Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Металлопротеиназная активность и ее связь с массой миокарда и диастолической функцией сердца у больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

ХЕЖЕВА Фатшш Мухамедовна

МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ И ЕЕ СВЯЗЬ С МАССОЙ МИОКАРДА И ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИЕЙ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14 00 06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003057529

Работа выполнена на кафедре кардиологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (на базе НИИ клинической кардиологии имени А Л Мясникова ФГУ РКНГЖ Росздрава)

Научный руководитель •

Доктор медицинских наук, профессор Мазур Николай Алексеевич Научный консультант

Доктор медицинских наук, профессор Масенко Валерий Павлович Официальные оппоненты.

Доктор медицинских наук, профессор Ощепкова Елена Владимировна Доктор медицинских наук, профессор Терентьев Александр Александрович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет Росздрава

Защита диссертации состоится 2007г »^часов-^&инут на

заседании Диссертационного совета К 208 073 01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Росздрава

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росздрава (121552, Москва, ул 3-я Черепковская, д 15А)

Автореферат разослан Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Полевая Татьяна Юльевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ВАР - вариабельность

ВИРМ - время изометрического расслабления

ВУП - величина утреннего подъема АД

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДДФ ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

Допплер-Эхо-КГ - допплеровская эхокардиография

ДП - двойное произведение

ДФ - диастолическая функция

ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИОТС - индекс относительной толщины стенки

ИПН - нормированный индекс площади

КДР - конечно-диастолический размер

КСР - конечно-систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ММ ЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ММР - матриксная металлопротеиназа

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПФП - пароксизмальная форма фибрилляции предсердий

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС - степень ночного снижения

Ср АД - среднее артериальное давление

СУП - скорость утреннего подъема

Т1МР - тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудка

ТМД-Эхо-КГ - тканевая миокардиальная допплеровская эхокардиография

ТМЖГТ - толщина межжелудочковой перегородки

ФП - фибрилляция предсердий

ХМ - холтеровское мониторирование

ЦДК - цветовое допплеровское картирован!"-

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиография

ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

Е - пиковая скорость раннего наполнения левого желудочка

А - пиковая скорость позднего наполнения левого желудочка

Е1 - интеграл скорости раннего наполнения

А1 - интеграл скорости позднего наполнения

Умакс - максимальная пиковая скорость кровотока

Ет - скорость раннего диастолического движения латерального края

кольца митрального клапана, определенная тканевой Эхо-КГ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Гипертоническая болезнь является одним из самых распространенных заболеваний и представляет серьезную социальную проблему [Ощепкова ЕВ и соав 2002г, Агеев ФТи соав2004г Проспективные исследования последних лет показали, что прогноз прч гипертонической болезни (ГБ) во многом определяется степенью вовлечения в патологический процесс органов-«мишеней» и в первую очередь сердца [Оганов РГ 1997г, Staessen J А и соав 1999г] Такое поражение сердца включает в себя гипертрофию и фиброз, морфологически проявляющиеся изменениями геометрии и массы миокарда, а так же увеличением содержания в миокарде коллагена и фиброзной ткани [Саркисов Д С и соав 1966г, Cosin I и соав 1992г]

Миокардиальный фиброз возможно было оценивать только гистологически после проведения биопсии сердца Но такая процедура требует инвазивного вмешательства, что значительно ограничивает ее применение В последние годы для достижения этой цели предложено изучение сывороточных маркероз деградации миокардиального коллагена Известны результаты немногочисленных зарубежных исследований, изучавших, в частности, уровни матрикснон металлопротеиназы-1 (ММР-1) и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТТМР-1) у больных ГБ Матриксная металлопротеиназа-1 является одной из коллагеназ, которая вызывает деградацию коллагена в физиологических условиях Ее высокая специфичность обусловлена узкой субстратной специфичностью она гидролизует в некоторых белках строго определенные пептидные связи, вызывая утилизацию коллагена в различных тканях Тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 - это протеин, являющийся естественным ингибитором металлопротеиназ, образует комлексы с ММР-1 и другими металлопротеиназами, необратимо ингибируя их активность В проведенных исследованиях было продемонирировано, чю TIMP-1 можно считать сывороточным маркером фиброза миокарда [Laviades Си соав 1998г, Monkrieff I и соав 2001, Lmdsav М М и соав 2002г]

Наиболее ранним предвестником гипертрофии левого желудочка и миокардиального фиброза, обусловливающего повышение ригидности стенки левого желудочка у больных ГБ считается нарушение диастолической функции левого желудочка Гипертрофия левого желудочка и диастолическая дисфункция способствуют повышению давления в левом предсердии, усилению проявлении естественных инволютивных фиброзных изменении и увеличению дисперсии рефрактерных периодов в устье легочных вен, что, по современным

представлениям, является одной из главных причин возникновения фибрилляции предсердий [КаН-ЦБ^ Бв и соав 2004г]

При оценке эффективности терапии АГ крайне важно оценивать состояние массы миокарда ЛЖ и ее изменения, которые могут быть обусловлены уменьшением выраженности фиброзных изменений или уменьшением размеров миоцитов с увеличением относительного содержания коллагена, жесткости миокарда, ведущих впоследствии к снижению сократительной функции сердца

Таким образом, большой интерес представляет изучение взаимосвязи уровней ММР-1 и ее ингибитора с показателями гипертрофии и диастолической дисфункции, а так же влияния различных групп гипотензивных препараюв на выраженность фиброзных процессов у больных артериальной гипертонией

Цель исследования. Изучение взаимосвязи между уровнями сывороточных концентраций ММР-1 и Т1МР-1 и поражением сердца, атак же оценка динамики этих показателей на фоне гипотензивной терапии у больных ГБ в сочетании с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 Определить уровни сывороточных маркеров фиброза ММР-1 (матриксной металлопротеиназы-1), Т1МР-1 (тканевого ингибитора металлопротеиназы-1) у больных гипертонической болезнью в сочетании с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий

2 Оценить показатели гипертрофии и диастолической дисфункции по данным двухмерной Эхо-КГ, традиционной и тканевой допплеровской ЭхоКГ

3 Изучить корреляционные связи между уровнями ММР-1, Т1МР-1 и основными клиническими показателями, показателями ЭКГ покоя, суточного мониторирования ЭКГ, суточного мониторирования АД

4 Изучить взаимосвязь между уровнями ММР-1, Т1МР-1 и показателями гипертрофии, диастолической дисфункции двухмерной Эхо-КГ, традиционной и тканевой допплеровской ЭхоКГ

5 Провести анализ динамики уровней концентраций ММР-1 и ее ингибитора на фоне гипотензивной терапии антагонистом кальциевых каналов и р-адреноблокатором

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучались уровни матриксной металлопротеиназы-1 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 у больных АГ, осложненной пароксизмальной формой фибрилляции предсердий

Впервые доказано наличие корреляционных связей уровней ММР-1 и ее ингибитора с показателями суточного мониторирования АД с пульсовым АД, вариабельностью САД, пульсового АД, индексами нагрузки АД, продолжительностью проведения возбуждения по предсердиям

Доказана связь уровней Т1МР-1 с индексом массы миокарда ЛЖ, толщиной межжелудочковой перегородки, неблагоприятными типами ремоделирования миокарда Оценена связь уровней ММР-1 и Т1МР-1 с показателями ДДФ ЛЖ Впервые проведена оценка динамики уровней ММР-1 и Т1МР-1 на фоне лечения верапамилом и соталолом

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТ Ы

1 Для достижения регресса поражений сердца, в частности, улучшени? диастолической дисфункции левого желудочка требуется снижение среднесуточного артериального давления ниже 127/79 мм

2 Для лечения больных гипертонической болезнью и пароксизмальнои формой фибрилляции предсердий препаратами первого выбора могут служить верапамил и соталол, обеспечивающие как снижение АД, так и значительное уменьшение количества пароксизмов фибрилляции предсердий

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Определение уровней ММР-1 и Т1МР-1 методом иммуноферментных анализов используется в учебном процессе на кафедре кардиологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и в научно-исследовательской деятельности отдела нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы НИИ клинической кардиологии им Мясникова ФГУ РКНГ1К Росздрава

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 1 марта 2007г на межкафедральной конференции РМАПО ГОУ ДПО Росздрава Диссертация рекомендована к защите

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 7 работ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 39 отечественных и 163 зарубежных источников Работа проиллюстрирована 29 таблицами и 16 рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы исследования

В исследование включено 39 больных (19 мужчин и 20 женщин) с гипертонической болезнью и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ФП) в возрасте от 36 до 79 лет, со средним возрастом 61±1,05 год Средняя продолжительность гипертонической болезни составила 12±2,78 лет С АГ I степени было 20 больных (51%), со П-й -17 (44%) и с III степенью- 2 человека (5%) Средний уровень САД составил 158±0,84 ммртст, средний уровень ДАД-94±0,77 Средняя продолжительность пароксизмальной формы фибрилляции председий составила 4+1,54 года Частота приступов ФП колебалась о г ежедневных до 2 раз в месяц, продолжительность приступов составляла от нескольких минут до 24 часов

Критериями исключения являлись постоянные формы нарушения ритма сердца, ИБС, пороки сердца, гипертиреоидизм, сахарный диабет, тяжелые поражения органов (в том числе болезни печени, хронические бронхолегочные, онкологические и другие тяжелые заболевания)

Методы исследования

Обследование осуществлялось на кафедре кардиологии РМАПО ГОУ ДПО Росздрава Всем больным проводилось

- комплексная оценка клинического состояния

- ЭКГ покоя в 12 стандартных отведениях (12-канальный аппарат «АТ-104-РС» фирмы «Schiller» (Швейцария),

- измерение офисного АД (ртутный манометр Mercuro 300 (фирма "Speidel & Keller", Германия),

- суточное мониторирования АД (аппаратно-программный комплекс "Союз" фирмы «ДМС Передовые технологии» (Россия) СМАД проводили не менее 22 часов (в большинстве случаев 23 часов), с интервалами между измерениями 15 мин в дневное время (7-23 ч) и 30 мин в ночной период (23-7 ч)

- суточное мониторирование ЭКГ (аппаратно-программный комплекс фирмы "ДМС передовые технологии ' (Россия) Мониторирование проводилось не менее 20 часов

- двухмерная ЭхоКГ, традиционная Допплер-ЭхоКГ и тканевая миокардиальная Допплер-ЭхоКГ (аппарат HDI 5000 Sono СТ («ATL-Philips», США) Оценка структурных изменений левого желудочка выполнена в В - и M - режимах с определением размеров полостей, толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка VT3C ЛЖ), дополнительно оценивались фракция выброса, диаметр аорты и раскрытие аортального клапана, величины конечно-диастолического и конечно-систолического объемов (КДО и КСО), фракция выброса (ФВ) Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux RB et all [1986г] ММЛЖ=0,8х[1,04(КДР+ТМЖПд+ТЗСд)3-КДР3] + 0,6, с последующим вычислением индекса массы миокарда ЛЖ путем деления полученной массы миокарда на площадь поверхности тела ГЛЖ

диагностировали при ИММ ЛЖ у мужчин > 134 iVm2, у женщин >110 г\м2 Так же, производилось исследование вариантов ремоделирования ЛЖ у больных в общей группе с учетом ИММЛЖ и индекса относительной толщины стенки ЛЖ (ИОТС= 2хТЗСд/КДР) [Devereux RB et all 1986г] При этом учитывались следующие критерии вариантов ремоделирования 1-нормальная геометрия ЛЖ (ИММЛЖ-N, ИОТС-0,35-0,4), 2-концентрическая ГЛЖ (HMMjDÍON, ИОТОО,4), 3-эксцентрическая ГЛЖ (ИММЛЖЖ, ИОТС-0,35-0,4, 4- концентрическое ремоделирование ЛЖ (ИММЛЖ-N, ИОТОО,4)

Состояние диасюлической функции левого желудочка оценивалось при исследовании трансмитрального кровотока из четырехкамерного верхушечного сечения с определением следующих показателей - пиковая скорость раннего наполнения ЛЖ (Е, см/сек), - пиковая скорость позднего наполнения ЛЖ (А, см/сек), - время замедления раннего диастолического наполнения (DT Е,мсек), -время изометрического расслабления (ВИРМ,мсек)

Наличие диастолической дисфункции по типу «замедленной релаксации» констатировалось при снижении величины отношения E/A меньше 1 и ниже, сочетающемся с увеличением времени изоволюмического расслабления ЛЖ >110 мс и времени замедления раннего диастолического наполнения >240 мс ДДФ по «рестриктивному» типу устанавливалась в случае увеличения отношения Е/А>1,6, сопровождавшемся укорочением фазы изоволюмического расслабления <70 и времени замедления раннего диастолического наполнения <150 мс Определяли так же трансаортальный транстрикуспидальный, транслегочной кровотоки (степень регургитации, пиковые скорости потоков (Умакс,Е,А), их время нарастания (АГЕ, ATA) и снижения (DTE,DTA), интегралы скоростей (Vm3kcI,EI,AI)

Тканевая миокардиальная Допплер-ЭхоКГ проводилось из апикального доступа в четырехкамерной позиции Регистрация эх кардиограмы производилась синхронно с записью ЭКГ Записывались наиболее четко визуализируемые 3 сердечных цикла, при которых измерялась скорость раннего диастолического движения латерального края кольца митрального клапана (Em), затем рассчитывалось среднее значение данного показателя Критерием ДДФ считалось снижение Em < 8 см\с

Определение концентраций ММР-1 осуществлялось с помощью набора Biotiak ELISA System, производства Amersham Biosences Измерение основано на методе твердофазного иммуноферментного анализа типа sandwich Чувствительность анализа составляла < 1нг/мл

Измерение концентраций TIMP-1 производилось с помощью набора производства Biosource mtermational, так же методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) типа sandwich Чувствительность анализа-1,7 нг/мл

Всем больным за 10 дней до начала лаблюдения отменяли всю гипотензивную и антиаритмическую терапию (с учетом, в среднем, 5 периодов полувыведения препаратов), затем проводили исследования На следующий день отобранным больным рандомизировано назначался один из препаратов -верогалидЕР или сотагексал сроком на 12 недель, после чего все исследования

повторили ВерогалидЕР - ретардированная форма верапамила (фирма «GALENA») назначался в дозе 240-480 мг/сутки Сотагексал - аналог соталола (фирма «HEXAL») назначался в дозе 160-320 мг/сутки В группу больных, получавших верогалидЕР вошли 19 человек (8мужчин и 11 женщин) со средним возрастом- 62±0,81 года, средним уровнем АД-161/95мм ртст В группу больных, получавших сотагексап вошло 20 больных (11 мужчин и 9 женщин), со средним возрастом - 60+1 лет, средним уровнем АД-156/93мм рт ст

Критерием гипотензивного эффекта препаратов считалось снижение клинического АД до целевого уровня (менее 140N90 мм рт ст ) Антиаритмическое действия препаратов оценивалось по 3 градациям 1- предупреждение пароксизмов фибрилляции предсердий, 2- уменьшение их частоты, 3- уменьшение длительности пароксизмов

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATISTICA (6 0) методами непараметрической статистики Для получения описательных характеристик изучае дых переменных (частот, распределений средних и стандартных ошибок) использовались соответствующие процедуры программы STATISTICA (6 0) Корреляционный анализ производился непараметрическим методом по Спирману, динамика клинико-лабораторных показателей на фоне лечения оценивалась критерием Вилкоксона для парных сравнений, частоты бинарного признака - критерием МакНемара, оценка достоверных межгрупповых различий осуществлялась с помощью теста Манна-Уитни и Краскела Уоллиса Достоверными считали различия при р<0,05 Результаты в таблицах представлены как М±ш, где М-среднестатистическое значение, m-ошибка среднего

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели сывороточных концентраций ММР-1 и Т1МР-1, полученные в нашем исследовании и референтные значения этих показателей представлены в таблице 1

Таблица 1 Исходные показатели содержания ММР-1 и Т1МР-1 в крови сыворотки (п-39)

Собственные данные Референтные данные

Показатель ММР-1 (иг/мл) Т1МР-1 (нг/мл) ММР-. (нг/мл) Т1МР-1 (нг/мл)

Максимум 20,16 1097,06 100 116

Минимум 0,5 263,22 6,25 92

М+т 9,3+1,5 757,4±6,6 — ...

ДИ 7,8-10,8 700,2-814,6 — —

СКО 4,64 182,39 — —

Ме 8,4 768 ... ...

25-й проц 5,54 635,18 ... —

75-й проц 12,73 862,94 — —

Примечание максимум - максимальное значение концентраций, минимум -минимальное значение концентраций, М±ш переднее значение+ошибка средней», ДИ - доверительный интервал для среднего значения, СКО -среднее квадратическое (стандартное) отклонение, Ме - медиана, 25-й проц -значение 25-го процентная, 75-й проц - значение 75-го процентиля

По данным, представленным в инструкциях наборов иммуноферментных анализов для определения концентраций ММР-1 и Т1МР-1 фирмами -производителями, концентрации ММР-1 и ее ингибитора, у здоровых лип составляли 6,25-100 нг\мл и 92-116 нг\мл соответственно Полученные значения концентраций ММР-1 в нашем исследовании приближены к нижним границам этих значений, в то время как уровни концентраций Т1МР-1 оказались значительно выше, что вероятно, вызвано наличием у больных в нашем исследовании артериальной гипертонии, сопровождающейся снижением уровней ММР-1 и повышением уровней Т1МР-1

При изучении взаимосвязи между исходными значениями концентрации ММР-1 и Т1МР-1 в общей группе корреляционных зависимостей обнаружено не было г = 0,27, р = 0,087

Результаты анализа взаимосвязи уровней ММР-1 и Т1МР-1 с клиническими показателями и данными ЭКГ покоя.

При исследовании связей между уровнями концентраций ММР-1 и Т1МР-1 и такими клиническими показателями как возраст, значения клинического САД и ДАД, длительность АГ, частота и продолжительность приступов фибрилляции предсердий, индекс массы тела, отношение окружности талии к окружности бедер корреляционных зависимостей выявлено не было

На исходной ЭКГ покоя у 38 пациентов выявлялся синусовый ритм со средней ЧСС-68+15 уд\мин , у 1-го больного была зарегистрирована фибрилляция предсердий со средней ЧСС-129 уд\мин Средняя длительность (^Т корригированного составила 420±0,04 мсек Суправентрикулярной или желудочковой экстрасистолии ни у одного больного выявлено не было Гипертрофии ЛЖ по критериям Соколова-Лайона отмечена у 2-х больных (5%), по Корнельским критериям - у 5 больных (13%) и на основании обоих показателей- у 1-го больного (3%) При анализе взаимосвязи млкду уровнями ММР-1, ее ингибитором и показателями ЭКГ, зарегистрированными в 12 стандартных отведениях (ЧСС, амплитудой зубцов И и Б, продолжительностью интервалов и сегментов, индексами Соколова-Лайона, Корнельскими индексами) были выявлены лишь отрицательные корреляционные зависимости между уровнями ММР-1 и величиной интервала и сегмента РС> (г = - 0,3, р = 0,049, г = - 0,32, р = 0,049 соответственно), что свидетельствует о том, что снижение содержания коллагеназы сопровождалось увеличением продолжительности величины интервала и сегмента Р<3, вызванное замедлением проводимости по предсердиям, вероятно вследсгвии увеличения фиброзных процессов Был произведен сравнительный анализ уровней концентраций ММР-1 и Т1МР-1 между группами больных, имеющих ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка (7 человек) и больных, не имеющих таких признаков (32 человека) Различий в этих группах между значениями концентраций ММР-1 и ее ингибитора выявлено не было, что возможно вызвано малым количеством наблюдений я низкой чувствительностью ЭКГ-признаков в диагностике гипертрофии

Анализ корреляционных связей между показателями суточного мониторирования ЭКГ и уровнями сывороточных концентраций ММР-1 и ее ингибитора.

Средняя ЧСС за сутки среди всех больных - 79+1 ударов в минуту, максимальная ЧСС-12711 и минимальная ЧСС-54+1 ударов в минуту Пароксизмы фибрилляции предсердий были зарегистрированы у 11 больных (28%) Длительность приступов варировала от 30 минут до 6 часов Минимальная ЧСС в момент приступа в среднем составляла 52+0,1 ударов в минуту, максимальная ЧСС - 136±2 ударов в минуту Нарушения ритма сердца по типу наджелудочковой экстрасистолии (НЖЭС) отмечались у всех больных со средним количеством их 371±36 экстрасистолы У 13 пациентов (44%) регистрировались только одиночные наджелудочковые экстрасистолы, у 26 пациентов (66%)- одиночные и парные экстрасистолы Эпизоды нестойкой наджелудочковой тахикардии (НЖТ) наблюдались у 19 больных (48%) Наличие желудочковой экстрасистолии (ЖЭС) было отмечено у 27 больных (70%) со средним количеством их - 54+23 Из них у 24 больных (62%) были выявлены только одиночные желудочковые экстрасистолы, у 3-х пациентов (8%) зарегистрированы как одиночные желудочковые экстрасистолы, так и эпизоды парной экстрасистолии Пароксизмы неустойчивой мономорфной желудочковой тахикардии (ЖТ) были выявлены у 3-х больных (8%>) со средним количеством их - 2,5±0,7 Ни у одного из пациентов

признаков нарушения синоатриальной, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости выявлено не было Периоды безболевой депрессии сегмента ST наблюдались у 6 больных (15%) в среднем 6±0,9 эпизодов за сутки Исследование связей между уровнями концентраций

металлопротеиназы-1 и ее ингибитора с показателями Холтеровского мониторирования (значениями ЧСС, депрессии сегмента ST, показателями эктопической активности) корреляционных зависимостей не выявило При проведении сравнительной оценки сывороточных уровней ММР-1 и TIMP-1 в группе больных с депрессиями сегмента ST (п=6) и группе больных без наличия депрессий сегмента ST (п = 33) достоверных различий уровней ММР-1 и ее ингибитора обнаружено не было ММР-1- р = 0,57, TIMP-1- р = 0,69, что повидимому, может быть связано с малым количеством больных, имевших депрессии сегмента ST (6 человек)

Оценка взаимосвязи показателей СМАД с уровнями сывороточных концентраций ММР-1 и TIMP-1.

Среди всех больных, участвовавших в исследовании (39 человек), большинство составили пациенты с сохраненным двухфазным ритмом АД («dipper»)-57% У 31% больных отмечено недостаточное снижение АД в ночные часы («поп-dipper»), у 3% - чрезмерное снижение АД в период сна («over-dippei») У 9% больных отмечалось устойчивое повышение АД в ночные часы («night-peaker») Среди больных, принимавших верогалидЕР 42% относились к группе «dipper», столько же к «non-dipper», 5% больных - к «over-dipper» и 11% составляли группу «night-peakei» Среди больных, принимавших сотагексал, 70% относились к группе «dipper», 20% - к группе «non-dipper», 10% больных составляли группу «night-peaker», больных с повышенным снижением ночного АД - «over-dipper» не наблюдалось При изучении взаимосвязи сывороточных концентраций ММР-1 и ее ингибитра с показателями суточного мониторирования АД в общей группе были выявлены ряд корреляционных связей (таблица 2, рисунок 1,2)

Таблица

Резучътаты корреляционного анализа сывороточных

Показатели СМАД ММР-1 (нг/мл) Т1МР-1 (нг/мл)

ИВ ДАД (ночь),% г =-0,34 р=0,03 г = -0,14 р > 0,05

ИПН ДАД (ночь),% г =-0,316 р=0,04 г = -0,13 р > 0,05

ПАД (24ч),мм рт ст г = 0,27 р > 0,05 г = 0,35 р =0,04

ПАД (день),мм рт ст г = 0,3 р > 0,05 г = 0,35 р =0,03

ПАД (ночь),мм рт ст г = 0,4 р > 0,05 г = 0,33 р =0,03

ВАР САД(24ч),мм рт ст г = 0,3 р > 0,05 г = 0,26 р =0,04

ВАР ПАД(24ч),мм рт ст г = -0,1 р > 0,05 г =0,34 р =0,03

ВАР ДГ1 (24), мм рт ст*уд/мин г = -0,12 р > 0,05 г =0,32 р =0,04

СНС ЧСС,% г = 0,07 р > 0,05 г =0,329 р =0,04

ЧССн,уд/мин г = -0,232 р > 0,05 г =-0,412 р =0,009

ДАД (24ч),мм рт ст г = -0,12 р > 0,05 г =-0,47 р =0,02

Рисунок 1 Корреляционная зависимость уровней ММР-1 и гипертонического

Рисунок 2 Корреляционная зависимость уровней TIMP-1 и пульсового АД за 24 часа (п=39)__

90

80

30 ---

200

300

400 600 800 1000 1200

500 700 900 1100

r=0,35, р=0,04

TIMP-1 (нг\мл)

Гипертонический индекс времени и нормированный индекс площади являются показателями количественной оценки величины нагрузки давлением, оказываемой на органы-мишени повышенным давлением Такие показатели лучше средних 24-часовых значений АД отражают гипертоническую нагрузку и имеют высокую степень корреляции с поражением органов-мишеней при АГ [Palatim Р С соав, 2001 г] Результаты наших исследований подтверждают эти взаимосвязи выявлено, что повышение значений индексов нагрузки ассоциируется со снижением уровней металлопротеиназы-1 и соответственно, со снижением деградации коллагена в миокарде

Повышенное пульсовое АД, обусловленное снижением эластичности сосудов у больных АГ, как показывают результаты ряда исследований, так же строго ассоциируется с поражением органов-мишеней и является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности [Asmar R с соав. 2001г. Lakatta Е G с соав 2003г] При артериальной гипертонии происходит утолщение средней оболочки сосудов, уменьшение их просвета, и увеличение содержания внеклеточного матрикса При этом происходит повышение САД и уменьшение диастолической отдачи, что приводит к снижению ДАД [Орлова Я А, Агеев Ф Т 2006г] В настоящее время в литературе имеются данные о том, что повышение активности тканевых ингибиторов металлопротеиназ при АГ может приводить и к снижению утилизации коллагена сосудов [Intengan HD с соав 2001 г] Более того, некоторые исследователи считают, что TIMP-1 является маркером ремоделирования сосудов в такой же степени, как и ремоделирования миокарда, а так же имеет прямую связь с важными сердечно-сосудистыми факторами риска и [Sundstrom J С соав 2005г] Эти данные нашли подтверждения в нашей работе выявлена положительная связь уровней TIMP-1, тормозящего утилизацию коллагена, со значением пульсового АД, отражающем степень накопления коллагеновой ткани в сосудах

К настоящему времени многочисленные исследования продемонстрировали, что степень органных изменений при АГ положительно коррелирует с вариабельностью уровня АД, независимо от средних величин [Ощепковка Е В, Рогоза А H с соав , 1994г] Поэтому объяснимой представляется положительная связь значений вариабельности систолического АД, пульсового АД, двойного произведения с уровнями TIMP-1, указывающая на то, что увеличение вариабельности связано со снижением деградации коллагена посредствам усиления ингибирования коллагеназы Вариабельность двойного произведения, по видимому, повышена за счет увеличение вариабельности систолического АД

После получения ряда корреляционных связей в общей группе все больные были разделены на 2 подгруппы в зависимости от средних уровней САД и ДАД ночью и днем в соответствии с классификацией по программе Dabi (программа обработки и интерпретации данных СМАД, распространенная в большинстве стран Европы) В первую подгруппу вошли 23 человека с АГ I степени (САДд=141-156, ДАДд=91-100, САДн=126-135, ДАДн=76-85 ммртст) Вторую подтруппу составили 16 больных с АГ II и III степенями (САДд>156, ДАДд>101, САДн>136, ДАДн>86 ммртст) В этих группах в отдельности был произведен корреляционный анализ показателей СМАД с уровн ми ММР-1 и ее ингибитора Было обнаружено, что у больных с более высокими уровнями АД положительная корреляционная связь уровней TIMP-1 с величиной пульсового АД и его вариабельностью и отрицательная связь уровней ММР-1 с индексами нагрузки давлением были сильнее аналогичных связей в общей группе Кроме этого, были выявлены достоверные положительные связи концентраций ММР-1 со степенью ночного снижения САД и ДАД (г = 0,68, р = 0,003, г = 0,68, р = 0,003 соответственно)

Отрицательная связь TIMP-1 с величиной ночной ЧСС и прямая связь со степенью ночного снижения ЧСС указывают на то, что в ночные часы более низким цифрам ЧСС соответствуют более высокие уровни TIMP-1 В эксперименте после введения норадреналина (0,3 мг\кг в течении 90 минут) наблюдали повреждение и частичное исчезновение сети миокарда, как предполагают, в следствие повышенной активности ММР и пептидаз [Illyes G с соав, 1991 г], то есть катехоламины одновременно оказывают как репаративное, так и прямое разрушающее действие на коллагеновую сеть [Капелько В И, 2001 г] Таким образом, в нашем исследовании снижение симпатикотонуса, ведущее к снижению ЧСС могло вызвать уменьшение распада коттагеновой сети посредствам снижения активности ММР-1, что сопровождалось повышением уровня TIMP-1

Взаимосвязь показателей традиционной и тканевой ЭХО-КГ с сывороточными концентрациями ММР-1 и TIMP-1.

Увеличение ИММ ЛЖ выявлено у 14 больных (35,8%) Нормальную геометрию ЛЖ имели 15 больных (38,4%), концентрическую гипертрофию - 6 (15,3%), эксцентрическую гипертрофию - 8 (20,5%) и концентрическое ремоделирование ЛЖ - 10 пациентов (25,6 %) У более половины больных артериальной гипертонией (24 человека, 58%) при проведении

допплерографического исследования наблюдались изменения трансмитрального кровотока, свойственные диастолической дисфункции ЛЖ У 15 больных (38,5%) изменений трансмитрального кровотока не выявлялось Диастолическая дисфункция по типу «замедленной релаксации» отмечалась у 23 больных (60%), «рестриктивный» тип ДДФ- у 1 больного (2,5%)

У 18 больных (46%) было выявлено наличие ДДФ при использовании тканевой допплеровской эхокардиографии (Ет<8 см/сек)

При исследовании связей между концентрациями ММР-1 и ее ингибитора установлены следующие корреляционные зависимости

-положительная связь уровней Т1МР-1 с толщиной межжелудочковой перегородки в диастолу (г = 0,47, р = 0,02) (рисунок 3), с пиковой скоростью позднего наполнения правого желудочка (Атрикуспид ) (г = 0,46, р = 0,01) и с ее интегралом (г = 0,46, р = 0,01),

-отрицательная связь уровней ММР-1 со степенью митральной регургитации (г = - 0,43, р = 0,005) и трикуспидальной регургитации (г = -0,38, р = 0,04), -положительная связь уровней ММР-1 с интегралом пиковой скорости раннего наполнения правого желудочка (Е1трикуспид )(г = 0,4, р = 0,03)

Рисунок 3 Корреляционная связь уровней Т1МР-1 с ТМЖПд

Известно, что толщина стенок миокарда обусловлена как гипертрофией кардиомиоцитов, так и фиброзом экстрацеллюлярного матрикса, и вероятно, в различных участках миокарда ЛЖ эти изменения (фиброз, гипертрофия) неоднородны Возможно, утолщение межжелудочковой перегородки в большей степени связано с фиброзными процессами

При оценке различий уровней ММР-1 и Т1МР-1 между группами больных с увеличенным ИММ ЛЖ (14 человек) и больных с нормальным ИММ ЛЖ (25 человек) было выявлено, что в группе больных с увеличенным ИММ ЛЖ уровень Т1МР-1 был достоверно выше, чем у больных с нормальным ИММ ЛЖ (таблица

3), что свидетельствует о том, что масса миокарда увеличивается как за счет гипертрофии, так и вследсгвии увеличения содержания фиброзной ткани

Таблица 3 Клинико-лабораторная характеристика больных в зависимости от величины ИММЛЖ в общей группе (п=39)

Показатели ИММЛЖ=Ы (п = 25) ИММ ЛЖ > N (п=14) Р

мужчины/женщины 17/8 2/12 0,001

возраст, лет 60,4+0,96 62,9+1,2 НД

длительность АГ, лет 11+2,4 13,8±2,2 нд

офисное САД,мм рт ст 157+0,82 161+0,87 нд

офисное ДАД,мм рт ст 94+0,85 94+0,63 нд

индекс Кетле, кг/м2 30+0,84 33±0,84 нд

ММР-1, нг/мл 8,62+1,38 10,6+1,6 0,33

Т1МР-1, нг/мл 714,2±7,12 824,6±4,94 0,046

Примечание р - достоверность различий показателей между группами ИММ ЛЖ у мужчин >134 г\м2, у женщин >110 г\м2

Так же была выявлена отрицательная связь уровней ММР-1 со степенью митральной и трикуспидальной регургитации, причинами возникновения которых могут быть дилятации полостей и фиброзные изменения клапанного аппарата сердца В нашем исследовании у больных не наблюдалось дилятации полостей, поэтому выявленные регургитации, по видимому, были обусловлены фиброзным поражением клапанов сердца

В исследовании были обнаружены связи уровней ММР-1 и Т1МР-1 с показателями гемодинамики правого желудочка положительная связь значений уровней Т1МР-1 с пиком А и ею интегралом, прямая зависимость уровней ММР-1 от интеграла пика Е Возможно, эти связи обусловлены тем, что при развитии фиброза миокарда правый желудочек так же подвергается процессам фиброзирования, и одной из частых причин нарушений гемодинамики правого желудочка является дисфункция ЛЖ (посткапиллярная легочная гипертензия)

Известно, что характер гипертрофии ассоциируется с неодинаковым прогнозом жизни у больных, поэтому в нашем исследовании был произведен анализ взаимосвязи уровней ММР-1 и ее ингибитора с типами ремоделирования

Было обнаружено, что в группе больных с нормальной геометрией ЛЖ, характеризующейся наименьшим риском развития сердечно-сосудистых осложнений уровень ММР-1 достоверно выше (р=0,008), чем в группе больных с концентрическим ремоделированием ЛЖ, сопровождающимся более высоким риском осложнений

Кроме того, было выявлено, что уровень Т1МР-1 был достоверно выше у больных с прогностически более неблагоприятными типами ремоделирования в группе, объединившей больных с концентрической и эксцентрической гипертрофиями по сравнению с больными, имеющими прогностически более

благоприятные типы ремоделирования (больные с концентрическим ремоделированием и нормальной геометрией ЛЖ) (таблица 4)

Таблица 4 Клинико-лабораторная характеристика больных в группе с концентрической и эксцентрической гипсртрофиями (п=14) и в группе, объединившей больных с концентрическим ремоделированием и нормальной

Показатели 1 группа (п= 14) 2 группа (п=25) Р

мужчины/женщины 2/12 17/8 0,006

возраст, лет 62,9±1,2 60,4±0,9 нд

длительность АГ, лет 13,8+3,2 11+2,4 нд

офисное САД, мм рт ст 161±0,87 157 .0,8 НД

офисное ДАД, мм рт ст 94+0,63 94±0,8 НД

индекс Кетле, кг/м2 33+0,84 30±0,84 НД

ММР-1, нг/мл 10,6+1,6 8,6±1,3 0,33

Т1МР-1, нг/мл 834,5±1,6 714±7,1 0,046

Примечание 1 группа-больные с концентрической и эксцентрической ГЛЖ, 2 группа-больные с концентрическим ремоделированием и нормальной геометрией ЛЖ , р - достоверность различий показателей между группами

Среди всех больных был произведен корреляционный анализ взаимосвязи уровней ММР-1 и ее ингибитора с показателями ДЦФ (по данным традиционной Доплер-Эхо-КГ), который не выявил никаких корреляционных связей Так же не было обнаружено различий между уровнями ММР-1 и Т1МР-1 в группах больных, имеющих признаки ДДФ и уровнями их у больных, не имеющих таких признаков (ММР-1 р=0,32, Т1МР-1 р=0,6) (таблица 5), что I ероятно объясняется малым количеством наблюдавшихся больных, наличием неоднородности обследованных больных, избранными критериями диагностики диастолической дисфункции

Таблица 5 Клинико-лабораторная характеристика больных в зависимости от наличия ДДФ по данным традиционной допплерографии (п~39)

Показатели (+) (-) Р

(п = 24) (п=15)

мужчины/женщины 11/13 8/7 НД

возраст, лет 62±0,95 60+1,2 НД

длительность АГ, лет 14±2,9 9,2±2 НД

офисное САД, мм рт ст 158±0,83 158±0,87 нд

офисное ДАД, мм рт ст 95+0,66 92+0,87 нд

индекс Кетле, кг/м2 30,7±0,8 Зх,7±0,9 нд

ММР-1, нг/мл 10+1,37 8,3±1,73 0,3

Т1МР-1, нг/мл 778+5,8 727±7,7 0,6

Примечание р - достоверность различий показателей между группами

Анализ различий между уровнями ММР-1 ее ингибитора в группах больных, имеющих ДДФ по данным тканевой допплерографии (Еш<8см/сек), с уровнями их у больных, не имеющих такого признака (Ет>8см/сек) не выявил достоверных различий уровней сывороточных концентраций ММР-1 и ее ингибитора в этих 2-х группах При анализе взаимосвязи уровней ММР-1 и ее ингибитора со скоростью раннего диастолического движения латерального кольца митрального клапана (Ет) корреляционных зависимостей также выявлено не было (ММР-1 г = - 0,04, р=0,82, Т1МР-1 г = - 0,12, р=0,5) Вероятно, в дальнейших исследованиях данной проблемы необходимо оценивать не только пик Ет, но еще пик Ат и соотношение Ет/Ат, которое, возможно, более полно отражает диастолическую функцию ЛЖ

Таким образом, в нашем исследовании обнаружена связь уровней Т1МР-1 со значениями ИММ ЛЖ и толщиной межжелудочковой перегородки в диастолу и не найдена связь его с показателями ДДФ ЛЖ Результаты ранних работ по данной проблеме указывали на то, что ДДФ ЛЖ оперея ает развитие ГЛЖ, однако последние исследования свидетельствуют о том, что изменение структуры ЛЖ все-таки могут предшествовать нарушению его функции [РаЬйт Р с соав2001^ Фиброз миокарда, как и ГЛЖ, является структурным изменением миокарда, а следовательно, может появляться раньше ДДФ Возможно, по этой причине нами была обнаружена связь маркера миокардиального фиброза ЛЖ с выраженностью и неблагоприятными типами гипертрофии ЛЖ, и не найдена его связь с признаками диастолической дисфункции ЛЖ Для полного объяснения полученных результатов необходимо дальнейшее изучение СЕязей маркеров миокардиального фиброза с ДДФ левого желудочка

Динамика сывороточных концентраций ММР-1 и Т1МР-1 в группах больных, принимавших верогалидЕР и сотагексал.

При анализе динамики уровней ММР-1 и ее ингибитора на фоне 3-х месяцев гипотензивной терапии в общей группе значимых изменений выявлено не было (ММР-1 р=0,86, Т1МР-1 р=0,47)

Была изучена динамика уровней металлопротеиназы-1 и ее ингибитора на фоне лечения отдельно в группах больных, принимавших верогалидЕР и больных, принимавших сотагексал (таблица 6,7)

Таблица 6 Сравните пъная характеристика больных по клиническим показателям в группах, принимавших верогалидЕР (п = 19) и сотагексал (п -20)___

Показатель верогалидЕР сотагексал Р

(п=19) (п=20)

мужчины\женщины 8\11 11\9 ид

возраст (лет) 62+1 60+1 <НД

длительность АГ (лет) 13±3 10,8±2,4 нд

офисное САД(ммртст) 161+0,8 156±0,7 нд

офисное ДАД (мм рт ст ) 95+0,9 93±0,6 нд

длительность ПФП (лет) 4±1,8 4,6+1,1 нд

частота ФП (раз/в месяц) 6±3,5 4±0,87 нд

индекс Кетле (кг/м2) 30,8+0,68 31,4±1,03 нд

Таблица 7 Динамика уровней концентраций ММР-1 и ее ингибитора на фоне лечения верогалидомЕР (п -19) и сотагексалом (п = 20)__

до лечения после г Р А(%)

ВерогалидЕР

ММР-1 9,82±1,41 9,11+1,45 0,71 0,47 -7,23

(нг/мл) (Ме=9,7) (Ме=9,7) (0)

Т1МР-1 797,62±6,67 815,88±5,24 0,4 0,68 2,25

(нг/мл) (Ме=771) (Ме=806) (4,5)

Сотагексал

ММР-1 8,87±1,65 9,77+1,41 0,82 0,41 10,1

(ш/мл) (Ме=6,7) (Ме=8,9) (24,8)

Т1МР-1 719,26+6,43 760,59±6,73 0,63 0,52 5,7

(нг/мл) (Ме=767) (Ме=738) (-3,7)

Примечание Ме-медиана, ъ- критерий Вилкоксона, г) - достоверность изменений в динамике лечения, А (%) - величина изменения значений по отношению к исходному уровню в %

Таким образом, в группе больных, получавших 3 месяца верогалидЕР и сотагексал статистически значимых изменений уровней ММР-1 и Т1МР-1 на фоне лечения не произошло

В исследовании Ьаутскэ с соав. [1998г], в котором изучалось изменение уровней ММР-1 и Т1МР-1 на фоне 12 месяцев гипотензивной терапии, наблюдалось увеличение уровней ММР-1 - одной из коллагеназ, утилизирующей коллагеновую ткань и снижение концентраций ее ингибитора (Т1МР-1), напротив, способствующего усилению фиброзных процессов в миокарде и сосудах В нашем исследовании такая динамика уровней ММР-1 и Т1МР-1 которую мы назвали «положительной», наблюдалась у 9 больных В этой подгруппе на фоне терапии произошло статистически значимое повышение

уровня ММР-1 (р=0,007) Н снижение уровня ПМР-1 (р-0,007) У этих больных по сравнению с остальными пациентами выявлены отличительные особенности по данным СМАД в группе с «положительной» динамикой уровней ММР-1 и Т1МР-1 после 3-х месяцев лечения значение САД(24ч) было достоверно ниже, чем у больных без такой динамики (р=0,039) Значения ДАД(24ч) и ср АД(24ч) в группе с «положительной» динамикой были ниже, чем в другой группе, однако, достоверность этих различий не достигает уровня статистической значимости, хотя значительно приближено к нему (р=0,051-для ДАД(24ч), р=0,057-для ср АД(24ч)) (таблица 8)

Таблица 8 Сравнительная характеристика больных в группе с «положительной» динамикой концентраций ММР-1 и Т1МР-1(п=9) и в группе больных, не имевших «положительной» динамики (п=30) на фоне гипотензивной терапии__

Показатель 1 группа (п=9) 2 группа (п=30) Р

верогалидЕР/сотагексал 3\6 16\14 нд

мужчины/женщины 3\6 16\14 НД

возраст (лет) 63+0,62 60+1 НД

длительность ПФП (лет) 3,6+1,3 4+1,14 НД

длительность АГ (лет) 8,9±1,97 11±2 НД

частота ФП (раз/в месяц) 6,3±3,5 2,6±0,43 НД

индекс Кетле (кг/м2) 32+0,86 33+1,16 НД

до лечения

офисное САД (мм рт ст ) 158±0,95 157+0,8 НД

офисное ДАД (мм рт ст ) 93±0,7 94±0,7 НД

СМАД САД24час (мм рт ст) 130±1,16 138+1,6 НД

ДАД24час (мм рт ст ) 85±0,9 84±1 НД

ЧСС (24) (уд\мин) 78±0,77 60+1,2 0,01

после лечения

офисное САД (мм рт ст) 127±1,13 134±0,8 НД

офисное ДАД (мм рт ст ) 79±1,27 80±0,7 НД

СМАД САД24час (мм рт ст) 122±0,8(макс-126) 130±1,24 0,039

ДАД24час (мм рт ст ) 73±0,43(макс-78) 78+0,9 0,051

ср АД(24ч)(мм рт ст ) 89±0,34 94±0,84 0,057

ПАД (24ч)(мм рт ст) 49x1,42 53+1.6 НД

ЧСС (24ч)(уд\мин) 61 ±0,9 62+1 нд

Примечание 1-я группа-больные с «положительной» динамикой ММР-1 и Т1МР-1, 2-я группа-без «положительной» динамики, р - достоверность различий показателей между группами

По офисному АД после лечения группы статистически значимо не различались, однако в группе с «положительным» эффектом так же наблюдались самые низкие значения АД

Таким образом, при проведении гипотензивной терапии, у больных с самым значительным гипотензивным эффектом по показателям СМАД происходило

увеличение уровней металлопротеинызы-1, расщепляющей коллагеновую ткань и снижение уровней ее ингибитора, в отличие от больных с менее выраженным гипотензивным эффектом, у которой подобной динамики уровней ММР-1 и Т1МР-1 не наблюдалось

В группе больных с «положительной» динамикой ММР-1 и Т1МР-1 был произведен сравнительный анализ показателей эхокардиографии до и после 3-х месяцев терапии (таблица 9), показавший, что у больных этой группы произошло значимое снижение пика А трансмитрального и транстрикуспидального кровотока, то есть уменьшился «вклад» систолы предсердий в наполнение желудочков Кроме того, увеличился показатель, выражавший соотношение Е/А, но увеличение не достигло статистически значимой величины Таким образом, увеличение уровня ММР-1 и снижение уровня Т1МР-1 сопровождалось улучшением диастолической функции желудочков

Таблица 9 Основные показатели эхокардиографии у больных с «положительной» динамикой ММР-1 и Т1МР-1 до и после 3-х .месяг(ев гипотензивной терапии (п=9)

Показатели до после Р

лечения лечения

КДР (см) 5,3±0,19 5,4±0,2 нд

КСР (см) 3,38±0,17 3,2+0,4 нд

ТЗСЛЖд (см) 1+0,21 1+0,11 нд

ТМЖПд (см) 1+0,4 1+0,15 нд

ИММЛЖ (г/м2) (мужчины) И0,8±1,68 112,3±1,7 нд

КДО (мл) 91,6±0,12 92+2,9 нд

КСО (мл) 37,9+3 36,4+3 нд

ФВ (%) 60,5±2,1 64,3±0,65 НД

трансмитральный кровоток*

Е (см/сек) 81+0,5 81±0,17 нд

А (см/сек) 84+0,2 77±0,28 0,04

Е/А 0,84+0,2 1,2+0,5 нд

DTE (мсек) 231 ±1,6 246 ±3,6 нд

ВИРМ (мсек) 94,7±3,6 98,9±2,4 нд

Em (см/сек) 10,2±0,5 9,2±0,8 нд

транстрикуспидальный кровоток:

Е (см/сек) 54,2±0,1 52±0,13 нд

А (см/сек) 50±0,1 44±0,18 0,04

Примечание р-достоверность различий показателей до и после лечения

выводы

1 Установлено, что повышение уровня содержания в крови тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (TIMP-1) положительно коррелирует с величиной пульсового артериального давления, его вариабельностью, а так же с вариабельностью систолического АД, что указывает на связь уровня TIMP-1 со степенью увеличения содержания коллагена в сосудистой стенке

2 У больных с артериальной гипертонией II-III степени по сравнению с больными, имеющими АГ I степени отмечено усиление связи уровня TIMP-1 с величиной пульсового АД и его вариабельностью

3 Повышение содержания металлопротеингзы-1 в крови достоверно ассоциируется со снижением индексов нагрузки диастолического АД и увеличением степени hohhoi о снижения АД

4 Концентрация в крови ингибитора ММР-1 имеет прямую корреляционную связь с толщиной межжелудочковой перегородки в диастолу У больных с увеличенным индексом массы миокарда левого желудочка содержание в крови ингибитора ММР-1 достоверно выше, чем у больных с нормальной массой миокарда, что свидетельствует о том, что увеличение массы и утолщение стенок миокарда обусловлены не только гипертрофией, но и увеличением содержания коллагеновой ткани в миокарде

5 Содержание в крови ингибитора металлопротеиназы-1 достоверно выше у больных с прогностически неблагоприятными типами ремоделирования по сравнением с больными, имеющими более благоприятные типы ремоделирования левого желудочка

6 Снижение содержания металлопрогеиназы-1 . опровождается увеличением продолжительности величины интервала и сегмента PQ

7 В группе больных, у которых гипотензивная терапия обеспечила уменьшение среднесуточного давления до уровня ниже 127/79 мм Hg отмечена положительная динамика металлопротеиназы-1 и ее ингибитора, контролирующих синтез коллагена, выражавшаяся в достоверном повышении содержания в крови ММР-1 и снижении содержания TIMP-1, что сопровождалось улучшением диастолической функции желудочков

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 TIMP-1 может считаться маркером миокардиального и сосудистого ремоделирования и уменьшение его уровня достигается при проведении гипотензивной терапии со снижением среднесуточного АД ниже 127/79 мм ртст, что сопровождается улучшением диастолической функции левого желудочка

2 Метод иммуноферментного анализа ELISA может быть рекомендован для использования с целью определения уровня тканевого ингибитора металлопротеиназы-1, как маркера миокардиального и сосудистого фиброза

3 Для лечения больных гипертонической болезнью, осложненной пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в первую очередь рекомендуется использовать соталол и ретардированную форму верапамила

j

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ф М Хежева, Н А Мазур Сывороточные маркеры фиброза у больных артериальной гипертонией Кардиология 2006,3 64-67

2 Ф М Хежева, Г А Ткачев, А И Пшеницин, Ф 3 Бабаев, В Е Волков, В П Масенко, Н А Мазур Взаимосвязь металлопротеиназной активности крови с показателями суточного мониторирования АД и влияние на нее гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией и пароксизмальной формой мерцательной аритмии Сибирское медицинское обозрение 2006,6 18-23

3 Ф 3 Бабаев, В Е Волков, Ф М Хежева, А И Пшеницин, Н А Мазур Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией и ее лечение согалолом Материалы VIII Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2006» г Москва 24-27января 2006г 18-20

4 Ф М Хежева, Г А Ткачев, А И Пшеницин, Ф 3 Бабаев, В Е Волков, В П Масенко, Н А Мазур Оценка взаимосвязи металлопротеиназной активности крови и показателей суточного мониторирования артериального давления у больных артериальной гипертензией Тезисы VIII Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2006» г Москва 24-27января 2006г 150-151

5 В Е Волков, Ф 3 Бабаев, А И Пшеницин, Ф М Хежева Возможности терапии верапамилом пациентов с наджелудочковыми нарушениями ритма сердца и артериальной гипертензией Кардиолог 2005,9 63-71

6 Ф М Хежева, Н А Мазур, А И Пшеницин, Ф 3 Бабаев, В Е Волков Взаимосвязь коллагеназной активности крови с показателями суточного мониторирования АД и влияние на нее гипотен жвной терапии у больных с артериальной гипертензией и пароксизмальной формой мерцательной аритмии Тезисы восьмой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» г Москва ГКГ МВД России 22 марта 2006г 462-468

7 Ф 3 Бабаев, В Е Волков, А И Пшеницин, Ф М Хежева Использование соталола при лечении нарушений ритма сердца у пациентов с артериальной гипертензией Кардиолог 2005, 7 88-94

Заказ № 638 Объем In л Тираж 100экз Отпечатано в ООО «Петроруш» г Москва,ул Палиха 2а тел 250-92-06 www postator ru