Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения

Юкина, Марина Юрьевна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Юкина, Марина Юрьевна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения

На правах рукописи

Юкина Марина Юрьевна

Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения

14.01.02-эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ИЮН 2011

Москва-2011

4848559

Работа выполнена в ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России (директор- академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Научный руководитель: Трошина Екатерина Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: Бельцевнч Дмитрий Германович

доктор медицинских наук Официальные оппоненты: Рожинская Людмила Яковлевна

доктор медицинских наук, профессор Бондаренко Владимир Олегович доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреяедение: Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова

Защита состоится «,схоп 2011г. В 14 часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.126.01 при ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России по адресу: 117036, г.Москва, ул. Дм.Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России Автореферат разослан «&>» _2011г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Е.А.Трошина

Общая характеристика работы Актуальность темы

Известно, что феохромоцитома является относительно редкой опухолью и отсутствие правильного лечения может привести к летальным последствиям. Показатели распространенности феохромоцитомы неоднозначны. Приводятся данные о ежегодной заболеваемости 3-8 человек на миллион населения и распространенности приблизительно 1:4500 - 1:1700 [Расак К et at., 2007]. Однако, истинная распространенность феохромоцитомы неизвестна, так как данные, полученные в исследованиях, зависят от критериев подбора пациентов и могут значительно различаться. Так, в выборке пациентов с артериальной гипертензией не учитываются пациенты без повышения АД, а при аутопсиях не учитываются пациенты, ранее прооперированные по поводу феохромоцитомы.

В 85% наблюдений феохромоцитома манифестирует в возрасте до 40 лет, поражая наиболее трудоспособную часть населения. У 30% больных заболевание впервые выявляется в возрасте до 20 лет [Klingler et al., 2001].

При наследственных формах заболевания, имеющих наибольший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощается наличием сопутствующих опухолевых заболеваний. Своевременное выявление сопутствующих опухолевых и гормональных проявлений является важным фактором в ведении пациентов с генетически-детерминированными феохромоцитомами, так как это определяет прогноз заболевания, дальнейшую тактику лечения и наблюдения за пациентом.

К настоящему моменту идентифицированы мутации шести генов, которые обуславливают наследственные катехоламинпродуцирующие феохромоцитомы: RET-протоонкоген, VHL-ген, NFl-теи, SDHD-, SDHC- и SDHB-тспы. Рутинно проводимое генетическое исследование четырех из вышеуказанных генов (RET, VHL, SDHB и SDHD) ярко продемонстрировало, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется отнюдь не у 10 % пациентов, как представлялось ранее, а у значительно большего числа больных (30 -42%) [Amar L et al., 2005, Jimenez С et al., 2006, Benn DE et al., 2005]. В связи с изменением эпидемиологических представлений об удельном весе генетически-детерминированных феохромоцитом актуально изучение фенотипических и лабораторных особенностей различных семейных форм заболевания: время манифестации заболевания, частота мультицентрического, вненадпочечникового, метастатического поражения, преобладающий характер опухолевой секреции.

При наследственном синдроме каждая нейроэндокринная клетка опухоли обладает высоким потенциалом пролиферации. В настоящее время, нет единого мнения относительно

возможности выполнения органосохраняющих операций с оставлением коры надпочечника у пациентов с наследственным вариантом опухоли, так как такой объем операции сопряжен со значительным возрастанием риска местного рецидива опухоли, с последующим высоким риском интра- и послеоперационных осложнений с одной стороны и пожизненному приему кортикостероидов с ухудшением качества жизни с другой стороны [Yip L et al., 2004].

В настоящее время в качестве критерия злокачественного поражения принято считать наличие опухолевого поражения костей и паренхиматозных органов. Диапазон выявления метастатического поражения при феохромоцитоме колеблется в больших пределах - от 3 % до 36%. Также, нет четкого понимания относительно злокачественного потенциала при синдроме МЭН 2 типа - от 0 % до 10%. [John Н et al., 1999]. Актуальным является определение метастатического потенциала различных вариантов генотипических поражений. Прогнозирование злокачественного потенциала, поможет определить характер наблюдения за такими пациентами.

Для определения распространенности поражения (первично-множественного или метастатического процесса, рецидива) используются дорогостоящие визуализирующие методы исследования, с различной лучевой нагрузкой: компьютерная, магнитно-ядерная и позиционно-эмиссионная томографии, сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином и другие. Однако, остаются неясными показания к применению накопительных методов топической диагностики при различных генетических вариантах феохромоцитомы.

Таким образом, многосторонний анализ генетически-детерминированных феохромоцитом необходим для разработки оптимальной тактики ведения этих пациентов.

Цель работы: улучшение результатов диагностики и лечения пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой.

Задачи исследования:

1. Определить клинические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:

• клинические проявления

• возраст постановки диагноза

• семейный анамнез

• наличие синдромальных заболеваний

2. Определить лабораторные особенности генетически-детерминированных феохромоцитом на основании изучения экскреции фракционированных метанефринов:

• тип преобладающей секреции

• корреляция между размером опухоли и уровнем секреции

3. Определить топографические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:

• вероятность двустороннего поражения

• частота вненадпочечниковой локализации

• наличие метастазов

4. Определить оптимальный объем оперативного вмешательства при генетически-детерминированных феохромоцитом

• оценить наличие мультицентрического поражения

• определить частоту местного рецидива опухоли после органосохраняющих операций

Научная новизна: В настоящей работе впервые в Российской Федерации изучена взаимосвязь между характером анамнестических (клинических) данных пациента, генетических нарушений и клинической агрессивностью феохромоцитомы. В результате проведенного исследования получены достоверные данные об отсутствии у пациентов с синдромом МЭН 2 типа злокачественной феохромоцитомы и вненадпочечниковой локализации опухоли. Выявлена взаимосвязь генетической принадлежности к синдрому МЭН 2 типа и преимущественного адреналинового типа секреции. Определено, что для синдрома МЭН 2 типа характерно двухстороннее мультицентрическое поражение надпочечников. Показано, что риск рецидива после органосохраняющей операции крайне высок у пациентов с генетически-детерминированными феохромоцитомами.

Практическая значимость:На основании полученных в работе данных определен и внедрен диагностический алгоритм ведения больных с феохромоцитомой, в котором уточнены:

• необходимый спектр генетического исследования в зависимости от клинического и лабораторного типа поражения,

• показания к накопительным топическим методам выявления феохромоцитомы

• возможность применения органосохраняющих операций при двустороннем надпочечниковом поражении

• ранжированность наблюдения при известном генетическом поражении

Апробация работы и публикации: Основные положения диссертации представлены в виде устного доклада на Всероссийском конгрессе «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва, ноябрь 2009 г). Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ 14 марта 2011г. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 20 рисунков, состоит из введения, четырех основных глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 326 источников.

Материалы и методы исследования

В ФГУ Эндокринологический научный центр проведено ретроспективное описательно-аналитическое сравнительное исследование 167 пациентов с феохромоцитомой. Пациенты обследованы и оперированы с 1979 по 2010гг. У всех пациентов диагноз феохромоцитомы подтвержден результатами гистологического исследования. Пациенты были разделены на две группы: спорадическая (п=40) и генетически-детерминированная феохромоцитома (п=127).

Критериями включения являлись:

1) Группа генетически-детерминированной феохромоцитомы

Двусторонняя феохромоцитома или односторонняя феохромоцитома с совокупностью других заболеваний, подтверждающих наследственный генез феохромоцитомы или/и с наличием в семейном анамнезе родственников с феохромоцитомой или/и с генетическим подтверждением наследственной феохромоцитомы (синдром МЭН 2 типа, болезнь фон Гиппеля-Линдау).

2) Группа спорадической феохромоцитомы (3 группа)

Пациенты с односторонней феохромоцитомой, без отягощенного семейного анамнеза и заболеваний ассоциированных с феохромоцитомой в рамках генетических синдромов.

Критерием исключения являлось:

1) Группа генетически-детерминированной феохромоцитомы

Наличие односторонней феохромоцитомы без совокупности синдромов, подтверждающих наследственный генез феохромоцитомы (синдром МЭН 2 типа- медуллярный рак щитовидной железы, болезнь фон Гиппеля-Линдау- гемангиоматоз сетчатки и ЦНС) и/или без генетического подтверждения наследственной феохромоцитомы (синдром МЭН 2 типа, болезнь фон Гиппеля-Линдау) или двусторонняя феохромоцитома диагностированная после выявления параганглиомы (SDH- синдром).

2) Группа спорадической феохромоцитомы (3 группа)

Двусторонняя и вненадпочечниковая феохромоцитома, односторонняя феохромоцитома с совокупностью других заболеваний, подтверждающих наследственный генез феохромоцитомы или с наличием в семейном анамнезе родственников с феохромоцитомой или с генетическим подтверждением наследственной феохромоцитомы.

Далее группа с генетически-детерминированной феохромоцитомой также была разделена на две группы относительно генетической принадлежности к синдрому МЭН 2 типа и болезни фон Гиппеля-Линдау:

1 группа (синдром МЭН 2 типа)- 66 пациентов, у которых генетически и/или клинически (сочетание феохромоцитомы и медуллярного рака) подтвержден синдром МЭН 2

типа. В отсутствии генетического исследования, необходимо наличие как минимум 2-х классических компонентов синдрома для постановки диагноза.

2 группа - 61 пациент, у которых генетически и/или клинически (сочетание феохромоцитомы и гемангиоматоза сетчатки, ЦНС) подтверждена болезни фон Гиппеля-Линдау. В отсутствии генетического исследования, необходимо наличие как минимум 2-х классических компонентов синдрома для постановки диагноза (Рис.1).

Феохромоцитома _п=167

Группа 3

Спорадическая феохромоцитома (СФХЦ) п=40

Генетически-детерминированная феохромоцитома п=127

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Проводился анализ следующих показателей у пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой:

-возраст начала и характер клинических проявлений феохромоцитомы, -заключение гистологического исследования послеоперационного материала, -наличие метастазов феохромоцитомы, -локализация феохромоцитомы, -данные молекулярно-генетического исследования, -возраст при первичном хирургическом лечении, -возраст при хирургическом лечении феохромоцитомы в контралатеральном надпочечнике,

-возраст при повторном хирургическом вмешательстве при местном рецидиве феохромоцитомы надпочечника, -особенности секреции по данным фракционированных метанефринов, -размер удаленной опухоли, -мультифокальность опухоли,

-наличие заболеваний, сопутствующих феохромоцитоме в рамках семейных синдромов

Гистологическое исследование феохромоцитомы проводилось в отделении патоморфологии ФГУ ЭНЦ (руководитель- профессор Абросимов А.Ю.). Использовалась окраска препаратов гематоксилином и эозином по принятой методике («Микроскопическая техника» под ред. Д.С.Саркисова, Ю.Л.Перова, М., Медицина, 1996). Для верификации корковых структур использовали окраску суданом-Ш или Суданом черным. Диагноз формулировался в соответствии международной гистологической классификацией опухолей ВОЗ в редакции 1983 года. Наличие метастазов феохромоцитомы оценивалось согласно рекомендациям ВОЗ от 2004г: отсутствие отдаленных метастазов в паренхиматозных органах и костной ткани. Для определения размера опухоли использовался указанный в гистологическом заключении диаметр феохромоцитомы. При наличии мультифокального поражения размер опухолевой ткани являлась сумма диаметров всех образований.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось в различных генетических лабораториях, в том числе в Лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГУ ЭНЦ (руководитель- д.м.н. Тюльпаков А.Н.). Кровь пациентов собиралась в пробирки с EDTA. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с помощью мини-комплекта QIAMP DNA (QIAGEN, Hilden, Германия). ЛЕТ- и VHL-тешл были проанализированы, используя ПЦР - метод.

Экскреция метанефрина и норметанефрина в суточной моче определялась в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (руководитель- профессор Н.П.Гончаров) методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы IBL (Германия) для метанефрина и норметанефрина. Суточная моча собиралась с консервантом (высоконормальная соляная кислота) в холодовом режиме (хранение и транспортировка при температуре до 10 градусов Цельсия). За нормальные показатели суточной экскреции метилированных производных катехоламинов были приняты значения для метанефрина 20312 мкг/сутки и 30-440 мкг/сутки для норметанефрина, выработанные на случайной выборке лиц общей популяции.

Объем проведенных лабораторно-инструментальных методов исследований. Уровень суточной экскреции метанефрина и норметанефрина в моче на различных этапах обследования и лечения был исследован у 58 пациентов. Патоморфологический анализ проведен 167 пациентам. Генетическое исследование проведено 69 пациентам.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программного обеспечения для персонального компьютера: Statistica 6.0. Для предоставления полученных данных

использовались методы описательной статистики. Результаты представлены как медиана и границы интерквартильного отрезка (К^Я), при необходимости указан минимум-максимум и ± ББ. Количественные данные в группах проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, затем проверялась гипотеза о равенстве дисперсий с помощью теста Левена. Поскольку во всех случаях распределение отличалось от нормального, использовались непараметрические методы анализа данных. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных признаков несвязанных групп использовался критерий Манна-Уитни, а качественных х2 с поправкой Йетса. Выявление меры линейной связи между параметрами проводилось с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05.

Результаты и их обсуждение Общая характеристика групп Распределение пациентов по полу в группах

Результаты работы основаны на данных анамнеза и обследования 167 пациентов с феохромоцитомой: 38 % мужчин и 62% женщин (п=64 и п=103 соответственно; р<0,00001). В группе пациентов с синдромом МЭН 2 типа (п=66): 36% мужчин и 64% женщины (п=24 и п=42 соответственно; р=0,0017). В группе пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау (п=61): 53% мужчин и 47% женщин (п=32 и п=29 соответственно; р>0,05). В группе пациентов со спорадической феохромоцитомой (п=40): 20% мужчин и 80% женщин (п=8 и п=32 соответственно; р<0,00001). Таким образом, полученные данные сопоставимы с данными других исследований - феохромоцитома встречается почти в равной степени - как у мужчин, так и у женщин, с небольшим преимуществом для женщин.

Молекулярно-генетическое исследование

При проведении молекулярно-генетического исследования у большинства пациентов с МЭН 2 типа выявлена мутация в 634 кодоне 11 экзона (п=36) и в 918 кодоне 16 экзона (п=12), отличающихся наиболее агрессивным течением медуллярного рака щитовидной железы:67% и 22% соответственно. Также в исследовании были пациенты с мутацией в 611(п=1), 791(п=2) кодонах и с делецией в 632-636 кодонах(п=2).

Таким образом, с целью снижения финансовых затрат на молекулярно-генетическое исследование, определение мутации КЕТ должно проводиться в несколько этапов: с учетом анализа синдромальной патологии первично необходимо исследование наиболее часто встречаемых мутаций: в 634 и 918 кодонах.

В группе пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау молекулярно-генетическое исследование проведено 15 пациентам: 2 пациента имели мутацию в 157 кодоне, 2 пациента в 161 кодоне, 2 пациента в 163 кодоне, 1 пациент в 167 кодоне,1 пациент в 213 кодоне. Таким образом, в отличие от пациентов с МЭН 2 типа, преимущества для определенного вида мутации во 2 группе не отмечено.

Компоненты синдрома МЭН 2 типа

Медуллярный рак щитовидной железы. У всех пациентов 1 группы в нашем исследовании в анамнезе фигурировал медуллярный рак щитовидной железы. Самая ранняя клиническая манифестация медуллярного рака (узловой зоб) выявлена в 12 лет при мутации в 918 и 634 кодонах, в 17 лет при делеции в 632-636 кодонах, в 44 года при мутации в 791 кодоне и в 54 года при мутации в 611 кодоне.

Медиана возраста проведения тиреоидэктомии- 24 года (п=66; гшп/тах 4-65 лет; ЭБ ± 15,99 лет). Превентивная тиреоидэктомия проведена 1 пациенту в 4 года (мутация в 634 кодоне), по результату гистологического заключения - данных за наличие медуллярного рака не выявлено; на момент исследования уровень кальцитонина в пределах нормальных значений.

Таким образом, в нашем исследовании отмечена поздняя диагностика медуллярного рака и отсутствие распространенной практики «профилактической тиреоидэктомии» в России.

Гиперпаратиреоз. В проведенном исследовании первичный гиперпаратиреоз диагностирован у 4 пациентов, медиана возраста выявления- 30 лет (гшп/тах 22-37 лег; Бй ± 6,95 лет). Учитывая мягкое течение заболевания, оперативное лечение предпринято не было. Все пациенты имели мутацию в 634 кодоне.

Кожный амилоидоз. В нашем исследовании выявлен один пациент с мутацией в 634 кодоне. При проведении гистологического исследования диагностирован кожный амилоидоз (лихеноид), назначено симптоматическое лечение.

Компоненты болезни фон Гиппеля-Линдау

У пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау помимо феохромоцитомы выявлялся эритроцитоз (п=26), ангиоматоз сетчатки (п=25), гемангиобластомы центральной нервной системы (п=23), поликистоз (п=10) и рак почки (п=3), образования поджелудочной железы (п=12) и у 1 пациентки зафиксирован синдром Бругада.

Для сравнительной оценки были проанализированы сопутствующие заболевания и уровень эритроцитов в других группах. В группе с синдромом МЭН 2 типа эритроцитоз

выявлен у 2 пациентов (р<0,00001), поликиетоз почки у 1 пациента (р=0,003). У пациентов со спорадической феохромоцитомой эритроцитоз выявлен у 3 пациентов (р=0,001), поликиетоз почки у 1 пациента (р=0,03). Других компонентов ассоциированных с болезнью фон Гиппеля-Линдау в 1 и 3 группе выявлено не было. Таким образом, у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау статистически значимо чаще встречаются вышеперечисленные заболевания, чем в 1 и в 3 группах.

Клинические особенности феохромоцитомы Первичная диагностика феохромоцитомы

При анализе причин первичной диагностики феохромоцитомы в 1 группе выявлено, что 50% (п= 33) феохромоцитом заподозрено на основании клинической симптоматики, 30% (п= 20) после выявления медуллярного рака щитовидной железы, у 11% (п= 7) исходно выявлена инциденталома надпочечника и 9% (п= 6) феохромоцитом диагностировано на основании известного семейного анамнеза, который при тщательном опросе пациентов прослеживался у 44% (п=29).

У пациентов из 2 группы 80% (п=49) феохромоцитом заподозрено на основании клинической симптоматики, у 15% (п=9) пациентов первично выявлена инциденталома надпочечника и 5% (п=3) феохромоцитом диагностировано на основании известного семейного анамнеза, который при тщательном опросе пациентов прослеживался у 29% (п=18).

Таким образом, диагностика феохромоцитомы (и у пациентов с синдромом МЭН 2 типа и с болезнью фон Гиппеля-Линдау) в большинстве случаев инициируется на основании жалоб пациентов. У больных с МЭН 2 типа, также более ранней диагностике феохромоцитомы способствует первичное выявление медуллярного рака щитовидной железы (несмотря на то, что последний зачастую диагностируется в стадии клинических проявлений на фоне феохромоцитомы). Из этого следует, что, у пациентов с генетически-детерминированными синдромами феохромоцитома выявляется при плановом обследовании на основании известного отягощенного семейного анамнеза в 7% (п=9), когда при тщательном опросе пациентов о заболеваниях их родственниках в 37 % (п=47) возможно заподозрить феохромоцитому. Представленные данные, по нашему мнению, подтверждают значимость информирования членов семьи первой степени родства пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой о необходимости обследования.

В 3 группе у 65% пациентов феохромоцитома заподозрена на основании клинической симптоматики, у 35% пациентов основанием для обследования на предмет выявления

феохромоцитом послужило выявление инциденталомы надпочечника, что в целом подтверждает высокую частоту выявляемое™ инциденталомы в настоящее время.

Возраст диагностики феохромоцитомы

У всех пациентов возраст первичного оперативного лечения феохромоцитомы соответствовал возрасту установления диагноза феохромоцитомы.

У пациентов с синдромом МЭН 2 типа 25 лет - медиана возраста, при котором было выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы (п=66; пип/тах 18-57 года; [21;40]; ЭО ± 11,6 лет). Самое раннее оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в группе с МЭН 2 типа выполнено в возрасте 18 лет.

У пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау 18 лет - медиана возраста, при котором было выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы (п=61; пип/тах 7-57 года; [13;29]; БЭ ± 11,63 лет). Самое раннее оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в группе с болезнью фон Гиппеля-Линдау выполнено в возрасте 7 лет.

У пациентов со спорадической феохромоцитомой 47 лет - медиана возраста, при котором было выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы (п=40; пип/тах 30-68 лет; [39,5;53]; БЭ ± 9,64 лет). Самое раннее оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в группе со спорадической феохромоцитомой выполнено в возрасте 30 лет (Рис. 2).

□

МЭН 2 УНЬ СФХЦ

Рисунок 2. Возраст диагностики феохромоцитомы.

Известно, что в популяции пациентов без генетического исследования средний возраст манифестации феохромоцитомы 40-50 лет. По данным нашей работы генетически-

детерминированные феохромоцитомы чаще встречаются в более молодом возрасте, а спорадические феохромоцитомы чаще встречаются в возрасте старше 39 лет. По этой причине мы считаем возраст моложе 40 лет показанием для исключения генетической причины феохромоцитомы.

Определено, что у пациентов с МЭН 2 типа феохромоцитома выявляется статистически значимо раньше, чем у пациентов со спорадической феохромоцитомой (р>0,0000001). Также определено, что у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау феохромоцитома выявляется статистически значимо раньше (49% - в детском возрасте), чем у пациентов с МЭН 2 типа (р=0,000004) и по сравнению с пациентами со спорадической феохромоцитомой (р>0,0000001). Высокая частота выявления генетической причины болезни у детей (по данным литературы она достигает 40%) подчеркивает потенциальную важность генетического исследования в педиатрической практике при этом типе опухолей.

Таким образом, по нашему мнению, у носителей 1ШТ-мугации ежегодный скрининг феохромоцитомы должен проводиться с 18-ти летнего возраста, а у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау с 7-ми летнего возраста.

Характер клинических проявлений феохромоцитомы

В клинической картине заболевания у пациентов с синдромом МЭН 2 типа преобладает наличие артериальной гипертензии (АГ) с кризовым течением (либо впервые диагностированная, либо ухудшение тяжести уже имеющейся гипертонии) - 73% (п=48). У 27% (п=18) пациентов артериальное давление оставалось в пределах нормальных значений. У пациентов с артериальной гипертензией определено среднее максимальное АД (артериальное давление): среднее максимальное систолическое АД 200 [180;250] мм.рт.ст. и среднее максимальное диастолическое АД 120[100; 130] мм.рт.ст.

Жалобы на учащенное сердцебиение были у 42% (п=28) пациентов, повышенное потоотделение у 42% (п=28) пациентов, на головную боль у 36% (п=24) пациентов, на дрожь в теле у 36% (п=24) пациентов, эпизоды гипотонии у 24% (п=16), боли в сердце у 20% (п=13), тошнота или/и рвота у 16% (п=11), гиперемия кожных покровов у 16% (п=11) пациентов. Нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 8 пациентов. Чувство страха или паническое расстройство не отмечал ни один пациент, несмотря на частое соотношение данного признака с феохромоцитомой. У 4 пациентов не было никакой клинической симптоматики на фоне феохромоцитомы. При анализе последних пациентов, определено, что диагностическое обследование на предмет наличия феохромоцитомы у 2 пациентов было проведено

«прицельно» после выявления медуллярного рака щитовидной железы, у других двух пациентов- при известном семейном анамнезе.

Во 2 группе в клинической картине заболевания, также преобладает наличие артериальной гипертензии - 96% (п=59). Только у двух пациентов артериальное давление оставалось в пределах нормальных значений. Максимальное АД у пациентов с АГ составило: систолическое 220[160;240]мм.рт.ст, диастолическое 110[ 100; 130] мм.рт.ст.

Во 2 группе жалобы на головную боль были у 64 % (п=48) пациентов, учащенное сердцебиение у 48% (п=29) пациентов, повышенное потоотделение у 36% (п=22) пациентов, тошнота или/и рвота у 16% (п=10). Нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 6 пациентов, дрожь в теле у 8, боли в сердце у 8, гиперемия кожных покровов наблюдалась у 2 пациентов, 4 пациента жаловались на чувство страха или панические состояния. У всех пациентов этой группы была та или иная клиническая симптоматика на фоне феохромоцитомы.

В 3 группе в клинической картине заболевания, также преобладает наличие артериальной гипертензии - 86% (п=34). Только у одного пациента артериальное давление оставалось в пределах нормальных значений. Максимальное АД у пациентов с АГ составило: систолическое 200 [170;220] мм.рт.ст, диастолическое 110[100;130] мм.рт.ст.

В 3 группе жалобы на головную боль были у 47 % (п=26) пациентов, учащенное сердцебиение у 46% (п=19) пациентов, повышенное потоотделение у 38% (п=14) пациентов и дрожь в теле у 31% (п=12) пациентов. Боли в сердце беспокоили 7 пациентов, тошнота или/и рвота 3 пациентов, нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 3 пациентов, гиперемия кожных покровов наблюдалась у 2 пациентов, эпизоды гипотонии у 1 пациента и 1 пациент жаловался на чувство страха или панические состояния. У всех пациентов в этой группе была та или иная клиническая симптоматика на фоне феохромоцитомы.

Статистически значимые различия были получены относительно частоты встречаемости артериальной гипертензии в группе (между 2 и 3 группой, между 2 и 1 группой): артериальная гипертензия чаще встречалась у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау; головной боли (между 1 и 2 группой, между 1 и 3 группой): головная боль чаще встречалась у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау и у пациентов со спорадической феохромоцитомой; эпизодов гипотонии (между 1 и 2 группой, между 1 и 3 группой): эпизоды гипотонии чаще встречалась у пациентов с синдромом МЭН 2 типа; панических расстройств (между 1 и 2 группой), которые встречались чаще у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау; бессимптомного течения заболевания (между 1 и 2 группой): отсутствие

клинической симптоматики наблюдалось чаще у пациентов с синдромом МЭН 2 типа (Рис.3).

Рисунок 3. Клинические проявления феохромоцитомы.

Клинические симптомы феохромоцитомы обусловлены секреторными особенностями опухоли. В связи с чем, были изучены показатели экскреции метилированных катехоламинов в группах.

Также, при анализе пациентов с синдромом МЭН 2 типа, без клинических проявлений феохромоцитомы было отмечено, что размер опухоли у данных пациентов не превышал 2 см. Для подтверждения гипотезы, о том, что небольшие по размеру опухоли имеют низкую секреторную активность нами проведен корреляционный анализ размера опухоли и показателей метилированных катехоламинов.

Лабораторная диагностика феохромоцитомы Тип опухолевой секреции

При анализе показателей экскреции метилированных катехоламинов в группах отмечено, что для пациентов из 1 группы характерен преимущественный адреналиновый тип секреции (метанефриновый тип экскреции), это означает, что в большинстве случаев уровень метанефрина превышает уровень норметанефрина (82/18%; р<0,00001). Также, у пациентов из этой группы выявлено, что уровень метанефрина, в среднем, превышает верхнюю границу нормы (средняя по группе амплитуда/кратность превышения верхней границы нормы) в 6,6 раза (2285 мкг/сутки), а уровень норметанефрина в 3,7 раза (1628 мкг/сутки).

Для пациентов из 2 группы характерен преимущественный норадреналиновый тип секреции (норметанефриновый тип экскреции), во всех случаях (100%) уровень норметанефрина превышает уровень метанефрина. Также, у пациентов из этой группы выявлено, что уровень метанефрина, в среднем, превышает верхнюю границу нормы в 1,04 раза (358 мкг/сутки), а норметанефрин в 14,5 раза (6389 мкг/сутки).

Для пациентов из 3 группы преимущества для определенного вида секреции выявлено не было (смешанный тип), пациенты, практически, в равной степени имели как адреналиновый так и норадреналиновый тип секреции (52% и 48% соответственно, р>0,05). Также, у пациентов из этой группы выявлено, что уровень метанефрина, в среднем, превышает верхнюю границу нормы в 8,3 раза (2877 мкг/сутки), а норметанефрин в 9,3 раза (4100 мкг/сутки) (Табл. 1-4).

Таблица 1. Кратность повышения метилированных катехоламинов и тип преобладающей секреции.

Среднее значение/ Среднее значение/ Преим.

Кратность повышения Кратность повышения тип секреции

метанефрина норметанефрина

1 группа 2285 1628 А/НА

(п=17) 6,6 3,7 (82/18%)

р<0,00001

2 группа 358 6389 А/НА

(п=18) 1,04 14,5 (0/100%)

3 группа 2877 4100 А/НА

(п=23) 8,3 9,3 (52%48%)

р>0,05

Таблица 2. Характеристика показателей метанефрина в группах.

Медиана 1(211 М1п/Мах

1 группа (п=17) 1170 [770; 2008] 301 / 11990 3362,07

2 группа (п=18) 267 [180; 437] 86,8/1123 256,95

3 группа (п=23) 2321 [1235;3158] 588 / 9356 2230,68

Таблица 3. Характеристика показателей норметанефрина в группах.

Медиана 1(211 М1п/Мах 80

1 группа (п=17) 921 [490;1101] 244/8342 2323,16

2 группа (п= 18) 6416 [3844;9073] 673/12491 3133,26

3 группа (п=23) 2500 [1415;5589] 602/12844 3655,85

Таблица 4. Различия в экскреторной характеристике групп.

Метанефрин Норметанефрин

1 группа/2 группа р=0,000018 р=0,00011

1 группа/3 группа р=0,0065 р=0,0006

2 группа/3 группа р<0,00001 р=0,027

Таким образом, для феохромоцитомы в рамках синдрома МЭН 2 типа характерен преимущественный адреналиновый тип секреции, для пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау - норадреналиновый, а для пациентов со спорадической феохромоцитомой смешанный тип секреции. Также, при сравнении представленных групп можно отметить следующую тенденцию: для пациентов с МЭН 2 типа характерно низкоамплитудное повышение норметанефрина на фоне среднеамплитудного повышения метанефрина. Для пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау характерно высокоамплитудное повышение норметанефрина при низкоамплитудном повышении метанефрина, а для пациентов со спорадической феохромоцитомой характерно высокоамплитудное повышение как метанефрина так и норметанефрина относительно верхней границы нормы.

Секреторная особенность опухоли может определять диагностическую концепцию и тактику дальнейшего обследования пациентов. При изолированной секреции норадреналина можно предполагать наличие болезни фон Гиппеля-Линдау, а при преимущественной секреции адреналина, когда существует высокая вероятность наличия синдрома МЭН 2 типа, необходимы исследование ЯЕТ и обследования на предмет наличия МРЩЖ.

Размер опухолевой ткани (суммарный) и опухолевого узла

В 1 группе размер опухолевого узла 3 см (Ме) (п=140 [2;4,5] тш/тах 0,7 -10; ЭО 1,71), во 2 группе размер опухолевого узла 3,3 см (Ме) (п= 139[2,29;5] пип/тах 1 -8; ББ 1,73), в 3 группе 4,5 см (Ме) (п= 40[4; 5,5] гшп/тах 2,5-12; 50 1,92). При сравнении групп относительно размера опухолевого узла получены статистически достоверные различия: между 1 и 2 группой р = 0,019, между 1 и 3 группой р<0,0000001, между 2 и 3 группой р=0,00018.

Таким образом, максимальный размер опухоли выявлен у пациентов со спорадической феохромоцитомой. Возможно, более ранняя диагностика феохромоцитомы у пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой еще на этапе малых размеров опухоли обусловлена курацией пациентов с известным отягощенным семейным анамнезом и с выявлением МРЩЖ, который способствует обследованию для исключения феохромоцитомы. В целом, представленные данные согласуются с данными других

исследователей: в общей популяции пациентов с феохромоцитомой средний размер опухоли составляет 3-5 см.

Для пациентов с мультицентрическим вариантом поражения оценивался размер опухолевой ткани (сумма диаметров опухолевых узлов у одного пациента непосредственно перед исследованием суточной мочи на метилированные катехоламины). В 1 группе размер опухолевой ткани 3,5 см (Ме) (п= 17 [2; 6,7] гшп/тах 1 -18,5; 4,71), во 2 группе размер опухолевой ткани 6,75 см (Ме) (п= 18 [4,5; 11,5] гшп/тах 2 -20; ББ 4,65). В 3 группе (п=40) мультицентрическое поражение не встречалось, по этой причине размер опухолевой ткани соответствовал размеру опухолевого узла: 4,5 см (Ме).

При сравнении групп относительно размера опухолевой ткани статистически значимые различия между группами не получены: р > 0,05. Определение размера опухолевой ткани проведено для последующего определения корреляции между показателями метилированных катехоламинов и размером опухоли (опухолевой ткани).

Корреляция между показателями метилированных катехоламинов и размером

опухолевой ткани

При сравнении показателей метилированных катехоламинов и размера опухолевой ткани в 1 и 3 группах корреляций выявлено не было. В первой группе выявлены умеренные положительные корреляции между размером опухолевой ткани и показателями экскреции метанефрина (г=0,77;р=0,0003), норметанефрина (г=0,75;р=0,0006) (Рис. 4).

см

Рисунок 4. Корреляция между размером опухолевой ткани (см) и показателями экскреции метилированных катехоламинов (мкг/сутки).

Таким образом, у пациентов с МЭН 2 типа, чем меньше размер опухоли, тем меньше уровень катехоламинов. Из этого следует, что у пациентов с синдромом МЭН 2 типа выявление опухоли надпочечника при любых показателях катехоламинов, в том числе и в пределах «серой зоны», необходимо расценивать как манифестацию феохромоцитомы, без проведения подтверждающих тестов.

Топографические особенности феохромоцитомы Двустороннее поражение надпочечников

У 44% пациентов (п=29) с МЭН 2 типа первично диагностировано двустороннее поражение надпочечников (синхронное), у 30 % (п=20) после проведения хирургического лечения феохромоцитомы с одной стороны, в дальнейшем развивалась опухоль в другом надпочечнике (метахронное). В целом, у пациентов 1 группы двустороннее поражение надпочечников выявлено в 74% случаев (п=49), а у 26% пациентов (п=17) на момент исследования диагностировано одностороннее поражение надпочечника.

У пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау двустороннее поражение надпочечников выявлено в 90% случаев (п=55; 46% синхронное (п=28) и 44 метахронное (п=27)). У 10 % пациентов (п=6) этой группы диагностировано одностороннее поражение.

В целом, у 82% пациентов (п=104) с генетически-детерминированной феохромоцитомой выявлено двустороннее поражение надпочечников. Из них у 45% (п=57) первично диагностировано двустороннее поражение, а у 37% (п=47) после проведения хирургического лечения феохромоцитомы с одной стороны, в дальнейшем развивалась опухоль в другом надпочечнике (Рис. 5).

МЭН (п=66) УНЦп=61) всего (п=127)

Рисунок 5. Характеристика поражения надпочечника.

Понимание патогенеза генетически-обусловленных форм феохромоцитом, когда каждая нейроэндокринная клетка имеет потенциал для развития опухоли, обусловленный определенной мутацией, приводит к необходимости планирования обследования пациентов и после первичной операции по поводу феохромоцитомы. Таким образом, учитывая высокую распространенность двустороннего поражения у пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой, после проведения хирургического лечения феохромоцитомы надпочечника с одной стороны, важно последующее наблюдение, с целью выявления феохромоцитомы другого надпочечника. В качестве рутинного исследования рекомендовано проведение ежегодного анализа на метилированные катехоламины.

Вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы

В 1 группе (п=66) ни у одного пациента не выявлена вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы. Во 2 группе (п=61) вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы (параганглиома) выявлена у 16,4 % пациентов (п=10). Из них у одного пациента 1 параганглиома грудной полости и у 9 пациентов параганглиомы забрюшинного пространства.

Таким образом, для пациентов с синдромом МЭН 2 типа характерна исключительно надпочечниковая локализация феохромоцитомы, что полностью коррелирует с литературными данными.

В связи с этим, топическая диагностика феохромоцитомы при синдроме МЭН 2 типа (в отличие от пациентов с норадреналиновым типом секреции) может быть ограничена брюшной полостью и проведение сцинтиграфии с 1131-МЙБГ и других визуализирующих методов, для поиска вненадпочечниковой феохромоцитомы нецелесообразно.

Метастазы феохромоцитомы и гистологическая характеристика опухоли

Согласно критериям ВОЗ, злокачественное строение опухоли из хромаффинной ткани определяется наличием метастазов, а не обычными морфологическими критериями.

В 1 и в 3 группе (п=66 и п=40) метастазы феохромоцитомы у всех пациентов отсутствовали. Во 2 группе (п=61) у 4 пациентов (6,6%) выявлены метастазы феохромоцитомы в печень (п=2), кости черепа (п=1) и позвоночник (п=2).

Таким образом, в целом, можно отметить низкий риск злокачественной феохромоцитомы у пациентов в рамках наследственного синдрома. У пациентов с синдромом МЭН 2 типа злокачественная феохромоцитома не встречается. По нашему мнению, предпринимать обследование с целью выявления метастазов феохромоцитомы, как

и вненадпочечниковой локализацией опухоли у пациентов с синдромом МЭН 2 типа нецелесообразно.

Повторное хирургическое вмешательство при рецидиве феохромоцитомы после резекции надпочечника

В 1 группе 5 пациентов (3 пациента с мутацией 634 кодона, 1 пациент с мутацией 918 кодона и 1 пациент без генетического исследования) перенесли органосохраняющую операцию при удалении феохромоцитомы (резекция надпочечника с опухолью). Все имели рецидив опухоли с оперированной стороны через 7 лет (Ме) (гшп/тах 1-25 года; БО ± 9,69 лет). Одной пациентке было проведено 6 оперативных вмешательств на одном и том же надпочечнике, при проведении последнего возникли пери- и послеоперационные осложнения повлекшие смерть пациентки. Основная причина осложнений - выраженный рубцовый процесс в области операции.

Во 2 группе 8 пациентов перенесли органосохраняющую операцию при удалении феохромоцитомы. Все имели рецидив опухоли с оперированной стороны. Медиана времени до рецидива - 13 лет (ггпп/тах 1-27 года; БЭ ± 9,34 лет). 5 пациентов были прооперированы повторно без осложнений. У 3 пациентов возникли пери- и послеоперационные осложнения: абсцесс, нижнедолевая пневмония, кровотечение.

Таким образом, 10% пациентов (п=13) с генегически-детерминированными феохромоцитомами (п=127) перенесли органосохраняющую операцию при удалении феохромоцитомы, после которой у всех пациентов (100%) выявлен рецидив опухоли с оперированной стороны через 10 лет (гшп/тах 1-27 года; БЭ ± 9,16 лет). У 4 пациентов возникли пери- и послеоперационные осложнения: панкреатический абсцесс, нижнедолевая пневмония, кровотечение. Основная причина осложнений - выраженный рубцово-спаечный процесс в области операции (Табл. 5).

Таблица 5. Повторное хирургическое вмешательство при рецидиве феохромоцитомы после резекции надпочечника.

МЭН 2 УШ.

(п=66) (п=61)

Органосохраняющая п=5 п=8

операция

Рецидив 100% (п=5) 100% (п=8)

Время до рецидива 7 13

(лет) гтйп/тах 1-25 тт/тах 1-27

Осложнения П—1 п= 4

Для ответа на вопрос о причине столь высоких цифр рецидива был изучен характер поражения в пределах одного надпочечника.

Мультицентрическое поражение

В 1 группе (п=66) мультифокальное поражение выявлено в 62% случаев (п=41), во 2 группе (п=61) в 53% случаев (п=32). В целом, мультифокальное поражение при генетически-детерминированных феохромоцитомах отмечено в 58% случаев. Статистически значимых различий между 1 и 2 группами по данному признаку не получено (р>0,05). В группе пациентов со спорадической феохромоцитомой (п=40) данных за первично-множественное поражение получено не было.

Таким образом, для наследственной формы феохромоцитомы характерно мультицентрическое поражение, предполагающее прогрессирование первично-множественного процесса из остатка надпочечника, что и является причиной 100% местного рецидива феохромоцитомы после органосохраняющих операций.

В связи с чем, всем пациентам с генетически-детерминированной феохромоцитомой необходимо рекомендовать радикальный объем оперативного лечения - адреналэктомия с опухолью.

Выводы

1. Генетически-детерминированные феохромоцитомы отличаются лабораторными и топическими особенностями, требующими дифференцированного подхода к диагностике и лечению.

2. При генетически-детерминированной феохромоцитоме отмечена ранняя манифестация опухоли (до 40 лет).

3. Для феохромоцитомы в рамках синдрома МЭН 2 типа характерен преимущественный адреналиновый тип секреции, а для феохромоцитомы при болезни фон Гиппеля-Линдау -нор адреналиновый.

4. У пациентов с синдромом МЭН 2 типа выявлена положительная корреляция между размером опухоли и показателями экскреции метилированных катехоламинов. Ложноотрицательные результаты лабораторной диагностики феохромоцитомы при синдроме МЭН 2 типа могут быть обусловлены низкой активностью опухолей малых размеров.

5. У пациентов с синдромом МЭН 2 типа и болезнью фон Гиппеля-Линдау двустороннее поражение надпочечников отмечено в 82% наблюдений (синхронное или метахронное), причем для пациентов с синдромом МЭН 2 типа не характерно злокачественное и вненадпочечниковое поражение.

6. У 58% пациентов с синдромом МЭН 2 типа и болезнью фон Гиппеля-Линдау выявлен мультицентрический характер опухоли в пределах надпочечника, что, явилось причиной 100%-ого местного рецидива после органосохраняющей операции.

Практические рекомендации

1. Всем пациентам с феохромоцитомой моложе 40 лет, пациентам с двусторонней и мультицентрической феохромоцитомой, с отягощенным семейным анамнезом рекомендовано исключение генетической причины заболевания с учетом синдромальных проявлений.

2. У пациентов с генетически подтвержденным синдромом МЭН 2 типа ежегодное обследование (лабораторное и/или топическое) на предмет феохромоцитомы должно начинаться не позднее 18-летнего возраста. У пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау не позднее 7- летнего возраста.

3. При изолированной экскреции норметанефрина исследование RET и обследование на предмет наличия медуллярного рака щитовидной железы нецелесообразно.

4. При синдроме МЭН 2 типа и/или при выявлении изолированной экскреции метанефрина поиск метастазов и вненадпочечниковой локализации феохромоцитомы не целесообразен.

5. У пациентов с генетически подтвержденным синдромом МЭН 2 типа опухоль надпочечника необходимо расценивать как феохромоцитому независимо от данных лабораторного исследования, подтверждающие тесты нецелесообразны.

6. Пациентам с наследственными формами феохромоцитомы после проведения одностороннего хирургического лечения, показано ежегодное наблюдение для выявления опухоли другого надпочечника.

7. У пациентов с генетически-детерминированными синдромами при односторонней феохромоцитоме необходимо выполнение адреналэктомии с опухолью, при двухсторонней феохромоцитоме -тотальная адреналэкгомия. Проведение органосохраняющей операции не показано.

Список публикаций по теме диссертации

1. Феохромоцитома. Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии. Часть II // Методические рекомендации. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А.- М.- 2008. / соавт. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Молашенко Н.В., Комшилова К.А.

2. Впервые выявленные объемные образования надпочечников. Диагностика и дифференциальная диагностика // Пособие для врачей, оказывающих специализированную

медицинскую помощь. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. - М. - 2009. - С.66 /соавт. Трошина Е.А., Молашенко Н.В., Бельцевич Д.Г., Ремизов О.В.

3. Особенности диагностики и лечения феохромоцитомы при синдроме МЭН 2 типа// Тезисы и доклад Всероссийского конгресса «Высокие технологии в эндокринологии». Москва, 23-26 ноября, 2009, С. 338/ соавт. Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А., Тюльпаков А.Н.

4. Впервые выявленные объемные образования надпочечников. Диагностика и дифференциальная диагностика // Методические рекомендации для врачей, оказывающих специализированную медицинскую помощь. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. -«Consilium medicum», 2009. - T. 11- №12- С.76-94/ соавт. Трошина Е.А., Молашенко Н.В., Бельцевич Д.Г., Ремизов О.В.

5. Объемные образования надпочечников (диагностика и дифференциальная диагностика) Обзор литературы // «Проблемы эндокринологии», 2010.- №1.-С.48-52/ соавт. Молашенко Н.В., Солдатова Т.В., Рогаль Е.А.

6. Феохромоцитома. Лекция II «Проблемы эндокринологии», 2010.-№1.-С.63-71 /соавт. Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А.

7. Лабораторная диагностика феохромоцитомы. Обзоры // «Проблемы эндокринологии», 2010,-№4- С.39-43. / Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г.

Список сокращений

NF1 - нейрофиброматоз 1 типа

RET - REarranged during Transfection; перестройка во время трансфекции

SDH - сукцинатдегидрогеназа

VHL - болезнь /синдром фон Гиппеля- Линдау

А - адреналин

АД - артериальное давление

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

КТ - компьютерная томография

МИБГ - метайодбензилгуанидин

МРТ - магнитно-резонансная томография

МРЩЖ - медуллярный рак щитовидной железы

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

МЭН -множественные эндокринные неоплазии

НА - норадреналин

УЗИ - ультразвуковое исследование

Формат 60x90/16. Заказ 1429. Тираж 100 экз.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

Оглавление диссертации Юкина, Марина Юрьевна :: 2011 :: Москва

Список принятых сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы 1.1. Понятие «феохромоцитома/параганглиома»

1.2. Эпидемиология

1.3. Генетические аспекты

1.3.1. Нейрофиброматоз 1 типа

1.3.2. Семейные параганглиомы

1.3.3. Болезнь фон Гиппеля-Линдау (УНЬ -синдром) 1.3.3.1. Введение

1.3.3.2. Компоненты болезни фон Гиппеля-Линдау

1.3.3.3. Феохромоцитома при болезни фон Гиппеля-Линдау

1.3.4. Множественная эндокринная неоплазия типа 2 1.3.4.1. Введение

1.3.4.2. МЭН 2А типа

1.3.4.3. МЭН 2В типа

1.3.4.4. Первичный гиперпаратиреоз при МЭН 2 типа

1.3.4.5. МРЩЖ

1.3.4.6. Феохромоцитома при МЭН 2 типа

1.4. Катехоламины и рецепторы

1.5. Клинические проявления феохромоцитомы

1.6. Диагностика 1.6.1. Лабораторная диагностика

1.6.2. Топическая диагностика

1.7. Предоперационная подготовка и лечение феохромоцитомы

1.8. Злокачественная феохромоцитома

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава Ш. Результаты собственных исследований 3.1. Общая характеристика групп 3.1.1. Распределение пациентов по полу в группах

3.1.2. Молекулярно-генетическое исследование

3.1.3. Компоненты синдрома МЭН 2 типа

3.1.4. Компоненты болезни фон Гиппеля-Линдау

3.2. Клинические особенности феохромоцитомы 3.2.1. Первичная диагностика феохромоцитомы

3.2.2. Возраст диагностики феохромоцитомы

3.2.3. Характер клинических проявлений феохромоцитомы

3.3. Лабораторная диагностика феохромоцитомы 3.3.1. Тип опухолевой секреции

3.3.2. Корреляция между показателями метилированных катехоламинов и размером опухолевой ткани

3.4. Топографические особенности феохромоцитомы 3.4.1. Двустороннее поражение надпочечников

3.4.2. Возраст диагностики феохромоцитомы в контралатеральном надпочечнике

3.4.3. Вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы

3.5. Метастазы феохромоцитомы и гистологическая характеристика опухоли

3.6. Повторное хирургическое вмешательство при рецидиве феохромоцитомы после резекции надпочечника

3.7. Мультицентрическое поражение

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Юкина, Марина Юрьевна, автореферат

Классификация эндокринных опухолей ВОЗ (2004) определяет феохромоцитому как надпочечниковую параганглиому - опухоль из хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечника, продуцирующую катехоламины. Вненадпочечниковые опухоли симпатических и парасимпатических параганглиев классифицированы как вненадпочечниковые параганглиомы [70] (далее по тексту вненадпочечниковые и надпочечниковые параганглиомы могут обозначаться, как вненадпочечниковые и надпочечниковые феохромоцитомы).

Известно, что феохромоцитома является относительно редкой опухолью и отсутствие правильного лечения может привести к летальным последствиям. Показатели распространенности феохромоцитомы неоднозначны. Приводятся данные о ежегодной заболеваемости 3-8 человек на миллион населения й распространенности приблизительно 1:4500 - 1:1700 [222]. Однако, истинная распространенность феохромоцитомы неизвестна, так как данные, полученные в исследованиях, зависят от критериев подбора пациентов и могут значительно различаться. Так, в выборке пациентов с артериальной гипертензией не учитываются пациенты без повышения АД, а при аутопсиях не учитываются пациенты, ранее прооперированные по поводу феохромоцитомы.

При наследственных формах феохромоцитомы, имеющих наибольший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощается наличием сопутствующей опухолевой патологии. Своевременное выявление феохромоцитомы и сопутствующих синдромальных проявлений, определяет прогноз заболевания, дальнейшую тактику лечения и наблюдения за пациентом.

К настоящему времени идентифицированы мутации шести генов, которые обуславливают наследственные катехоламинпродуцирующие феохромоцитомы: ^Г-протоонкоген, VHL-reu, NFI-tqu, SDHD-, SDHC- и SDHS-гены. Рутинно проводимое генетическое исследование четырех из вышеуказанных генов (RET, VHL, SDHB и SDHD) ярко продемонстрировало, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется отнюдь не у 10 % пациентов, как представлялось ранее, а у значительно большего числа больных (30 -42%) [7, 126, 18]. В связи с изменением эпидемиологических представлений об удельном весе генетически-детерминированных феохромоцитом актуально изучение фенотипических и лабораторных особенностей различных семейных форм заболевания: время манифестации заболевания, частота мультицентрического, вненадпочечникового, метастатического поражения, характер опухолевой секреции.

При наследственном синдроме каждая нейроэндокринная клетка опухоли обладает высоким потенциалом пролиферации. В настоящее время, нет единого мнения относительно возможности выполнения органосохраняющих операций с оставлением коры надпочечника у пациентов с наследственным вариантом опухоли, так как такой объем операции сопряжен со значительным возрастанием риска местного рецидива опухоли, с последующим высоким риском интра- и послеоперационных осложнений при повторных вмешательствах с одной стороны и пожизненному приему кортикостероидов с ухудшением качества жизни с другой стороны [307].

В настоящее время критерием злокачественной феохромоцитомы принято считать наличие опухолевого поражения костей и паренхиматозных органов. Диапазон выявления метастатического поражения при феохромоцитоме колеблется в больших пределах - от 3 % до 36%. Также, нет четкого понимания относительно злокачественного потенциала при синдроме МЭН 2 типа - от 0 % до 10% [128]. Актуальным является определение метастатического потенциала различных вариантов генотипических поражений. Прогнозирование злокачественного потенциала определяет характер наблюдения за пациентами с феохромоцитомой.

Для определения распространенности поражения (первично-множественного или метастатического процесса, рецидива) используются дорогостоящие визуализирующие методы исследования, с различной лучевой нагрузкой: компьютерная, магнитно-ядерная и позиционно-эмиссионная томографии, сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином и другие. Однако, остаются неясными показания к применению накопительных методов топической диагностики и объем исследования при различных генетических вариантах феохромоцитомы.

Дискуссионным является спектр генетического исследования у больных с феохромоцитомой. Исследование всех генов ассоциированных с феохромоцитомой экономически не обосновано. В связи с чем, определение фенотипических признаков наследственных заболеваний (клиническая картина, секреторные и топические особенности опухоли) важно для планирования генетического скрининга.

Задачи исследования:

1. Определить клинические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:

• клинические проявления

• возраст постановки диагноза

• семейный анамнез

• наличие синдромальных заболеваний

• тип преобладающей секреции и другие секреторные особенности опухоли

• корреляция между размером опухоли и уровнем секреции катехоламинов

3. Определить топографические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:

• вероятность двустороннего поражения

• частота вненадпочечниковой локализации

• наличие метастазов

4. Определить оптимальный объем оперативного вмешательства при генетически-детерминированных феохромоцитомах

• определить частоту местного рецидива опухоли после органосохраняющих операций

• оценить наличие мультицентрического поражения

Научная новизна:

В настоящей работе впервые в Российской Федерации на когорте пациентов с феохромоцитомой изучена взаимосвязь между характером анамнестических (клинических) данных пациента, генетических нарушений и клинической агрессивностью опухоли. В результате' проведенного исследования получены достоверные данные об отсутствии*у пациентов с синдромом МЭН 2 типа злокачественной феохромоцитомы и вненадпочечниковой локализации опухоли. Выявлена взаимосвязь генетической принадлежности к синдрому МЭН 2 типа и преимущественного адреналинового типа секреции, а для пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау- норадреналинового. Определено, что для синдрома МЭН 2 типа и болезни фон Гиппеля-Линдау характерно двухстороннее мультицентрическое поражение надпочечников. Показано, что риск рецидива после органосохраняющей операции крайне высок у пациентов с генетически-детерминированными феохромоцитомами. 8

Практическая значимость:

На основании полученных в работе данных определен диагностический алгоритм ведения больных с феохромоцитомой, в котором уточнены:

• необходимый спектр генетического исследования в зависимости от клинического и лабораторного типа поражения

• показания к накопительным топическим методам выявления феохромоцитомы

• возможность применения органосохраняющих операций при двустороннем надпочечниковом поражении

• ранжированность наблюдения при известном генетическом поражении

Апробация работы:

Основные положения диссертации представлены в виде устного доклада на Всероссийском конгрессе «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва, ноябрь 2009 г). Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ (14 марта 2011г).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в журнале рецензируемом в ВАК РФ, методические рекомендации- 2, пособие для врачей-1, тезисы на Всероссийский конгресс «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва, ноябрь 2009 г).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов ' исследования, главы собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 3 отечественных и 310 зарубежных источника. Работа содержит 15 таблиц и 20 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения"

Выводы

2. При генетически-детерминированной феохромоцитоме отмечена ранняя манифестация опухоли (до 40 лет).

Практические рекомендации

3. При изолированной экскреции норметанефрина обследование в отношении синдрома МЭН 2 типа нецелесообразно.

7. У пациентов с генетически-детерминированными синдромами при односторонней феохромоцитоме необходимо выполнение адреналэктомии с опухолью, при двухсторонней феохромоцитоме - тотальная адреналэктомия. Проведение органосохраняющей операции не показано.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Юкина, Марина Юрьевна

1. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А.

2. Феохромоцитома. М.: Практическая медицина, 2005 - 216 с.

3. Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Лысенко М.А. Феохромоцитома //Русский врач.- 2002 № 7. - С. 5-9.

4. Adler JT, Hottinger DG, Kunnimalaiyaan M, Chen H. Histone deacetylase inhibitors upregulate notchl and inhibit growth in pheochromocytoma cells.//Surgery 2008- Vol.28.-P.443-447.

5. Alderazi Y, Yeh MW, Robinson BG et al. Phaeochromocytoma: Current concepts.//Med J Aust-2005-Vol.183-P.201-204.

6. Amar L. Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma.//; Clin Oncol-2005-Vol.23-P.8812-8818.

7. Amar L, Servais A, Gimenez-Roqueplo AP et al. Year of diagnosis, features at presentation, and risk of recurrence in patients with pheochromocytoma or secreting paraganglioma.//! Clin Endocrinol Metab-2005-Vol.90-P.2110-2116.

8. Apgar V, Papper EM. Pheochromocytoma. Anesthetic management during surgical treatment.//AMA Arch Surg-1951-Vol.62-P.634-648.

9. Averbuch SD, Steakley CS, Young RC et al. Malignant pheochromocytoma: Effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine.//Ann Intern Med-1988-Vol.l09-P.267-273.

10. Baloch ZW, LiVolsi VA. Prognostic factors in welldifferentiated follicular-derived carcinoma and medullary thyroid carcinoma.//Thyroid-2001-Vol.ll-P.637-645.

11. Bar M, Friedman E, Jakobovitz O et al. Sporadic phaeochromocytomas are rarely associated with germline mutations in the von Hippel-Lindau and RET genes.//Clin Endocrinol-1997-Vol.47-P.707-712.

12. Barancik M. Inadvertent diagnosis of pheochromocytoma after endoscopic premedication.//Dig Dis Sci-1989-Vol.34-P.136-138.

13. Barontini M, Levin G, Sanso G. Characteristics of pheochromocytoma in a 4- to 20-year-old population.//Ann N Y Acad Sci-2006-Vol.l073-P.30-37.

14. Bausch B, Borozdin W, Neumann HP. Clinical and genetic characteristics of patients with neurofibromatosis type 1 and pheochromocytoma.//N Engl J Med-2006-Vol.354-P.2729-2731.

15. Baysal BE. Hereditary paraganglioma targets diverse paraganglia. // J Med Genet -2002- Vol.39 P. 617-622.

16. Baysal BE, Ferrell RE, Willett-Brozick JE et al. Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. //Science -2000- Vol. 287-P. 848-851.

17. Benn DE, Gimenez-Roqueplo AP, Reilly JR et al. Clinical presentation and penetrance of pheochromocytoma/paraganglioma syndromes. // J Clin Endocrinol Metab -2OO6-V0I.9I- P. 790- 836.

18. Benn DE, Richardson AL, Marsh DJ et al. Genetic testing in pheochromocytoma- and paraganglioma-associated syndromes. //Ann N Y Acad Sci -2006- Vol. 1073 P. 104 -111.

19. Bergant D, Hocevar M, Besic N et al. Hereditary medullary thyroid cancer in Slovenia—genotype-phenotype correlations. // Wien Klin Wochenschr -2006-Vol.l 18-P. 411-416.

20. Berndt 1, Reuter M, Sailer B et al. A new hot spot for mutations in the ret proto-oncogene causing familial medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2A.//J Clin Endocrinol Metab-1998- 83 P. 770-774.

21. Binkovitz LA, Johnson CD, Stephens DH. Islet cell tumors in von Hippel-Lindau disease: increased prevalence and relationship to the multiple endocrine neoplasias. //Am J Roentgenol -1990- Vol.155 P. 501-505.

22. Bittar DA. Innovar-induced hypertensive crises in patients with pheochromocytoma. //Anesthesiology -1979- Vol. 50 P. 366-369.

23. Blansfield JA, Choyke L, Morita SY et al. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms. // Surgery. -2007-Vol. 142(6) P. 814-8.

24. Block MA, Jackson CE, Greenawald KA et al. Clinical characteristics distinguishing hereditary from sporadic medullary thyroid carcinoma. Treatment implications. //Arch Surg -1980- Vol.115(2) P. 142-148.

25. Bomstein SR, Gimenez-Roqueplo AP. Genetic testing in pheochromocytoma: Increasing importance for clinical decision making. //Ann N Y Acad Sci -2006- Vol.1073 P. 94 -103.

26. Bouloux PG, Fakeeh M. Investigation of phaeochromocytoma. //Clin Endocrinol (Oxford) -1995- Vol.43 P. 657-664.

27. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN Type 1 and Type 2. // J Clin Endocrinol Metab -2001- Vol. 86 P. 56585671.

28. Brauch H, Hoeppner W, Jahnig H et al. Sporadic pheochromocytomas are rarely associated with germline mutations in the vhl tumor suppressor gene or the ret protooncogene. //J Clin Endocrinol Metab -1997- Vol. 82 P. 4101-4104.

29. Brauckhoff M, Machens A, Hess S et al. Premonitory symptoms preceding metastatic medullary thyroid cancer in MEN 2B: an exploratory analysis. //Surgery -2008- Vol. 144- P. 1044-1051.

30. Bravo E. Evolving concepts in the pathophysiology, diagnosis, and treatment of pheochromocytoma. //Endocr Rev-1994- Vol. 15 P. 356-368.

31. Bravo EL, Gifford Jr. RW. Pheochromocytoma. //Endocrinol Metab Clin North Am -1993- Vol. 22 P. 329-341.

32. Bravo EL, Gifford RW Jr. Current concepts. Pheochromocytoma: Diagnosis, localization and management.//N Engl J Med-1984-Vol.311 P. 1298 -1303.

33. Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. //Endocr Rev -2003- Vol. 24 P. 539-553.

34. Bravo EL. Pheochromocytoma: An approach to antihypertensive management. //Ann N Y Acad Sci -2002- Vol.970 P. 1-10.

35. Brogden RN, Heel RC, Speight TM et al. Methyl-p-tyrosine: A review of its pharmacology and clinical use. //Drugs -1981- Vol.21 P. 81- 89.

36. Brouwers FM, Eisenhofer G, Tao JJ et al. High frequency of SDHB germline mutations in patients with malignant catecholamine-producing paragangliomas: Implications for genetic testing. //J Clin Endocrinol Metab -2006-Vol.91-P. 4505- 4509.

37. Brouwers FM, Elkahloun AG, Munson PJ et al. Gene expression profiling of benign and malignant pheochromocytoma. //Ann N Y Acad Sci -2006- Vol. 1073 -P. 541-556.

38. Brouwers FM, Glâsker S, Nave AF et al, Proteomic profiling of von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 pheochromocytomas reveals different expression of chromogranin B. // Endocr Relat Cancer -2007-Vol. 14 P. 463-467.

39. Brouwers FM, Petricoin EF 3rd, Ksinantova L et al. Low molecular weight proteomic information distinguishes metastatic from benign pheochromocytoma. //Endocr Relat Cancer -2005- Vol.12 P. 263-272.

40. Brown W.J., Barajas L., Waisman J., De Quattro V. Ultrastructural and biochemical correlates of adrenal and extra-adrenal pheochromocytoma. // Cancer -1972- Vol. 29-P. 744-759.

41. Brunt LM et al. Adrenalectomy for familial pheochromocytoma in the laparoscopic era. // Ann Surg -2002- Vol. 235 P. 713-720.

42. Bryant J, Farmer J, Kessler LJ et al. Pheochromocytoma: The expanding genetic differential diagnosis. // J Natl Cancer Inst -2003- Vol.95 P. 1196 -1204.

43. Cantor AM, Rigby CC, Beck PR et al. Neurofibromatosis, phaeochromocytoma and somatostatinoma.//Br Med J-1982- Vol.285 P. 1618 -1619.

44. Carlson KM, Bracamontes J, Jackson CE et al. Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B. // Am J Hum Genet -1994- Vol. 55 P. 1076-1082.

45. Carney J, Sizemore G, Sheps S. Adrenal medullary disease in multiple endocrine neoplasia, type 2: pheochromocytoma and its precursors. // Am J Clin Pathol -1976- Vol. 66 P. 279-290.

46. Carney J, Sizemore G, Tyce G. Bilateral adrenal medullary hyperplasia in multiple endocrine neoplasia, type 2: the precursor of pheochromocytoma. //Mayo Clin Proc -1975- Vol. 50 P. 3-10.

47. Carney JA, Go VL, Sizemore GW, Hayles AB. Alimentary-tract ganglioneuromatosis. A major component of the syndrome of multiple endocrine neoplasia, type 2b. //NEngl J Med -1976- Vol.295-P. 1287-1291.

48. Chen F, Kishida T, Yao M et al. Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: correlation with phenotype. // Hum Mutat -1995-Vol. 5 P. 66-75.

49. Chew EY. Ocular manifestations of von Hippel-Lindau disease: clinical and genetic investigations. //Trans Am Ophthalmol Soc. -2005- Vol.103 P. 495-511.

50. Chiasson JL, Shikama H, Chu DT, Exton JH. Inhibitory effect of epinephrine on insulin-stimulated glucose uptake by rat skeletal muscle. //J Clin Invest -1981- Vol. 68 P. 706-713

51. Choyke PL, Glenn G, Walther MM et al. The natural history of renal lesions in von Hippel-Lindau disease: a serial CT study in 28 patients. //AJR -1992- Vol. 159-P. 1229-1234.

52. Choyke PL, Glenn GM, Wagner JP et al. Epididymal cystadenomas in von Hippel-Lindau disease. //Urology -1997- Vol. 49 P. 926-931.

53. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM et al. von Hippel-Lindau disease: Genetic, clinical and imaging features. // Radiology -1995- Vol.194 P. 629-642.

54. Chretien Y, Chauveau D, Richard S et al. Treatment of von Hippel-Lindau disease with renal involvement. //Prog Urol -1997- Vol.7 P. 939-947.

55. Chrisoulidou A, Kaltsas G, Ilias I et al. The diagnosis and management of malignant phaeochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer -2007-Vol.14 P. 569 -585.

56. Cleary S, Phillips JK. The norepinephrine transporter and pheochromocytoma. //Ann N Y Acad Sci -2006- Vol.1073 P. 263-269.

57. Cleary S, Phillips JK, Huynh TT et al. Neuropeptide Y expression in phaeochromocytomas: relative absence in tumours from patients with von Hippel-Lindau syndrome. //J Endocrinol -2007- Vol. 193 P. 225-233.

58. Colwell JA. Inhibition of insulin secretion by catecholamines in pheochromocytoma. // Ann Intern Med -1969- Vol. 71 P. 251-256.

59. Cook RF, Katritsis D. Hypertensive crisis precipitated by a monoamine oxidase inhibitor in a patient with phaeochromocytoma. //BMJ -1990-Vol.300 P. 614-620.

60. Corcos O, Couvelard A, Giraud S et al. Endocrine pancreatic tumors in von Hippel-Lindau disease: clinical, histological, and genetic features. //Pancreas. -2008-Vol.37- P. 85-93.

61. Cornish D, Pont A, Minor D et al. Metastatic islet cell tumor in von Hippel-Lindau disease. //Am J Med -1984- Vol. 77- P. 147-150.

62. Cranston AN, Carniti C, Oakhill K et al. RET is constitutively activated by novel tandem mutations that alter the active site resulting in multiple endocrine neoplasia type 2B. //Cancer Res -2006- Vol.66 P. 10179-10187.

63. Curley SA, Lott ST, Luca JW et al. Surgical decisionmaking affected by clinical and genetic screening of a novel kindred with von Hippel-Lindau disease and pancreatic islet cell tumors.//Ann Surg-1998-Vol.227-P.229-235.

64. De Krijger RR, Petri BJ, Van Nederveen FH et al. Frequent genetic changes in childhood pheochromocytomas. // Ann N Y Acad Sci -2006- Vol. 1073 P. 166-176.

65. Dimas S, Roukounakis N, Kafetzis I et al. Feasibility of laparoscopic adrenalectomy for large pheochromocytomas.//JSLS-2007-Vol.ll-P. 30 -33.

66. Dluhy RG. Pheochromocytoma-death of an axiom. //N Engl J Med -2002-Vol.346- P. 1486-1488.

67. Donis-Keller H, Dou S, Chi D et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. // Hum Mol Genet -1993- Vol. 2- P. 851856.

68. Edelman ER, Stuenkel CA, Rutherford JD, Williams GH. Diabetic ketoacidosis associated with pheochromocytoma. //CIeve Clin J Med-1992-Vol.59-P. 423-427.

69. Eisenhofer G. Plasma normetanephrine and metanephrine for detecting pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 2. //N Engl J Med-1999- Vol.340 P. 1872-1879.

70. Eisenhofer G, Walther MM, Huynh TT et al. Pheochromocytomas in von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 display distinct biochemical and clinical phenotypes. //J Clin Endocrinol Metab -2001- Vol.86 P. 1999-2008.

71. Eisenhofer G., Goldstein D.S., Walther M.M. et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results.//J.Clin Endocrinol Metab-2003- Vol.88 P. 2656-6626.

72. Eisenhofer G., Lenders J.W., Pacak K. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma. //Front Horm Res -2004- Vol.31 P. 76-106.

73. Eisenhofer G., Rivers G., Rosas A.L. et al. Adverse drug reactions in patients with phaeochromocytoma: incidence, pre-vention and management. //Drug Safety-2007- Vol.30 P. 1031-1062.

74. Elisei R, Cosci B, Romei C et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutations in sporadic medullary thyroid cancer: a 10-year follow-up study. //J Clin Endocrinol Metab -2008- Vol.93 P. 682-687.

75. Elliott W.J., Murphy M.B. Reduced specificity of the clonidine suppression test in patients with normal plasma catecholamine levels. //Am J. Med -1988-Vol.84 P. 419-443.

76. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I et al. The relationship between specific RET protooncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. //JAMA -1996-Vol.276- P. 1575-1579.

77. Eng C, Crossey PA, Mulligan LM et al. Mutations in the RET protooncogene and the von Hippel-Lindau disease tumour suppressor gene in sporadic and syndromic phaeochromocytomas. // J Med Genet -1995- Vol.32 P. 934-937.

78. Eng C, Mulligan LM, Smith DP et al. Low frequency of germline mutations in the RET protooncogene in patients with apparently sporadic medullary thyroid carcinoma. //Clin Endocrinol -1995- Vol.43 P. 123-127.

79. Engelman K Pheochromocytoma. //Clin Endocrinol Metab -1977- Vol.6 P. 769-797.

80. Erlic Zoran; Neumann Hartmut P.H. Familial pheochromocytoma. // Hormones -2009- Vol.8 P. 29-38.

81. Favier J, Briere JJ, Strompf L et al. Hereditary paraganglioma/ pheochromocytoma and inherited succinate dehydrogenase deficiency. //Horm Res -2005-Vol.63 P. 171-179.

82. Favier J, Plouin PF, Corvol P, Gasc JM. Angiogenesis and vascular architecture in pheochromocytomas: distinctive traits in malignant tumors. //Am J athol -2002- Vol.161 P. 1235-1246.

83. Frank-Raue K, Kratt T, Hoppner W et al. Diagnosis and management of pheochromocytomas in patients with multiple endocrine neoplasia type 2-relevance of specific mutations in the RET proto-oncogene. //Eur J Endocrinol-1996-Vol.l35 P. 222-225.

84. Frank-Raue K, Machens A, Scheuba, C et al. Difference in the development of medullary thyroid carcinoma among carriers of RET mutations in codon 790 and 791. // Clin Endocrinol -2008- 69 P. 259-263.

85. Friedrich CA. von Hippel-Lindau syndrome. A pleomorphic condition. //Cancer -1999- Vol.86- P. 2478 -2482.

86. Fukumoto S, Matsumoto T, Harada S et al. Pheochromocytoma with pyrexia and marked inflammatory signs: a paraneoplastic syndrome with possible relation to interleukin-6 production. // J Clin Endocrinol Metab -1991-Vol.73- P. 877-881.

87. Gifford Jr. RW, Bravo EL, Manger WM. Diagnosis and management of pheochromocytoma. // Cardiology -1985- Vol.72- P. 126-130.

88. Gill JR, Reyes-Mugica M, Iyengar S et al. Early presentation of metastatic medullary carcinoma in multiple endocrine neoplasia, type IIA: implications for therapy. // J Pediatr -1996- 129 P. 459-464.

89. Gimenez-Roqueplo AP, Favier J, Rustin P et al. Mutations in the SDHB gene are associated with extra-adrenal and/or malignant phaeochromocytomas. //Cancer Res-2003- Vol.63 P. 5615-5621.

90. Gimenez-Roqueplo AP, Lehnert H, Mannelli M et al. Phaeochromocytoma, new genes and screening strategies. // Clin Endocrinol-2006- Vol.65 P. 699-705.

91. Gimm O, Koch CA, Januszewicz A et al. The genetic basis of pheochromocytoma. //Front Horm Res -2004- Vol.31 P. 45-60.

92. Giovanella L. Serum chromogranin-A assay in differential diagnosis of incidentally discovered adrenal masses. //Anticancer Res -2005- Vol.25- P. 15471550.

93. Glasker S, Lonser RR, Tran MG et al. Effects of VHL deficiency on endolymphatic duct and sac. // Cancer Res -2005- Vol.65- P. 10847-53.

94. Goldstein RE, O'Neill JA Jr, Holcomb GW 3rd et al. Clinical experience over 48 years with pheochromocytoma. // Ann Surg -1999-Vol.229- P. 755-766.

95. Graff J. W. VHL // Family Forum, Newsletter of the VHL Family Alliance and the Cancer Research Fund / VHL.-2009- Vol. 17.

96. Gross D, Avishai N, Meiner V et al. Familial pheochromocytoma associated with a novel mutation in the von Hippel-Lindau gene. //J Clin Endocrinol Metab -1996- Vol.81-P. 147-149.

97. Gross DJ, Munter G, Bitan M et al. The role of imatinib mesylate (Glivec) for treatment of patients with malignant endocrine tumors positive for c- Kit or PDGF-R. //Endocr Relat Cancer -2006-Vol.l3 P. 535-540.

98. Grubb RL, Choyke PL, Pinto PA et al. Management of von Hippel-Lindau associated kidney cancer. //Nat Clin Pract Urol -2005-Vol.2- P. 248-255.

99. Gumbs AA, Gagner M. Laparoscopic adrenalectomy. //Best Pract Res Clin Endocrinol Metab -2006- Vol.20 P. 483- 499.

100. Hacker KE, Lee CM, Rathmell WK. VHL type 2B mutations retain VBC complex form and function. // PloS One -2008- Vol.3 P. 3801.

101. Hamaji M. Pancreatic alpha- and beta-cell function in pheochromocytoma. // J Clin Endocrinol Metab -1979- Vol.49 P. 322-325.

102. Helman LJ, Cohen PS, Averbuch SD et al. NeuropeptideYexpression distinguishes malignant from benign pheochromocytoma. // J Clin Oncol -1989-Vol.7-P. 1720-1725.

103. Hengstmann JH, Gugler R, Dengler HJ. Malignant pheochromocytoma. Effect of oral alpha-methyl-p-tyrosine upon catecholamine metabolism. //Klin Wochenschr -1979- Vol.57 P. 351-355.

104. Horton WA, Wong V, Eldridge R. von Hippel-Lindau disease: clinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. // Arch Intern Med -1976- Vol.l36-P.769-777.

105. Hosoe S, Brauch H, Latif F et al. Localization of the von Hippel-Lindau disease gene to a small region of chromosome 3. // Genomics-1990- Vol.8- P. 634640.

106. Hough MT, Stephens DH, Johnson CD, Binkovitz LA. Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease: prevalence, clinical significance and CT findings. //Am J Roentgenol -1994- Vol.162 P. 1091-1094.

107. Ilias I, Pacak K. Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocytoma. // J Clin Endocrinol Metab -2004-Vol.89 P. 479-491.

108. Ilias I, Pacak K. A clinical overview of pheochromocytomas, paragangliomas and carcinoid tumors// Nucl Med Biol -2008- Vol.35- P. 27-34.

109. Ippolito G, Palazzo FF, Sebag F et al. Safety of laparoscopic adrenalectomy in patients with large pheochromocytomas: A single institution review. // World J Surg -2008- Vol.32 P. 840-846.

110. Iwabuchi M, Oki Y, Nakamura H. Palliative chemotherapy for malignant pheochromocytoma: Symptomatic palliation of two cases. //Intern Med -1999-Vol.38 P. 433-435.

111. Iwashita T, Murakami H, Kurokawa K et al. A twohit model for development of multiple endocrine neoplasia type 2B by RET mutations. //Biochem Biophys Res Commun -2000- Vol.268 P. 804-808.

112. Jacobs P, Wood L Recurrent benign erythropoietin-secreting pheochromocytomas. //Am J Med -1994- Vol.97 P. 307-308.

113. Jacques AE, Sahdev A, Sandrasagara M et al. Adrenal phaechromocytoma: correlation of MRI appearances with histology and function. // Eur Radiol -2008-Vol.18 P. 2885-2892.

114. Jan T, Metzger BE, Baumann G. Epinephrine-producing pheochromocytoma with hypertensive crisis after corticotropin injection. //Am J Med -1990- Vol. 89 -P. 824-825.

115. Jansson S, Khorram-Manesh A, Nilsson O et al. Treatment of bilateral pheochromocytoma and adrenal medullary hyperplasia. //Ann N Y Acad Sci -2006- Vol.1073 P. 429-435.

116. Jimenez C et al. Should patients with apparently sporadic pheochromocytomas or paragangliomas be screened for hereditary syndromes? // J Clin Endocrinol Metab -2006- Vol.91 P. 2851-2858.

117. Joel T, Goswin Y, Herbert Chen et al. Pheochromocytoma: Current Approaches and Future Directions //The Oncologist -2008- Vol. 13 P. 779-793.

118. John H, Ziegler WH, Hauri D et al. Pheochromocytomas: can malignant potential be predicted? //Urology -1999- Vol.3 P. 679-683.

119. Kaelin WG Jr. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. //Nat Rev Cancer -2002- Vol. 2 P. 673-82.

120. Kaelin WG Jr. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. // Clin Cancer Res -2004- Vol.10- P. 6290-5.

121. Kaelin WG Jr. The von Hippel-Lindau tumour suppressor protein: 02 sensing and cancer. //Nat Rev Cancer. -2008- Vol.8 P. 865-73.

122. Kaelin WG, Iliopoulos O, Lonergan KM, Ohh M. Functions of the von Hippel-Lindau tumour suppressor protein. //J Intern Med -1998- Vol.243 P. 535539.

123. Kaji P, Carrasquillo JA, Linehan WM et al. The role of 6-18F.fluorodopamine positron emission tomography in the localization of adrenal pheochromocytoma associated with von Hippel-Lindau syndrome. //Eur J Endocrinol -2007- Vol.156 P. 483-487.

124. Kaltsas GA, Papadogias D, Grossman AB. The clinical presentation (symptoms and signs) of sporadic and familial chromaffin cell tumours (phaeochromocytomas and paragangliomas). //Front Horm Res -2004- Vol.31 P. 61-75.

125. Kaltsas GA, Papadogias D, Makras P et al. Treatment of advanced neuroendocrine tumours with radiolabeled somatostatin analogues. // Endocr Relat Cancer -2005- Vol.12 P. 683- 699.

126. Kameyama K, Okinaga H, Takami H. RET oncogene mutations in 75 cases of familial medullary thyroid carcinoma in Japan. // Biomed Pharmacother -2004-Vol.58 P. 345-347.

127. Kanto JH. Current status of labetalol, the first alpha- and beta-blocking agent. //Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol -1985- Vol.23 P. 617- 628.

128. Kappes A, Vaccaro A, Kunnimalaiyaan M et al. Lithium ions: A novel treatment for pheochromocytomas and paragangliomas. // Surgery -2007- Vol.141 -P. 161-165.

129. Kappes A, Vaccaro A, KunnimalaiyaanM et al. ZM336372, a Raf-1 activator, inhibits growth of pheochromocytoma cells. //J Surg Res -2006- Vol.133 P. 42-45.

130. Kaufman FR, Roe TF, Isaacs H Jr, Weitzman J J. Metastatic medullary thyroid carcinoma in young children with mucosal neuroma syndrome. //Pediatrics -1982- Vol.70 P. 263-267.

131. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. //Lancet -2005- Vol.365 P. 217-223.

132. Kempermann G, Neumann HP, Volk B. Endolymphatic sac tumors. // Histopathology -1998- Vol.33 P. 2-10.

133. Khorram-Manesh A, Ahlman H, Nilsson O et al. Long-term outcome of a large series of patients surgically treated for pheochromocytoma. // J Intern Med -2005- Vol.258- P. 55- 66.

134. Kim HJ, Butman JA, Brewer C et al. Tumors of the endolymphatic sac in patients with von Hippel-Lindau disease: implications for their natural history, diagnosis, and treatment. //JNeurosurg -2005- Vol.102 P. 503-12.

135. Kimura N, Miura Y, Nagatsu I, Nagura H, Catecholamine synthesizing enzymes in 70 cases of functioning and non-functioning phaeochromocytoma and extra-adrenal paraganlioma. //Virchows Archiv A Pathol Anat -1992- Vol.421 P. 25-32.

136. Kinney MA, Narr BJ, Warner MA. Perioperative management of pheochromocytoma. // J Cardiothorac Vase Anesth -2002- Vol.16 P. 359 -369.

137. Klingler H.C., Klingler P.J., Martin Jr. J.K. et al. Pheochromocytoma. //Urology-2001-Vol.57 P. 1025-1032.

138. Kloos RT et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. //Thyroid -2009- Vol.19 P. 565-612.

139. Kloos RT, Gross MD, Francis IR et al. Incidentally discovered adrenal masses. //Endocr Rev -1995- Vol.16 P. 460-484.

140. Koch CA, Gimm O, Vortmeyer AO et al. Does the expression of c-kit (CD117) in neuroendocrine tumors represent a target for therapy ? //Ann NY Acad Sei -2006- Vol.1073 P. 517-526.

141. Kondo, K. & W.G. Kaelin. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. //Exp. Cell Res. -2001- Vol.264 P. 117-125.

142. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Perrier ND et al. RET proto-oncogene, a review and update of genotypephenotype correlations in hereditary medullary thyroid cancer and associated endocrine tumors. //Thyroid -2005- Vol.15 P. 531-544.

143. Kraimps JL, Denizot A, Carnaille B et al. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type Ha: retrospective French multicentric study. //World J Surg -1996- Vol.20 P. 803-812.

144. Kulke MH, Stuart K, Enzinger PC et al. Phase II study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors. // J Clin Oncol -2006- Vol.24-P. 401-406.

145. La Batide-Alanore A, Chatellier G, Plouin PF. Diabetes as a marker of pheochromocytoma in hypertensive patients. // J Hypertens -2003- Vol.21 P. 1703-1707.

146. Lack EE. Developmental, physiologic and anatomic aspects of adrenal cortex and medulla. In: Tumors of the adrenal gland and extra-adrenal paraganglia. //Washington, DC: Armed Forces Institute of pathology -1997- P. 1-31.

147. Latif F, Tory K, Gnarra J et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. //Science -1993- Vol.260 P. 1317-1320.

148. Law NW, Alfano L. Non-functioning retroperitoneal paraganlioma. //J Royal Soc Med -1987- Vol.80 P. 246-247.

149. Leboulleux S, Travagli JP, Caillou B et al. Medullary thyroid carcinoma as part of a multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome: influence of the stage on the clinical course. //Cancer -2002- Vol.94- P. 44-50.

150. Lebuffe G, Dosseh ED, Tek G et al. The effect of calcium channel blockers on outcome following the surgical treatment of phaeochromocytomas and paragangliomas. //Anaesthesia -2005- Vol.60 P. 439-444.

151. Lee JE, Curley SA, Gagel RF et al. Cortical-sparing adrenalectomy for patients with bilateral pheochromocytoma. //Surgery -1996- Vol.120 P. 1064 -1071.

152. Lenders J.W., Pacak K., Walther M.M. et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? //JAMA -2002- Vol.287 P. 1427-1434.

153. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M et al. Phaeochromocytoma. //Lancet -2005-Vol.366 P. 665-675.

154. Lenders JW, Sluiter HE, Thien T, Willemsen J. Treatment of a phaeochromocytoma of the urinary bladder with nifedipine. // BMJ -1985-Vol.290 P. 1624-1625.

155. Libutti SK, Choyke PL, Bartlett DL et al. Pancreatic neuroendocrine tumors associated with von Hippel-Lindau: diagnostic and management recommendations. //Surgery -1998- Vol.124 P. 1153-1159.

156. Linehan WM, Lerman MI, Zbar B. Identification of the von Hippel- Lindau (VHL) gene. Its role in renal cancer. //JAMA -1995- Vol.273 P. 564 -570.

157. Linehan WM, Vaselli J, Srinivasan R et al. Genetic basis of cancer of the kidney: disease-specific approaches to therapy. //Clin Cancer Res -2004- Vol.10 -P. 6282-9.

158. Lo C.Y, Lam K.Y., Wat M.S., Lam K.S. Adrenal pheochromocytoma remains a frequently overlooked diagnosis. //Am J Surg -2000- Vol.179 P. 212— 215.

159. Loh KC, Fitzgerald PA, Matthay KK et al. The treatment of malignant pheochromocytoma with iodine-131 metaiodobenzylguanidine (131IMIBG): A comprehensive review of 116 reported patients. //J Endocrinol Invest -1997-Vol.20 -P. 648-658.

160. Lonergan KM, Iliopoulos O, Ohh M et al. Regulation of hypoxia-inducible mRNAs by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein requires binding to complexes containing elongins B/C and Cul2. // Mol Cell Biol -1998- Vol. 18 P. 732-741.

161. Lonser RR, Baggenstos M, Kim HJ et al. The vestibular aqueduct: site of origin of endolymphatic sac tumors. //J Neurosurg. -2008- Vol.108 P. 751-6.

162. Lonser RR, Glenn GM, WaltherM et al. von Hippel-Lindau disease. //Lancet -2003- Vol.361 P. 2059 -2067.

163. Lubenksy IA, Pack SD, Ault D et al. Multiple neuroendocrine tumors of the pancreas in von Hippel-Lindau disease patients. //Am J Pathol -1998- Vol.153 P. 223-231.

164. Lubensky IA, Gnarra JR, Bertheau P et al. Allelic deletion of the VHL gene detected in multiple microscopic clear cell renal lesions in von Hippel-Lindau disease patients. //Am J Pathol -1996- Vol.149 P. 2089-2094.

165. Machens A, Brauckhoff M, Gimm O et al. Risk-oriented approach to hereditary adrenal pheochromocytoma. // Ann N Y Acad Sci -2006- Vol.1073 P. 417- 428.

166. Machens A, Brauckhoff M, Holzhausen HJ et al. Codon-specific development of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2. // J Clin Endocrinol Metab -2005- Vol.90 P. 3999-4003.

167. Maher ER. von Hippel-Lindau disease. //Curr Mol Med -2004- Vol.4 P. 833-842.

168. Maher ER, Eng C. The pressure rises: Update on the genetics of phaeochromocytoma. //Hum Mol Genet -2002- Vol.11 P. 2347-2354.

169. Maher ER, Iselius L, Yates JR et al. von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet -1991- Vol.28 P. 443-447.

170. Maher ER, Kaelin WG Jr. von Hippel-Lindau disease. //Medicine -1997-Vol.76-P. 381-391.

171. Maher ER, Yates JR, Harries R et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. //Q J Med -1990- Vol.77 P. 1151-1163.

172. Manger W.M. An overview of pheochromocytoma: History, current concepts, vagaries, and diagnostic challenges. //Ann N.Y. Acad Sci -2006-Vol.1073 P. 1-20.

173. Manger WM, Eisenhofer G. Pheochromocytoma: Diagnosis and management update. //Curr Hypertens Rep -2004-Vol.6 P. 477- 484.

174. Manger WM, Gifford RW Pheochromocytoma. //J Clin Hypertens -2002-Vol.4 P. 62-72

175. Manger WM. The vagaries of pheochromocytomas. //Am J Hypertens -2005- Vol.18 P. 1266 -1270.

176. Mannelli M, Ercolino T, Giache V et al. Genetic screening for pheochromocytoma: Should SDHC gene analysis be included? //J Med Genet -2007- Vol.44-P. 586 -587.

177. Mannelli M. Management and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. // Ann N Y Acad Sci -2006- Vol.1073 P. 405- 416.

178. Manski TJ, Heffner DK, Glenn GM et al. Endolymphatic sac tumors: a source of morbid hearing loss in von Hippel-Lindau disease. //JAMA -1997-Vol.277 P. 1461-1465.

179. Mansmann G, Lau J, Balk E et al. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. //Endocr Rev -2004- Vol. 25 P. 309-340.

180. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. // J Clin Endocrinol Metab -2000- Vol.85 P. 637- 644.

181. Marcos HB, Libutti SK, Alexander HR et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas in von Hippel-Lindau disease: spectrum of appearances at CT and MR imaging with histopathologic comparison. //Radiology -2002- Vol.225 P. 751-8.

182. Martin TP, Irving RM, Maher ER. The genetics of paragangliomas: A review. // Clin Otolaryngol -2007-Vol.32 P. 7-11.

183. Martiniuk AL, Lee CM, Lawes CM et al. Hypertension: its prevalence and population-attributable fraction for mortality from cardiovascular disease in the Asia-Pacific region. //J Hypertens -2007- Vol. 25 P. 73-79.

184. McNeil A.R., Blok B.H., Koelmeyer T.D. et al. Phaeochromocytomas discovered during coronial autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. //Aust NZ J Med -2000- Vol. 30 P. 648-652.

185. Megerian CA, Haynes DS, Poe DS et al. Hearing preservation surgery for small endolymphatic sac tumors in patients with von Hippel-Lindau syndrome. // Otol Neurotol -2002- Vol.23 P. 378-387.

186. Mehta GU, Shively SB, Duong H et al. Progression of epididymal maldevelopment into hamartoma-like neoplasia in VHL disease. // Neoplasia. -2008- Vol.10-P. 1146-53.

187. Minetto M, Dovio A, Ventura M et al. Interleukin-6 producing pheochromocytoma presenting with acute inflammatory syndrome. // J Endocrinol Invest -2003- Vol. 26 P. 453-457.

188. Mittendorf EA, Evans DB, Lee JE, Perrier ND. Pheochromocytoma: advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment. //Hematol Oncol Clin North Am -2007- Vol.21 P. 509-525.

189. Modigliani E, Cohen R, Campos JM et al. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma, results in 899 patients. //Clin Endocrinol -1998- Vol.48 P. 265-273.

190. Modigliani E, Vasen HM, Raue K et al. Pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2: European study. The Euromen Study Group. // J Intern Med -1995- Vol. 238 P. 363-367.

191. Mora J, Cascon A, Robledo M, Catala A. Pediatric paraganglioma: an early manifestation of an adult disease secondary to germline mutations. //Pediatr Blood Cancer -2006- Vol. 47 P. 785-789.

192. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. //Nature -1993- Vol.363 -P. 458-460.

193. Nakane M, Takahashi S, Sekine I et al. Successful treatment of malignant pheochromocytoma with combination chemotherapy containing anthracycline. //Ann Oncol -2003-Vol. 14 P. 1449 -145.

194. Nambirajan T et al. Laparoscopic adrenal surgery for recurrent tumours in patients with hereditary phaeochromocytoma. //Eur Urol -2005- Vol. 47 P. 622626.

195. Nativ O, Grant CS, Sheps SG et al. The clinical significance of nuclear DNA ploidy pattern in 184 patients with pheochromocytoma. //Cancer -1992- Vol. 69 -P. 2683-2687.

196. Neumann H. Pheochromocytoma. In Harrison's Principles of Internal Medicine. //The McGraw-Hill Companies, Inc; New York-2008-P.353.

197. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. //N Engl J Med -2002- Vol. 346 P. 1459 -1466.

198. Neumann HP, Bender BU, Berger DP et al. Prevalence, morphology, and biology of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease compared to sporadic renal cell carcinoma. // J Urol -1998- Vol.160 P. 1248-1254.

199. Neumann HP, Dinkel E, Brambs H et al. Pancreatic lesions in the von Hippel-Lindau syndrome. //Gastroenterology -1991- Vol.101 P. 465-471.

200. Neumann HP, Eggert H, Weigel K et al. Hemangioblastomas of the central nervous system: a ten year study with spezial reference to von Hippel-Lindau syndrome. // J Neurosurg -1989- Vol.70 P. 24-30.

201. Neumann HP, Pawlu C, Peczkowska M et al. Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. //JAMA -2004- Vol.292 P. 943-951.

202. Neumann HP, Riegler P, Huber W et al. The challenge of kidney lesions in von Hippel-Lindau disease. //Contrib Nephrol -2001- Vol.136 P. 193-207.

203. Neumann, H.P. & O.D. Wiestler. Clustering of features of von Hippel-Lindau syndrome: evidence for a complex genetic locus. // Lancet -1991- Vol.337 -P. 1052-1054.

204. O'Riordain DS, O'Brien T, Crotty TB et al. Multiple endocrine neoplasia type 2B: more than an endocrine disorder. // Surgery -1995- Vol.118- P. 936- 942.

205. O'Riordain DS, Young WF Jr, Grant CS et al Clinical spectrum and outcome of functional extraadrenal paraganglioma. //World J Surg -1996- Vol.20 -P. 916-922.

206. Ohh M, Yauch RL, Lonergan KM et al. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein is required for proper assembly of an extracellular fibronectin matrix. // Mol Cell -1998- Vol.l P. 959-968.

207. Pacak K, Lenders JWM, Eisenhofer G. Catecholamines and adrenergic receptors. In: pheochromocytoma: diagnosis, localization and treatment. // Maiden, MA: Blackwell -2007- P. 41-71.

208. Pacak K, Lenders JWM, Eisenhofer G. Clinical presentation of pheochromocytoma. In: pheochromocytoma: diagnosis, localization and treatment. //Maiden, MA: Blackwell -2007- P. 8-29.

209. Pacak K, Lenders JWM, Eisenhofer G. Current trend in genetics of pheochromocytoma. In: pheochromocytoma: diagnosis, localization and treatment. //Maiden, MA: Blackwell -2007- P. 30-40.

210. Pacak K, Lenders JWM, Eisenhofer G. Current trends in biochemical diagnosis of pheochromocytoma. In: pheochromocytoma, diagnosis, localization and treatment. //Maiden, MA: Blackwell -2007- P. 72-92.

211. Pacak K, Lenders JWM, Eisenhofer G. Introduction. In: pheochromocytoma diagnosis, localization and treatment. //Maiden, MA: Blackwell -2007- P. 1-2.

212. Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. //Ann Intern Med -2001- 134-P. 315-329.

213. Pacak K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient. //J Clin Endocrinol Metab -2007- Vol.92 P. 4069-79.

214. Pacak K., Eisenhofer G., Ahlman H. et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. //Nat Clin Pract Endocrinol Metab -2007-Vol. 3 P. 92-102.

215. Pacak K. Diagnosis of pheochromocytoma with special emphasis on MEN2 syndrome. //HORMONES -2009- Vol.8 P. 111-116.

216. Page LB, Raker JW, Berberich FR. Pheoehromocytoma with predominant epinephrine secretion. //Am J Med -1969- Vol. 47 P. 648-652.

217. Paszko Z, Sromek M, Czetwertynska M et al. The occurrence and the type of repMHHan&HOH mutations in the RET gene in patients with medullary thyroid carcinoma and their unaffected kindreds from Central Poland. //Cancer Invest -2007- Vol. 25 P. 742-749.

218. Pause A, Lee S, Lonergan KM, Klausner RD. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene is required for cell cycle exit upon serum withdrawal. //Proc Natl Acad Sci USA -1998- Vol.95 P. 993-998.

219. Peczkowska M, Cascon A, Prejbisz A et al, Extra-adrenal and adrenal pheochromocytomas associated with a germline SDHC mutation. //Nat Clin Pract Endocrinol Metab -2008- Vol.4 P. 111-115.

220. Pelizzo MR, Boschin IM, Bernante P et al. Natural history, diagnosis, treatment and outcome of medullary thyroid cancer: 37 years experience on 157 patients. // Eur J Surg 0ncol-2007- Vol.33 P. 493-497.

221. Plouin PF, Chatellier G, Fofol I et al. Tumor recurrence and hypertension persistence after successful pheochromocytoma operation. //Hypertension -1997-Vol.29-P. 1133-1139.

222. Plouin PF, Degoulet P, Tugaye A et al. Screening for phaeochromocytoma: In which hypertensive patients? A semiological study of 2585 patients, including 11 with phaeochromocytoma //Nouv Presse Med -1981- Vol.10 P. 869-872.

223. Plouin PF, Duclos JM, Soppelsa F et al. Factors associated with perioperative morbidity and mortality in patients with pheochromocytoma: Analysis of 165 operations at a single center. // J Clin Endocrinol Metab -2001-V0I.86-P. 1480-1486.

224. Plouin PF, Gimenez-Roqueplo AP. The genetic basis of pheochromocytoma: Who to screen and how? //Nat Clin Pract Endocrinol Metab -2006- Vol.2 P. 6061.

225. Ploussard G, Droupy S, Ferlicot S et al. Local recurrence after nephron-sparing surgery in von Hippel-Lindau disease. //Urology -2007- Vol.70 P. 435439.

226. Ponder BAJ. Multiple endocrine neoplasia type 2. // McGraw-Hill-2001- P. 931-942.

227. Prys-Roberts C. Phaeochromocytoma-recent progress in its management. //Br J Anaesth -2000- Vol.85 P. 44 -57.

228. Quayle FJ, Fialkowski EA, Benveniste R, Moley JF. Pheochromocytoma penetrance varies by RET mutation in MEN 2A. //Surgery -2007- Vol.142 P. 800-805.

229. Raber W, Raffesberg W, Bischof M et al. Diagnostic efficacy of unconjugated plasma metanephrines for the detection of pheochromocytoma. //Arch Intern Med-2000- Vol.160 P. 2957-2963.

230. Ram CV, Fierro-Carrion GA. Pheochromocytoma. //Semin Nephrol -1995-Vol.15 P. 126-137.

231. Raue F, Franlc-Raue K. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: 2007 Update. // Horm Res -2007- Vol.68- P. 101-104.

232. Raue F, Frank-Raue K.Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. //Hormones-2009- Vol.8- P. 23-8.

233. Raue F, Kraimps JL, Dralle H et al. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A. // J Intern Med -1995- Vol.238 P. 369373.

234. Richard S, Giraud S, Beroud C et al. von Hippel-Lindau disease: recent genetic progress and patient management. //Ann Endocrinol -1998- Vol.59- P. 452-458.

235. Richard S., D. Chaveau, Y. Chretien et al. Renal lesions and pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease. //Adv Nephrol -1994- Vol.23 -P. 1-27.

236. Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroid carcinoma, demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases. //Cancer -2006- Vol.107 P. 2134-2142.

237. Romei C, Elisei R, Pinchera A et al. Somatic mutations of the ret protooncogene in sporadic medullary thyroid carcinoma are not restricted to exon 16 and are associated with tumor recurrence. // J Clin Endocrinol Metab -1996-Vol.81 P. 1619-1622.

238. Rosen SG, Clutter WE, Shah SD et al. Direct alpha-adrenergic stimulation of hepatic glucose production in human subjects. //Am J Physiol -1983- Vol.245 P. 616-626.

239. Ross JH. Pheochromocytoma. Special considerations in children. //Urol Clin North Am -2000- Vol.27 P. 393-402.

240. Russell WJ, Metcalfe IR, Tonkin AL et al. The preoperative management of phaeochromocytoma. //Anaesth Intensive Care -1998- Vol.26 P. 196 -200.

241. Salahuddin A, Rohr-Kirchgraber T, Shekar R et al. Interleukin-6 in the fever and multiorgan crisis of pheochromocytoma. // Scand J Infect Dis -1997-Vol.29 -P. 640-642.

242. Samaan NA, Draznin MB, Halpin RE et al. Multiple endocrine syndrome type lib in early childhood. //Cancer-1991-Vol.68 P. 1832-1834.

243. Santoro M, Carlomagno F, Romano A et al. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN2A and MEN2B. //Science -1995- Vol.267 P. 381-383.

244. Sausville EA, Tomaszewski JE, Ivy P. Clinical development of 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin. //Curr Cancer Drug Targets -2003-Vol.3 -P. 377-383.

245. Schiavi F, Boedeker CC, Bausch B et al. Predictors and prevalence of paraganglioma syndrome associated with mutations of the SDHC gene. //JAMA -2005-Vol. 294 P. 2057-2063.

246. Schlumberger M, Gicquel C, Lumbroso J et al. Malignant pheochromocytoma: clinical, biological, histologic and therapeutic data in a series of 20 patients with distant metastases. //J Endocrinol Invest -1992- Vol.15 P. 631642.

247. Schmid D, Natt E, Neumann HP. Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease. //Eur J Med Res. -2000- Vol.5 -P. 47-58.

248. Scholz T, Eisenhofer G, Pacak K et al. Clinical review: Current treatment of malignant pheochromocytoma. //J Clin Endocrinol Metab -2007- Vol.92 P. 12171225.

249. Schorr RT, Rogers SN. Intraoperative cardiovascular crisis caused by glucagon. //Arch Surg -1987- Vol.122 P. 833-834.

250. Schutler J, Westhofen P, Kania U et al. Quantitative assessment of catecholamine secretion as a rational principle of anesthesia management in pheochromocytoma surgery. //Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther -1995-Vol.30-P. 341-349.

251. Schuffenecker I, Ginet N, GoldgarD et al. Prevalence and parental origin of de novo RET mutations in multiple endocrine neoplasia type 2A and familial medullary thyroid carcinoma. //Am J Hum Genet -1997- Vol.60 P. 233-237.

252. Sgambati MT, Stolle C, Choyke PL et al. Mosaicism in von Hippel-Lindau disease: lessons from kindreds with germline mutations identified in offspring with mosaic parents. //Am J Hum Genet-2000- Vol.66 P. 84-91.

253. Shapiro B, Gross MD, Shulkin B. Radioisotope diagnosis and therapy of malignant pheochromocytoma. //Trends Endocrinol Metab -2001- Vol.12 P. 469475.

254. Shen WT, Sturgeon C, Clark OH et al. Should pheochromocytoma size influence surgical approach?Acomparison of 90 malignant and 60 benign pheochromocytomas. // Surgery -2004- Vol.136 P. 1129 -1137.

255. Shulkin BL, Ilias I, Sisson JC, Pacak K. Current trends in functional imaging of pheochromocytomas and paragangliomas. // Ann N Y Acad Sci -2006-Vol.1073 P. 374-382.

256. Sisson JC, Shulkin BL, Esfandiari NH. Courses of malignant pheochromocytoma: Implications for therapy. //Ann N Y Acad Sci -2006-Vol.1073 P. 505-511.

257. Skinner MA, DeBenedetti MK, Moley JF et al. Medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B. //J Pediatr Surg -1996- Vol.31 P. 172-181.

258. Smith VV, Eng C, Milla PJ. Intestinal ganglioneuromatosis and multiple endocrine neoplasia type 2B: implications for treatment. //Gut -1999- Vol.45 P. 143-146.

259. Solorzano CC, Lew JI, Wilhelm SM et al. Outcomes of pheochromocytoma management in the laparoscopic era. //Ann Surg Oncol -2007- Vol.14 P. 30043010.

260. Soon PS, Yeh MW, Delbridge LW et al. Laparoscopic surgery is safe for large adrenal lesions. //Eur J Surg Oncol -2008- Vol.34 P. 67-70.

261. Stein PP, Black HR. A simplified diagnostic approach to pheochromocytoma. //Medicine -1991-Vol.70 P. 46-66.

262. Steiner AL, Goodman AD, Powers SR. Study of a kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing's disease: multiple endocrine neoplasia, type 2. //Medicine -1968- Vol.47 -P. 371-409.

263. Steinsapir J, Carr AA, Prisant LM et al. Metyrosine and pheochromocytoma. //Arch Intern Med -1997- Vol.157 P. 901-906.

264. Stelfox HT, Stewart AK, Bailey D, Harrison D. Castleman's disease in a 44-year-old male with neurofibromatosis and pheochromocytoma. //Leuk Lymphoma -1997- Vol.27-P. 551-556.

265. Stolle C, Glenn G, Zbar B et al. Improved detection of germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. //Hum Mutat -1998- Vol. 12 -P. 417-423.

266. Szinnai G, Meier C, Komminoth P, Zumsteg UW. Review of multiple endocrine neoplasia type 2A in children: therapeutic results of early thyroidectomy and prognostic value of codon analysis. // Pediatrics -2003- 111 P. 132-139.

267. Takahashi S, Nakai T, Fujiwara R et al. Effectiveness of long-acting nifedipine in pheochromocytoma. Jpn Heart J -1989- Vol.30- P. 751-757.

268. Taupenot L., Harper K.L., O'Connor D.T. The chromogranin-secretogranin family. //N Engl J Med -2003- Vol.348 P. 1134-1149.

269. Tay KY, Yu E, Kassel E. Spinal metastasis from endolymphatic sac tumor. //AJNR Am J Neuroradiol -2007- Vol.2894 P. 613-614.

270. Ueda T, Oka N, Matsumoto A et al. Pheochromocytoma presenting as recurrent hypotension and syncope. //Intern Med -2005- Vol.44 P. 222-227.

271. Unruh A, Fitze G, Janig U et al. Medullary thyroid carcinoma in a 2-month-old male with multiple endocrine neoplasia 2B and symptoms of pseudo-Hirschsprung disease: a case report. //J Pediatr Surg -2007- Vol.42 P. 1623-1626.

272. Viale G, Dell'Orto P, Moro E et al. Vasoactive intestinal polypeptide-, somatostatin- and calcitonin-producing adrenal pheochromocytoma associated with the watery diarrhea (WDHH) syndrome. //Cancer -1985- Vol. 55 P. 10991106.

273. Vortmeyer AO, Huang SC, Pack SD et al. Somatic point mutation of the wild-type allele detected in tumors of patients with VHL germline deletion. //Oncogene -2002-Vol.21 P. 1167-1170.

274. Walther MM, Choyke PL, Weiss G et al. Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma. // J Urol-1995- Vol.153 P. 913-916.

275. Walther MM, Keiser HR, Linehan WM. Pheochromocytoma: evaluation, diagnosis, and treatment. //World J Urol -1999- Vol.17 P. 35-39.

276. Wanebo JE, Lonser RR, Glenn GM, Oldfield EH. The natural history of hemangioblastomas of the central nervous system in patients with von Hippel-Lindau disease. // J Neurosurg -2003- Vol.98 P. 82-94.

277. Weber AL, Janower ML, Griscom NT. Radiologic and clinical evaluation of pheochromocytoma in children: report of 6 cases. //Radiology -1967- Vol.88 P. 117-123.

278. Weise M, Merke DP, Pacak K et al. Utility of plasma free metanephrines for detecting childhood pheochromocytoma. // J Clin Endocrinol Metab -2002- Vol.87 -P. 1955-1960.

279. Wiesner TD, Bluher M, Windgassen M, Paschke R. Improvement of insulin sensitivity after adrenalectomy in patients with pheochromocytoma. //J Clin Endocrinol Metab -2003- Vol.88 P. 3632-3636.

280. Williams DT, Dann S, Wheeler MH. Phaeochromocytoma-views on current management. //Eur J Surg Oncol -2003-29:483- 490.

281. Wohllk N, Cote GJ, Bugalho MM et al. Relevance of RET proto-oncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab -1996-Vol.81 P. 3740-3745.

282. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. // JAMA -2003- Vol. 289 P. 2363-2369.

283. Wong WT, Agró, Coleman HR et al. Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. //Ophthalmology. -2008- Vol.115 P. 181-8.

284. Wong WT, Chew EY. Ocular von Hippel-Lindau disease: clinical update and emerging treatments. // Curr Opin Ophthalmol. -2008- Vol. 19- P. 213-7.

285. Wygoda Z, Oczko-Wojciechowska M, Gubala E et al. Medullary thyroid carcinoma: the comparison of the hereditary and sporadic types of cancer. //Endokrynol Pol -2006- Vol.57 P. 407-414.

286. Yin M, King SK, Hutson JM, Chow CW. Multiple endocrine neoplasia type 2B diagnosed on suction rectal biopsy in infancy: a report of 2 cases. //Pediatr Dev Pathol -2006- Vol. 9 P. 56-60.

287. Yip L, Lee JE, Shapiro SE et al. Surgical management of hereditary pheochromocytoma. //J Am Coll Surg -2004- Vol.198 P. 525-535.

288. Young W.F. Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas: a view from Rochester, Minnesota. //Endocrinology and Metabolism Clinics of North America -2000- Vol. 29 P. 159-185.

289. Young W.F. Jr. The Incidentally Discovered Adrenal Mass. //N Engl J Med -2007- Vol. 356-P. 601-10.

290. Young WF. Jr, Maddox DE. Spells: In search of a cause. // Mayo Clin Proc -1995- Vol.70-P. 757-765.

291. Young WF. Paragangliomas: clinical overview. //Ann N Y Acad Sci -2006-Vol.l073 -P. 21-29.

292. Zbar В., Т. Kishida, F. Chen et al. Germline mutations in the Von Hippel-Lindau disease (VHL) gene in families from North America, Europe, and Japan. //Hum Mutat -1996- Vol. 8 P. 348-57.

293. Zhu Y, Parada LF. Neurofibromin, a tumor suppressor in the nervous system. //Exp Cell Res -2001- Vol.264 P. 19-28.