Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетические особенности формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей

Па правах рукописи

005052068

БАСАЛАЕВА Наталья Васильевна

КЛИНИКО- ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 — педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1В АПР

Тверь —2013

005052068

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный

деятель науки РФ Виноградов Анатолий Федорович

Научный консультант:

кандидат медицинских наук,

доцент Апенченко Юлия Сергеевна

Официальные оппоненты:

Мухина Юлия Григорьевна доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии №1 ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н. И. Пирогова Минздрава России

Делягин Василий Михайлович доктор медицинских наук, профессор,зав.

отделением функциональной диагностики, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогаче-ва» Минздрава России Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук.

Защита состоится «23» апреля 2013 г. в 12 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.050.01 при ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ГСП — 7, ул. Саморы Машела, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии и на сайте www.niidg.ru.

Автореферат разослан марта 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор В. М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у детей представляет серьезную проблему клинической медицины и общества в связи с высоким уровнем распространенности, трудностями ранней диагностики, упорным рецидивирующим течением и возможностью трансформации в онкологическое заболевание. Формирование ГЭРБ ведет к ограничению возможностей человека реализовать свои социальные и биологические функции, а именно выбор профессии, служба в армии, вынашивание беременности, и в целом снижает качество жизни ( Приворотский В. Ф., Лупова H. Е., 2007; Герасимов Н. В., Мызин А. В., Бельмер C.B., 2006; Семенюк JI.A., 2007, Amstrong D., 2005).

Последнее десятилетие стало прорывом во всестороннем исследовании данной патологии у детей всех возрастных групп. Исследованиями ряда авторов определены распространенность, факторы риска развития, клинические симптомы ГЭРБ, достигнут консенсус относительно определения, заложены основы классификации и создан проект стандартов диагностики и лечения данного заболевания у детей (Приворотский В. Ф., Лупова H. Е., 2007; Рапопорт С. И., 2009; Щербаков П. Л., Апенченко Ю. С., 2010; Дубровская М. И., 2010; Sherman P. M. et al., 2009).

Внедрение новых лабораторных и инструментальных методов обследования позволили расширить представления о причинах развития ГЭРБ, улучшить диагностику эндоскопически негативного варианта болезни, а также ее атипичных форм и оптимизировать лечение детей с данным заболеванием. Несмотря на то, что в развитии ГЭРБ двигательные расстройства имеют основное значение, необходимо учитывать влияние других значимых патогенетических факторов на развитие дисбаланса между факторами агрессии и факторами защиты и, как следствие, хроническое повреждение слизистой оболочки пищевода (Лазебник Л. Б., Лычко на А. Е., 2007).

В тоже время, несмотря на проведенные исследования, требует более углубленного изучения характеристика факторов, определяющих здоровье и некоторых критериев, его характеризующих, в том числе и метаболических у детей с ГЭРБ. В настоящее время возникла необходимость пересмотра подходов к оценке клинических симптомов ГЭРБ. В отечественной и зарубежной литературе мало работ доказывающих гетерогенность факторов, приводящих к повреждению слизистой пищевода ( Фи-люшкина Е.И., Корниенко Е.А., 2011). Определение вклада в патогенез ГЭРБ недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ), контаминации слизистой оболочки пищевода инфекционными агентами позволят скорректировать план обследования, лечения и прогнозировать

тяжесть течения заболевания. Открытым остается вопрос о тактике мо-ниторирования ГЭРБ как отдельной нозологической единицы.

Цель исследования

Выявление клинико-функциональных, морфологических и метаболических особенностей формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей для совершенствования их медицинского обеспечения.

Задачи исследования

1. Выявить основные факторы риска и клинико-функциональные особенности формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей.

2. Оценить гистологические изменения слизистой оболочки пищевода у детей.

3. Исследовать содержание матриксных металлопротеиназ и изменения инфракрасного спектра смешанной жидкости полости рта.

4. Разработать комплекс адекватных мер, оптимизирующих раннюю диагностику и диспансерное наблюдение у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью для совершенствования медицинского обеспечения.

Научная новизна

Впервые доказана информативность применения инфракрасной спектроскопии для верификации диагноза ГЭРБ и обосновывающая правомерность выделения ГЭРБ как отдельной нозологической единицы.

В патогенезе ГЭРБ выявлена значимость НДСТ, которая подтверждается клинико-метаболическими признаками, в том числе повышением показателей матриксных металлопротеиназ (ММП) 1 и 9 типов, свидетельствующими о биодеградации определенных типов коллагена.

Установлены патогистологические особенности у детей с ГЭРБ, характеризующиеся наличием койлоци гов в биоптатах слизистой оболочки пищевода как маркеров вирусного присутствия.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения особое значение имеет своевременная и правильная верификация диагноза ГЭРБ, чему способствует внедрение в диагностику гистологического метода с определением степени койлоцитоза как морфологического маркера вирусного присутствия в слизистой оболочке пищевода, что позволяет усилить традиционную схему терапии ГЭРБ, особенно в случае тяжелого, рецидивирующего и рефрактерного течения эзофагита.

Выявленные клинические признаки НДСТ, подтвержденные метаболическими показателями, свидетельствующими о биодеградации коллагена, позволяют дополнить терапию ГЭРБ за счет средств, стабилизирующих соединительную ткань.

Разработка и внедрение алгоритма ранней диагностики и поэтапной схемы диспансерного наблюдения позволяет существенно улучшить медицинское обеспечение и индивидуально подойти к вопросам формирования здоровья детей с ГЭРБ.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на расширенном заседании кафедры детских болезней с кафедрами педиатрии педиатрического факультета, педиатрии и неонатологии ФПДО, детской хирургии и травматологии, детских инфекционных болезней, поликлинической педиатрии с курсом основ формирования здоровья (22 июня 2012 года).

Материалы диссертации представлены на I Всероссийской научной конференции с международным участием «Педиатрические аспекты дис-плазии соединительной ткани. Достижения и перспективы», проведенной в рамках IX Российского конгресса «Инновационные и технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва — Тверь — Санкт-Петербург, 21 октября 2010); на XI Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012); на научно-практическом форуме ЦФО России «Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия соединительной ткани», Тверь, 2012.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу детского стационара и поликлиник ГБУЗ ДГБ №3 г. Твери.

Результаты работы применяются в учебном процессе на кафедре педиатрии лечебного и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России. Материалы диссертации включены в программу обучения интернов, клинических ординаторов и слушателей факультета постдипломного образования ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, получена приоритетная справка на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических реко-

мендаций, указателя используемой литературы. Библиография включает 237 источников, из них 163 отечественных и 74 зарубежных.

Работа иллюстрирована 26 таблицами, 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Материалом данной работы послужили результаты комплексного клинического и инструментального обследования 305 детей в возрасте от 6 до 17 лет, в том числе 146 мальчиков и 159 девочек.

Все обследованные дети были разделены на группы: I (основная) группа — дети с ГЭРБ (52 ребёнка), находившиеся на стационарном лечении в ДГБ №3. Данную группу составили дети с выраженными и часто рецидивирующими пищеводными жалобами, эндоскопически позитивным вариантом ГЭРБ (подгруппы — дети с катаральным эзофагитом — 24 человека, дети с эрозивным или язвенным эзофагитом — 28 человек). II группа (сравнения) — дети с хроническим гастродуоденитом (ХГД) (109 детей), находившиеся на дневном стационаре в ДГБ № 3 и наблюдавшиеся амбулаторно в поликлиниках № 1 и № 2 ГДБ № 3. III группа (контрольная) — 144 ребёнка, относившиеся к 1-й и 2-й группам здоровья (Приказ №621 МЗ РФ от 30 декабря 2003 года «О комплексной оценке состояния здоровья детей»), сформирована из детей обратившихся в Центр здоровья и по результатам обследования признанных относительно здоровыми детьми.

Работа проводилась в несколько этапов. Этапы работы: I этап — оценка состояния здоровья детей; II этап — морфо-функциональная и метаболическая характеристика детей с ГЭРБ; III этап — разработка новых подходов к улучшению медицинского обеспечения детей с ГЭРБ.

В ходе комплексного клинико-анамнестического обследования по разработанной нами анкете всем детям была проведена антропометрия и выявление признаков НДСТ с использованием критериев Т. Милковска-Димитровой и А. Каркашева (1987) в модификации Р. Р. Шиляева и С. Н. Шальновой (2003). Синдром гипермобильности суставов определяли по критериям Beighnton (Graham, 2000).

Уровень индивидуального здоровья детей оценивался по факторам, определяющим здоровье: генеалогическим, биологическим и социально-сре-довым (Тонкова-Ямпольская Р. В., 1989; Доскин В. А. с соавт., 2001; Алексеева Ю. А., 2005) и определенным критериям, его характеризующим.

Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) проводили по стандартной методике, с описанием эндоскопических изменений в соответствии с Лос-Анжелеской классификацией (1996 г). Для оценки степени повреж-

дения слизистой оболочки пищевода использовалась классификация реф-люкс-эзофагита у детей по G. Tytgat в модификации В. Ф. Приворотско-го (2007). Морфологические исследования биоптатов пищевода выполнялись зав.кафедрой патологической анатомии Тверской ГМА, профессором А. А. Доманиным. Биопсия слизистой оболочки пищевода бралась из нижней трети пищевода (2см проксимальнее Z-линии), фиксировалась в нейтральном 10—12 % забуференном формалине и 96 % спирте и заливалась в парафин. Серийные гистотопографические срезы толщиной 3—5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. При гистологическом исследовании слизистой оболочки пищевода оценивались воспалительные, дистрофические, дисрегенераторные, сосудистые нарушения, а также наличие и степень выраженности койлоцитоза.

Обработку и морфологическое исследование материала проводили в соответствии с технологическими стандартами морфологического анализа (Пальцев М. А. и соавт., 2011) и инструкцией МЗ РФ по унификации гистологических методов исследования биопсийного, операционного и секционного материала). Иммуноферментное исследование проводилось для количественного определения ММП 1, 9 в сыворотке крови с помощью иммуноферментного набора R&D Systems.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Количественные показатели проверялись на соответствие нормальному (Гауссовскому) распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения выборок с распределением, приближенным к нормальному, использовался критерий Стьюдента. В остальных случаях для стандартной обработки данных были использованы непараметрические методы статистики (точный критерий Фишера и х-квадрат).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Дебютом работы послужило широкое клиническое исследование большой группы детей с ГЭРБ и ХГД, которое позволило выявить следующие существенные закономерности.

При оценке генеалогического анамнеза у детей с ГЭРБ отмечалась отягощенная наследственность не только по заболеваниям желудочно-кишечного тракта (80,8 %), но и по заболеваниям, формирующимся на фоне НДСТ, а именно варикозное расширение вен нижних конечностей (57,7 %), миопия (40,4 %), что согласуется с данными исследований Т. И. Кадуриной (2009), В. В. Чемоданова (2010) и Е. В. Комаровой (2007) о важной роли НДСТ в развитии хронической патологии у детей.

Было показано, что половина детей с ГЭРБ имела отягощенный акушерский анамнез в виде хронической внутриутробной гипоксии плода (44,2 %), оперативного родоразрешения. Почти {/А часть детей с ГЭРБ (23,1 %) рождалась путём кесарева сечения, что в 10 раз чаще, чем в группе детей с ХГД. Крупная масса при рождении (более 4 ООО г) отмечена у каждого пятого ребёнка (19,2 %) основной группы обследования, что достоверно больше, чем у детей группы сравнения (р<0,05).

Длительность грудного вскармливания у детей основной группы оказалась значительно меньше, чем у детей группы сравнения и контрольной группы, кроме того, только 9,6 % детей с ГЭРБ получали грудное молоко более 4-х месяцев.

Следует отметить, что у детей основной группы синдром срыгивания и рвоты носил более стойкий и продолжительный характер и почти у четверти детей (23%) сохранялся до одного года, что в 6 раз чаще, чем у пациентов группы сравнения, что по мнению Л. Б. Лазебника и А. Э. Лыч-ковой (2007), следует рассматривать как сформировавшееся патологическое состояние.

Почти у каждого четвертого ребёнка (23,1 %) с ГЭРБ в анамнезе регистрировались грыжи, у каждого третьего патология глаз (36,5 %) в виде астигматизма, близорукости и косоглазия. Несмотря на различную топику поражения, данная патология может быть проявлением НДСТ, которая существенно влияет на сроки реализации и выраженность симптомов ГЭРБ, что не противоречит данным С. Ф. Гнусаева, Ю. С. Апенченко (2004), Г. А. Сидорова (2011).

Наиболее значимыми социально-средовыми факторами, способствовавшими развитию ГЭРБ у детей, являлись: вредные привычки (40,4 %), неправильное пищевое поведение (38,5 %) и употребление в пищу «фаст фуда», газированных напитков, чипсов (94,2 %), что согласуется с данными И. Н. Захаровой и соавторов (2008), и М. И. Дубровской (2010) о «индуцирующем» и усугубляющем влиянии перечисленных факторов на развитие моторных нарушений верхних отделов пищеварительного тракта у детей.

У обследованных детей отмечено наличие сопряжённости факторов, определяющих здоровье, что иллюстрировано рис 1.

Сочетанное отягощение по двум видам анамнеза при ГЭРБ встречалось у 53,1% детей, что в 2 раза чаще, чем у здоровых детей (25,0 %, р<0,05). Сочетанное отягощение по трем видам анамнеза при ГЭРБ встречалось у 21,9 % детей, что в 5,8 раз чаще, чем у детей с ХГД (11,1%, р<0,05) ив 11,5 раз чаще, чем у здоровых детей (1,9 %, р<0,05).

% 60 п

40

20

0

отягощэние по 1 виду отягощэние по 2 видам отягощение по 3 видам

анамнезу

анамнеза

анамнеза

пГЭРБ мХГД ■ Контроль]

* — р<0,05 при сравнении со здоровыми детьми, # — р<0,05 при сравнении с детьми с ХГД

Рис. 1. Удельный вес сочетанного отягощения анамнеза у обследованных детей (%)

Результаты исследования по внепищеводным проявлениям ГЭРБ показали, что хроническая патология верхних отделов респираторной системы при ГЭРБ выявлялась у 86,5 % детей, что в 1,8 раза чаще, чем у детей с ХГД (46,9 %). Количество хронических заболеваний верхних отделов респираторной системы, в среднем приходившихся на одного ребёнка с ГЭРБ достоверно больше, чем в группе детей с ХГД (1,23±0,08 и 0,56±0,04 соответственно, р<0,05). Полученные результаты не противоречат исследованиям, проведённым Ю. Л. Солдатским (2009), и свидетельствуют о высокой сопряженности патологии ЛОР-органов и ГЭРБ, что связано с попаданием рефлюктата в глотку и, возможно в гортань.

Оценка клинической картины течения ГЭРБ у детей основной группы выявила этапность возникновения основных клинических проявлений, где первыми при ГЭРБ появлялись нарушения сна, по-видимому, обусловленные ночными рефлюксами у детей с НДСТ, с дальнейшим формированием отчетливых типичных пищеводных жалоб, что по мнению Е. И. Кашкиной и Р. В. Лякишевой (2009) согласуется с аналогичной клинической картиной у взрослых пациентов.

У детей с ГЭРБ сезонность клинических проявлений была существенно реже (28,8 %), чем у детей с хроническим гастродуоденитом (67,0 %), а формирование сезонности у части больных основной группы явилось неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о

тяжести и большой длительности заболевания, что также отмечено в исследованиях М. А. Осадчука (2005).

У детей с ГЭРБ диспепсический синдром проявлялся изжогой (67,3 %), повышенным аппетитом (69,2 %), тошнотой (63,5 %) и отрыжкой горьким (21,2 %). Изжога, как одно из ведущих клинических проявлений, при ГЭРБ встречалась в 3 раза чаще, чем у детей с ХГД. При этом ежедневные клинические проявления этого симптома у детей с ГЭРБ отмечены у каждого пятого ребёнка (26,9 %), у каждого второго ребенка они возникали после приёма пищи (44,2 %), в положении лёжа (50,0 %) и после физической нагрузки (59,6 %, р<0,001).

Нейровегетативные и психо-эмоциональные нарушения при ГЭРБ характеризовались головной болью (86,5 %), непереносимостью транспорта (57,7 %), сердцебиением (51,9 %), что, по мнению Л. К. Антоновой и С. М. Кушнира (2011), является отражением синдрома вегетативной дисфункции у детей с ГЭРБ.

Обращает на себя внимание обилие признаков НДСТ у детей с ГЭРБ в виде внешних проявлений и ассоциированных с НДСТ изменений внутренних органов, а именно высокое нёбо (91,7 %), синдром гипермобильности суставов (93,8 %), деформации грудной клетки и позвоночника (97,9 %), арахнодактилия (54,2 %) и аномалии желчного пузыря (43,8 %). Сравнительная характеристика бальной оценки степени выраженности синдрома гипермобильности суставов у детей с ГЭРБ и ХГД иллюстрирована рисунком 2.

ГЭРБ ХГД

21,9%

0-3 балла я 4-9 балла

* — р<0,05

Рис. 2. Сравнительная характеристика выраженности синдрома гипермобильности суставов у детей с ГЭРБ и ХГД, п и %

Сравнительный анализ выраженности синдрома гипермобильности суставов показал, что более половины детей (55,6 %) с ГЭРБ имели выраженную гипермобильность суставов с оценкой от 4 до 9 баллов, что в 2,5 раза больше, чем у детей с ХГД (р<0,05). Полученные результаты согласуются с данными В. В. Чемоданова (2002) о высокой частоте ассоциации патологии

органов ЖКТ с фенами НДСТ. В популяции гипермобильность суставов выявляется выявляется у 22,1 % детей (Спивак Е. М., 2003).

Следовательно, выявленные на I этапе клинико-анамнестические маркеры позволяют с большой долей вероятности говорить о наличии у детей с ГЭРБ генетически детерминированной недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

На II этапе исследования дана морфо-функциональная характеристика детей с различной степенью ГЭРБ.

Во время эндоскопического исследования пищевода у всех детей основной группы (52 ребёнка) диагностированы в той или иной степени выраженности воспалительные, деструктивные изменения слизистой оболочки и моторные нарушения в области кардио-эзофагеального перехода.

Эндоскопическая характеристика изменений в пищеводе у детей с ГЭРБ иллюстрирована рисунком 3.

%

60 -

40

20

46,2

50,0

80

60

40

20

3,8

73,1

25,0

степень эзофагита

тип моторных нарушении

□ I степень и II степень Ш Ш степень ■ IV степень

□ тип А н тип С

нтип В

Рис. 3. Эндоскопическая характеристика изменений в пищеводе у детей

с ГЭРБ, %

При ЭГДС почти у половины детей (46,2 %) был выявлен катаральный эзофагит, у половины детей (50 %) выявлены эрозивные дефекты, и у 2 (3,8 %) пациентов обнаружены язвы слизистой оболочки пищевода, что согласуется с мнением В. Ф. Приворотского, Н. Е. Дуловой (2007) о правомочности выделения катарального эзофагита.

Моторные нарушения в области кардиоэзофагеального перехода были выявлены практически у всех детей основной группы, причем 3/4 детей (73,1 %) имели умеренные нарушения моторики (степень А). Полипы же-лудочно-пищеводного перехода обнаружены у '/з детей (40,4 %) основной

группы и только у 2,8 % детей группы сравнения (р<0,001) что согласуется с данными С. И. Эрдес, Т. Н. Сергеевой (2006), Е. А. Корниенко, Е. И. Фи-люшкиной (2011). У части детей при проведении ЭГДС в просвете желудка наблюдалась темно-зеленая, мутная, с хлопьями слизи жидкость, расцененная нами как проявление дуодено-гастрального рефлюкса (ДГР). ДГР отмечался у детей основной группы в 3,5 раза чаще, чем у детей группы сравнения, что по мнению В. А. Ахмедова (2007) и Т. А. Видмановой (2010) подтверждает патогенетическую значимость моторной дисфункции верхних отделов пищеварительного тракта в развитии эзофагитов у детей.

Для удобства анализа результатов, полученных при патогистологичес-ком исследовании биоптатов слизистой оболочки пищевода, выделено 2 группы детей с катаральным и эрозивным эзофагитом. При гистологическом исследовании у детей с ГЭРБ наряду с выявленными изменениями, характерными для хронического воспаления в виде очаговой гиперплазии (35,3 %), полнокровия сосудов (41,2 %), базально-клеточной пролиферации (52,9 %), иммуно-клеточной инфильтрации (26,5 %), выявлены дистрофические и дисрегенераторные изменения (52,9 %). Результаты морфологического исследования биопсийного материала, полученного из дистальных отделов пищевода и зоны кардиоэзофагеального перехода, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная патогистологнческая характеристика изменений в слизистой оболочки пищевода у детей основной группы, (п=34), кол-во (%)

Гистологический признак Группы обследования Дети с эзофагитом

катаральным, п=12 эрозивным, п=22

Койлоцитоз 1 (8,3) 14(63,3)*

Очаговая гиперплазия 5(41,7) 7(31,8)

Ангиоматоз 2(16,7) 6 (27,3)

Наличие эозинофилов 0 9 (40,9)*

Дистрофические изменения 7(58,3) 11 (50,0)

Полнокровие сосудов 3(25,0) И (50,0)

Базально-клеточная пролиферация 6 (50,0) 12(54,5)

Иммуно-клеточная инфильтрация 0 9 (40,9)*

Дисплазия эпителия 0 2(9,1)

Сочетание 3-х и более признаков 1 (8,3) 16 (72,7)*

* — р<0,05 при сравнении групп с катаральным и эрозивным эзофагитом

Детальный внутригрупповой анализ детей с катаральным и эрозивным эзофагитом показал различия по таким показателям как наличие койлоци-тов, эозинофильная и иммуноклеточная инфильтрация. Особый интерес представляли койлоциты, обнаруженные в многослойном плоском эпителии. Так, при гистологическом исследовании 34 детей с эзофагитом разной степени выраженности, койлоцитоз выявлен у 44,1% пациентов, однако, удельный вес встречаемости при катаральном эзофагите в 8 раз меньше, чем при эрозивном (8,3 % и 63,3 % соответственно). Следует отметить, что визуально-ранговый анализ показал существенные различия не только по наличию койлоцитоза, но и степени его выраженности. Так, у детей с катаральным эзофагитом отмечены единичные койлоциты (слабая выраженность до пяти в поле зрения), в то время как эрозивный рефлюкс-эзофагит характеризовался умеренным (5—15) и выраженным койлоцитозом (все поля зрения) в биоптатах слизистой оболочки пищевода. По мнению А. Ф. Сол-ньшжиной (2010) койлоциты являются чётким морфологическим критерием вирусного поражения эпителия, а, по мнению Е. А. Корниенко, Е. И. Фи-люшкиной (2011) выраженная воспалительная активность и увеличение частоты эрозивных форм наблюдается именно при хронических вирусных поражениях пищевода.

Следовательно, кроме моторных нарушений в формировании ГЭРБ у обследованных детей могли иметь значение и другие факторы, например, соединительнотканная неполноценность и вирусное присутствие, о чем свидетельствуют клинико-анамнестические и морфологические данные.

Метаболическим подтверждением мезенхимальной несостоятельности у детей с ГЭРБ явилось иммуноферментное исследование в сыворотке крови матриксных металлопротеиназ 1 и 9 типа у детей с ГЭРБ.

У 54 обследованных детей с ГЭРБ (34 ребёнка) и ХГД (20 детей) в сыворотке крови исследовались матриксные металлопротеиназы 1 и 9 типа (ММП-1 и ММП-9), которые играют центральную роль в обмене белков соединительной ткани и являются специфическими маркерами распада коллагена (Гасанов А.Г., 2010). Биохимические показатели сыворотки крови у детей с ГЭРБ и ХГД представлены в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительная характеристика содержания матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови у детей с ГЭРБ (п=34) и ХГД (п=20), М±ш

Показатель Группы обследования Р

Дети с ГЭРБ, п=34 Дети с ХГД, п=20

ММП-9, нг/мл 388,17+38,237 193,97+17,193 <0,05

ММП-1, нг/мл 11,11+1,087 4,37±0,872 <0,05

Обращало на себя внимание значимое повышение у детей с ГЭРБ содержания ММП-1 как основного фермента, осуществляющего денатурацию фибриллярного коллагена внеклеточного матрикса. Аналогичные изменения были выявлены и при исследовании содержания ММП-9, концентрация которой у детей основной группы была в 2 раза больше, чем у детей группы сравнения, что по мнению Н. И. Соловьевой и О. С. Рыжаковой (2010), может свидетельствовать об активизации гидролиза коллагена IV типа.

Для подтверждения выявленных различий между группами детей с ГЭРБ (катаральный и эрозивный эзофагит) и ХГД, с использованием аппаратно-программного комплекса (АПК) «ИКАР-М» было проведено исследование ротовой жидкости 90 детей, основанное на быстром многократном измерении интегральных показателей коэффициентов пропускания ИК излучения в 9 широких полосах, в диапазоне длин волн от 2,86 до 10,42 мкм (3500-960 см-') (И1 - (3500-3200 см-'), Г>2 - (3085-2832 см-'), ЭЗ -(2120-1880 см-1), 04 - (1710-1610 см-'), 05 - (1600-1535 см-'), Б6 -(1535-1425 см-'), Б7 —(1430-1210 см-'), Б8 - (1127-1057 см-1), 09 _ (1067—930 см-1), через тонкий слой исследуемого раствора.

Сравнительный анализ показателей пропускания ИК-излучения в смешанной ротовой жидкости детей с поражением верхних отделов ЖКТ позволил выявить наиболее информативные диапазоны. Результаты расчетов представлены на рисунке 4.

1 23456789

Каналы ИК-анализатора ИКАР-М

и ГЭРБ. Катаральный эзофагит в ГЭРБ. Эрозивный эзофагит р Хронический гастродуоденит

Рис. 4. Средние значения коэффициентов пропускания ИК-спектра (%) по широко-полосным каналам ИК-анализатора ИКАР-М, с доверительными интервалами, при уровне значимости 0,05

Сравнительный анализ показателей пропускания ИК-излучения сыворотки крови детей с ГЭРБ (катаральный и эрозивный эзофагит) и ХГД

позволил выявить наиболее информативные диапазоны, а именно: 3085— 2832 см-1, 2120-1880 см-», 1600-1535 см-i, 1430-1210 см-', 1127-1057 см-1, 1067—930 см-'; с помощью которых можно достоверно определять различия между исследуемыми группами.

Следовательно, результаты исследования ротовой жидкости с использованием АПК «ИКАР-М», позволяют отграничить группу детей с высокой вероятностью развития ГЭРБ, от группы детей с ХГД, имеющих большую клинико-анамнестическую схожесть. Высокая достоверность различий между группами позволит при проведении дальнейших исследований построить скрининг-методы экспресс-оценки для ранней диагностики изучаемых заболеваний.

Выявленные клинико-морфологические и метаболические особенности ГЭРБ у детей могут свидетельствовать о процессах дисрегенерации в многослойном плоском эпителии на фоне генетически детерминированной НДСТ, что вероятно, улучшает адгезию и репликацию вируса в клетках слизистой оболочки пищевода. По мнению А. А. Доманина (2010) подобные изменения демонстрируют взаимное модулирующее влияние в системе эпителиально-стромальных отношений. Становится понятной необходимость внесения определённых дополнений в патогенез ГЭРБ (соединительнотканная дисплазия, инфекционная контаминация), с выделением ведущего механизма формирования данной нозологической единицы как представлено на рисунке 5.

Рис 5. Схема возможного взаимодействия патогенетических факторов развития ГЭРБ у детей

Факторы риска, действуя в сочетании с наследственной предрасположенностью к дисплазии соединительной ткани, формируют мезенхималь-ную несостоятельность гладкомышечных волокон, в том числе пищевода и желудка, что с одной стороны, влечёт за собой снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, провоцируя развитие ГЭР, с другой стороны способствуют нарушению тканевой резистентности, облегчая контаминацию слизистой оболочки пищевода инфекционными агентами. Данные выраженные изменения ведущих интегральных систем организма могут приводить к образованию порочного круга и способствовать формированию ГЭРБ.

На основании выявленных механизмов формирования ГЭРБ возникла необходимость внести коррекцию в алгоритм диагностики и схему диспансеризации данной категории детей.

Согласно поэтапному обследованию на I этапе первостепенная роль должна отводиться клиническому осмотру ребенка на приеме врача-педиатра в условиях детской поликлиники по месту жительства ребенка или в офисе врача общей практики.

II этап — этап оказания специализированной помощи — предусматривает клинические осмотры разнообразных специалистов с проведением инструментального обследования.

Обследование детей на III этапе — высокоспециализированной медицинской помощи — осуществляется в профильном отделении областной или городской детской больницы.

Комплексное клинико-эндоскопическое исследование на III этапе позволит врачу-гастроэнтерологу обосновать диагноз ГЭРБ и определить объём лечебно-оздоровительных мероприятий с составлением индивидуального плана диспансеризации.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОИ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ

I ЭТАП (ОБЩЕВРАЧЕБНОЙ ПОМОЩИ) Врач-педиатр, врач обшей практики

(участковая сельская больница, детская поликлиника)

Комплексная оценка состояния здоровья детей ^ Выявление клинических симптомов гастроззофагеальной рефлюксной болезни ^ Выявление фенотипических признаков НДСТ

Выделение группы риска:

^ Дети с типичными пищеводными и внепищеводными симптомами ГЭРБ ^ Появление новых признаков у детей с ХГД Лети с (Ьенотипическими по и знакам и НДСТ

11 ЭТАП (СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ) Специалисты различного профиля

(областная консультативная поликлиника, ЦРБ, детская городская поликлиника)

Ч

^ Консультации специалистов различного профиля (гастроэнтеролог, ЛОР-врач, невролог,

кардиолог, ортопед, офтальмолог, аллергопульмонолог, эндокринолог) V Инструментальное обследование (ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости и малого таза,

ЭКГ, КИТ, Эхо-КГ, ^-позвоночника) ^ Экспресс диагностика АПК ИКАР

Уточнение диагноза ГЭРБ:

^ Хроническая патология ВОРС

Внешние и висцеральные признаки НДСТ ^ Метаболические отклонения по данным АПК ИКАР

Клинико-метаболических отклонений нет

1Т1 ЭТАП (ВЫСОКОСПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ) Врач-гастроэнтеролог

(детская городская и областная больница (профильное отделение или профильные койки), _специализированные центры территориального уровня)

V Клинический осмолр ЭГДС с биопсией

Патогистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода Суточный рН-мониторинг пищевода и желудка ^ Контрастная рентгеноскопия верхних отделов ЖКТ с барием ^ УЗИ органов брюшной полости с водной нагрузкой ^ Исследование содержания маркеров распада коллагена. Медико-генетическое консультирование

Диагноз ГЭРБ исключён

V Верификация диагноза и формы ГЭРБ ^ Определение объёма лечебно-оздоровительных

мероприятии ^ Составление диспансеризации

ин ди видуал ь ного

Для внедрения в практику здравоохранения предлагается следующая рабочая схема диспансерного наблюдения детей с ГЭРБ.

РАБОЧАЯ СХЕМА ЭЛЕМЕНТОВ ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ ДЕТЕЙ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАШЬНОЙ ЕЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Элементы диспансеризации Комплекс и кратность мер диспансеризации

Сроки наблюдения До перевода во взрослую сеть

Перечень специалистов, осуществляющих диспансеризацию Участковый педиатр (ежеквартально при отсутствии гастроэнтеролога и 1 раз в год при наличии в штате медицинского учреждения ставки гастроэнтеролога) Врач-гастроэнтеролог (ежеквартально) Районный гастроэнтеролог (по показаниям) ЛОР-врач (1 раз в 6 месяцев) Невролог (1 раз в 6 месяцев) Аллергопульмонолог (1 раз в 6 месяцев) Кардиолог (по показаниям, но не реже 1 раз в год) Ортопед (по показаниям, но не реже 1 раз в год) Офтальмолог (по показаниям, но не реже 1 раз в год) Эндокринолог (по показаниям) Иммунолог (по показаниям)

Инструментальное обследование ЭГДС с биопсией Эндоскопически негативный вариант ГЭРБ и рефлюкс-эзофагит I степени — 1 раз в год, а также при обострении и переводе во взрослую сеть; Рефлюкс-эзофагит ГГ-Ш степени — 1 раз в 6 месяцев, а также при обострении и переводе во взрослую сеть; ^ Рефлюкс-эзофагит IV степени (язва пищевода, пищевод Барретга) — 1 раз в 3 месяца, а также при обострении и переводе во взрослую сеть.

Суточная рН-метрия </ при постановке диагноза ГЭРБ; </ при неэффективности лечения; планово при Т-П степени — 1 раз в 2 года, Ш-ГУ степени — 1 раз в год; при переводе во взрослую сеть.

Контрастная рентгеноскопия верхних отделов ЖКТ с барием при постановке диагноза ГЭРБ; ^ при подозрении на СГПОД.

Диагностика НР (любым доступным методом) ^ при постановке диагноза ГЭРБ; при проведении длительной антисекреторной терапии.

Элементы диспансеризации Комплекс и кратность мер диспансеризации

Противоре цидивная терапия ■У В соответствии с рабочим протоколом диагностики и лечения ГЭРБ удетей (Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е., 2006). ^ Детям с выраженными внешними и висцеральными признаками НДСТ целесообразно включение в схему терапии препаратов, укрепляющих СТ.

Лечебно- озцоровите льная физкультур а Подготовительн ая группа В стадии полной клинико-эндоскопической ремиссии для I ст.

ЛФКс ограничением упражнений, повышающих внутрибрюшное давление В стадии неполной клинико-эндоскопической ремиссии для Тст.; В стадии полной клинико-эндоскопической ремиссии д ля П-1Уст.

Освобождение от занятий физкультурой Вне зависимости от степени выраженности клинико-эндоскопических изменений на период обострения.

Профилактические прививки В соответствии с общим графиком вне периода обострения

Коррекционно-оздоровительные мероприятия должны проводиться в зависимости от степени выраженности ГЭРБ с учетом патогистологи-ческих и метаболических критериев. Дети с верифицированным диагнозом ГЭРБ должны находятся на диспансерном учете не только у педиатра, но и у иных специалистов, особенно врача-гастроэнтеролога, до перевода во взрослую сеть.

Разработка и внедрение алгоритма ранней диагностики и поэтапной схемы диспансерного наблюдения позволит существенно улучшить медицинское обеспечение детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Таким образом, проведенные исследования показали значение факторов риска, которые, действуя в сочетании с наследственной предрасположенностью кдисплазии соединительной ткани, формируют морфофун-кциональную несостоятельность, что с одной стороны, влечет за собой снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, провоцируя развитие гастроэзофагеального рефлюкса. С другой стороны, взаимное модулирующее влияние между эпителием и стромой способствует нарушению тканевой резистентности слизистой оболочки пищевода, что облегчает контаминацию вирусными агентами, приводя в конечном итоге к формированию необратимых воспалительных, деструктивных и неопластических изменений.

Разработка и внедрение научно обоснованного алгоритма ранней диагностики позволили осуществить поэтапный принцип диспансерного наблюдения, включающий три этапа: I этап общеврачебной помощи; II этап специализированной помощи; III этап высокоспециализированной помощи, а предложенная рабочая схема диспансерного наблюдения детей с ГЭРБ существенно улучшила их медицинское обеспечение.

ВЫВОДЫ

1. У детей с ГЭРБ выявлена высокая степень сопряжённости факторов риска, а именно генеалогических, биологических и социально-средо-вых в виде хронических заболеваний ЖКТ и признаков НДСТ у родственников (80,8 %), хронической внутриутробной гипоксии плода (44,2 %), оперативного родоразрешения (23,1 %), крупной массы при рождении (19,2 %), высоким удельным весом искусственного вскармливания (97,1 %), стойкого и продолжительного синдрома срыгива-ний и рвоты (40,4 %), наличия грыж (23,1 %), патологии органа зрения (40,4 %), вредных привычек и неправильного пищевого поведения (94,2 %).

2. В клинической картине ГЭРБ выявлена этапность появления клинических симптомов, где первыми были неспецифические жалобы с нарушением основных биологических ритмов, в частности диссом-ния. У детей с ГЭРБ диспепсический синдром проявлялся повышенным аппетитом (69,2 %), тошнотой (63,5 %) и отрыжкой горьким (21,2 %), изжогой (67,3 %), причем у каждого пятого ребёнка (26,9 %) отмечены ежедневные проявления этого симптома, возникающие после приёма пищи (44,2 %), в положении лёжа (50,0 %) и после физической нагрузки (59,6 %, р<0,001). Для детей с ГЭРБ характерно формирование долихоморфного типа конституции и нарушение гармоничности развития (28,9 %), низкий уровень резистентности (61,5 %) и гиперсимпатикотонический тип вегетативной реактивности (71,2 %).

3. У детей с ГЭРБ выявлены изменения воспалительного, дистрофического и дизрегенераторного характера, обнаружен койлоцитоз, причем частота и выраженность которого находится в зависимости от тяжести воспалительно-деструктивных изменений в пищеводе.

4. У детей с ГЭРБ имеет место изменение активности матриксных ме-таллопротеиназ 1 и 9 типа в сыворотке крови, свидетельствующие о ремоделирование соединительной ткани и изменения инфракрасного спектра жидкости ротовой полости, указывающие на метаболические нарушения, характерные для ГЭРБ.

5. Научно обоснованный трёхэтапный алгоритм диагностики и реализация рабочей схемы диспансерного наблюдения являются основными направлениями оптимизации медицинского обеспечения детей с ГЭРБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Педиатрам первичного звена при клиническом обследовании детей с подозрением на ГЭРБ предлагается отдельной строкой вносить сведения о фенотипических признаках НДСТ у детей.

2. Врачам первичного звена здравоохранения, а именно: участковым педиатрам, врачам общей практики, семейным врачам при наблюдении за детьми целесообразно использовать предложенный алгоритм диагностики ГЭРБ.

3. Гастроэнтерологам на этапе высокоспециализированной помощи с целью клинического прогнозирования рекомендуется назначение пациенту ЭГДС с прицельной биопсией слизистой оболочки пищевода для анализа морфологических изменений, в том числе наличие и степень выраженности койлоцитоза.

4. Для составления индивидуального плана медицинского обеспечения при проведении диспансерного наблюдения детей с ГЭРБ врачам-педиатрам и гастроэнтерологам целесообразно руководствоваться предложенной рабочей схемой диспансеризации

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей [Текст] // Вестник новых медицинских технологий. — 2012. — Т. XIX, №2. — С. 145-148. (Соавт.: Ю.С. Апенченко, А.Ф. Виноградов, А.В. Копцева, В.М. Микин).

2. Гастроэзофагеальный и дуоденогастральный рефлюкс у детей [Текст] // Актуальные вопросы эндоскопии: тезисы докладов 1 обл. науч.-практич. конф. врачей-эндоскопистов. — Тверь, 2000. — С. 8-9. (Соавт.: Ю. С. Апенченко, В. В. Беляков, О. К. Устинова).

3. Распространенность заболеваний органов пищеварения у детей Тверской области [Текст] // Актуальные вопросы оздоровления и лечения детей: сб. науч. тр. — Тверь, 2000. — вып. 2. — С. 96-97. (Соавт.: Ю. С. Апенченко, А. В. Козлов, В. В. Беляков, О. К. Устинова, Е. В. Седова).

4. Эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей [Текст] // Актуальные вопросы эндоскопии: тези-

сы докладов 1 обл. науч.-практич. конф. врачей-эндоскопистов. — Тверь, 2000. — С. 13-14. (Соавт.: Ю. С. Апенченко, В. В. Беляков, О. К. Устинова, Н. А. Манжина, В. В. Дмитриева, Е. В. Седова).

5. Проблема гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей различных возрастных групп [Текст] // Горизонты медицинской науки и практики: сб. науч. тр., посвящ. 90-летию проф. О. С. Культепиной / редкол. А. Ф. Виноградов, О. В. Иванова. — Тверь: РИЦ ТГМА, 2010. - С. 30-35.

6. Современные аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани как основа формирования патологии желудочно-кишечного тракта (Обзор литературы) [Текст] // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: сб. науч. тр. / под ред. С. Ф. Гнусаева, Т. И. Кадуриной, А. Н. Семячкиной. — Москва — Тверь — Санкт-Петербург: ООО РГ «ПРЕ100», 2010. — С. 216-223. (Соавт.: Г. А. Сидоров, А. Ф. Виноградов, Е. М. Корнюшо).

7. Диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей методом инфракрасной спектроскопии [Текст] // Вопросы здравоохранения, теоретической и прикладной медицины: ежегодный сборник научно-практических работ. — Тверь: изд-во «Фактор», 2011. — С. 45-46. (Соавт.: П. В. Ромась, Я. М. Халяпина, Н. П. Лопина, Г. М. Зубарева).

8. Особенности внешпцеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей [Текст] // Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы XI Российского конгресса. — М., 2012. — С. 42-43. (Соавт.: Ю. С. Апенченко, А. В. Копцева).

9. Способ диагностики часто рецидивирующей гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Приоритетная справка на изобретение №2012148425 от 15.11.2012 (Соавт.: Ю. С. Апенченко, А. А. Дома-нин).

Список сокращений

ГЭРБ — гастроэзофагельная рефлюксная болезнь

ГЭР — гастроэзофагельный рефлюкс

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

НДСТ — недифференцированная дисплазия соединительной ткани

ХГД — хронический гастродуоденит

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

Подписано в печать 18.03.2013 г. Формат 60x90 716-Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 14.

Отпечатано в ГОУ НПО ПЛ № 12 170023, г. Тверь, Ремесленный пр-д , 5