЙ - Рикр клинически «немых» фсохромошгтом варьировал от 4,5 ло I t см, средний ралмер составил 7,4 ± 2,0 см. Приводим клинические наблюдение Ä I,

UNWÑ Р., 47 лет. находится в хирургическом отделении с N 03 05 по 10 04.05 с входным üuowojom: мрм! ЛМа№ надпочечника.

Сопутствующие забояввапия: Эпилепсии Синдром внутричерепной мтертензии Энцефалопатия сметанном .vue за Хронический бронхит курильщика Эмфизема или Хронический панкреатит Нарушены с толерантности к ганках

При поступлении жалоб не предъявляет Из анамнеза; у пациента с 2002 года эпилепсия с приступами от I posa в месяц до 1 раза в 3 месяца. принимает фенобарбитал. В ял*шре 2004 лн)а траппа припои почни с ее разрывом при natfcnuu * этпептическом приступе Была произведена операция по ратанию дефекта правой почки. «мнмю кровотечения При контрольном обследованы и в ноябре 2004 года на È4PT органов заИрюшннного пространства сяуюйПО выявлено образование левого надпочечника б) S X 43-7 мм i опухоль приыыкает к верхнему полюсу левой пачхи. притыкам к левой ножке диафрагмы, мне «и неоднородную структуру контуры четкие, неравные При гормональном обследовании по месту жительства в январе 2005 года отисчени повышение свободною кортиюла крови до 920 лидггу'т (И - ¡23- 626}

При осмотре - состояние удовлетворите*Ыюе Кожные покровы обычной окраски Астенический тип тЛюс.тожемия Рост - Пб см. вес - 64 KA ИМТ • 20.6 кг/м* Подкожнс-жнровая клетчатки pot-вита умеренно, распределена равномерно При пальпации периферические шмфатические щи не увеличены, бпболгппнны Грудной клетка бел rruduuou деформации, симметрично участвует н акте дыхании H легких ослабленное дыхание, единичные сухие хрмтш. Границы легких о пределах нормы ЧДД - ¡6 л t лшн Область сердца ituty-ально не изменена АЛ 110'"'О ми рт ст. Пулы: - уд в мин. ритмичный При аусуу'ьтацип тоны сердца глухие Отеков нет Живит симметричен, при полымцнн мягкий, безболезненный Печень не выступает из-под края реберной дуги Л h неиспускон ие свободное. безболезненное ) - Í раз в сутки, ÍJÍumoeuánuM железа пальпируется в типичном месте, мягхо-зласти ческой консистенции, бабояезнтння

При лабораторном обследовании отмечено нарушение толерантности к глюкозе, ко ипенcupoeaiо<ое диетотерапией Других отклонений не выявлено При инструментам nom обследовании выявлены следующие отклонения ыфизема легких но результатам рентгенографии. внутричерепная гнпертензия (МРТ головного мозга, консультация невропатолога/

УЗН надпочечников правый не увеличен, однородной структуры. объемных образовании не выявлено В проекции левого наг'нтчеч-iiuKíi объемное образование неаднпршйшù структуры, средней зхо-геююстн. с обширными жидкостными зонами, общим размером 6 8 х S. 4 ем.

С'цинти.'рафия надпочечников с метабодбентч.уанидююм V:t карты »er ярамаффинпого образования левого надпочечника (феохро-.иацитама) (рНС. 2/

При гормональном обследовании в ЭНЦ РАМН АКТГв a" - S9 »¿мл, « 23я. 103 пг/мл (100 - 60 0).

Ce кортaat í**- 133 нмояьй (123-62$, 2f - 106 нмяы/л (46389) Kopmujoi cymomtoà мочь 209 нмояьЛ! (}20-400).

Рисунок 2. Больной p., 47 лет, саинтнграфии надпочечников с 1Ш-МИБГ. •*' í! i 1 Ф * ; J \ с » ;

04 04 05 - операция ¡евостороннмн люмГхтитт ¡сяосторон-кяя одр енап эк то и ил с otryxaiMO Отмечены интратерацнонные ко-1с6ання 'X иодималгияЦ характерные для фсахрошо^итомы при повороте на бок и на tmane пашюторнол) воЮснстния на дантоль от

JO» повышение АД (сиатгодычеехо* AJI MMltumw до 220 uu ргп cm). посте пережатия центральной еепы левого надпочечника ые-ншчитеяыны /йо «S0 Мм рт cut ) M кратковременная (3 мин.) гипотоник.

Посзмопврацхюнное течетн гладкое, рана мжняа первичным натмженнем, сим/толиш »¡¿иЬпочечникоeaû n едвананю чно саг и нет На 6-е сутки в i«touстворшя мыюлг состоянии больной выписан со «mtuN.

Гистологическое заключение опухать имеет строение фео-хроыщитомы (двсм/мпаехеированыге вариант)

Приведенный клинический пример является наглядной иллюстрацией высокой чувствительности метода определения суточной экскреции Mil К. Каталось бы, что при отсутствии клинических проявлений гормональной активности никакого значения точный диагноз не имеет У данного больного оперши* была неизбежна in-за размеров опухоли надпочечника и онкологического риска Тем не менее, предоперационная подготовка с применением ДОХСПОЗЮи у больных с •■•немой." формой феохромоцнтомы снижает риск нитра* н послеоперационных осложнений J8, 12, 34, 84. 91,97. ПК, 1351- !>то связано с уменьшением времени н амплитуды гипотонии после пережатия центральной вены иадпочечинка

В качестве комментария к приведенному клиническому примеру необходимо затронуть вопрос о причине отсутствия клинических проявлении гормональной активности опухоли. С одной стороны опухоль является явно функционирующей (осуществляется захват IIU-МИБГ, отсутствуют мокро- и микроскопические признаки массивного опухолевого некроза), тем не менее, клинических ироявлений mtlep-катехоламинемии не отмечается, за исключением иеснеиифичного признака нарушения толерантности к глюкозе. Мы предполагаем, что виутриопухо левая инактивация адреналина H иорадренадииа г процессе метилирования при участии катехоломин-О-метилгрансферазы является адалторНИМ механизмом Метилирование катехоламниов, не влияя на синтез адреналина и иорадренализта, изменяет характер опухолевой жкрепш в пользу неактивных чета- и норчетонефрнио,

С практической точки зрения бывает трудно объяснить, как опухоль больших размеров (5 см к более) может протекать бессимптомно. В нашей практике есть наблюдения, когда манифестация клинических проявлений феохромошттомы размером 10 см отмечена за 2 - 3 месяца до постановки диаг ноза На ранних этапах изучения хром аффинных опухолей, среда причин позднего проявления клинической картины гнперкатехоллмикемин отмечали внутрнопухолевые кровоизлияния [16. 23, 26. 27. 99. 122}. С нашей точки трения «о нелогично. так как кровоизлияние не может обменить длительное скрытое клиническое течение феохроыощггомы. Существует другое предположение, что при злокачественном характере роста снижается днфференцкро&ка хромаффинных клеток и. как следствие, утрачиваете* возможность синтезировать катехоламнны (Ii. 20, 26, 47), Мы считаем это маловероятным, потому что, ких пролило, в процессе роста опухоли клинические проявления птеркатехоломннемни возникают в поздние сроки и нарастают по интенсивности. Не лишено здравого смысла предположен)« о массивном опухолевом некрозе за счет ишем1Р1ескэ1Х изменений [13, 70, 85, 99] Приводим клиническое наблюдение .»2,

Больной П., 2 t .wW, (ясшгн.чь Камчатки) находился в хирурги-ческам отделении с II О/ 06 по 12 02.06 с диагнозам С'индром mim-жестасююй эндокринной неоплатны 2А типа Феохро «ojfuino.mii левого надпочечника Медуллярный рак щитовидной железы TtHiMx

При поступлении лгитоб не предъявляет, Однако « течение последних 2-х яеы отмечает кратковременные (до 3 - 4 мин.) приступообразные подъемы артершиьного давления do 220U20 им рт cm , купирующиеся самоатжтсяыю. сопровождающиеся учащенный сердцебиением, головной болью, беспричинным страхом, ощущением пвнутренней дрожинрофугным потоотделением Частота приступов ota 2 до 3 pal в rieuu В октябре 2Q0S года (tu 4 Mtcxifa (to .х»с-пчтализации а ЭИЦ) огпмыти приступ петрил болей в поясничной области с иррадиацией в лопатку Боли продолжались до 1 недели. Схюровождаикъ субфебриштетаи С много лмиента кыша/писанных приступов подьсчов АД не быго Оольнои был обследован по месту яланеЛФСтю по поводу мноеоухимычз tafia проиу*сдена пункцион-ная бч&псия - выявлен медуллярный рак При сборе семейного анаше-ia выяснено, что по материнской линии выявляется медуллярный рак u(umoauduoû желпы. случаи в не тп ной смерти в молодой яоь росте но фоне церебральная» ммрмяв

Направлен в онкологическое учреждение А Москлы. где после дообследования при У'Ш в обеих долях щитовидной желсуы выявлены гиптхогенчые участки неоднородной структуры с нечеткими контурами, с мелкими пючечныт гтерзхогеннииы юначи paiue-ром справа 4.5 cu. слева 2.2 см « ¡диаметре оба ума с твышепной интранодулярной васкущпчацией при цветном ttanítiеровском картировании кровотока Отмечается увеличение регионарных лимфатических плов в боковых треулиытках щей. паратрахеаино и в средостении до 3

По àamuM AT н MPT яыяя.кно опухоль мш надпочечника 4 си н Оиаметре.

При генетическом исаеоовашш выявлена мутация TGC—tC'GC в 634 кодом 10 жюна IŒT-протоонкогено

Для проведения первого этапа хирургического течения - ictro-cmopotineù а <)р et ra] лай au ни болыюн itepeeeden « ЭНЦ РАМП

При осмотре - состояние удовлетворительное Кожные покровы обычной окраски Астенический тип телосложения Рост -ISO см, вес 60 кг. Подкожно-жировая клетчатка развита умеренно, распределена равномерна В проекции щитовидной же teуы пальпируются плотные бугристые об/гаювания 4 и 2 см При пальпации пальпируются уве личенные лимфатические узяы на шее в баковых треугольниках и надключичных областях до 2 см в диаметре. послитые, безбо чезненше Грудная метка без «ндимоб деформации, симметричж» участву ет в акте дыхания В легких ослабленное дыхание, единичные су,хне хрипы Границы легких л пределах нормы НИД /б в 1 мин, (Кгшсть сердца витально не нхченена АД J00/70мирт cut Пульс - 72 уд. и мин, ритмичный При аусхулыпации таны сердца глухие Отекав нет Живот сим.иетричен. при пальпации мягкий, безболезненный Печень не выступает ил-под кран реберной дуги Мочеиспускание ceo6oitHoe, безболетеипос, 3-5 рал в сутки

При лабораторном и инструментальном обследовании отклонений не отмечена

При гормональном обследовании в ЭНЦ РАМН Экскреция в суточном моче В M К 4,1 мг/сут (0 4-154), адреналин -И мигнут (2 ■ 20), нора/>реиалнн 3! мкгЬут (10 - 60), ,ucm«. нефрин 2$1 мкя?сут (20-345). нористанефрин - 371 мкяЬут (30-440),

Ире до и ера ционна» подготовка 2 м.* доксакишю 1 раза « день в течение 7 дней Колебаний АД и илме/нгния субъективных ощущении больной не отмечает

05 02. Об операция левосторонняя зюмботомия. левосторонняя адренаикто.чия с опухолью Ннпцмоперащюнных колебании гемодинамики. характерных для греохро.иоцшпомы, не отмечено Макропрепарат опухоль 4с. ив диаметре, предснишлена платной фиброзной тканью с кашицеобразными участками рахиягчения По периферии тонкое psi мм) оканлиент серо-вишневого цвета

Ги cm о лаги че скос заключение основной массив опухоли (центральная часть/ представлен очагами некроза, с участками организации в фиброзные структуры Неишчительный по размеру периферический участок рпухоки iiueem строение <ptjохромоцынюмы умешанный вариант)

Послеоперационное течение гладкое; рана зажила первичным натяжением слиптомон нодпочечншопай недостаточности ист На сутки в удовлетворительном состоянии больной переведи ir онкологическое отделение для прошения 2 imana хирургического течей«*.

Приведенное клиническое наблюдение подтверждает возможность массивного некроза опухоли (очевидно - трофического характера). Несмотр« на отсутствие повышенной экскреции МПК диагноз феохроиощггомы не вызывал сомнений (но данным анамнета и генетического исследовании) Тем не менее, на момент гормональною исследования экскреции МПК морфологического субстрата для выработки клтекодамннов не было, чем и объясним ложноотрицательный результат (клиническое наблюдение не входит в состав I группы).

Еще одна больная ш группы больных с феохромоцитомой длительное время наблюдалась по поводу «гормонально-неактивной опухоли» надпочечника (на основании нормальных показателей адреналина, норадреиалииа и ВМК суточной мочи) и «зссенииальной» (?) гипертонии Данной больной оперативное лечение было предложено при размере опухоли б см, когда при обследовании было выявлено повышение суточной экскреции норметаисфрнна в 4 раза

Необходима отметить, что ЕЮ данным литературы отсутствие повышенного АД при феохромоцитоме tie превышает 16% и колеб-летев от 6,4 до 9.5% [8, 21. 25. »4, 102, ] 14, 124] В Нашем исследоваНИИ удельный вес клинически «немых* наблюдений составил 25% Мы сви швасы этот факт с ручиишвц качества днфферспшшшюГО диагноза опухолей надпочечника при применении метода определения суточной экскреции МП К.

У 5 больных 1 группы была определена экскреция МП К в сроки не менее 1 места после проведения оперативного лечения- Во всех наблюдениях уровень МГ1К был пределах нормы В святи с малым числом наблюдений мы считаем подведение итогов несаоелренен-ным, однако продолжение исследования в этом направлении является перспективным Большинство авторов считает, что метод определения МПК в биологических жидкостях является методом выбора при диспансерном наблюдении бошных с наследственными вариантами фео-хромопнтомы, при наблюдении за послеоперационными больными с высокой вероятностью реакднеа. метаетазирокаиия. коитралвтераль-иого поражения f2, 10, 11,58, 72-74, 115т 119,136.Ш|. Вираж МПК позволяет определить оптимальный срок оперативного вмешательет-ва Приводив! клиническое наблюдение ,\iJ.

Больной В, 42 лет. находился в хирургическом отделении с i0 01.05 по 2~02 05 с диагнозом: Множественные храмаффынные опухоли Феохромоцитома правого надпочечника Рецидив фсохромо-цитомы левого надпочечника Вненадт/чечниковак хролшф^/иноми парааортальной области (опухоль ({укеркондлм! Сшттаяютическая артериальная гипертеилия, чедико-иентозная компенсация Дисцчр-куляториая у/ецефолопатня

Полем с Í97S года, ко,На впервые стал отмечать появление приступообразного повышения АД, сопровождающегося повышенной потливостью, сердцебиением, головными болями, общей слабостью Лишь в 1986 году а хирургическом отделении института эндокринологии посттлен диагноз хромаффинной опухоли, выполнено }~дале-ние тршшт (г проекции Ц поясничного но хвате справа tío данным гистологического исследования - злокачественная параганг-яиома с выраженной аигионнвтией. В 1988 году, в связи с рецш^ивом клинической картины Заболевания, при обследовании вылезет фео-хромоцито.ш! левого мнМочечнhau Выполнено удаление anyxoiu левого надпочечника с оставлением коры По данным окончательного гистологического исследования - феохромобяааюома левого ладно» чечника с выраженной ангчоинвалнеи В 1992 году в связи с рецидива» клинических проявлении артериальной ,-ипертензин повторно обследован в воротах левой почки выявлено образование размерами J.5 X 2,5 X 2,4 см, расцененное как рецидив опухоли левого надпочечника От предложешюго оперативного лечения бальной откопался В последствии пациент не обследовался, лечился самостоятельно, «¿м-mBttuaaraWCWf, бег положительного эффекта За последнее время отмечает выраженное ухудшение состояния, приступообразное повышение АД (max 220/150 мм рт ст.), сопровождающееся головной болью. дрожью во всем тел*, повышенной ишялмослпю В 2002 г находимся на стационарном лечении в терапевтическом отделении ЭНЦ РАМИ При обследовании m данным УЗИ зобрюшинного пространства, » проекции правого надпочечника выявлено обраювание paw ерами 3,3 х 2,6 X 2,1 с.и. неп/нкшлышй формы, пониженной эхагеннасти ß воротах левой пачки по прежнем}1 при УЗИ и МРТ определяется образование paiuepa.uu 3. S я 2.7 х 2. ? см, с нечеткими контурами Ткань лево?а иасНнгчечника не низуализируется В области тс\а правом шп>-почечника определяется образование Неправильной формы, с четкой капсулой размерами 3,! je 2,2 х M ем

По данным гормонального исследования суточной мичи л 2002 году адреналин, норадреналин, В МП * пределса норлгы В отделении пациенту проводилась терапия а-блокаторалт (доксазозцн 6 мг/сут), ß-Afumamopavu. на фоне которой АД стабилизировано мн нормальных значениях Бальному планировалось оперативное лечение, однако в свят с обострением Язвенной болезни ¡2-ти перст ной кишки пациент выписан из стационара на амбулаторное долечивание, с рекомендациями повторной госпитализации на которую пациент не явился Амбулаторно а-блокаторы не припнчал

В оскабре 2005 nuki а связи со значительным ухудшением состояния (появлением периодов стойкой слабости, сопровождающейся гипотонией). стойкой ¡н;m/п»)оспособпостью повторна обратился и ЭНЦ При обследовании. >ю данным УЗИ, МРТ сцинтыграфич с i11'-МНБГ, позитрОнно^миссионной томографии (ПЭТ) отмечается увеличение размера и изменение характера onyxo.teao.v процесса

При УЗИ и МРТ в проекции правого надпочечника определяется образование состоящее из 2 умовi общим размерам Í.0 х 3.0 х 2,6см, с нечетками контурам, пониженной эхогенности, слева в области парат левой почки onpetbeviemcM обракчгаши; р 5.2 X 3.6 s 3,2см. состоящее из двух умов О. J.Jcu ы 1,6си, с нечеткими к<»¡турами, пониженной TXttJvHuocmu lo данным сцшиниграфчи всего mе ла с '^¡-МИБГ определяется патологическое накопление РФП « области ворот левой почки, и в проекции нижнего отдела умбипюниьмай обюсти брюшной полости (на уровне LS}.

По йтж« ПЭТ на серии томограмм всего тела определяются очаги патологической гиперметабо.личесжой активности в проекции правого и левого надпочечников и в проекции LÍ (рис. St

Рнфюи 3, Больной В-, .ют, лоцпронноомисснонпли томография: I - IMKOII.1CIIW в левом надпочечнике; 2 - накопление » области бифуркации аорты (орган Цуксрканлл*)

По данным гормонального исследования суточной мочи мета-нсфрин 163 мкг/сут (20 - 345), норме тане фрин 3438 мкг/сут (30 -440i. ВМК - 15.1 мг/сут 10 4-15-4). адреналин - 14 мкг\сут (2 - 20), норадрсналт S3 мкг^ут (10 - 60).

В отделении начата терапш а- и ß-б.юкиторипи на фоне ко-торых АД стабилизировано на нормальных точениях, исчезла проявления гцповойемии. состояние пациента значительно улучши-ЮСь

Таким образом, предоперационный диагноз сформулирован cíe-дующим образом множественные хроааффинные опухоли фсохро-моцшпома npaeo.ro надпочечника. Рецидив феахромоцнтомы левого надпочечника Вненадпочечниктая хроиаффинима парааарталыюй области (опухоли ЦукерканАля). Симпто матическам артериальная гинертетия, исдикаментщния компенсация Дисциркуляторная энцефалопатия

14 03 2005 г больному выполнена операция - топчиьная а дрена ■ лзкто пая с опухолями обоих на)почечник<н! ацлереиенныт бокавы.ии ^¡ступами Интраоперацнониое течение типичное Дм храмаффап-ныл опухолей Из особенностей операции - выраженный рубцоеый процесс с обеих сторон После on ера ционный /криод протекал гладко. Подобрана заместительная терапия гл к/ко- и и и пера 1кор н i и ко i « ta. ш* .4Д стабилизировано на уровне 100 - 110/60 - 70 и.« рт cm. без дополнительной аитигипертеизиенаи терапии

21Q3 05 выполнено ucc-iet)atianue суточной .иочи метансфрии -US .tiKíkjTW. нормепшнефрин - 256 Mfákym. Больной в удовлетво/т-мельном состоянии выписывается под динамическое наблюдение

Рекомендовано - контроль экскреции МП К каждые i месяца или при рецидиве типической симпташтики артериальной гипер• тенпш для ре tut ним вопроса об удалении опухали в пни бифуркации аорты

Перед решением вопроса об оптимальном объеме операции врачебный консилиум стоял перед сложной дилеммой: с одной стороны необходимо радикальное удаление всех вновь выявленных опухолей, с дру гой стороны крайне высока вероятность ннтрооперйциокпых осложнений. связанных с Рубцовым процессом вблизи таких сосудов, как нижняя полая вена и почечные вены В этих условиях расширение объема операции при удалении иврооортальной опухоли увеличивало бы риск операции В связи с небольшим размером опухоли, было вы-сказаио предположение о том, что гормональная активность злого образования мала Нормальный уровень экскрсшш МПК, определенный через неделю после операшгн. подтвердил правильное i ь решения консилиума о разделении оперативного .течения на два папа. Динамическое лабораторное наблюдение за гормональной активностью опухоли позволило провести полноценный восстановительный период к решить вопрос о плановом повторном оперативном вмешательстве Данный клинический пример является подтверждением возможностей метода определения суточной экскреции МПК в динамическом наблюдении больных из группы риска по отношению к феохромоци-томе.

У 25 in 22 больных lt группы с опухолями надпочечников и за-брюшинного пространства нехромаффннного происхождения HOttU-шения нормального уровня суточной экскреции МЛК вывалено не было. У I больного II грушы с гистологически верифицированной счсшаимоклеточноЛ аденомой кар« надпочечника было отмечено повышение суточной экскреции метаиефрина на 17% выше верхней границы референтных значений.

Таким обратом, специфичность метола составила 95.5%. Если учесть, что у (штпмс с феохромоаутоыамн орпшктк рефере?гс-«их значений зхскрсшш МП К отмечалось не менее чем на 100%, то единственное «ложвоположитеяыюе» заключение можно трактовать, кок сомнительное С этой оговоркой специфичность метода в нашем исследовании достигает абсолютных значений.

Интересен тот факт, что 3 больных из II фусты поступили в стационареакодныыдиагнозом <.феохромоинтомл>' иалночечниковой локализации с типичными для феохромошгтомы клиническими проявлениями. у 2 из imx отмечены повышение уровне ка1сзм>ламиноа суточной мочи У 1 из этих больных хромаффннный геиез опухоли был подтвержден результатами вдапнграфии с 1Ш-МИБГ- При гистологическом исследовании у 2 больных выявлена свстлоклеточная аденома коры надпочечника, у I больной после дополнительного обследования выявлена альдостерсмл Приводим клинические и я fi.no-леи не » 4.

Большая М 37 .ни, находилась в хирургическим отделении ЭНЦ РАМН с и 1204 по 27 1204 г с входным диагнозом Феохромо-цита иа левого надпочечника. Симптоматическая артериальная ги-пертенча) призового течения

При наступлении жалобы на приступы повышения АД максимально до 2WHO .M.U рт cm. возникающие после нервного пощажены* и физической нагручки, сопровождавшиеся чувство и тревоги сердцебиением, побленкнием кожных покровов, похолоданием конечностей Считает себя больной с августа 2003 г, Ko.tta возник первый приступ повышения артериального давления да 190 200 ди рт. l /h сонровождающийся вышеперечисленными ощущениями С 2004 года приступы участились. АД стало подниматься до 250/110 .«.и рт cm Больная самостоятельна купировала кризы приемам ка/готена па па-aеpuna, дибазола В иежприступнаи перхюде АД я пределах нормы При обследовании по месту жительства на КТ забрюи<иннол> про-cmpaucmea выявлено овоидмое образование левого надпочечника р 2.2 х 1.5 х 1,5 си Кольнет поправлена в -ЗИП РАМН

При tmcmyniemtu общее состояние относительно удовлетво-ршпельпос Кожные покровы умеренно влажные, чистые Слизистые разовой ¿краски Подкожно-жировой слон избыточно развит, распределен равно мерно Кастио-суетавтй агморат и иышсчнии система без видимых изменений Грудная клетка j f» тш <0р и ч еской формы, равномерно участвует о акте дыхания всеми отделами Границы Легких « пределах нормы. Перкуторный щук ясный, шчимй ЧДЦ-tGe минуту Дыхание везикулярное проводится во все о/пделы хрипов нет Область cepihyj не шменена Границы относительной сердечной тупости в пределах нормы Тоны сердх^а приглушенные, ритмичные Пульс - 80 уд/мин. ритмичный, удовлетворительного наполнения АД - IÎ6/8Q .«м рт cm Периферические артерии не r/хменены Живая округ-юн фирмы не «Юут При пальпации живот ия.'кий, безболезненный Границы печени и селезенки в пределах нормы Стул регулярны й не ни tenet/. Лучеиспускание свободное, бо/киезпенпае. J - 5 pas е сутки Щитовидная железа не увеличена, при палмащт бехболечиен-ная. мягко-эластической консистенции, объемные образования не пальпируются

При лабораторном и и и струм en талы tau обследовании отклонений не выявлено

УЗИ надпочечников правый не увеличен, однородной структур ры, объемных образований ne оымяепа В проекции кыпераяьной ножки и1 лол) надпочечника аизушизируmat образование пониженной лхогеннистч р 2,4 х 1.9 см

Сцинпшграфия на&ючечников с милыйо<>бепшггуантНпюм l'11 картина хра.иаффипного новообразования левого надпочечника При гормонатыгаы обследовании в ЭНЦ РАМИ Св кортнзол - 533 швяА (123-626)

Аяъдостеро» в покое - 143 НМйяь/е (22 - 478). ренин - 0.52 нг/мяЫ (0.5-1.9). после ходьбы ./«nun 1.8 нг/мл/ч (1.9 - 6.01). атьдо-стерон - 588 пмояь/я (83 - 986)

Экскреция в суточной моче ВМК - 3 мг/сут (0.4 -15.4). адреналин- 18мкекут (Í • 20). нарадретхын SO мкг'сугп <10 • 60/ метанеф-рин 86 мкг/сут (20 - 345). ' юра сто н ефр и и - 400 мкг.'сут (30 - 440); n¡ w донера ц и oí о шя гюо.\нновка в течение 10 diteù доксазозин -6 мг/сут; беталок - 50 мг п сутки На фоне профодпмой терапии при-ступообракнзго повышены АД не отмечено, больная субъективно периодически отмечает небольшую тахикардию

Консилиум ведущих специалистов ЭНЦ на основании комплексная* auaiuia клинических проявлений, наличия опухали надпочечника данных сцинтигрофии с повышения уровня нораОреналина в суточной моче склонился к дтгюзу феихромоцито.мы Немаловажную роль в решении о необходимости операции сыграю то. что ыетод опрсде шшг суточной экскреции МП К находился в стадии астения

15 12 (Н - операция левоспзоронняя ланбшпомнм левосторонняя адрена-гзктомия с опухолью Интраоперационных колебаний ге-«оЛищиш не отмечено

Послеоперационное течение лигУкое рано ■щжхиа первичным натяжением, симптомов над/гочечниктой недостаточности нет. На 12-е сутки в удовлетворительно.» состоянии выписана по месту жительства

Гистологическое лакяючение опухоль имеет строение свет-яоюеяючноб аденомы надпочечника с признаками функциональной активности клеток; в окружающей ткани надпочечника явления умеренной диффузной гиперплазии

Катампез в течение последующего года больная неоднократно обраН1алась в ЭНЦ с прежними жалобами Обследовалась у нефролога - патологических изменений со стороны почек не выявлено Продолжает лечение у гн-гетаюга с диагнозом нейргщиркуляторная дистопия, течение заболевания волнообразное, с периодами ремиссии

Приведенный пример капндио доказывает, что причины дате самых клинически выраженных с им п это алре I < ало в ыч кризов различии. сам по себе гипертензивный криз неспсиифнчсн Справедливости ради нужно отметить, что причиной диагностической ошибки и приведенном наблюдении (I наибольшей степени является ложиоположи-телысый результат сцитгтнграфин с 1,г'-МИБГ, что не является большой редкостью, суда но данным литературы [34, 85,99, 134]. Клиническая ситуация лишний раз подчеркивает, что метод определения суточной экскреции МП К является наиболее специфичным в отношении феохромоинтомы при дифференциальном диагнозе опухолей надпочечника.

Необходимо отмети», ото пашгергты. история болезни которых сходна с приведенным нами клиническим наблюдением, длительное время формировали группу больных с диагнозом «псевдофеохромо-Шттома» (20, 25, 33. 49|, Под донным определением понимали сим-птомокомплекс. при котором отмечается опухоль надноче-чинка,

• клинические проявления, связанные с гнперпродукцией ка-техоламиио»; лаборатории повышенный уровень экскреции адреналина. |юралрсналнпа и БМК:

• клиническая и лабораторная симптоматика иной гормональной активности отсутствует;

• при гистологическом исследовании удаленная опухоль представлена аденомой коры надпочечника;

• в послеоперационном периоде - нормалимиЕМЯ ЛД Определение суточной экскреции МПК у больной М. 37 лет (в

1 группе таких больных - трое) доказывает, что термин апсемофео-хромоиитома» отражает лишь несовершенство предоперационной диагностики, а не объективный патологический процесс.

3.2- Определение суточной и 3-хчаншой тКСкрепни адреналина, норалреналяиа н ВМК

У больных 1 н II группы единого спланированного исследования экскреции адреналина. иорадренаднна и ВМК в мопс не проводилось В хирургическом отделении ЭНЦ РАМН такое исследование проведено ранее (13], Исследование носило ретроепекпшныК характер, были проазюлишрованы истории болезни 512 больных, оперированных в ЭНЦ РАМН с 1957 до 2001 гола

У 256 больных с фсохромошгтомамн было проведено определение адреналина, норалреналитга и ВМК в моче, собранной в течение 3-х часов после гипертентнвного приступа. Исследование проводилось лишь пациентам с пароксизчядьной и смешанной формой артериальной гннертензнн Повышение хотя бы одного показателя (одреиалинв, иорддрсналнна, ВМК) выше значений, обошчимих как норна суточной секреции, выявлено у 223 больных. Чувствительность метода составила 87,1%,

При определении уровня суточных клтехоламинов в моче у 312 больших е феохромощггомой. повышение хотя бы одного показателя (адреналина, норвдрсналииа, ВМК) выше значений, обозначенных как норма суточной секреции, выявлено у ¡80 больных. Чувств »цельность метода определения шешшоин в суточной моче составила 57,7%,

Для определенна специфичности метода проведен анализ случайно отобранных историй болезни 100 пациентов с опухолями нал-почечников коркового происхождения и артериальной пшсртснтнеВ. у которых в дифференциальном диагнозе была использована методика определения суточной и'иели 3-х часовой экскреции адреналина, но-радреналшю н ВМК.

Метод определения 3- часовой экскреции адреналина, норадрс-налина и 13МК у 59 больных в отобранной нами группе ПКШ 13 ложноположитсльных заключений Специфичность этого метода составила 78,0%.

При использовании метода определения суточной экскреции адреналина, норадреналннл и ВМК (повышение хотя бы одного пока

M тел* выше вичеяий, обозначенных как норна суточной секреции) у Hfi больных из этой группы ложнон-о ложител ьный результат получен а 16 наблюдениях. Специфичность метода составила $ | ,4%.

Таким образом, чувствительность метола определения 3-х часовой экскреции адрендлина, нордлреналина и ВМК составила 87,1%, специфичность 78.0%. аналогичные показатели для метола определения суточной экскреции 57,7 н S 1.4 % соответственно Для сравнит* аналогичные показатели для метода определения суточной эхекреиин МПК составили 100 и 95,5% соответственно Если учесть, что у больных с феохромоинтомоми СГрвМШвяпе рсферененых течений искренни МПК отмечалось не менее чем ica 100%, то единственное "ложноположитсльнос» заключение (превышение на 17% от верхней границы нормы) ао If группе болыгьгл можно траигтжп,. как сомнительное

Статистические различия чулсшительностн и специфичности определения суточной экскреции МПК в сравнении с суточной и 3-хчлеовой зкекреиней катехоламинов достоверны (р<0,01). Сравнительные данные о различных методах определения экскреннн клте-холлминов и их производных приведены в сводной таблиц г 2

Таблиц» 2- Чувствительность и еаеиюфнчвот. ря-инчиы* методов лабораторной диагностики фоохромлпнтоми

Метол Параметр вы (%)

Чувствительность Специфичность

Суточная экскреция адреналина, нирадреналина и ВМК 57.7* 81,4"

3-х часовая экскреция адреналина, норадреиалина и ВМК 87,1 * 78,0*" i Суточная экскреция ЛИ Ж 100* Ш"

Примечание различия междутншатсяни. оволмчсикими значками т и <.«такжемежду*' и •• статистически шач ими (:p<0.0t;i

3,3- Онр<де.1(И«с нижней границы доверительного диагностического интервала значений МПК* для феоцюиоциючн

С этой целью были статисппсски обработаны Показатели у 24 больных I группы (с феохромоцитомой>. 13 человек с повышенным содержанием метансфршга ( I подгруппа) и у 1 ? ч слоне к с повышенным содержанием норметансфрииа (2 подгруппа) Несовпадение общего количества больных получено за счет 6 nauiieirroB со смешанным типом экскреции, включенных дня обработки данных в обе под. грунта (таб.ища 3).

Таблица. CTinivtii'iecKU обработка ки.нпссшенмип параметров мстянефрния, иорчстянгфрння Н счичшш моче у пациентов с аплнсрждсииым nui ItoUH фсохромаЦИиэМЫ

Статистические параметры Мстанефрнн (мкг/суткн) в 1 ПОДгруппе (п=13) Норметанефрнн (мкг/сутки) во 2 под-rpvnne f n= 17)

Среднее значение 2458.2 4446,0

Медиана 2413,0 3157,0

Стандартное отклонение ±1454,1 ±3072,2

25-75% просеет. 135Ä.8 -2991,8 2800,0 - 7898.4

10-90% просеет. 7J4.U -4257.0 1528,0 - 7898,4

Разброс значений 549 - 5625 765 - 12746

С учетом значительного превышения количественных параметров МПК у больных феохромошпомой по отношению к рефе-реисным значениям мы выбрали нижнюю Гранину доверительного интервала в 10 нросентилеЛ от среднего значения по каждому показателю, При этом у всех 24 больных хотя бы ОД1П1 показатель МП К входил в доверительный интервал значений по отношению к феохромо-цитоме.

Таким обратом, нижняя граница доверительного диогиостиче-ского интервала значений суточной жскрсцин МПК дзя феохромо-цнтомы составляет 714 мкг в сутки дзя метанефринл и 1528 мкг в сутки ДЛЯ иорметанефрина.

Следовательно, ДНШЬ 2'Х кратное цкнлксние нормальных показателей метанефрина и 3,5-кратное превышение для норметанефри-на «вдается диагностически значимым Д1М феолромощпомы С наше И гочки зрения, л наблюдениях, когда показатели суточной экскреции МИ к' выше нормальных значений, но меньше нижней границы доне-рнтельиого интервала необходима дальнейшая диагностика (повторные лабораторные исследования, топические методы в т.ч. синит и-графия с 1Ш-МИБГ) и динамическое инбпюдекие.

3.4. Специфичность метола определения уровни МПК в шффе-litiiniiu.ii.mivi диагнозе артериальных t инертен шн

С декабря 20Ü3 по декабрь 2005 г.г. в ЭШ1 РАМН проведено 135 исследований экезфенин МПК в суточной моче у пациентов без выявленной опухоли 1ИД1ючечннка Показанием к исследованию являлось исключение симптоматического характера артериальной га-пертензни. В указанную группу вошли 89 (65,9%) женшин. 46 (33.1%) мужчин Средний возраст составил 44.2 года.

Ни в одном из указанных наблюдений не отмечено превышения показателей суточной экскреции МПК в пределах доверительных значений для феохромошпомы (см. раздел 3,3.),

В 11 наблюдениях отмечено превышение нормальных значе-ниА; в 7 наблюдениях превышение метанефрика {максимально на 56". а выше верхней границы нормальных значений - 530 мкр'сут} В 8 наблюдениях отмечено превышение норметанефринл (максимально на 64% выше верхней границы нормальных значений 705 мкг/Сут). Несовпадение количества больных получено за счет J нацией юв е превышением обоих показателей

Таким образом, специфичность определения суточной экскре-или МПК в дифференциальном диагнозе артериальной гипсртсизин при внсдсннн нижней границы до вертельного интервала по отношении к феохромоиитоме составила - 100% Тот же показатель по отношению к верхней границе нормальных значений составил - 91,2% (I I ложноположигельных заключений из 135).

Таким обрезом, метод определения суточной зкекреинн MÍIK мо*ет быть рекомендован в качестве обязательною а алгоритме обе зеловлгшя больных с гинлро.чом аргернальнон гнпергензнн для исключения у них хро^гаффиниой опухоли выводы

1. Чувствительность метода определения суточной экскреции МПК при феохромоцитомс с оставил л - 100%. специфичность - 95.5% (в отношении верхней границы нормальных значений) н 100% (в отношении нижней границы доверитедьных значений).

2 Нижняя граница доверительного диагностического интервала значений суточной экскреции МПК для феохромоцитомы составила - 7Ы ыкг в суткн для метанефрина 2-х кратное превышение нормальных показателей) и 1528 мкг в сутки для нормеганефрина (— 3,5-кратное превышение),

3- Чувствительность *ктода определения 3-х часовой экскреции адрснадши. норадрсналнна и ВМК составила - 87,] %, спепн-фнчность - 73,0 %. аналогичные показатели для метода определения суточной экскреции - 57.7 и 81.4 % соответственно,

4. Специфичность определения суточной экскреции МПК при дифференциальном диагнозе артериальной ПШСрТензИИ по опсошс-нин к феокрочоцнгоые составил - 100% (по отношению к нижней границы доверительного знании*), и 91.2% (но отношению * верхней границе нормальных значений)

5. Определение суточной экскреции МПК является наиболее чувствительным н специфичным методом лабораторной лиапкхтш фео хромо пятом ы.

П РАКТИ ЧЕС КНЕ Р ЕКОМЕНДАЦИИ

I. Метол определенна суточной экскреции МПК должен быть рекомендован в качестве основного н обязательного метода лабораторной диагностики при дифференциальном днл ноте у больных с опухолями надпочечника.

2 Метод определенна суточной экскреиии МПК может быть рекомендован л качестве схрннннговото а алгоритме обследования больных с синдромом артериальной гипертенши дм исключения у них хромаффииной опухоли.

Если существует возможность определения суточной тке-крепни МПК, то необходимость как дополнительного исследования адреналина, норадрсналина и ВМК в моче, так и проведения фармакологических проб отсутствует

4 При показателях суточной экс крепни МПК выше нормальных значений, «ю меньше нижней границы доверительных значений диагноз фсохромоцнтомм маловероятен

5- Определение двух показателей МПК - мстансфрнна и нор-метаиефрина - является обязательным, определение только одного показателя приводит к 50*4 вероятности ложиоотрмнагелъного заключения при феохромоцтоме

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

I Анлруинко А Б. - Эндокринные заболевания н синдромы Классификация- - М Знание, 1998 - е. 177

2. В ел те вич ДГ. Кузнецов НС, Пстсркова ВА. Полякова Е Ю - Сморшок В Н. Залетасв ДВ. Синдром множественны* эндокринных неОШЯЗНВ 2 тина Проблемы эндокринологии, - 2003, - №2. -Стр. 37 - 42.

3. Белыаеаич Д.Г., Кузнецов Н.СЧ Лысенко М.А Диагностическая значимость различных клинических симптомов при феохро-Моцитомах.'/ Российский медншгискнй журнал. - 2Q03 * KsL - стр. 14-17,

4. Бандаренко ВО , Шапиро НА., Путмднна O.A. и др. Соче-пмие альдостеромы и злокачественной феохромоцнтомы » одном надпочечнике - Проблемы эндокринологии. - 1998 - - с. 35-38.

5. Бурцев В.И . Красновидова О И К дифференциальной диагностике нейроциркуляторной днетонкн- Клиническая медицина -I99S - Nt 5-е 32-33.

6- Всйн AM, Соловьева АД, Колосова O.A. Встетосоеудн-етал дистопия. М Мешип. -1981 -с. 320.

7. Верцрлю H B., Моргунов В.А., Гуле»««« Т.С Пиолопм головного Н01гв при атеросклерозе и артериальной гипертонии М Медицина, 1997 - с. 2SS.

8 Ветшев 11 .С,, Ипполитов Л,И, Габаидэе Д И, Эндоскопическая адреналэктомня - Проблемы эндокринологии- - 199Ä ■ № ! - (

49-539. Гогин Ё.Е, Гипертоническая болезнь. - М : Медицина. 1997 -431 е.

10. Д.Г Бсльцевич, Н С Кузнецов. В.Н. Сморода Синдром множественных эндокринных иеоидмиЯ 2 типа - СмиФвд medicum. - 2002 - J4» 10,- Стр. 520-523

11. Д.ГБельиеаич, НС Кузнецов Причины рецидню» у больных с опухолями хромаффшамй ткани. - «Хирургия» - 2002 ■ №8 - Стр. 49-53.

12 Дедов ИИ . Бельцев нч Д,Г,. Кузнецов Н.С. Мельниченко ГА. - Фсохромоцитоыа - Практическая медицина, М. - 2005. - 216

13. Дедов И-И. Кузнецов Н.С., Бсльиевич Д.Г„ Куратев Л В 40-летний опыт Диагностики и лечения опухолей хромаффннной ткани «Проблемы эндокринологию». - 2003. - Ук I. - Стр. 44-50.

И Дедов И П. Мельниченко Г А , Кузнецов Н С , Бсльцсвич ДГ. Феохрочоцигома Патогенез, клиника, диагностика, лечение -Пособие для врачей. - Москва, 2003 г. 36 стр.

15- Диагностика M лечение синдрома множественных зндок-ринных неондазий 2 тина- II С.Кузнецов. ДГБельисвнч. Полякова EJO., Васильев Е.В. Немцова М.В. // Хирургия. - 2002. - Стр. 4 -10.

16. Казеса К H Доброкачественные н злокачественные катехо-лачннпролуцируюшне опухоли ХроиаффНИНОЙ ткани. Хирургическое лечение и отдаленные результаты. - Дисе. дм.д., М., {974. 7, Казеев К.Н., Демидов В Н. Бухман Л,И. и др. О диагност-ческой ценности различных методов топической диагностики хро-маффкнном. - Клиническая медицина. - J 99! - Л? 3 - с 82-85

18. Казеев К.Н . Ксрцман ВЦ, Вейнбсрг Э Г Ошибки, опасности и осложнения в хнрурпгн надпочечников - Хирургия - 1971 ■ Mi Ч с 116-121

19л Казеев К.Н., Ксрцман В Н. Куратс* JLB, Показання к зке-треиной операции у больных с кятсходами н ирод уци ру ю u t и м и опухолями. - Хирургия- - J975 - As 9 - с S4-S8

20. Камеи КЦ, Курите» Л В., Каиром Э Л. к др. Двусторонняя злокачественная пссвдохромаффинома. - Клиническая медицина - 198t -Xs4-с.97-100

21- Катеев КН. Курится Л В. Богданов В И. Клиника, диагностика н хирургическое лечение катехоламинпродуцнруюши* опухолей. - Советская медицина. - 1979 ■ № 12 - е, 70-75,

22. Казесв К.Н, Куратсв Л.В., Джнкня Т.С. и др. Семейные формы хромаффином - Проблемы эндохри1К>;югии. - 1983 - St 3 - с. 40-43.

23, Калашников С.А, Морфологические особениосш гормонально-активных опухолей надпочечников. - Вопроси клинической хнрургни органов эндокринной снсццн - Л-: - I9S7 - с. 125-137

24 Кшши А,П., Давыдова И.В. Феохромо4<нтомл и сердечнососудистая система. - Терапевтический архив. - 1982 - № 5 » с. 143-N8.

25. Калинин А.П., Каэлнцеяа H.A., Полякова Г-А. и др. Налпо-чечиикоаые и аненцапочечииковые феохромощгтомы M Медицина, 1998 -с. 36.

26. Кенииа С М Редкий случай смешанной онухолн надпочечника (феохромоиитома и кортюостероыа). - Проблемы эндокринологии. - 1957 -J« 1*с. III-IIS.

27. Киселева TJ1., Тарасов A.B., Малинина Л И н др. - Диагностика и хирургическое лечение хромаффинном. - Материалы I Все-рос симпозиума № хирургической эндокринологии, Гверь, еситяирь 4-8. 1992-е. 75-79,

28 Кднчснков А А, Ссльчук B IO. Итина Б И. и др. К вопросу О хирургическом лечении опухолей надпочечников - Вопросы онкологии. - 1998 ■ № 5 - с. M1-545.

29- Кузнецов Н-С Эндокринные гипертонии надпочеч пикового гене за (диагностика, хирургическое лечение, прогноз). - Дни. д м-и -М .19%.

30. Кузнецов Н.С, Бельцевич ДГ., Лысенко M A. Феохроыо-штока. - Врач - № 7. - 2002, - Стр. 23 - 26,

31 Кутаковский М,С Фсохромоинтомы. - Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гилертензни - Л : Медицина. 1983 - с 239-230,

32. Левина Л.И. С ер л tic при эндокринных заболеваниях. - Л.: Медицина, (989 - с, 2633. Мыц Б. В. Диагностика н хнрурптсское лечение хромлф-фишшх опухолей надпочечников - Хирургия - 1991 ■ №4 - с 18-24.

Н.СКулнсцоя. М. А. Лысенко, Д Г.Белыкянч. Тактика »ре-ДонерацнонтА подготовки у больных с феохромооктомой. it Российский чсдинннский журнал. - 2003. - Л* 5. Стр. 30-33.

35. Нсймарк М.И-, Калинин ЛИ- - Анестезия м интенсивная терапия и эндокринной хирургии - Барнаул: Знание, 1995- с. 175

36. Нсчай А.И., Трофимов Й.М., Красно» Л.М. Неотложная сутра рсамсто мня при феохромоцитомс - Вестник хирургии - 19Й4 - № ] - е. 49-52.

37. Николаса О,В. Меньшиков В,В., Калинин А.П. к др. Фсо-хромоцшома - М.1 Медицина, t%5 - е. 236,

38 Ольбннскал ЛИ. Лнтвинкнй П Ф. Коронарная н мнокарди-адьная недостаточность. - М Медшшна, 1986- с. 272.

39, Сеиеико Л,Н„ Исчай А,И „ Сичонеико В К, и др. О диагностике внеиадпочсчниковых феохромоцитом - Врачебное дело - 19S2 -Wt 10-с 91-101

40. Сененко АН. Сцмоненко В.Б., Трофимов В.М. и др. О трудностях д.1бффсрснг1Иадшой диагностике феохромоцитом - Актуальные вопросы гипертонической болезни it пограничных состояний -л : Медицина, 1985- е. 41-4541 Снмоненко В Б Нейроэидокрниныс опухоли - М Медицина. 2000 -с. 289.

42. Симоиснко В Б , Tituicin® Б,С- Трофимов В M M др. Фсо-хромоцнтома с синдромом почечной патологии - Клинических медицина. - 1982. - № 6 - С-108-109

43 Скляр Л. H Клиника, дипгностиха и отдаленные результаты лечения фсохромоцитом. - Дисс. км.Н., М., 199Я - е. 128.

44 Трофимов В M . Кплныня AJI , Краснов Л M Современные аспекты хромаффинных опухолей - Российский медицинский журнал, - 1992 ■ Jft S-I2 - е. 24-27.

45. Трофимов ÖM, НсчяА д.И. Особергностн диагностики опухолей надяочечинков - Вестник хирургии. - 1990 - Jfe I - с, ¡0S-110.

46. Чачибая В.А. Рсцнлна хромаффнномы - Дисс. k.uii. М. 1985-с. 145.

47. Черсмиых A.A., Калашников С.А. О морфологических критериях мялнгиичацин феохромощггом - Архив патологии - 1984 - íít 12-е, 30-36,

48 Шанин С.С., Краснов ДМ., Губип В.В Прогнозирование отека легких в ближайшем периоде после операции по поводу фео-хромоцитомы - Вестник хирургии - 1989 - Jít 6 - с. 83-85

49 Шептуха АЛ. Опухоли хромаффинной ткани надпочечников. - ФйЗМОЛОГКЯ, биохимия Н ППТОЛОЛМ МЕДОКрИННОЙ СИСТЕМЫ, -Киев: Знание - 1975 - вып 5-е, 140-144.

50. Шкраб О С., Ветшев Г1.С , Кузнецов H С Диагностика, хирургическое лечение н иронии при эндокринных гипертониях иадпо-чечиикового гамм - Хирургия - 1996 ■ № 3 ■ с, 17-23

51. Шустов СБ Кардиологические и эндокринные аспекты патогенеза симптоматических яртернядышх гндартскнгй - Автореферат днсс. д.мн. - СПб- 1993- е, 42.

52. Юрппюи О Г. Комиссаренко ИВ, Бегаерхаи Т.П. H др. Топическая диагностика опухолей хромаффниной ткани с помошью определения содержания катехоламииов в выборочных пробах плммы -Проблемы ищокртюлогни- 1932 - № 3 - с. 24-29.

53. Allison DJ., Brown M J., Jones D-H. e< al - Role of venous sampling in locating a phneochronvocytoma.,1'1' Br. Med J. - 1983 - Vol. 2S6-P.U22-1124

54 Apeldoom L-, Voetrnan H J. Iloefn&gel С A Interference of \f!BG uptake by medication. A case report '1 N'c-tft J. Med-199J, Vol. 46-P 239*243,

55. AroooiTS.L , Passamaiù E, Borowsky В A, et al Norepinephrine and epinephrine secretion from a clinically cpinephnne-sccreling plKoehromocyioma. //.Am. J. Med. - 1980-Vol. 69-P.321-324

56. Bochmann A-W-, Gordon R D Clonidine suppression lest reliably differentiates phaeochrorooeyloma from csscnliat hypertension H Clin Exp. Pharmacol. Physiol. - 1991-Vol, 18-P 275-277.

57. I3ae*l T.J., Buckley J.J. Preoperative assessment, preparation for operation, and routine postoperative care N Urol. Clin. North Am. -19ÍJ-VOI, IQ-P 347.

58. Beltsevteh D.G Kuznetsov N.S. Kazaryan A.M., Lysenke MA , Pheocbromocywma surgery; epidemiological peculiarities in children. - Wodd J Surf. -2004. - Vol. 28. Jfr 5. - P. 592- 596.

59. Bravo E.L. Evolving concepts in the polhophysjolojjy, diagnosis, and treatment of pbcochromocytoma. //Endocr Rev- 1994 - Vol. 15-P-356-36S

60. Bravo E.L^ Gifibrd R.W Current concepts. Pheochromocy-loma: diagnosis, localization and management '•' N. Engl. J. Med -1984-Vol. 31 l-P 1298-1303

61. Bravo E L. Tagte R Pheoehroraocytoma: state - of - the - an ahd future prospects, Endocr Rev -2003 - 24 539 - 553.

62- Brunjc» S., Johns V.r Опте M. Pheochromocytoma: Postoperative shock and blood volume ^ N. Engl. I- Med. - 1960-Vol 262-P.393-396.

63. Bums J.F., D'Angdo L.J, Complications of ctonidinc suppression test for phcochromocytorna [letter], ff N. Engl. i. Med. - I9S2- Vol 307-P. 756-757

64. Caiy M Q Coran A.G^ Gcagen M., et al Cumnt diagnosis and treatment of pheochromocytoma in children.'!1 Arch- Surg - 1990 - Vol. 125- P 978-981

65. Cohen C D. Dent D.M. Phacochiomocytoma and acute cardiovascular death (with special reference to myocardial infarction}. // Poa-grad Med L - 1984-Vol. 60-P.J1 MIS.

66. Cryer P.E, Phaeochnrniocytoma- ff Clin Endocrinol Metab = 1985- Vol. I4-P.203-220.

67. Cubeddu LJC. Zarale N.A-. Rosalc« C.B., el al. prazosin and propranolol in preoperative management of pheochromocytoma,.v Clin Pharmacol Ther- 1982- Vol. 32-P 156-160

68. Davies J Phacocluomoeyioma. H Br. Med. 1. - 1952-Vol. 2

P.77.

69. dc E^euw P.W. Waliman FX., BLrkenhager W.H. Noneardjo-genic pulmonary edema as the sale manifestation of pbcochiomocytoma '•' Hypertension -1986-Vol. 8-P 810-812.

70 Detaney J P., Pariizky A Z Necrosis of a pbeochromocytoma with shocks N Engl J Med - 1969-Vol. 280-P 1394-1395

71. Diez L F-, Maratix H. Pheochiomocyloma in a patient with severe coronary artery diseased Conn. Med. - 1986- Vol. 50-P.795-797.

72. Ein S.II, Pullcrils J., Creigliton R. et a| Pediatric pheoehromo-cytoma-a Jö-jear review.''/Pcdiatr Sutg tnl- 1997-VoL 12-P.595-598

73. Ein S H . Shandling B , Wesson D., et al Recurrent phcochfo-rnoeytotnas in childrenJ. Pediali Swg.- 1990-Vol. 25-P 1063-1065.

74. Ein S.U. Weitanan S. Thomcr P . et al Pediatric malignant pheochfonvocytomB,// J, Pediali. Surg.- 1994- Vol 29-P,1197-1201.

75. Eisenhofen G. Plasma nteianephrin« an? markers of pheochro-mocytoma produced by caieehol-G-methyltfantferase within tumoral J, Clin. EndocrinoLMetab.- 1998- VolS3-N 6 - P. 2175-2185.

76. Eisenhof« G. Lenders J. V.M., Linchan W.M., et al Plasma normetaneplvrüK and metanephrine Rw detecting pheochtomocytoma in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type Ut N. Engl, I Med. -1999-Vol. 340-P. 1872-1879

77. E isenhofcr G, Lenders J W, Pacak Kf Biochemical diagnosis of pheochiomacytoma From Horm Res - 2004- 31:76-]06

78. Elliott W } . Murphy M.B. Reduced specificity of the Clonidine suppression ten in patients with normal plasma catecholamine levt\%Jt Am i Med - 1988- Vol. S4-P419-424

79 Ellion W J . Murphy M B,. Straus F.M. et al Improved safely of glucagon testing for pheochtomocytoma by prior alpha-receptor block-adc-P. A controlled trial in a patient with a mixed gangfioncu-roma'phcochromocytoma WArch. Intern Med. - 1989- Vol. 149-P.214-216.

0- Engelman K Phaeochromocytoma.'V' Clin. Endocrinol. Melah. -1977-Vol. 6~F. 769-797

St Erieson D. Kudva YC. EbersoW MJ, et al Bcning paragangliomas: clinical prescniauon and treatment outcomes in 236 paucnH J Clin Endocrol Metab - 2001 -86:5210 - 5216

S2. Gogncr M. Breton G Pharand O Pomp A. It laparoscopic adrenalectomy indicated for pheochromocytomas? Surgery - 19% - V 120.* N 6. - P 1076-9.

83- Geogheijan J.G., Emberton M, Bloom S-R-, ct al p. Changing trends in the management of phacochromocyioma f> Br i Surg - 19^8 Vol. 85-P 117-120,

4 Goldstein R,E„ O'Neill J.A., George W. el al. Clinical experience over 48 year» with pbeochromocytomaJ/ Aimtk of Surgery - 1999 -Vol. 229 - N 6 - P 755-759

85 Gou$h I.R., Thompson N.W. Shapiro B. ct ol. Limitations of I-MIBG scintigraphy tn localing pheochromocytomas, H Surgery - 1985-Vol 98-P 115-120

86 Grumtach M M. Jiilkr BM , Braunstem C«D. Campbell KK. Carney J A, Ood% PA, Hants EL, Lee JK, Oertel YC, Posner MC, Schlechte M. Wieand HS, Management of the clinically inapperennt adrenal ma»» ( "ineidcntaloma") - 2003 - Ann Intern Med 138:424 - 429,

87. Hamilton A., Sins S., Schmidt N. ct ol. Anaesthesia for phaeo-chromoev toma tn pregnancy. it Can, / Anaeith - (997-Vol 44- P.634-657.

88. Hartman G.E. Hintz R., North way W. et al. Extra-adrenal pheoclwomocytoma. An unusual location. //J. Pcdiatr Surg. - 1988- Vol. 23-P 1045-1047

89 Hnss G.J., Tzagourms M, Boudoulas H. Phcocbromoeytoma catecholamine'mediated electrocardiographic changes mimicking ischemia.^ Am. Heart. J.- 198«. Vol. 116- PI 363-1365

90, Hill J B . Schwutsnan R3 Cerebral infarction and disscmi-naied intravascular coagulation with phcochrom oe y to m a. n' Arch Neurol -1981-Vol 38-P395,

91, Huddle K K . Kallialakts B . Sfcoulangis J. Pheochmmocytoma associated with clinical and echocardiography features simulating hyper. trophic obstnictiveçardiomyopathy.W Chcst. -1996 -Vol. 109-P.I394-1397.

92- Nui T„ KntkolF L„ FdMn K., et al Diunaic treatment allers clonidine suppression of plasma norcfnneplïrine // Hypcnension- 1986-V<jj. g.P.272-276.

93. Hull R.D. Scbel E., Stokes O.S., et al. Rcsults of scicening for phaeochromoeyioma in 17 liypcjtensive patients with episodic jymptoms.// Med. J, Au« —1974- Vol. I-R3SI-3S5.

94. Jalil N.D., Pattou F.N. Combemalc F,, et «1. Eflcai«ness and (rmiis of prcoperattve rroaging studjeî for the loeaiuatfon of phcochrowo-cyiomas and paragangliomas: A revww of 282 cases.// Eur J. Surg, -1998-Vol, I64-PJ23-2S.

95. Jmwwcwicz W. Wocial B. CHnfcal and bioebemicol aspects of pheochromocytoms- Report of 110 cascs.// Cardiolosy -I98Î- 72 ■ P.l 31m

96 Kailberg B E . Hedman L, Value of ihc clonidine suppression test in the dkagnosis of pheochromocytoma.W Acta Med Seand. Supp] 1986- Vol 714-P.I5-21

97. Kazaiyan A M , Kuznetsov N.S., Bcllscvieh D.G. Sbulutko A.M , Gdwin B. Évaluation of eodosfopjc and uaditional open approaclws to pheoehromocytoma - Surg. Ëndowop, - 2004. - Vol 18. - P. 937- 941.

Ktfacbnw E„ Dull Q.Y Benign and malignant phcochromoey-tema-diagnosis, ticatmcM, and follow^ip,// Surg Oncol. Clin, North Am -1991-VoL 7-P.765-7S9.

99 Khaiagj F A-, Shapiro В., Fischer M,. M al. Phaeochromocy-toma and functioning paragjurgf joma in childhood and Adolescence Role о/ iodine 131 metaiodobenzylguanidiiic. // Eur J Nucl Med ■ 1991 »Vol. 18. P. Ш-19«.

100 Riser J. Etonians LS , Edclman J.D., Sutton M.G. Pheochro* mocytoma crisis, cardiomyopathy, and hemodynamic collapse./.1 Chest. -2000- Vol- 4 -P. 245-247.

101. Koch- Weser J Hypertensive emergencies/ N. Engl ) Med -1974-VoL. 290-P.2] 1-214.

102. Krane NJC- Clinically unsuspected pheochromocywmas: Ex-penence al lleray Ford Hospital and a review of the literature.'''1 Arch. Intern Med IWW-VoJ. J46-P, 54-57

103 Ruchcl O,, Hornet P . Buu N.T., et ni Basis of false-positive glucagon tesis for pheochramocylomaJV Clin. Pharmacol Ther-1981- Vol, 29-P.687-694.

104. Laurence A.M. Glucagon provocative test for pheoehroniocy-toma.//Ann InJera Med -1967-УоШ-PJ 091-109&

105. Legend JM, Linehan W, Mannelli J. c\ a] Biochemical diagnosis ofpbcochromocyioitliL - WJSurg -2002 - 267; I 237-1234

106. Lenders J,W., Kciscr H R. Goldstein D.S., WtUonsen J J., Friberg Pr Jacobs M C,, Kloppenborg P.W., Thien Г, liisenbofcr G, Plasma metancphrines in the diagnosis of pheochtomocyloma.,1',''Annals of Internal Medicine. - 1995- V 123- - N 2 - P 101-109

107. Lenders J.W . Pacafc K, tt'ahher M M . LineJtan W M . Manelli M, Fribcrg P. Keiset H R. Goldstein D S, F.isenhofer С Biochemical diagnosis of pheoehromaeytoma which lest is best? JAMA -2002-287:1427-1434.

108 Levenson J, A., Safai M.E. London G M., et at Haemodynam-ks in patienls with phaeochfomocyioma-tf Clin, Sei. -19B0-Vol, 58-P.349-356109. Maedougaff f,C„ fifes CO,, Stewart H„ et d Otcmrght Clonidine suppression lest in the diagnoas and exclusion of pheochromocy-toma-'Z Ant, J, Med.-1988-Vol. 84-P.993-IOOO.

110-Manger W M . GilTord R.W Jr, Pheochromocytoma Currem diagnosis and management If Ckve. Clin, J- Med -1993-Vol. 60-P 365378.

111-Marty J. Desmoms J.M., Chalftux G. et д|. Hypertensive responses during opera! ion for phacoehfomocytoma; A study of plasma cotecholamínc and haemodynamie changes ■'.■' Eur J. Anaesiheuo! -1985-Vol. 2-P.257-264.

112. McNeil A.R. Blok В H , Koclmeycr T.D., Burfce M P-, Hilton IM. PhaeoefiromocyiomJis discovered during согевШ autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. Aust N J Med. - 2000 - 30 -6 -p:64S-52.

113. McNkol AM Differential diagnosis of pheoehroroocyiomas and paragangliomas. Endocr Path- 2Wl 12 ,407-415

114. M ihm F.G. Pheocbromocytoma- Decreased Perioperative Mortality- //Aneslh, Clin, of North Am -1998 - Vol. 16 - N 3- P. 645 -663.

115-Neumann H,P, Bender B,L?., Januszcwicz A., ei jJ Inherited pheochrornoeylomii,.V Adv. Nephrol. Necker Hosp.-l997-Vol. 27-P.361-376, 16. Neumann H P-, Beiger D P. Sigmund G., et al Phsochromotv-tomas, multiple endocrine neoplasia type 2, and von Hippel-Lindau disease// N. Engl. J. Med.-1993- Vol. 329-P 1531-1538

H7, Page L В., Raker J.W., Bebend) F-R. Phcochromocytoma with predominant epinephrine secretion-1V Am J. Med-1969-Vol, 47-P .648-652,

118. Pacak K, Linehan W M. liismhofer G. Watlber M M, GoWslein D Sf Resent advances m genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocyioma, Ann Inlem Med - 2001 - 134:315-329.

L19. Perel V-, Schlumberger M , Marguerite G ,et al Pheochroinocy-toma and paraganglioma in children: A report of 24 cases of the French Society of Pedinliie OncologyЛ Pediatr Hcmaiol Oncol - 1997-Vol 14-P.413-422.

120. Plouin P.F., Chalellier G- Delabousse M. et al. Detection, diagnosis and localization of pheochromoeytoma: 77 case* in a population of 21,420 hypertensive patient*// Presse. Med,-[987-Vol. 16-P.22I f-221 J

121. Platan P F, Duclos J.M , Soppclsu F. et al Factors associated with perioperative morbidity and mortality in patient» with pheochromoeytoma: Analysis of 165 Operations at a Single Center. If 1. Clin. Entfocr. and Mciab, -2001-Vol 86- № 4-P. 1480-1486.

122. Ptouin P F , Menard J,, Corvol P. Hypertensive crisis in patient With phacochromocytoma given metoelopramidc (letter f-// Lancei-1976-Vol, 2-P 1357-1358,

123. Potts J.M., Larrimcr J. Pheochtomocytoma in a pregnant patient//J. Fam, Pract -199+- Vol, 38-P 289-293

124. Rossi. H. Pheochromocytoma. Special Considerations in Children, // Urol, Clin- of North Am . - 2000 - Vol, 27- N 3.-РЛ-145.

125. Jacschkc ft, Singh RJ el al A comprasion of biochemical ims for pheochromoeytoma: measurement of fractionaled plasmo mcianephrincj compared Wth the combination of 24-hour urinary mctanephnno and catecholamines. J Clin Endocrol Mctab - 2003 - 88; 553 - 558

126. Schon RT., Roger* S.N. Intraoperative cardiovascular crisis caused by glucagon.//Arch. Surg.-1987-VoJ. 122-P.833-834.

127- Sjobcrg R.J-. Simcic K.J., Kidd G S. The Clonidine suppression test for pheochromoeytoma; A review of rls utility and pitfalls.fl Arch. Intern Med -1992- Vol. 152-P 1193-1197

128. Stewart B.H., Suaffon R A., Bravo EL,, et al. A simplified, cost-effective approach to the diagnosis of pheochranocytoma.// Trans. Am. Assoc. Genitourin. Surg.-I979- Vol. 7f-P.I0[-l07.

129. Sutton M,G„ Sbeps S.G. Lie J,T. Prevalence of clinically unsuspected pheochrornocytoma Review of а 50-year autopsy series И Mayo Clin. Proc-19S1-Vol. 56-Р.354-Ш

130. Taylor H.C,. Mayes D., Anion A H. Clonidine suppression test for phcochramocytoma: Examples of misleading result*. //J. Clin. Endocrinol Ме1аЬ.-1986- Vol. 6Э-Р 238-242

131. Telenius-Bcrg M . Adolfsson L , Berg В . el al. Catecholamine release after pbyxkal exercise; A new provocative tesi for early diagnosis of pheochrornocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2// Aria Med. Seand -1987- Vol 222-P 351-359

132, Tum« M.CU Liebermun £.„ DeQuattro V The perioperative management of phcoçhroinocytoma In children.//Clin. Pediatr -1492-Vol 31-PSÍ3-589

E33. Ukhafcer I.C., Goldfarb D A , Bravo EX., et al. Successful oui-comes in pheoehromocytoma surgery' in the modem era. Hi. Urol - 1999-Vol.l6l-P.764-767

134. Unai S.N., Adalet T. Mud un л, et al. False-positive uptaie of [131 MlBG.// Ctift. Nucí. Med -1995-Vol.20-P. 1096-1G97

135, Vellar №„ Best J.D., Davies M , et al Pbeochromoeyloma: A review of the St Vincent's Hospital, Melbourne experience (1969-84) and of recent advances in management. //Лия. J- Surg, -1985-Vol. 55-P,463-470

136- U'althrr M M Cltntcai and genetic characterization of phco-chromocyioina in von llippel-l.indau families: comparison with sporadic pbeochromocyloma gives insight into natural history of phcochromocy-toroa. Hi. Urol, - 1999-Vol 162, .43, p. Ó59-Ó64.

137. Walthcr M M-. К riser HR., Cboyke PL., et al Management of hereditary pheochromocytoma in von Iftppel-Lindau kindreds with partial adrenalectomy. Ш. Urol. -1999- Vol. 161-P. 395-398

Iii Walser M M. Keiser H R,, [finchan W M Phewhromocj-loma: Évaluation, diagnosis, owl treatmentj'/World. J- Urol -1999-Vol17-P35-39

139- Whalcn R.K., Allhauscn A.F., Dameis G.H. Extra-adrenal pheo-ehromoeytoma. Ш. Urol- -1992-Vol. M7-P. 1-10.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

А Г - артериалыил гилертенэия IIМК - мнидилммидальная кислота АД - артериальное давление

МПК - метилированные производные катехоламниов

КОМТ - катехоламнн-О-мстилтрансферата

МЭИ 2 - синдром множественной эндокринной иеопла1ин 2 типа

АКТГ - лдрсиохортнкотропный гормон

УЗ И - ультра»уковос исследование

КТ - компьютерная томография

МРТ - магиитио-реюнансная томография

П'ЗТ - помлрониоомиссиониая томография

ГНО - гормонально-неактивная опухоль

Ш-МИБГ - метзйодбеилидгуаинднн, меченный 123 нютопом йода

выводы

1. Чувствительность метода определения суточной экскреции МПК при феохромоцитомс с оставил л - 100%. специфичность - 95.5% (в отношении верхней границы нормальных значений) н 100% (в отношении нижней границы доверитедьных значений).

2 Нижняя граница доверительного диагностического интервала значений суточной экскреции МПК для феохромоцитомы составила - 7Ы ыкг в суткн для метанефрина 2-х кратное превышение нормальных показателей) и 1528 мкг в сутки для нормеганефрина (— 3,5-кратное превышение),

3- Чувствительность *ктода определения 3-х часовой экскреции адрснадши. норадрсналнна и ВМК составила - 87,] %, спепн-фнчность - 73,0 %. аналогичные показатели для метода определения суточной экскреции - 57.7 и 81.4 % соответственно,

4. Специфичность определения суточной экскреции МПК при дифференциальном диагнозе артериальной ПШСрТензИИ по опсошс-нин к феокрочоцнгоые составил - 100% (по отношению к нижней границы доверительного знании*), и 91.2% (но отношению * верхней границе нормальных значений)

5. Определение суточной экскреции МПК является наиболее чувствительным н специфичным методом лабораторной лиапкхтш фео хромо пятом ы.

П РАКТИ ЧЕС КНЕ Р ЕКОМЕНДАЦИИ

I. Метол определенна суточной экскреции МПК должен быть рекомендован в качестве основного н обязательного метода лабораторной диагностики при дифференциальном днл ноте у больных с опухолями надпочечника.

2 Метод определенна суточной экскреиии МПК может быть рекомендован л качестве схрннннговото а алгоритме обследования больных с синдромом артериальной гипертенши дм исключения у них хромаффииной опухоли.

Если существует возможность определения суточной тке-крепни МПК, то необходимость как дополнительного исследования адреналина, норадрсналина и ВМК в моче, так и проведения фармакологических проб отсутствует

4 При показателях суточной экс крепни МПК выше нормальных значений, «ю меньше нижней границы доверительных значений диагноз фсохромоцнтомм маловероятен

5- Определение двух показателей МПК - мстансфрнна и нор-метаиефрина - является обязательным, определение только одного показателя приводит к 50*4 вероятности ложиоотрмнагелъного заключения при феохромоцтоме