Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Метаболиты соединительной ткани в оценке течения и прогноза гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

На правах рукописи

И ^ о Л

к :.;а? Ш

МОКРОУСОВА Нина Владимировна

МЕТАБОЛИТЫ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ОЦЕНКЕ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАТОВ - 2002

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии педиатрического факультета Саратовского государственного медицинского университета.

Научный руководитель доктор медицинских наук профессор

М.А. Осадчук;

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор А. П, Ребро в.

доктор медицинских наук профессор В. В. Недогода.

Ведущее учреждение - Самарский государственный медицинский университет.

Зашита состоится « ^ » 2002 года на заседании

диссертационного Совета Д 208.094.02 в Саратовском государственном медицинском университете (410026, г. Саратов, Театральная площадь,5). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « ¿Я2002 года

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук профессор

Ю.Ю. Елисеев

/V* "5» 46Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь по распространенности, наличию осложнений является одной из актуальных проблем гастроэнтерологии и, по определению ВОЗ, болезнью XXI века. Результаты эпидемиологических исследований различных болезней органов пищеварения свидетельствуют о кардинальных изменениях удельного веса наиболее часто встречающихся заболеваний пищеварительной системы. Прослеживается четкая тенденция к снижению числа больных язвенной болезнью на фоне увеличения числа больных, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, чгго дало основание провозгласить ее на VI объединенной гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) «веком» гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [Рысс Е.С.. 2000; Шептулин A.A., 2000; Dent J., 1998; Spechler S.J., 1999].

Статистические данные свидетельствуют о том, что изжога (ведущий синдром гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) отмечается у 20-40% населения земного шара. При этом у 6-12% лиц, у которых на фоне изжоги проведена эзофагоскопия, обнаруживаются катаральные и эрозивно-язвенные изменения в гоппеводе [Kahrilas PJ., 1996; Ireland А., 2001].

В литературе важное место занимает дискуссия, связанная с этиопатогенезом рефлюкса. По современным воззрениям, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь рассматривают как заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка. При этом нарушение функции антйрефлюксного барьера определяет течение и прогноз этой патологии. Определяющую роль в возникновении симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни играет снижение химического и объемного эзофагеального клиренса. Важное значение в поддержании воспалительных изменений в нижней части пишевода принадлежит повреждающим свойствам рефлюктанта (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты) [Kroes R.M. et al., 1999; Wallner G. et al., 2000; Van Herwaarden M.A et al.. 2000].

В литературе оживленно дискутируется вопрос о роли Helicobacter pylori в возникновении и поддержании воспалительного процесса в шишей трети

пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [Трухманов A.C., 2001; Dent J. et al., 1999; Leung W.K., Graham D.Y., 2001; Vakil N.B., Go M.F., 2001].

В то же время необходимо отметить, что гастроэзофагеальный рефлюкс в ряде случаев представляет собой физиологическое явление и регистрируется обычно в дневное время между приемами пиши и ночью. В связи с этим важное значение для диагностики патологического рефлюкса имеет время закисления нижней части пищевода в течение суток. Полагают, что морфологические признаки заболевания появляются в пищеводе в том случае, когда его pH составляет < 4 более 5% времени в течение суток [Заин Ул Абидш с соавт., 1999; Henning B.F. et al., 1997]. Данная трактовка патологического рефлюкса создает значительные трудности для диагностики эндоскопически негативного варианта гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

«Ножницы» между распространенностью изжоги в популяции и необходимостью суточного внутрипишеводного моннторирования делает постановку эндоскопически негативного варианта гастроэзофагеальной рефлюксной болезни излишне затратной и поэтому экономически не целесообразной.

Возникновение хронического воспалительного процесса в нижней части пищевода, его прогрессирование и исходы зависят от влияния многих факторов, что требует динамического эндоскопического и морфологического исследования на протяжении многих месяцев и лет. В связи с этим возникает необходимость использования в клинике менее затратных и более информативных методов оценки эволюции воспаления в нижней части нишевода. Данные фундаментальной медицины свидетельствуют о том, что метаболиты соединительной ткани (гликозаминогликаны и оксипролин) являются адекватными "свидетелями" хронического воспаления в любом органе и ткани и могут выступать в качестве биохимических маркеров его различных стадшЦСеров В.В., Саркисов Д.С.,1987; Осадчук М.А., 1989; Pohle T. et al., 1997, 1999]. С учетом вышеизложенного работы, посвященные адекватной доклиняко-эндоскопической оценке развития воспалительного процесса нижней трети пищевода, актуальны и своевременны.

Цель исследования

Повышение качества диагностики и прогнозирование течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на основе клинических, эндоскопических, биохимических и морфологических данных.

Задачи исследования

1. Определить роль показателей метаболизма соединительной ткани в эволюции хронического воспалительного процесса при различных стадиях гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

2. Выявить влияние Helicobacter pylori на развитие, прогнозирование течения воспалительного процесса в нижней часта пищевода и на показатель внутришпцеводного рН.

3. Определить ранние до клинико-эндоскопические признаки перехода катаральной в эрозивную форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

4. На основе анализа полученных данных определить роль показателей метаболизма соединительной ткани, Helicobacter pylori и внутрипишеводного рН на формирование различных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Научная новизна

Впервые в гастроэнтерологии у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью изучен метаболизм соединительной ткани в возникновении, течении и исходах гастроэзофагеального рефлтокса. • Определена роль Helicobacter pylori в нарушении обмена соединительной ткани и формировании хронического воспалительного процесса в нижней часта пишевода. Доказана возможность использования показателей метаболизма соединительной ткани с целью до-клинико-эндоскопической диагностики развития эрозивно-язвенного процесса в шишей трети пищевода. Проведено сопоставление хеликобаюгерной экспансии в антральном отделе желудка и в нижней части пишевода, а также ее влияние на внутрипишеводный показатель рН.

Впервые фаза ремиссии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни рассматривается в контексте активного метаболизма соедшпггельной ткани, что

позволяет предположить структурно- функциональные изменения в нижней трети пищевода, происходящие в период ремиссии заболевания.

Практическая значимость

Внедрение в клиническую практику исследований показателей метаболитов соединительной ткани позволит осуществить контроль за развитием воспалительных и эрозивно-язвенных процессов в нижней трети пищевода и своевременно прогнозировать течение и исход патологического процесса.

Определение белковосвязанного оксипродина обеспечивает возможность оперативной опенки выраженности пролиферативных процессов в нижней части пищевода и дифференцирования фаз обострения и ремиссии. Внутрипищеводный показатель рН позволяет с довольно высокой степенью точности определить наличие и степень активности хронического хедикобактерного гастрита.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Обострение катаральной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни характеризуется повышением уровня эластазы и белковосвязанного оксипролина на фоне хеликобактерной экспансии и снижения значения рН в нижней части пищевода.

2. Обострению эрозивно-язвенной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни соответствует диссоциация в системе протеолиз-ингибиция. При этом индикатором протеолиза выступает эласгаза желудочного сока, а индикаторами ингибинии - показатели белковосвязанного оксипролина.

3. Периоду ремиссии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни соответствует повышенный уровень белковосвязанного оксипролина и исчезновение эластазы из желудочного сока, по данным биохимического исследования.

4. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь представляет собой патологию, развитие которой во многом обусловлено наличием активного антрального хедикобактерного гастрита, снижением уровня внутрипишеводного рН и нарушением процессов протеолиза и ингибинии, маркерами которых могут

выступать метаболиты коллагена гликозаминогликаны и эластаза).

(белковосвязанный

оксипролин.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы исследования вошли в методические рекомендации «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, клиника, диагностика, лечение» (МЗ РФ, 2001), утвержденные Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию МЗ РФ, и информационное письмо <(Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Функциональная неязвенная диспепсия» (МЗ, 2ООО).

Методы и результаты исследования внедрены в практику медико-санитарной части аккумуляторного и агрегатного заводов г. Саратова, Саратовского городского гастроэнтерологического диспансера, 3-й Клинической больницы СГМУ. Результаты работы используются в курсе лекшш и на практических занятиях по внутренним болезням и гастроэнтерологии для студентов старших курсов и слушателей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Саратовского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V-VI и VII гастроэнтерологических неделях (Москва, 2000-2001), на Областной конференции по гастроэнтерологии (Саратов, 2000, 2001) и заседании Саратовского научного общества терапевтов (Саратов, 2001), совместной научной конференции кафедр факультетской терапии педиатрического факультета, профпатологии и гематологии Саратовского государственного медицинского университета (октябрь, 2001).

По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе методические рекомендации для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, интернов, клинических ординаторов, рекомендованные к печати МЗ РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, включая раздел, посвященных описанию материалов и методов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 9 рисунками. Список литературы содержит 298 источников, из них 85 отечественных и 213 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Собственные наблюдения охватывают период с 1999 по 2001 год. За это время обследовано 157 человек, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в Медико-санитарной части аккумуляторного и агрегатного заводов и Медико-санитарной части Саратовского государственного подшипникового завода. Обследованы 69 пациентов с катаральным эзофагитом и 38 с эрозивным эзофагитом. В контрольные группы вошли 30 пациентов с хроническим гастритом А+В и 20 практически здоровых лиц.

Классификационные критерии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) базировались на рекомендациях, принятых в октябре 1997 года в г. Генвале (Бельгия) международной группой по изучению рефлюксной болезни [ОеШ .1., е1 а!., 1999]. Было предложено выделять эндоскопически позитивную и эндоскопически негативную формы ГЭРБ.

У всех больных диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни осуществлялась с учетом клинико-эндоскопических и морфологических данных; полученные результаты сопоставяляли с внутрипшпеводным рН [Шетулин А.А., 2000; Ношёеп СЖ, Рге5Шп 1996]. Верификация хронического гастрита осуществлялась на основании эндоскопических и морфологических критериев по классификационным признакам, определенных Международной ассоциацией гастроэнтерологов (Сидней, 1990) и Немецкой ассоциацией патологов (1990) с учетом традиционных для России взглядов [Аруин ЛИ. с соавт., 1993, 1998].

Всем обследованным проводилась внутрипищеводная рН-метрия. эзофагогастродуоденоскопия аппаратом фирмы ''Olympus" с прицельной биопсией слизистой оболочки из дистального отдела пищевода. При проведении эзофагоскопии мы придерживались тактики, предложенной Д.И. Тамулевичюте и A.M. Витенас (1986): применение эндоскопов с торцовой или торцовобоковой оптикой, тщательная анестезия зева, отказ в премедикашш от препаратов, влияющих на функцию кардиалъного сфинктера пищевода, инсуффляция воздуха для оценки венозного наполнения кровеносных сосудов. В ряде случаев при подозрении на грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, опухоль эзофагогастродуоденоскопия сочеталась с полипозишонньм рентгенологическим исследованием желудочно-кишечного тракта

Определите показателя внутришпдеводного pH проводилось с использованием ацидогастрометра "Гастротест МК-90"идвух электродных зондов по унифицированной методике, описанной Е.Ю. Линаром(1974). Регистрация pH проводилась ежеминутно в течении двух часов. Нами у 20 практически здоровых людей на основании внутрипищеводной рН-метрнн зарегистрировано, что pH в нижней трети пищевода составляет в норме 5,78±0,54.

Активность эластазы желудочного сока устанавливали методом Б.Ф. Мурашова, М.А. Осадчука (1985) с использованием орсеин-эластинового субстрата. Для изучения белковосвязанного оксипролина (БОП) желудочного сока нами применялся метод М.А. Осадчука и В.М. Капустина (1987). В работе использован метод определения гликозаминогликанов (ГАГ), предложенный Б.Ф. Мурашовым и соавт. (1986).

Материал для цитологического и гистологического исследования забирали прицельно при гастроскопии из дистального отдела пищевода Для обзорного гистологического изучения депарафинировашше серийные срезы толщиной 5-7 мк окрашивали гематоксилин-эозином. Параллельно с исследованием препаратов, окрашенных гистологическими методами, изучали мазки-отпечатки со слизистой оболочки дистального отдела пищевода и антрального отдела желудка, окрашенные по Романовскому-Гимзе с целью гистобактериоскопии.

Математическую обработку результатов исследования проводили с помощью статистического пакета программ "MEDSTAT". У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, хроническим гастритом А+В и у практически здоровых лиц рассматривали 31 клинический, инструментальный, функциональный, биохимический и морфологический показатель.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Группа больных хроническим катаральным эзофагитом составила 69 человек. Наиболее частой была жалоба на боли в эпигастральной области и за грудиной, которые встречались у 50,7% больных. У большинства больных боль коррелировала с приемом пшци, усиливаясь, как правило, натощак и ночью. У 7,2% больных с катаральной формой эзофагита боль носила постоянный характер. У18,8% она сочеталась с дисфагией, у 63% -с изжогой, у 18,8% с отрыжкой кислым. В связи с этим заслуживают внимания данные о том, что эндоскопические признаки эзофагита встречаются менее чем у половины больных, страдающих изжогой, что делает оправданным выделение эндоскопически негативного варианта ГЭРБ [Соловьев Г.М. с соавт., 2000; Jean Paul Galmiche, 1998].

Хронический гасгрит, в основном хеликобактерный, определялся у 100% больных с катаральным эзофагитом. Собственные данные находят подтверждение в ряде литературных источников, свидетельствующих о важной роли хелккобактерного гастрита в генезе ГЭРБ. При этом прослеживается отсутствие строгой корреляции между хеликобактерной экспансией в антральном отделе желудка и в нижней части шплевода [Шептулин A.A., 2000; Urso J. A. al., 1999; DeMeester T.R. et. al,1999; Holtmann G. Et all.,1999].

Анализируя значение pH в нижней части пищевода у больных с катаральным эзофагитом мы обнаружили закисление среды, которое носило умеренный характер (рН=3,4- 4.44). Сравнительный анализ внугршшшеводного pH у больных с катаральным эзофагитом подчеркивает общепринятую точку

реши на важную роль кислой среды в формировании катарального и эрозивного юражения нижней части пищевода.

Можно предположить, что при гастроэзофагеальном рефлюксе Helicobacter lylori, попадая с желудочным содержимым в нижнюю часть пищевода, в течение лительного времени не находят условий для адгезии из-за отсутствия яенифического эпителия и поэтому не оказывают заметного патологического сияния на слизистую оболочку. В связи с этим в биоптате из нижней части полевода их не удается обнаружить у большинства лиц с рефлюксными троявлениями. Не исключена и роль самого микроорганизма (ряд его штаммов), ¡вязанная с одновременной способностью контаминировать слизистую оболочку шщевода и желудка. Данная гипотеза находит подтверждение в более шачительных патологических изменениях при одновременном определении Helicobacter pylori в пищеводе и антральном отделе желудка при замене плоского эпителия цилиндрическим в нижней части пищевода

Результаты собственных исследований свидетельствуют о наличии достаточно высокой степени зависимости между выраженностью лимфошггарной, алазмоцитарной инфильтрации и степенью экспансии Helicobacter pylori при ироническом хеликобактерном гастрите. С другой стороны, отсутствие строгой корреляции между выраженностью воспалительного процесса в нижней части пищевода и распространением хеликобактерной инфекции позволяет предположить существование дополнительных механизмов в развитии воспаления в дистальном отделе пищевода. При этом нельзя исключить важную роль клеточных медиаторов воспаления, в частности, гистамина, ацетилхолина и кислотно-пептической экспансии в формировании патологических изменений без участия известных бактериальных агентов.

Проведенные морфологические исследования свидетельствуют о наличии перестройки эпителиального покрова в нижней части пищевода под воздействием факторов агрессии. Так, желудочный эпителий в нижней части пищевода при катаральном эзофагите определен нами у 42% больных. Еще у 43,5% лиц с данной патологией верифицирован промежуточный характер эпителиального покрова. Типичный для нижней части пищевода плоский эпителий обнаружен лишь у

14,5% больных с гастроэзофагеальным рефлюксом. Принимая во внимани данные анамнеза, можно предположить, что при моторноэвакуаторно) дисфункции, ведущей к снижению тонуса кардиального сфинктера, замешени( нормального эпителия цилиндрическим и промежуточным у болыпинств; больных (87,4%) происходит в течение ближайших пяти лет.

Определение концентрации эластазы в желудочном соке у больных с катаральной формой гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезньи свидетельствует об активации эластолитической активности желудочного сока (табл. 1).

Таблица 1

Показатели метаболизма соединительной ткани желудочного сока в динамике

лечения катарального эзофагита

Груша больных Эластаза (мкг/мл*мин) БОП (мкг/мл) ГАГ (г/л)

Больные катаральным эзофагитом до лечения (п=69) 0,35+0,01 Р1<0,001 Р2<0,001 0,54+0,02 р,<0,001 р2<0,001 0,44±0,02 Pi<0,001 Р2<0,001

Больные катаральным эзофагитом после лечения (п=30) 0,24±0,02 р,<0,001 р2>0,2 рз<0,001 0,42±0,02 pi<0,001 Рг<0,02 рз<0,001 0,32±0,02 pi<0,001 Рг>0,5 р?<0.001

Больные хроническим гастритом А+В (п=30) 0,25+0,01 Pi<0,001 0,37+0,01 Pi<0,001 0,32±0,01 Р!<0,001

Практически здоровые лица (п=г25) 0,10±0,01 0,23 ±0,01 j 0,18+0,01

Примечание: рг по сравнению с показателями в группе практически

здоровых лиц; р2 - по сравнению с показателями у больных хроническим

гастритом А+В; р3 - по сравнению со значениями в группе пациентов с катаральным эзофагитом до лечения.

Под влиянием проводимой терапии через 4-6 недель эластолитическая активность желудочного сока снижалась и приближалась к цифрам больных с хроническим гастритом А+В (р>0,05).

Из данных литературы известно, что зластаза (панкреатопептидаза) является основным протеолитическим ферментом пищеварительного тракта, активно влияющим на динамику воспалительного процесса [Осадчук М.А., 1989; Саркисов Д.С., ¡987; Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981]. Заслуживают пристального внимания

данные о стимулирующем влиянии незначительного повышения уровня эл а стазы на коллагеносиитетические процессы в пораженном органе [Маянский Д.Н.. 1990]. В связи с этим можно предположить, что умеренное повышение уровня эластазы в желудочном соке сопровождает катаральные изменения без развития эрозивно-язвенных форм эзофагита. Подтверждением сказанному является высокий уровень белковосвязашгого оксипролина у лиц с катаральными изменениями в нижней части пищевода.

Белковосвязанный оксипролин является тонким индикатором коллаген-синтетических процессов, определяющим течение и исход любого хронического воспален™. На нашем материале под влиянием базисной терапии содержание Зелковосвязалного оксипролина понижалось, приближаясь к контрольным цифрам з группе сравнения в указанные выше сроки наблюдения. Параллельно динамике /ровня белковосвязанного оксипролина изменялась концентрация гликозаминогликанов в желудочном соке. В отличие от белковосвязанного жсипролина, гликозаминоглнканы могут отражать как начальные, так и конечные }>азы воспалительного процесса в пораженном органе.

Тесная коррелятивная зависимость между уровнями белковосвязанного жсипролина и гликозаминогликанов в желудочном соке у больных с катаральной формой рефлюксной болезни обусловлена активизацией коллагенсшггетических гроцессов в нижней части пищевода. Таким образом, динамика изучаемых нами юказателей обмена соединительной ткани свидетельствует о том, что катаральной [юрме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни соответствует определенная сартина изучаемых нами показателей. Высокий уровень белковосвязанного жсипролина и гликозаминогликанов на фоне умеренной активности желудочного юка делает возможным предположение о ранней активизации саногенетических юамшй, которые нивелируют действие повреждающих факторов и ограничивают гатологический процесс катаральными изменениями в нижней части пищевода. )бщей биологической закономерностью глубины повреждения выступает система фотеолиза и ингибидаи. Преобладание у наших больных ингибируюпви )акторов на фоне незначительной эластолитической активности желудочного ока и повышения уровня белковосвязанного оксипролина позволяет высказать

мнение о возможности длительного течения катарального эзофагига при отсутствии действия других факторов агрессии.

Под динамическим наблюдешем находилось 38 больных с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Анализ клинической картины заболевания позволяет высказать мнение об отсутствии значимых признаков, позволяющих провести четкую дифференциацию катарального и эрозивного эзофагита. При эрозивной форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни гораздо чаще, чем при катаральной отмечали боль в эпигастральной области и за грудиной, ее усиление в горизонтальном положении по сравнению с вертикальным (28,9% и 5,8% соответственно). У 1/3 больных определялась дисфагия, что почти в 2 раза чаще, чем у лиц с катаральной формой болезни. Однако наличие дисфагии только у 31,6% больных делает данный симптом значимым, но неинформативным при оценке в общей популяции больных. Отсутствие клинических проявлений заболевания отмечалось только у трех больных с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Боль в грудной клетке, не связанная с заболеванием сердца (non-cordiac chest pain), по нашим данным, относится к довольно частым симптомам рефлюкс-эзофагита и наблюдается в 44,7% - 44, 8% случаев.

Несмотря на то, что хронические сопутствующие заболевания у наблюдаемого нами контингента больных отмечались в фазе стойкой ремиссии, наличие их более чем у 50,5% больных говорит о существенной роли сочетанной патологии в суммации агрессивных факторов, приводящих к развитию и прогрессировали«) эрозивного эзофагита. Высказанная точка зрения находит подтверждение в фундаментальных исследованиях академиков РАМН Ф.И. Комарова (1983-1987) и Г.Н. Крыжановского (1987), подчеркивающих роль нарушенного коллагенобразования в фазе ремиссии любого патологического процесса в пораженном органе, что является основой для вовлечения в воспалительный процесс органов, тесно связанных анатомически или функционально.

Определение внутршшщеводного рН у больных с эрозивным эзофагитом послужило основанием для предположения о внутрилшдеводком закислении.

тияющем на становление эрознвно-язвенного процесса. Так, по нашим данным, ¡нутрипишеводный рН у больных с эрозивной формой гастроэзофагеальной эефлюксной болезни составил 2,9, по сравнению с 4,4 у лиц с катаральным »зофагигом. На основании изложенного можно предположить , что длительность и выраженность зачисления нижней части пищевода выступают в качестве ведущих факторов развития эрозивно-язвенного поражения нижней части пищевода.

Эндоскопическая и рентгенологическая картины при эрозивном эзофагите характеризовались наличием эрозий (от 1 до 5), недостаточносга кардиального :финктера (у 31,6%), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (у 7,9%), лриктуры пищевода (у 2,2% больных).

Цитологическое и морфологическое исследование слизистой оболочки желудка дают возможность высказать мнение о преобладающей роли хеликобактериого гастрита в качестве одного из основных факторов развития эрозивного эзофагита. Наличие хеликобактерной экспансии в антральном отделе желудка у 78,9% больных с ГЭРБ делает необходимым использование эрадикационной терапии в качестве одной из составляющих в тактике ведения больных с изучаемой патологией.

Заслуживают внимания данные о степенях обсеменения антрального отдела желудка. Преобладание в основном I и II степени бактериальной экспансии (у 58.4% больных) подтверждает о важную роль микробного обсеменения в развитии той или иной степени выраженности воспалительного процесса в нижней части пищевода

Цитологическое и морфологическое исследование слизистой оболочки дистального отдела шппевода свидетельствует о выраженных процессах замещения нормального плоского эпителия цилиндрическим и промежуточным (у 82% больных). Лейкоцитарная, плазмоцитарная, лимфопигарная и эозинофильная инфильтрация нижней части шппевода была более выражена, чем при катаральном эзофагите и коррелировала со степенью активности хеяикобактерного гастрита. С другой стороны, анализ микробной экспансии в дистальном отделе пшаевода при эрозивном эзофагите показывает отсутствие значимых изменений, по сравнению с катаральной формой заболевания. Это дает

основание предположить отсутствие прямого влияния хеликобактера на развитие эрозивного эзофагита. По нашим данным, создается парадоксальная ситуация, когда хеликобактерный гастрит играет ведущую в формировании эрозивного эзофагита, и в то же время появление эрозий в нижней части пищевода в большинстве случаев (у 30,8% больных) не связано с хеликобактерной экспансией. В связи с этим, можно считать правомочным мнение H.J. O'Connor (2000), J. Р. Gisbert с соавт. (2001) об отсутствии строгой корреляции между наличием Helicobacter pylori и выраженностью эрозивно-язвенных поражений пищевода.

Некоторые гастроэнтерологи утверждают, что эрадикация Helicobacter pylori сопровождается повышением частоты проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [Соловьев Э.М., с соавт., 2001]. Появляются сообщения о развитии эрозивного эзофагита у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после эрадикации Helicobacter pylori [Трухманов А.С.Д999]. В то же время заслуживают внимания фундаментальные исследования о строгой высокой корреляции между уровнем гастрина в плазме крови и ашральном отделе желудка и степенью бактериальной экспансии. На этом основании можно предположить, что достижение эффекта эрадикации Helicobacter pylori не ведет к немедленному устранению нейрогуморальных нарушений и обусловленной ими кислотно-пептическую агрессии, и поэтому, на наш взгляд, ликвидация или нивелирование факторов агрессии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни должно происходить к'бол ее поздние сроки, и, как указывает ряд авторов, данный феномен наблюдается обычно во временном периоде - от одного до трех лет.

Отсутствие проявлений кишечной метаплазии и дисплазии эпителия у большинства больных с эрозивными проявлениями гастроэзофагеальной рефлюксной болезни позволяет говорить о длительном периоде времени, необходимом для формирования пищевода Барретга и развития рака пищевода у больных с этой формой заболевания. Подтверждением сказанному служит длительность заболевания при эрозивном рефлюкс-эзофагите. Так, по нашим данным, у 79% больных длительность заболевания составляла до 5 лет, а развитие

пищевода Барретта. по данным литературы, определяется временными рамками не менее 10-15-20 лет.

Собственные данные свидетельствуют о важной роли эластолитической активности желудочного сока в развитии эрозивного эзофагата (табл.2). Уровень эластазы у больных с хроническими эрозиями в нижней части пищевода был в 2,5 раза выше, чем у лиц с катаральной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Таблица 2

Показатели метаболизма соединительной ткани желудочного сока

при катаральном и эрозивном эзофагитах

Группа больных Эластаза (м кг/мл *мин) БОП | ГАГ (мкг/мл) ■ (г/л)

Больные катаральным эзофагитом (п=69) 0,35±0,01 р, <0,001 0,54±0,02 р,<0,001 0,44+0,02 р,<0,001

Больные эрозивным эзофагитом (гг=38) 0,76±0,04 Р1<0,001 р2<0,001 0,79+0,03 рх<0,001 р2<0,001 0,64+0,02 Р1 <0,001 р2<0,001

Больные хроническим гастритом А+В (п=30) 0.25+0,01 0,37+0,02 0,32±0,02

Примечание: Р1 - по сравнению с показателями у больных хроническим гастритом А+В; рг - по сравнению со значениями в группе пациентов с катаральным эзофагитом.

Высокий уровень эластолитической активности желудочного сока создает определенные условия для доминирования протеолиза над ингибицией, что клшшко-эндоскопически проявляется наличием эрозий в нижней части пищевода. Высказанная гипотеза находит подтверждение при определении концентрации белковосвязанного оксипролина. По нашим данным, уровнень оксипролина у больных с эрозивным эзофагитом в 1,5 раза превышал таковой у лиц с катаральными изменениями в нижней части пищевода.

Диссоциация между уровнем белковосвязанного оксипролина и эластолитической активностью желудочного сока создает определенные условия не только для развития деструкции измененной слизистой оболочки желудка, но и

способствует длительной эпителизации хронических эрозий в нижней части пищевода

Содержание гликозаминогликанов в желудочном соке у больных с эрозивным эзофагитом коррелирует с уровнем белковосвязанного оксипролина. Однонаправленность изменений содержания гликозаминогликанов' и белковосвязанного оксипролина позволяет высказать мнение о том; что содержание гликозаминогликанов у данного контингента больных отражает течение и выраженность репаративных процессов в нижней части пищевода.

Под влиянием проводимой терапии через 1,5-2 месяца у преобладающего большинства больных отмечалась эпителизация хронических эрозий с развитием в ряде случаев фиброзных изменений, определяемых чаще морфологически и реже -эндоскопически. У двух пациентов в нижней части пищевода сохранились признаки эрозивного поражения со значительным уменьшением очага деструкции.

Результаты динамического исследования показателей обмена соединительной ткани свидетельствуют о наличии высокой коррелятивной зависимости между эрозивным процессом и изучаемыми показателями. Так, в процессе заживления эрозий в нижней части пищевода отмечено снижение уровня эластазы, белковосвязанного оксипролина и гликозаминогликанов (табл. 3).

Анализируя содержание изучаемых показателей в фазе ремиссии эрозивного эзофагита, мы пришли к выводу о полном соответствии уровня изучаемых параметров фазе обострения катарального эзофагита. Подобные результаты исследования дают возможность отнести вышеуказанные показатели к биохимическим маркерам воспалительных и деструктивных процессов в нижней части пищевода. Подобной точки зрения придерживаются и другие авторы. Сохраняющиеся катаральные изменения в нижней части пищевода и повышенный уровень показателей обмена метаболизма соединительной ткани подчеркивают необходимость длительной терапии противокислотными средствами больных с эрозивным эзофагитом в фазе ремиссии заболевания.

Таблица 3

Показатели метаболизма соединительной ткани желудочного сока в динамике лечения эрозивного эзофагита

Группа больных Эластаза (мкг/мл*мин) БОП (мкг/мл) ГАГ (г/л)

Больные эрозивным эзофагитом до лечения (п=38) 0.76+0,04 р,<0,001 р2<0,001 0,79±0,03 Р1<0,001 р2<0,001 0,64±0,02 р!<0,001 ^¿<0,002 _

Больные эрозивным эзофагитом после лечения (я=25) 0,38+0,02 р,<0,001 р2<0,001 Рз <0,001 0,59±0,03 Р1<0,001 р2<0,001 _рз<0,001 0,41±0,02 Р!<0,001 р2<0,001 рз<0.001

Больные хроническим 1 гастритом А+В (п=30) 0,25±0,01 р, <0,001 0,37+0,01 р! <0,001 0,32±0,01 р,<0.001

Практически здоровые липа 1 (п=25) 0,10+0,01 0,23±0,01 0,18+0,01

Примечание: рг по сравнению с показателями в группе практически здоровых лиц; рз - по сравнению с показателями у больных хроническим гастритом А+В; рз - по сравнешпо со значениями в группе пациентов с эрозивным эзофагитом до лечения.

Эффективность эрадикационной терапии у больных с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни достигает на нашем материале 77-78%.

На основании вышеизложенного возникает необходимость коррекции в тактике ведения больных, которая должна заключаться в изменении сроков антибактериальной терапии плане ее продления до 10-14 дней.

Отсутствие хсликобактерной экспансии в антралъном отделе желудка у 8 % больных с эрозивным эзофагитом дает основание предположить существованиие, по крайней мере, двух форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (на фоне хеликобактерного гастрита и без хеликобактерного гастрита).

По нашим данным , хронический гастрит, определяющийся в 100% случаев, служит важным фактором в развитии рефлкжс-эзофагита, а возникновение ГЭРБ опосредуется как через кислотно-пелтическую агрессию, гак и токсическое повреждение желудочно-кишечного тракта при желудочно-пшлеводном и дуоденогастралыюм рефлюксе. У 42% больных с катаральным эзофагитом и 68% с эрозивным эзофагитом воспалительно-деструктивные изменения в нижней части

пищевода непосредственно связаны с хеликобактерной экспансией слизистой оболочки дистального отдела пищевода.

Повышение частоты встречаемости хеликобактерной инфекции по мере углубления деструктивных процессов дает основание высказаться в пользу длительного по времени характера бактериальной экспансии. Высокая степень зависимости между содержанием Helicobacter pylori в пищеводе и антральном отделе желудка при катаральном эзофагите (г=0,62) и эрозивном эзофагите (г=0,61) делает обоснованной точку зрения о тесной взаимозависимости генеза бактериальной экспансии в верхнем этаже пищеварительного тракта. При этом инициирующим фактором бактериальной экспансии нижней части пищевода выступает хронический хелнкобактерный гастрит. Собственные данные позволяют с высокой степенью вероятности высказать обоснованное сомнение в самой возможности первичного инфицирования нижней части пищевода без предварительной перестройки ее слизистой оболочки. Проведенные морфологические исследования свидетельствуют о формировании фиброзных изменений в слизистой оболочке пищевода на месте заживших эрозий. Данный факт дает основание высказаться в пользу патогенетической общности хронических эрозий и язв пищевода. При этом от глубины поражения, по-видимому, зависит тип репарации и та картина, которая определяется при последующем эндоскопическом исследовании.

Показатели метаболизма соединительной ткани являются адекватными "свидетелями" напряженности и выраженности воспалительно-деструктивных процессов в нижней части пищевода и могут выступать в качестве биохимических маркеров контроля за динамикой развития патологического процесса в этой зоне.

Эгаггелизация эрозий в нижней части пищевода сопровождается высоким уровнем белковосвязанного оксипролина, что дает основание рассматривать клинико-эндоскопическую ремиссию ГЭРБ как активный процесс с активными коллагенсинтетическими реакциями в нижней части пищевода.

21

ВЫВОДЫ

1. Хронический хеликобактерный гастрит у 80% больных является основой развитая гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и определяет течение и прогноз этого заболевания. По мере увеличения микробной экспансии (III степень обсеменения) отмечается формирование эрозивной формы заболевания. У 20% лиц с гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ее развитие не связано с хеликобактерной экспансией и является следствием суммирующего воздействия на нижнюю часть пищевода ряда приобретенных факторов агрессии.

2. Катаральные и эрозивные изменения в нижней части пищевода не ассоциируются, в большинстве своем, с хеликобактерной экспансией данного отдела пищеварительного тракта. Диссоциация между наличием хеликобактерного гастрита у большинства лиц с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и невысокой степенью микробного обсеменения дистального отдела пищевода (16%) у данного контингента обследованных, на фоне замены плоского эпителия промежуточным и цилиндрическим (более чем у 80% больных), указывает на первичность морфологических изменений под влиянием рефлюкса.

3. Фаза обострения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни характеризуется диссоциацией между высоким уровнем биохимических показателей, характеризующих деструкцию соединительной ткани (эластаза), и относительно низким содержанием показателей, ответственных за коллаген-синтетические процессы (белковосвязанный оксилролин).

4. Внутрипищеводный показатель рН выступает в качестве важного фактора, формирующего эндоскопически позитивную форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. По мере снижения показателей рН в кардиальном отделе пищевода (при катаральной - 4,44±0,21, при эрозивной форме - 2,96±0,72) наблюдается образование эрозий в данном отделе пищеварительного тракта.

5. Высокая эластолитическая активность желудочного сока на фоне депрессии коллагенсинтетических процессов определяет последовательность возникновения и течения катарального и эрозивного эзофагита.

6. Фаза клинико-эндоскопической и морфологической ремиссии гасгроэзофагеальной рефлюксной болезни характеризуется повышенным уровнем белковосвязашюго оксипролина, выступающего биохимическим маркером активных коллаген синтетических процессов в пораженном органе. Усиление коллагенообразования в фазе ремиссии рефлюксной болезни рассматривается как защитная реакция, препятствующая повреждающему действию существующих факторов агрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели обмена соединительной ткани (свободный и белково-связанньш оксипролин, эластаза, гликозаминогликаны) могут использоваться в качестве дополнительных методов контроля за течением воспалительно-деструктивных процессов в кардиальном отделе пищевода при гастроэзофагеальпой рефлюксной болезни.

2. Определение внугришпцеводного показателя рН позволяет не только диагностировать гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, но и при его значениях 2,5-2,0 и ниже прогнозировать развитие эрозивной формы рефлюксной болезни.

3. Выделение двух форм гасгроэзофагеальной рефлюксной болезни (хеликобшсгерной положительной и хеликобактерной отрицательной) открывает возможность оптимизации тактики ведения больных с данной патологией.

4. Повышенный уровень белковосвязанного оксипролина, отражающего выраженность коллагенсинтетических реакций, на фоне депрессии показателей деструкции (эластазы и свободного оксипролина желудочного сока) характеризует фазу ремиссии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, что позволяет практическому врачу давать оперативную опенку состояния и прогнозировать исход заболевания.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

Материалы диссерташш нашли отражение в имеющихся публикациях:

1. Маркеры метаболизма соединительной ткани при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гасгроэнтерол, гепатол, колопроктол: Седьмая Российская Гастроэнтерологическая Неделя. 2001. Т.Х1, № 5 С. 70. (Соавт.: М. А. Осадчук, Т. Е. Липатова).

2. Метаболиты коллагена как индикатор воспалительно-эрозивных поражений лрои гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Новые технологии в медицине: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Саратов, 2001, С. 198. (соавт.: М.А. Осадчук., П.Ф. Аверьянов.)

3. Метаболиты соединительной ткани в оценке воспалительного процесса при хроническом эрозивном эзофагите // Доклады Академии Военных наук: Серия военное здравоохранения и военно-медицинского образование. 2001. № 8. С. 25. (соавт.: М.А. Осадчук).

4. Хронический гастрит с синдромом диспепсии. Гастроззофагеальная рефлюксная болезнь: Информационное письмо. Саратов 2000. Утверждены МЗ РФ. (Соавторы : М.А. Осадчук, Н.М. Сырыщева, A.J1. Пахомова).

Подписано к печати 1Л1.2001 Формат 60 х 84 1/16. Бумага типографская. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ

Отпечатано с оригинал-макета в ООО "РИЗОП", г. Саратов, ул. Советская, 17.