Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

и«-

ЧУБРИЕВА Светлана Юрьевна

МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.00.16. - патологическая физиология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003467344

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Беляков Николай Алексеевич

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН,

доктор медицинских наук профессор Симбирцев Семен Александрович доктор медицинских наук профессор Петрищев Николай Николаевич доктор медицинских наук профессор Жирков Анатолий Михайлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Защита состоится 2009 г. в часов на за-

седании диссертационного совета Д 208.089.02 при ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82.

Автореферат разослан

2009 г.

Л

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Метаболический синдром (MC), как сочетание факторов риска (ФР) развития атеросклероза и сахарного диабета (СД) 2-го типа со всеми характерными проявлениями данных заболеваний, в последнее время активно изучается с целью определения прогностических факторов развития данных заболеваний и разработки методов их ранней диагностики. Клинические проявления атеросклероза и СД 2-го типа появляются на поздней стадии развития, что затрудняет проведение эффективного лечения и профилактику осложнений. Таким образом, MC, протекающий латентно в течение длительного времени, может являться ранней стадией развития атеросклероза и СД 2-го типа, что и определяет необходимость его изучения.

До настоящего момента этиология MC остается до конца не установленной. Впервые на VI Съезде Международной федерации диабетологов К. Jahnke и соавт. (1967) использовали в докладе понятие «метаболический синдром», включая в него ассоциацию ожирения, нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемии (ГИ), повышенного уровня свободных жирных кислот и триглицеридов (ТГ). Было предпринято несколько попыток разработки диагностических критериев MC, в частности, критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1999), критерии Европейской группы по изучению ин-сулинорезистентности (EGIR, 1999), критерии Американских клинических рекомендаций по лечению взрослых (NCEP-ATP III, 2001), критерии Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ, 2002) и Международной федерации диабетологов (IDF, 2005). Все имеющиеся критерии не в полной мере удовлетворяют специалистов в определении понятия MC, отсутствуют нормативы в отношении метаболических и гормональных показателей, как среди всей популяции жителей России, так, и в частности, среди североевропейской этнической группы. В критериях IDF (2005) для каждой этнической группы уже устанавливаются определенные пороговые значения окружности талии. Однако этническая и возрастная вариабельность уровня липидов и липопротеидов крови все еще не учитывается. Тем не менее, в Декларации IDF (2005) особо подчеркивается актуальность исследования проявлений метаболического синдрома в различных этнических группах по всему миру с целью дальнейшего дополнения и уточнения критериев MC.

До недавнего времени MC считался уделом лиц среднего и старшего возраста, но в настоящее время встречается у 4,0-10,2% подростков, а среди лиц с ожирением - у 30% [Goldfarb В., 2005; Jolliffe C.J., Janssen I., 2007]. Распространенность MC у женщин репродуктивного возраста по различным критериям составляет от 6% до 35% [Cook S. et al., 2003; Dekker J.M. et al„ 2005]. Сочетание инсулинорезистентности (ИР), ГИ, абдоминального ожирения, артериальной гипертензии (АГ), нарушения липидного и пуринового обменов могут

оказать отрицательное влияние на состояние как общего, так и репродуктивного здоровья женщины. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) также рассматривается ААСЕ (2002), как фактор риска развития МС. Так, у лиц женского пола подросткового возраста с СПКЯ даже при отсутствии ожирения отмечается НТГ [Ра1тей М.Я. й а!., 2002], что свидетельствует о возникновении метаболических нарушений с пубертатного периода. При СПКЯ, весьма распространенном в гинекологической практике (4-12% молодых женщин) [Аъъп Я. й а1., 2004], выраженная ИР и ГИ могут приводить к тяжелой АГ, гирсутизму и ожирению, что напоминает «отягощенный» вариант так называемого «гипота-ламического синдрома» [Строев Ю.И., 2003]. Обсуждается гипотеза о том, что гипоталамический синдром пубертатного периода представляет своего рода предболезнь или пубертатный дебют синдрома Камю (МС) и синдрома Лесно-го-Штейна-Левенталя (СПКЯ), так как два этих заболевания имеют патогенетически много общего [Строев Ю.И., Чурилов Л.П., 2004]. Таким образом, широкая распространенность МС и ведущая роль в патогенезе развития ожирения, А Г, СД 2-го типа, ишемической болезни сердца (ИБС) требуют внимания врачей разных специальностей с целью раннего выявления метаболических нарушений и предупреждения их последствий. Возможно, что между этими заболеваниями имеется патогенетическая общность, и с возрастом возможен переход «гипоталамического синдрома» в определенные формы СПКЯ или МС.

В патогенезе МС играют роль целый ряд факторов, количество которых постоянно увеличивается. Так, наряду с понятием ИР было выдвинуто предположение о существовании селективной лептинорезистентности [Соггаа М.Ь.О. й а1., 2002; НаИтоиш К. й а1., 2002]. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), может служить предиктором количества компонентов МС у женщин репродуктивного возраста [Па]атог Б. й а1., 2003]. Низкий уровень ГСПГ ассоциируется с ИР, ГИ и НТГ [ЗЬепГ К. й а1., 1998], с ожирением, высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем холестерина липопротеи-дов высокой плотности (ХС ЛПВП) [ТсЬегпоГ А. й а1., 1999] и является предиктором развития СД 2-го типа. Уровень лептина и ГСПГ, взаимосвязаны с большинством метаболических проявлений у женщин с СПКЯ, а ГСПГ, наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений в составе синдрома ИР [Беляков Н.А. и др., 2005].

Причиной развития ИР в периферических тканях, кроме лептина, могут являться и другие «адипоцитокины», такие как фактор некроза опухоли-а (ЮТа), ингибитор-1 активатора плазминогена, интерлейкины-6 и-8, адипонектии и др. Гипоадипонектинемия вместе с увеличением ТЫР-а, связанные с висцеральным ожирением, могут быть основным фоном сосудистых нарушений, а также метаболических расстройств, включая ИР, которые входят в состав МС [Ма18ига\уа У. с( а1., 2003].

При МС и СД у пациентов отмечено снижение уровня инсулиноподобного фактора роста -1 (ИФР-I) [Gomez J.M. et al., 2003; Sandhu M.S. et al., 2002]. При этом определена способность ИФР-I улучшать тканевую чувствительность к инсулину и непосредственно ингибировать секрецию инсулина Р-клетками поджелудочной железы. Установлено, что ИФР-I является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Conti Е et al., 2004], и поэтому определение данного показателя у пациенток с метаболическими нарушениями имеет важное значение в отношении прогноза и исходов МС.

Таким образом, изучение особенностей клинических проявлений, диагностики и патогенеза МС и ассоциированных с ним заболеваний с использованием современных методов, доступных здравоохранению, является важным аспектом, определяющим прогноз и профилактику осложнений синдрома. Разработка и совместное использование клинических, лабораторных, функциональных и ультразвуковых диагностических критериев МС позволит улучшить диагностику метаболических нарушений и усовершенствовать диагностику заболеваний, ассоциированных с МС, и представляет собой актуальное научное направление, имеющее большое практическое значение.

Цель исследования

Выявить частоту встречаемости, изучить особенности клинических проявлений и основных звеньев патогенеза метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста, а также разработать программу и критерии ранней диагностики.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости метаболического синдрома и его компонентов у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста.

2. Исследовать выраженность гормональных и метаболических нарушений (липидного, углеводного, пуринового обмена) в зависимости от массы тела, типа распределения жировой ткани, наличия или отсутствия гиперандроге-нии.

3. Изучить взаимосвязь уровня инсулина, инсулиноподобного фактора роста-1, лептина, адипонектина, глобулина, связывающего половые гормоны, и фактора некроза опухоли-а с проявлениями метаболического синдрома и их роль в патогенезе инсулинорезистентности.

4. Выявить особенности отклонений со стороны репродуктивной системы при метаболическом синдроме у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста, в том числе роль патологической массы тела плода при рождении как предиктора развития метаболического синдрома во взрослом возрасте.

5. Исследовать особенности проявлений метаболического синдрома со стороны сердечно-сосудистой системы, их связь с механизмами развития атеросклероза и роль в этом процессе гормонов жировой ткани.

6. Изучить структурно-функциональное ремоделирование миокарда левого желудочка у женщин репродуктивного возраста с метаболическими, гемодина-мическими и гормональными нарушениями.

7. Оценить возрастную вариабельность проявлений метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний, в соответствии с этим разработать программу ранней диагностики наиболее распространённых вариантов метаболического синдрома.

Научная новизна

Установлена частота встречаемости метаболического синдрома и его компонентов по различным критериям - ВОЗ (1999), ВОЗ мод., ATP III (2001), IDF (2005), модифицированным критериям IDF с поправками на пол, возраст, про-центильные значения для уровня АД, липидного спектра крови и показателей абдоминального ожирения, а также критериям метаболического синдрома на основе полученных данных у лиц женского пола. Впервые определены референтные значения компонентов, входящих в состав метаболического синдрома для лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста.

Определены механизмы участия инсулина, лептина, адипонектина, глобулина, связывающего половые гормоны, и фактора некроза опухоли-а в патогенезе метаболического синдрома. Впервые установлено, что сниженный уровень адипонектина и глобулина, связывающего половые гормоны могут являться дополнительными компонентами метаболического синдрома у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста.

Впервые выявлена компенсаторно-протективная роль повышенного уровня ИФР-1 в отношении сердечно-сосудистой системы и патологические свойства относительно углеводного обмена у лиц женского пола репродуктивного возраста с метаболическим синдромом.

Установлены особенности клинических проявлений, диагностики и патогенеза метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний у девушек-подростков и женщин репродуктивного возраста при нормальной массе тела и ожирении, а также при андроидном и гипоидном типе распределения жировой ткани. Выявлено, что метаболический синдром может отмечаться при нормальной массе тела и при гипоидном типе распределения жировой ткани.

Доказано влияние метаболических и гормональных нарушений на состояние сердечно-сосудистой системы. Установлено, что при метаболическом синдроме уже в раннем репродуктивном возрасте возможны структурно-функциональные изменения геометрии левого желудочка, которые развиваются по пути неблагоприятного варианта - концентрической гипертрофии миокарда.

Определено влияние метаболических и гормональных нарушений на состояние репродуктивной системы, в результате чего было показано, для лиц женского пола с метаболическим синдромом характерен перименопаузальный тип строения молочных желез. Установлено, что патологическая масса тела плода при рождении может являться предиктором метаболического синдрома.

Оценена возрастная вариабельность проявлений метаболического синдрома, разработана программа ранней диагностики метаболического синдрома в зависимости от возраста, что позволит проводить профилактику заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом.

Практическая значимость

Установлена необходимость обязательного обследования всех пациенток с метаболическим синдромом на предмет наличия у них резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, уровня гормонов жировой ткани и связанных с ними метаболических и структурно-функциональных нарушений, которые могут привести к более раннему развитию СД 2-го типа и атеросклеротических заболеваний уже в подростковом и раннем репродуктивном возрасте.

Доказана целесообразность определения уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в качестве показателя уровня свободных андрогенов и выраженности метаболических нарушений с диагностической целью.

Определена необходимость тщательного исследования репродуктивной системы у пациенток, имеющих проявления метаболического синдрома, на предмет наличия мультифолликулярной и поликистозной структуры яичников, перименопаузального типа молочных желез, маркеров пролиферативных (неопластических) процессов.

Показано, что учет массы тела при рождении в анамнезе жизни позволяет выделить среди лиц женского пола группу риска по развитию метаболического синдрома.

Выявлена целесообразность определения уровня инсулиноподобного фактора роста -1 в качестве предиктора заболеваний сердечно-сосудистой системы и его роль в нарушении углеводного обмена.

Установлено, что исследование сердечно-сосудистой системы при метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста позволяет своевременно выявить прогностически неблагоприятные структурно-функциональные изменения геометрии левого желудочка по типу концентрической гипертрофии и нарушение диастолической функции миокарда.

Доказано, что выявленные взаимосвязи между показателями метаболического синдрома и адипоцитокинами позволяют использовать цитокиновый профиль для дополнительной оценки степени метаболических, гормональных и структурно-функциональных нарушений в составе метаболического синдрома.

Положения, выносимые на защиту

1. Для диагностики метаболического синдрома в подростковом возрасте наиболее информативными являются модифицированные критерии IDF (2005), в репродуктивном возрасте - критерии ААСЕ (2002) и модифицированные критерии IDF (2005). При диагностике метаболического синдрома необходимо также учитывать возрастные и региональные особенности клинико-лабораторных показателей исследуемой популяции.

2. У лиц женского пола проявления метаболического синдрома могут присутствовать не только при ожирении и абдоминальном типе распределения жировой ткани, но и при нормальной массе тела и гиноидном типе распределения жировой ткани. По сравнению с подростковым возрастом у женщин репродуктивного возраста нарастает как количество клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома, так и степень их выраженности. Из показателей гиперандрогении уровень глобулина, связывающего половые гормоны, наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений у лиц женского пола с метаболическим синдромом.

3. В анамнезе жизни у лиц женского пола с метаболическим синдромом отмечается патологическая масса тела при рождении. Патологически высокая масса тела плода при рождении является предиктором развития в будущем СД 2-го типа, в то время как патологически низкая масса тела плода при рождении способствует развитию ожирения в составе МС.

4. Механизмы участия лептина в патогенезе метаболического синдрома должны рассматриваться в зависимости от массы тела. Абсолютная и относительная гиполептинемия не способствует развитию метаболического синдрома, но может участвовать в патогенезе репродуктивных нарушений. Ги-перлептинемия у лиц женского пола с избыточной массой тела и ожирением может участвовать в патогенезе гормонально-метаболических нарушений.

5. Для пациенток с метаболическим синдромом как подросткового, так и репродуктивного возраста характерен перименопаузальный тип строения и фиброз железистой ткани молочных желез. Высокая частота выявления ультразвуковых маркеров пролиферативных процессов у лиц женского пола может быть связана с хронической гиперинсулинемией, формирующей группу риска по возникновению онкологических заболеваний.

6. Гемодинамические, метаболические и гормональные нарушения принимают участие в формировании структурно-функциоЕ1ального ремоделирования миокарда левого желудочка. Доминирующим типом ремоделирования у женщин репродуктивного возраста является концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка.

7. При метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста более выражены нарушения углеводного обмена, чем атсросклеротические изменения сосудов, вследствие протективного действия женских половых гормонов и компенсаторно-повышенного уровня ИФР-1.

Личный вклад автора в получение результатов

Личное участие автора выразилось в предложении основной идеи исследования, выработке методологии и методов его выполнения. Автором непосредственно проводился отбор пациентов для включения в исследование. Автор принимала непосредственное участие в процессе клинического, функционального и ультразвукового исследования, а также произвела статистическую обработку и анализ всего клинического материала, разработала программу обследования и критерии диагностики метаболического синдрома.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2002), Французско-Российском конгрессе семейных врачей «Доводы и практика» (Санкт-Петербург, 2005), научно-практической конференции «Ожирение» (Санкт-Петербург, 2005), на 5-м Международном конгрессе патофизиологов (Пекин, 2006), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006), на научной конференции «Метаболический синдром у женщин» (Санкт-Петербург, 2006), научной сессии общего собрания Северо-западного отделения РАМН «Фундаментальные прикладные исследования в области атеросклероза» (Санкт-Петербург, 2006), Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (Санкт-Петербург, 2007), Российско-Японском международном медицинском семинаре «Профилактика заболеваний, связанных с образом жизни. Меры, применяемые в России и Японии» (Санкт-Петербург, 2007), Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечнососудистые заболевания» (Санкт-Петербург, 2007), Международной научно-практической конференции «Эндокринная патология в возрастном аспекте» (Харьков, 2007), научной сессии общего собрания Северо-западного отделения РАМН «Актуальные проблемы эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2007), на XII международной научной конференции и III международной научной онкологической конференции «Здоровье семьи — XXI век, Онкология — XXI век» (г.Эйлат, Израиль, 2008).

Основные положения диссертации опубликованы в 40 печатных работах, 12 из которых - в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 1 монография, 3 главы в монографии, 2 учебно-методических пособия.

Реализация и внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в учебную работу кафедры клинической физиологии и функциональной диагностики, используются в диагностических исследованиях отделения функциональной диагностики и лаборатории гормональных исследований, отделения терапии ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», отделения ультразвуковой диагностики СПБ ГУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)», женской консультации и отделения ультразвуковой диагностики Муниципального Учреждения Здравоохранения «Гатчинская центральная районная клиническая больница».

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 420 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 57 отечественных и 334 зарубежных источников. Работа содержит 35 таблиц, 9 схем, иллюстрирована 35 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Общая характеристика исследуемых групп пациенток

В настоящей работе было обследовано 1786 человек (598 лиц женского пола подросткового возраста и 1188 женщин репродуктивного возраста) с подозрением на метаболический синдром (MC). В результате проведенного скрининга для углубленного исследования была отобрана основная группа общей численностью 306 человек (92 пациентки подросткового возраста и 214 пациенток репродуктивного возраста), которым был поставлен диагноз MC.

В основную подростковую группу вошли 92 пациентки в возрастном периоде от 15 до 20 лет, у которых был диагностирован MC по следующим «сводным» критериям - критериям ВОЗ, 1999 (нарушение толерантности к глюкозе), модифицированным критериям ВОЗ (уровень инсулина плазмы натощак более верхнего квартиля данного показателя в исследуемой популяции) и критериям Международной федерации диабетологов (IDF, 2005) с поправками на пол и возраст [Cook S. et al., 2003; De Ferranti S.D., 2004; Singh G.K., 2006; Jolliffe C.J., Janssen I., 2007].

MC диагностировался при наличии трех и более из следующих критериев:

1. Уровень инсулина натощак > 75-го процентиля для данного возраста и пола;

2. Нарушение толерантности к глюкозе;

3. Повышение глюкозы в плазме крови натощак > 5,6 ммоль/л;

4. Окружность талии > 75-го процеитиля и/или индекс массы тела (ИМТ), превышающий значение 85-го процентиля (центильные таблицы);

5. Уровень АД > 90-го процентиля, учитывая пол, возраст и рост (центильные таблицы);

6. Уровень ХС ЛПВП < 40-го процентиля и/или ТГ > 85-го процентиля.

Средний возраст пациенток в основной подростковой группе составил 17,9+0,24 года (CI; 17,4-18,4).

В основную репродуктивную группу вошли 214 пациенток в возрастном периоде от 21 до 45 лет, у которых был диагностирован МС по следующим «сводным» критериям - критериям ВОЗ, 1999 (нарушение толерантности к глюкозе), модифицированным критериям ВОЗ (уровень инсулина плазмы натощак более верхнего квартиля данного показателя в исследуемой популяции) и критериям IDF (2005) с учетом возрастных уровней липидов и артериального давления (АД) по результатам популяционного исследования 1975-1982 гг. в г. Ленинграде [Климов А.Н., 1989].

МС диагностировался при наличии трех и более из следующих критериев:

1. Уровень инсулина натощак > 75-го процентиля для данного возраста и пола;

2. Нарушение толерантности к глюкозе;

3. Повышение глюкозы в плазме крови натощак > 5,6 ммоль/л;

4. Окружность талии > 80 см;

5. Артериальная гипертензия:

20-29 лет - АД > 121/79 мм рт.ст.; 30-39 лет - АД > 127/84 мм рт.ст.; 40-45 лет - АД > 141/91 мм рт.ст.

6. Дислипидемия:

20-29 лет - ТГ > 0,96 ммоль/л и/или ХСЛПВП < 1,37 ммоль/л; 30-39 лет - ТГ > 0,99 ммоль/л и/или ХСЛПВП < 1,37 ммоль/л; 40-45 лет - ТГ > 1,20 ммоль/л и/или ХСЛПВП < 1,24 ммоль/л. Средний возраст пациенток в основной репродуктивной группе составил 32,0±0,47 года (CI; 31,1-33,0).

Диагноз СПКЯ, как одного из дополнительных критериев МС по рекомендациям ААСЕ (2002), устанавливался согласно рекомендациям специального согласительного международного симпозиума объединенной рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM, 2004). Согласно этим критериям диагноз СПКЯ устанавливался при наличии двух из трех следующих условий: 1). Олиго- и/или ановуляция; 2). Клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении; 3). Ультразвуковая картина поликистоза яичников.

В работе использовались диагностические критерии метаболического синдрома ВОЗ (1999), ВОЗ мод., NCEP-ATP III (2001), ААСЕ (2002), IDF (2005),

модифицированные критерии IDF с поправками на пол, возраст, процентиль-ные значения для уровня АД, липидного спектра крови и показателей абдоминального ожирения, а также критерии MC на основе полученных данных.

Контрольную подростковую группу составили 40 девушек-подростков. Средний возраст составил 17,8±0,25 года (CI; 17,2-18,3 года). Статистически значимых различий среднего возраста пациенток в основной и контрольной группах подросткового возраста получено не было (р=0,83).

Контрольную репродуктивную группу составили 60 женщин репродуктивного возраста. Средний возраст составил 30,5±0,83 года (CI; 28,8-32,2 года). Статистически значимых различий возраста пациенток в основной и контрольной группах репродуктивного возраста получено не было (р=0,13).

Основанием для включения в контрольную подростковую и контрольную репродуктивную группу являлось соответствие всем Ешжеперечисленным требованиям: наличие регулярного овуляторного менструального цикла (интервал между менструациями составлял от 25 до 35 дней), отсутствие признаков избытка андрогенов, нарушений функции щитовидной железы, нарушений сегментарной сократимости миокарда, артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена, эндокринного бесплодия, отсутствие на момент исследования беременности или кормления грудью, а также отсутствие приема перораль-ных контрацептивов в течение минимум 6 месяцев.

Методы исследования

Антропометрическое исследование было выполнено у всех обследуемых (измерение роста, массы тела, окружности талии и окружности бедер). Для оценки массы тела был использован индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый как отношение массы тела (в килограммах) к росту (в метрах), возведенному в квадрат. Согласно критериям ВОЗ (1998), у женщин репродуктивного возраста при ИМТ равном 25-30 кг/м2 диагностировали предожирение, при ИМТ равном 30-35 кг/м2 ожирение I степени, при ИМТ 35—40 кг/м2 ожирение II степени, а при ИМТ более 40 кг/м2 - ожирение III степени. В качестве критерия повышенной массы тела у девушек-подростков были использованы центильные таблицы Национального центра медицинской статистики США (NCHS, 2005). За избыточную массу тела принималась величина ИМТ, равная или превышающая значение 85 процентиля, за ожирение - равная или превышающая значение 95 процентиля.

Для определения типа распределения жировой ткани было использовано отношение окружности талии к окружности бедер (ОТБ). Нормальное значение окружности талии не превышает значение 75 процентиля для данного пола и возраста у девушек подросткового возраста [Jolliffe С.J., Janssen I., 2007]. Значения ОТБ у женщин репродуктивного возраста, равные или превышавшие

0,85, рассматривали как показатель «абдоминального», «андрондного» типа распределения жировой клетчатки, а величину ОТБ менее 0,85 - как показатель «гипоидного» типа распределения жировой клетчатки. По критериям IDF (2005) рекомендуется считать показателем абдоминального ожирения окружность талии более 80 см у женщин европейского происхождения.

Измерение артериального давления. Уровни систолического и диасто-лического артериального давления (САД и ДАД) измеряли методом Короткова на правой руке после 5-минутного отдыха при каждом обследовании не менее 3 раз с расчетом среднего значения. Были использованы рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России (2003) по диагностике, лечению и профилактике АГ у детей и подростков. Значения САД и/или ДАД, не превышающие 89-го процентиля для данного пола, возраста и роста, расценивались как нормальное АД. Среднее значение АД (САД и/или ДАД), зарегистрированное в трех точках, равное или превышающее значение 90-го, но меньше 95-го процентиля, признавалось высоким нормальным АД. Артериальная гипертензия диагностировалась, если средние уровни САД и/или ДАД на трех визитах у пациентки достигали или превышали средние значения, характерные для 95-го процентиля популяции, учитывая рост, возраст и пол [Jolliffe C.J., Janssen I., 2007]. У женщин репродуктивного возраста использовали критерии повышенного АД по результатам популяцион-ного исследования 1975-1982 гг. в г. Ленинграде [Климов А.Н., 1989]. Артериальную гипертензию в составе MC определяли по критериям ВОЗ (1999), ВОЗ мод., NCEP-ATP III (2001), ААСЕ (2002), IDF (2005).

Состояние углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в крови утром натощак и по результатам пероралыюго глкжозотолерантного теста, при проведении которого концентрацию глюкозы в плазме венозной крови определяли глюкозооксидазным методом с помощью аппарата «Sapphire-400» (Япония). Были использованы критерии диагностики НТГ и СД, предложенные Комитетом экспертов ВОЗ (1980, 1985, 1999, пересмотр 2006) [World Health Organization, 2006]. Нормогликемия определялась при уровнях глюкозы менее 6,1 ммоль/л натощак и менее 7,8 ммоль/л через 2 ч. Нарушенная гликемия натощак — при уровнях глюкозы 6,1-7,0 ммоль/л натощак и менее 7,8 ммоль/л через 2 ч. НТГ диагностировали при уровне глюкозы в плазме венозной крови не более 7,0 ммоль/л натощак и 7,8-11,1 ммоль/л через 2 ч.

Определение уровня инсулина и С-пептида. Чувствительность периферических тканей к инсулину оценивали непрямым методом по концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ), которую определяли в плазме венозной крови утром натощак и через 2 часа после пероральной нагрузки 75 г глюкозы методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора реакти-

bob «Insulin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия). Определение уровня ИРИ и уровней всех остальных гормонов крови проводилось в лаборатории гормональных исследований ГОУ ДПО СПбМАПО.

До настоящего времени не установлено единых общепринятых референтных значений концентрации ИРИ в крови, поэтому оценка его уровня проводилась с использованием нескольких критериев. У лиц женского пола подросткового возраста при увеличении уровня ИРИ натощак более 108 пмоль/л (15 мкед/мл) диагностировали базальную ГИ. При увеличении уровня ИРИ через 2 ч. после нагрузки глюкозой более 540 пмоль/л (75 мкед/мл) диагностировали постнагрузочную ГИ [Ten S., Maclaren N., 2004]. У женщин репродуктивного возраста при увеличении уровня ИРИ натощак более 180 пмоль/л (25 мкед/мл) диагностировали базальную ГИ, а при увеличении уровня ИРИ через 2 ч. после нагрузки глюкозой более 200 пмоль/л (28 мкед/мл) диагностировали постнагрузочную ГИ [Зимин Ю.В. и др., 1998]. Поскольку концентрация ИРИ в крови у здоровых людей достаточно вариабельна вследствие этнических различий, пороговым референтным значением для уровней ИРИ и гомеостати-ческих индексов ИР было рекомендовано считать верхний квартиль, а для чувствительности к инсулину - нижний квартиль показателей в исследуемой популяции [Alberti K.G., Zimmet P.Z., 1998].

В качестве критериев MC было предложено использовать концентрации С-пептида более 1,2 нмоль/л натощак и более 1,4 нмоль/л через 2 ч. после нагрузки глюкозой [Зимин Ю.В., 1998]. N.K. Vikram и соавт. (2003) в качестве нормативного значения уровня С-пептида натощак для девушек-подростков и женщин репродуктивного возраста рекомендовали значение 2,1 нмоль/л. Концентрацию С-пептида определяли в плазме венозной крови натощак и через 2 ч. после пероральной нагрузки 75 г глюкозы методом ИФА с использованием набора реактивов «C-Peptid ELISA» (DRG Diagnostics, Германия).

Определение индексов инсулинорезистентности. Для оценки степени ИР было предложено несколько расчетных показателей. Одним из них является глюкозо-инсулиновое соотношение (ГИС) как отношение уровня глюкозы (мг/дл) к уровню инсулина (мкед/мл), определяемых натощак. Р.Н. Ducluzeau и соавт. (2003) считают ГИС наилучшим предиктором развития ИР у женщин. Были использованы гомеостатический индекс ИР (HOMAIR) и гомеостатиче-ский индекс функции ß-клеток поджелудочной железы (HOMAß-cell), рассчитываемые на основе базального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мкед/мл) по формулам: НОМАт = (ИНСУЛИНхГЛЮКОЗЛ)/22,5-, HOMAßcell = 20 х ИНСУЛИН ¡{ГЛЮКОЗА - 3,5). В. Tresaco и соавт. (2005) для девушек в период полового созревания и женщин раннего репродуктивного возрас-

та в качестве нормативного показателя использовали значение HOMAIR равное 2,07-2,83 и HOMAp-cell равное 100%. Обнаружена высокая степень корреляции индексов ИР с результатами исследований по методу эугликемического клэмпа [Hanson R.L. et al., 2000], в том числе у пациенток с МС [Skrha J. et al., 2004], хотя это подтверждается не во всех исследованиях [Diamanti-Kandarakis Е. et al., 2004]. HOMAIR выше 3,5 может расцениваться как признак ИР [Goodarzi М.О. et al., 2003].

Липидный спектр сыворотки крови определяли на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО СПб МАПО. Содержание общего холестерина (ХС), ТГ и ХС ЛПВП определяли ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы «DiaSys» (Германия) в плазме венозной крови, взятой после 12-часового голодания. Уровни холестерина ли-попротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) рассчитывали по формуле: ХСЛПНП~ХС-(ХСЛПВП+ХСЛПОПП); где ХСЛПОНП=ТГ/5 (Friedewald W.T., 1972). Коэффициент атерогенности (КА), определяли по формуле (Климов А.Н., 1977): КА=(ХС-ХСЛПВП),/ХСЛПВП.

Дислипидемические нарушения у женщин репродуктивного возраста определяли в соответствии с результатами популяционного исследования 19751982 гг. в г.Ленинграде, используя в качестве пограничных значения, соответствующие 75 процентилю распределения [Климов А.Н., 1989]. Нарушения ли-пидного обмена у девушек-подростков определяли на основе данных S. D. de Ferranti (2004), при которых концентрация уровня ТГ составила >1,1 ммоль/л и уровень ХС ЛПВП < 1,3 ммоль/л.

Определение уровня фибриногена проводили на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО СПб МАПО методом Клауса.

Определение уровня мочевой кислоты проводили на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО СПб МАПО ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы «Biocon» (Германия) в плазме венозной крови.

Исследование эндокринной и репродуктивной системы

Уровень ГСПГ в плазме венозной крови определяли методом ИФА с использованием набора реактивов «SHBG ELISA» (DRG Diagnostics, Германия). Большинство публикаций указывают достаточно разные референтные уровни концентрации ГСПГ — от 54 нмоль/л до 37 нмоль/л [Escobar-Morreale H.F. et al., 2001]. В качестве порогового референтного значения мы использовали нижний квартиль данного показателя в контрольной группе.

Уровень лептина в плазме венозной крови определяли методом ИФА с использованием набора реактивов «Leptin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия). Пороговыми референтными значениями для концентрации лептина считали нижний и верхний квартили данного показателя в контрольной группе. Для определения относительной гипер- или гиполептинемии был использован индекс соотношения лептин/ИМТ [Brannian J.D. et al., 2001].

Уровень адипонектина в плазме венозной крови определяли методом ИФА с использованием набора реактивов «DRG Adiponectin (human) ELISA (EIA - 4177)» (DRG Diagnostics, Германия). Пороговыми референтными значениями для концентрации адипонектина считали нижний и верхний квартили данного показателя в контрольной группе.

В плазме венозной крови определяли также следующие гормональные показатели, а именно, содержание:

• общего тестостерона - методом твердофазного ИФА с использованием набора реактивов «СтероидИФА-тестостерон-01» (ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург);

• ФСГ (ед/л) - методом твердофазного ИФА с использованием набора реактивов «ГонадотропинИФА-ФСГ» (ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург);

• ЛГ (ед/л) - методом твердофазного ИФА с использованием набора реактивов «ГонадотропинИФА-ЛГ» (ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург);

• ДЭА (нмоль/л) - методом ИФА с использованием набора реактивов «DHEA ELISA» (DRG Diagnostics, Германия);

• ДЭА-С (мкмоль/л) - методом ИФА с использованием набора реактивов «DHEA-S» (АО «Аналитика», Москва);

• андростендиона (нмоль/л) - методом ИФА с использованием набора реактивов «Androstenedione ELISA» (DRG Diagnostics, Германия);

• пролактина (мкг/л) - методом ИФА с использованием набора реактивов «ИФА-пролактин» (ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург);

• АКТГ (пмоль/л) - методом ИФА с использованием набора реактивов «АСТН EIA-3647» (DRG Diagnostics, Германия);

• кортизола (нмоль/л) - методом ИФА с использованием набора «СтероидИ-ФА-кортизол» ЗАО «Алкор Био» (Санкт-Петербург);

• соматотропного гормона (нг/мл) - методом ИФА с использованием набора реактивов «DRG HGH (Human Growth Hormone)» (EIA - 1787) (DRG International, Inc., USA);

• ИФР-I (нг/мл) - методом ИФА с использованием набора реактивов «IGF-I ELISA» (DRG Diagnostics, Германия);

• TNF-a (пг/мл) - методом ИФА с использованием набора реактивов «DRG TNF-alpha (human) (EIA - 0976)» (DRG Diagnostics, Германия).

Количественное определение экскреции свободного кортизола и кортизона с мочой проводили методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе НРР-4001 с ультрафиолетовым детектором LCD 2563 (254 им) фирмы «Laboratorni Pristroje Praha» (Чехия).

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось с использованием ультразвукового сканера «Logiq-500» (GE Medical Systems, США). Комбинированное трансабдоминалыю-трансвагиналыюе исследование выполнялось конвексным мультичастотным датчиком частотой 3,0-3,85,0 МГц и внутриполостным мультичастотным датчиком частотой 5,5-6,07,0 МГц. Критерием поликистозной картины яичников являлось наличие 12 или более фолликулов диаметром 2-9 мм и/или увеличение объема яичников (более 10 мл) [The Rotterdam PCOS consensus, 2004].

Состояние молочных желез оценивали при опросе, пальпации и ультразвуковом исследовании в раннюю фолликулярную фазу (3-5-й день естественного или индуцированного гестагенами менструального цикла). Ультразвуковое исследование молочных желез проводилось с использованием сканера «Logiq-500» (GE Medical Systems, США) линейным мультичастотным датчиком 6,0-7,0-9,0 МГц. [Fleischer A.C. et al., 2001].

Исследование сердечно-сосудистой системы

Эхокардиография выполнялась в одно- и двухмерном, допплеровском режимах с помощью ультразвуковой системы SEQUOIA С256 компании Acusón (USA) с использованием «секторного» датчика с частотой 3,5 МГц. Определяли конечные диастолические размер и объем (КДР и КДО), конечные систолические размер и объем (КСР и К СО), толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП). Рассчитывались конечно-диастолический индекс (ИКДО) как КДО/BSA и конечно-систолический индекс (ИКСО) как KCO/BSA, мл/м2, где BSA - площадь поверхности тела. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ в граммах) рассчитывали по формуле, предложенной R. Devereux и N. Reicheck (1977): ММЛЖ = 1.04 X ((тмжп + ТЗСЛЖ + кдру - (кдр)л)~ 13,6. Рассчитывали индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, в г/м2): ИММЛЖ^ММЛЖ/BSA. За нормальные значения ИММЛЖ принимали показатели менее 95 г/м2 для женщин обследуемого возраста [Lang R.M. et al., 2006; Рыбакова M.K. и др., 2008]. Относительную толщину стенок (ОТС) ЛЖ определяли следующим способом: ОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР. В качестве порогового референтного значения ИММЛЖ и ОТС использовали верхний квартиль данного показателя в контрольной группе. Систолическую и насосную функцию ЛЖ оценивали по фракции выброса (ФВ в %) и фракции укорочения (Фук в %). Рассчитывали ударный объем (УО) в мл, минутный объем кровообращения (МОК) в мл/мин.

Для нивелирования индивидуальных вариаций, связанных с ростом и массой тела исследуемого, пользовались величиной сердечного индекса (СИ): CM=MOK/BSA. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) рассчитывали по формуле: ОЛСС=СГД*Ш2х6°, где .332 - фактор перевода миллиметров ртутного столба в дины на 1 см2; СГД - уровень среднего гемодинами-ческого АД. СГД определяли по формуле Хикэма: СГД = ДАД, где пд -

пульсовое давление. Параметры диастолической функции ЛЖ определяли на импульсной кривой трансмитрального кровотока с измерением максимальной скорости раннедиастолической волны Е, максимальной скорости позднесисто-лического наполнения в систолу предсердий волны А, их соотношения (E/A), времени замедления кровотока раннедиастолического наполнения ЛЖ (DT).

Холтеровское мониторирование электрокардиограммы проводили с помощью аппарата Zymed с регистрирующим устройством DigiTrak-Plus, 3100 A ("Philips", USA) и последующей обработкой данных по прилагаемой программе. В качестве критериев ишемии миокарда использовали снижение сегмента ST на 1 мм и более (на расстоянии 60 мс от точки J) горизонтального или косонисходящего характера, длительностью не менее 1 мин. При появлении косовосходящей депрессии сегмента ST, значимой считали глубину 1,5 мм и более, продолжительностью более 1 мин. Определяли количество эпизодов и глубину смещения сегмента ST, суммарную продолжительность ишемии, регистрировали различные нарушения ритма и проводимости.

Тредмилтестирование проводили на бегущей дорожке "Spacelabs burdick Т-600" (USA) с использованием программного пакета Геолинк ЭРГО-1 по стандартному протоколу Брюса. Критериями прекращения нагрузки являлись: достижение субмаксимальной (90%) ЧСС; превышение САД более 220 мм рт. ст., ДАД более 110 ммрт. ст.; изменения ЭКГ «ишемического» типа; клинические проявления стенокардии. Отмечали общее время физической нагрузки, длительность восстановления ЭКГ-изменений, ЧСС и АД; рассчитывали хроно-тропный, инотропный и коронарный резерв миокарда, двойное произведение. Для измерения аэробной работоспособности использовали единицу (МЕТ), соответствующую потреблению Ог в количестве 3,5 мл на 1 кг массы тела в 1 мин. 1 МЕТ эквивалентна расходу 02 у человека в условиях основного обмена. Нагрузочную пробу расценивали как положительную при возникновении ангинозного приступа, снижении сегмента ST «ишемического» типа на 1 мм и более продолжительностью не менее 0,06 с. Отрицательной считали пробу, при которой констатировали достижение субмаксимальной ЧСС для данного возраста и не отмечали клинических и ЭКГ-признаков ишемических изменений [АСС/АНА Guideline Update for Exercise Testing, 2002].

Стрессэхокардиография является наилучшим в отношении стоимости и рисков методом, позволяющим максимально приблизиться к получению устойчивой кардиовизуализации в области нсинвазивной диагностики заболеваний коронарных артерий [Sicari R. et al., 2008; American College of Cardiology, 2008]. СтрессЭхоКГ проводилась при сомнительном или положительном результате рутинной нагрузочной пробы с помощью системы SEQUOIA С256 компании Acusón (USA) на бегущей дорожке "Spacelabs burdick Т-600" (USA) с использованием программного пакета Геолинк ЭРГО-1. Регионарная сократимость ЛЖ оценивалась до и после нагрузки, согласно модели деления ЛЖ на 16 сегментов, полуколичественным методом по общепринятой системе (1 - норма; 2 - гипокинезия; 3 - акинезия; 4 -дискинезия).

Ультразвуковая визуализация сонных артерий проводилась с помощью системы SEQUOIA С256 компании Acusón (USA) с целью измерения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии на 1,0-1,5 см проксимальнее бифуркации по задней стенке артерии [Лелюк В.Г., Лелюк С.Э., 2003].

Статистический анализ

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы "STATISTICA for Windows" (версия 6.0) (StatSoft, Inc., США). Под частотой встречаемости подразумевали процентное соотношение (доля) определенного показателя в исследуемой группе (частотные таблицы - frequency tables). Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро-Уилкса (Shapiro-Wilks). При соответствии нормальному закону распределения признака в исследуемых выборках использовали однофакторный дисперсионный анализ. Для оценки статистической значимости различий выборок, не подчиняющихся критерию нормального распределения, использовали U-критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney U-test). Статистически значимыми считались различия, при которых показатель уровня статистической значимости (р) был ниже 0,05. Для переменных с нормальным распределением определяли среднеарифметическую среднюю (М) и стандартную ошибку средней (±т), для переменных с распределением отличающимся от нормального - дополнительно определяли медиану/верхний квартиль/нижний квартиль.

Вследствие того, что абсолютное большинство переменных имели распределение, отличающееся от нормального, дальнейший анализ проводился только с применением методов непараметрической статистики. Взаимосвязи различных переменных оценивали с определением коэффициента корреляции Спир-мана. При множественности групп предварительно использовали тест Краске-ла-Уоллиса (Kruskal-Wallis ANOVA&Median test) во избежание проблемы множественных сравнений [Боровиков В.П., 2001].

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате скрининга 1786 лиц женского пола для углубленного исследования была отобрана основная группа общей численностью 306 человек (92 пациентки подросткового возраста от 15 до 20 лет и 214 пациенток репродуктивного возраста от 21 до 45 лет), которым был поставлен диагноз МС. Следовательно, среди лиц, обращающихся за медицинской помощью и имеющих признаки метаболического синдрома, диагностическим критериям МС соответствует только 17,1% случаев (у лиц подросткового возраста - 15,4% случаев, у лиц репродуктивного возраста - 18,0% случаев).

Произведено сравнение клинической значимости критериев ВОЗ (1999), ВОЗ мод., ATP III (2001), А АСЕ (2002), IDF (2005), IDF мод. (рис.1).

Для лиц женского пола подросткового возраста более информативными являются модифицированные критерии 1DF с поправками на пол, возраст, про-центильные значения для уровня АД, липидного спектра крови и показателей абдоминального ожирения. Общепринятые критерии для диагностики МС пе учитывают возрастные и региональные нормы и не могут быть использованы ввиду низкой информативности и малой выявляемое™ метаболических нарушений у лиц женского пола в подростковом возрасте.

Для лиц женского пола репродуктивного возраста более информативными являются критерии ААСЕ (2002) и модифицированные критерии IDF с учетом возрастных уровней липидного спектра крови и уровня АД. Критерии ATP III (2001), IDF (2005) и модифицированные критерии ВОЗ в определенной степени могут быть полезными (выявление МС в 67,3, 66,4% и 60,3% случаев соответственно), но не выявляют всех пациенток с МС.

Основная подростковая группа Основная репродуктивная группа

□ ВОЗ ЕВОЗмод [ЗАТРИ! ЕЭААСЕ 0IDF BIDF мод DB03 И ВОЗ мод ПАТР III HAACE 0IDF ВIDF мод

Рис. 1. Частота выявления метаболического синдрома у лиц женского пола по различным критериям.

Критерии метаболического синдрома с учетом пола, возраста и региональных особенностей Северо-Запада РФ

В настоящее время все имеющиеся критерии мало удовлетворяют специалистов в определении понятия МС; отсутствуют нормативы в отношении метаболических и гормональных показателей, как среди всей популяции жителей России, так, и в частности, среди североевропейской этнической группы; не

существует взаимосвязи и восприятия компонентов, входящих в состав МС между врачами разных специальностей, а также не определены ранние факторы риска развития СД 2-го типа и ССЗ в репродуктивном возрасте.

У пациенток с верифицированным МС определяли как основные компоненты МС, так и дополнительные показатели, используемые нами в исследовании (табл. 1). При этом возможны следующие определения МС:

МС неполный - наличие любого из нарушений углеводного обмена + менее 3 основных критериев.

МС неполный с дополнительными ФР - наличие любого из нарушений углеводного обмена + менее 3 основных критериев + более 1 дополнительного критерия.

МС полный - наличие любого из нарушений углеводного обмена + 3 и более основных критерия.

МС полный с дополнительными ФР - наличие любого из нарушений углеводного обмена +3 и более основных критерия + более 1 дополнительного критерия.

Для лиц женского пола как подросткового, так и репродуктивного возраста завышенным диагностическим критерием является повышение базального уровня глюкозы более или равное 6,1 ммоль/л (ВОЗ, ATP III) и даже более или равное 5,6 ммоль/л (IDF), так как уровень глюкозы более верхнего квартиля данного показателя в исследуемой популяции составил 5,0 ммоль/л (возможно, это значение правомерно только для исследуемой североевропейской этнической группы), и у этих пациенток многие проявления МС были более выражены, чем у пациенток с уровнем базальной глюкозы менее данного показателя. Так, у пациенток с базальным уровнем глюкозы более 5,0 ммоль/л отмечалась более высокая степень АГ - повышение как САД (р<0,001), так и ДАД (р=0,003); абдоминального ожирения - увеличение ИМТ (р<0,001), окружности талии (р<0,001); более значимые нарушения липидного обмена - гиперхолесте-ринемия (р=0,02), гипертриглицеридемия (р<0,001), гипоальфахолестеринемия (р=0,02); повышение уровня мочевой кислоты (р=0,02); гиперинсулинемия (р<0,001); гиперфибриногенемия (р=0,01); гиперлептинемия (р=0,04), и сопровождались эти изменения структурно-функциональными нарушениями со стороны ССС (гипертрофией миокарда, увеличением количества желудочковых нарушений ритма, снижением толерантности к физической нагрузке и др.). I.F. Godsland и соавт. (2004) и M.V. Piche и соавт. (2004) также предлагают более физиологический подход к определению гликемии и отмечают, что при уровне глюкозы натощак свыше 5,0 ммоль/л начинается снижение секреции инсулина и ухудшение чувствительности к инсулину. Следовательно, при определении базального уровня глюкозы более 5,0 ммоль/л у лиц женского пола североевропейского региона, следует рассмотреть у них возможность присутствия других составляющих МС, усугубляющих или способствующих более раннему развитию атеросклероза или СД 2-го типа.

Таблица 1.

Критерии МС у лиц женского пола с учетом возраста и региональных нормативов на основе полученных данных в исследуемой популяции

Наличие любого из нарушений углеводного обмена + 3 и более основных критерии

Критерии метаболического синдрома у лиц женского пола Подростковый возраст (15-20 лет) Репродуктивный возраст (21-45 лег)

Нарушения углеводного обмена: • глюкоза плазмы натощак более верхнего квартиля данного показателя • гиперинсулииемия инсулин плазмы натощак более верхнего квартиля данного показателя и/или • постнагрузочный уровень инсулина более верхнего квартиля данного показателя • нтг • глюкоза плазмы натощак >5,0 ммоль/л • гиперинсулннемия инсулин плазмы натощак более 81 пмоль/л и/или • постнагрузочный уровень инсулина более 151 пмоль/л; • НТГ • глюкоза плазмы натощак >5,0 ммоль/л • гиперинсулииемия инсулин плазмы натощак более 86 пмоль/л и/или • постнагрузочный уровень инсулина более 165 пмоль/л; • НТГ

Основные критерии:

Артериальная гипертензия (Уровень АД более верхнего квартиля данного показателя) САД > 115 мм рт.ст. ДАД>75 мм рт.ст. 21-34 лет: САД > 120 мм рт.ст. ДАД > 80 мм рт.ст. 35-45 лет: САД > 125 мм рт.ст. ДАД > 85 мм рт.ст.

Дислипидемия (Уровень ХС ЛПВП < 25-го процентиля и /или уровень ТГ > 75 процентиля данного показателя) ХС ЛПВП< 1,37 и/или ТГ > 0,9 ммоль/л ХС ЛПВП < 1,40 и/или ТГ > 0,9 ммоль/л

Центральное ожирение (Окружность талии > 75-го процентиля и/или ИМТ > 75-го процентиля данного показателя) Окружность талии > 75 см и/или ИМТ >21 кг/м2 Окружность талии > 78 см и/или ИМТ > 23 кг/м2

Дополнительные критерии:

Гиперурикемия (Уровень мочевой кислоты > 75-го процентиля данного показателя) > 280 мкмоль/л > 304 мкмоль/л

Синдром поликистозных яичников Рекомендации ESHRE PCOS consensus, 2004 VASRM [The Rotterdam

Гиперфибриногенемия (Уровень фибриногена > 75-го процентиля данного показателя) > 3,0 г/л > 3,0 г/л

Гиперлептинемия (Уровень лептина > 75-го процентиля данного показателя) > 15,6 нг/мл > 7,6 нг/мл

Гипоадипонектинемия (Уровень адипонектина< 25-го процентиля данного показателя) < 4,98 мкг/мл < 4,30 мкг/мл

Пониженный уровень ГСПГ (Уровень ГСПГ < 25-го процентиля данного показателя) < 59 нмоль/л < 60 нмоль/л

К нарушениям углеводного обмена, не представленным в табл. 1. можно также отнести индексы ИР, которые были взаимосвязаны со всеми составляющими МС, в частности, НОМА1Я коррелировал с АГ (г=0,548, р<0,001), абдоминальным ожирением (г=0,529, р<0,001), гипер-С-пептидемией (г=0,368, р<0,001), гипертриглицеридемией (г=0,443, р<0,001) в сочетании с гипоальфа-холестеринемией (г=-0,347, р<0,001), гиперлептинемией (г=0,292, р=0,002), ги-перфибриногенемией (1=0,440, р<0,001), гиперурикемией (г=0,369, р<0,001), а также структурно-функциональными нарушениями со стороны ССС (гипертрофией миокарда с нарушением диастолической функции, снижением толерантности к физической нагрузке, патологической реакцией АД на высоте нагрузочной пробы и в восстановительном периоде). Частота ИР, определяемая по индексам ГИС и НОМАШ, оказалась достаточно высокой (71,1% и 79,5% для лиц подросткового возраста и 70,1% и 78,0% для лиц репродуктивного возраста). Частота ИР, определяемая по базалыюй концентрации С-пептида более 1,2 нмоль/л и постнагрузочному уровню С-пептида свыше 1,4 нмоль/л, также оказалась близкой по значению (80,6% и 86,8% для лиц подросткового возраста и 68,7% и 93,6% для лиц репродуктивного возраста), что позволяет использовать измерение уровня С-пептида в диагностике МС.

Наиболее важным является определение постнагрузочной ГИ (92,5% девушек-подростков и 87,3% женщин репродуктивного возраста), которая взаимосвязана со всеми компонентами МС. Кроме того, для улучшения выявляемо-сти ИР, как компонента МС среди лиц женского пола как подросткового, так и репродуктивного возраста уже по базальным концентрациям инсулина и С-пептида, можно рекомендовать отнести к нарушениям углеводного обмена не только базальную ГИ при уровне базального инсулина свыше 81 пмоль/л (11,3 мкед/мл) и 86 пмоль/л (12,0 мкед/мл), но и использовать снижение индекса ГИС менее 6,9 и 6,1 и/или увеличение индекса НОМАЖ более 2,2 и 2,5, а также повышение базального уровня С-пептида свыше 1,2 нмоль/л в качестве критериев ИР.

В контрольных группах показатели АГ (как САД, так и ДАД) и окружности талии также повышаются с возрастом (АД от 115/75 мм рт.ст. до 125/85 мм рт.ст., окружность талии от 75 см до 78 см), в связи с чем критерии АГ и абдоминального ожирения в составе МС необходимо рассматривать обязательно с учетом возраста. Уровень ТГ оказался одинаковым для лиц женского пола как подросткового, так и репродуктивного возраста, что вероятно связано с региональными и этногенетическими особенностями. Некоторое снижение уровня ХСЛПВП у подростков по сравнению с репродуктивным возрастом (1,37 мкмоль/л против 1,40 мкмоль/л) может быть связано с особенностями пищевых привычек девушек-подростков (питание в ресторанах быстрого обслуживания с преобладанием углеводов и дефицитом белков). Уровень ХС ЛПВП

у подростков (менее 1,37ммоль/л — 25-й процентиль) оказался близким по значению к результатам недавних популяционных исследований — 1,3 ммоль/л (40-й процентиль) по данным S.D. de Ferranti (2004). Аналогичное соотношение отмечается и для 85-90-го процентиля уровня ТГ — 1,09 ммоль/л в нашем исследовании и 1,1 ммоль/л в исследованиях S. Cook и соавт. (2003), S.D. de Ferranti и соавт. (2004).

Для лиц женского пола североевропейской этнической группы, завышенным диагностическим критерием является повышение окружности талии более 88 см (ATP III, ААСЕ) и даже более или равное 80 см (IDF), так как окружность талии более верхнего квартиля данного показателя в исследуемой популяции составила 75 см для девушек-подростков и 78 см для женщин репродуктивного возраста. Аналогичным образом, для лиц североевропейской этнической группы следует использовать ИМТ превышающий значение 21 кг/м2 для девушек-подростков и 23 кг/м2 для женщин репродуктивного возраста (по верхнему квартилю контрольной группы). Следовательно, именно эти значения следует учитывать при выявлении нарушений, характерных для ожирения у лиц женского пола в составе МС.

Частота встречаемости метаболического синдрома у лиц женского пола с учетом возраста и региональных особенностей Северо-Запада РФ

Полный МС установлен у 38 (41,3%) лиц подросткового возраста и у 149 (69,6%) лиц репродуктивного возраста, а неполный МС у 54 (58,7%) и у 65 (30,4%) соответственно. В группе пациенток с полным и неполным МС корреляционные зависимости не отличались от определенных для всей основной группы в целом. В дальнейшем неполный МС с высокой степенью вероятности может стать полным, что обусловливает необходимость выделения данной группы. Для подтверждения этого предположения необходимо проспективное исследование [Jolliffe C.J., Janssen I., 2007; Li С. et al., 2007].

Причиной ИР у пациенток может быть генетически обусловленная этническая вариабельность чувствительности к инсулину [Wild S. et al., 2000]. Уровень С-пептида у пациенток с изолированной ИР имеет четкую взаимосвязь с базальным уровнем инсулина (г=0,346, р<0,001) и индексами ИР, поэтому выявленную ГИ можно расценивать как ключевое звено причинно-следственных взаимодействий, специфичных для МС. Возможно также, что со временем происходит повреждение защитных механизмов, и изолированная ИР (в виде единственного из нарушений углеводного обмена) трансформируется сначала в неполный (+1 или +2 компонента), а потом в полный МС. Вследствие существования группы лиц с изолированной ИР без других явных проявлений МС в общей популяции, а также по причине слабой зависимости ССЗ от наличия изолированной ИР, кроме данного показателя, было рекомендовано учитывать остальные проявления МС [American Diabetes Association, 1998].

На рис. 2 представлены результаты при разделении всех обследованных лиц на полный и неполный варианты МС с дополнительными ФР и без них. Основная подростковая группа Основная репродуктивная группа

,5% □ полный МС+ФР

0 неполный МС

Ш неполный МС 16,8%

□ неполный МС+ФР

3 полный МС

□ неполный МС+ФР Ш полный МС

□ полный МС+ФР

Рис. 2. Частота встречаемости вариантов МС у лиц женского пола с учетом возраста и региональных нормативов на основе полученных показателей.

У девушек-подростков чаще встречается неполный вариант МС, однако как полный, так и неполный вариант в большинстве случаев отмечались с дополнительными ФР (в 40,2% и 35,9% соответственно). У женщин репродуктивного возраста чаще отмечается полный вариант с дополнительными ФР (62,1%). Высокая частота неполного МС среди пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет (58,7%) и полного МС среди пациенток от 21 до 45 лет (69,6%) обусловливает необходимость обязательного обследования их на предмет наличия ИР и связанных с ней метаболических нарушений, которые могут привести к развитию СД 2-го типа, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний уже в подростковом и раннем репродуктивном возрасте.

В табл. 2. представлена частота выявляемое™ отдельных компонентов МС.

Таблица 2.

Частота выявляемости компонентов МС у лиц женского пола с учетом возраста и региональных нормативов на основе полученных показателей

Компоненты Подростковый возраст (%) Репродуктивный возраст (%)

Избыточная масса тела и ожирение 67,4 82,7

Абдоминальное ожирение 38,0 59,4

Артериальная гипертензия 44,6 79,4

Гипертриглицеридемия 59,5 83,3

Гипоальфахолестеринемия 57,0 67,0

Гиперхолестеринемия 72,5 63,3

Базальная гиперинсулинемия 74,7 78,4

Постнагрузочная гиперинсулинемия 92,5 87,3

Гликемия натощак 14,4 36,3

Нарушение толерантности к глюкозе - 22,2

Повышение уровня мочевой кислоты 53,6 65,3

Поликистозный тип структуры яичников 30,2 46,4

Перименопаузальный тип, выраженный фиброз в структуре молочных желез 47,7 63,3

Гиперлептинемия 64,3 81,6

Гипоадипонектинемия 80,8 95,1

Гиперфибриногенемия 32,0 85,3

Роль отдельных компонентов в составе метаболического синдрома

Роль ожирения при МС оценивается неоднозначно. G.M. Reaven (1988) в первичном описании синдрома не включал абдоминальное ожирение в атеро-генную группу, но подчеркивал его значимость в развитии МС. Результаты подтвердили, что с возрастом у пациенток с МС наблюдается увеличение степени ожирения (г=0,300, р<0,001), а именно, андроидного типа (г=0,311, р<0,001). Это позволяет предполагать ключевую роль абдоминального ожирения в развитии МС. Однако абдоминальное ожирение характерно не для всех пациенток. Многие проявления МС выражены независимо от ожирения, а также при гиноидном типе распределения жировой ткани.

Метаболический синдром может отмечаться у пациентов с нормальной массой тела (ИМТ менее 25 кг/м2). Для обозначения этого состояния было предложено название «metabolically obese normal weight или метаболическое ожирение при нормальной массе тела» [Karelis A.D. et al., 2004]. В настоящем исследовании «метаболическое ожирение при нормальной массе тела» было отмечено у 22% лиц женского пола. При этом у них отмечалось преобладание висцерального отложения жира с повышением ОТБ (р=0,03), значимо более высокий уровень ТГ (р=0,002) и низкий уровень ХС ЛПВП (р=0,02), более высокие концентрации базалыюго (р<0,001) и постнагрузочного (р<0,001) инсулина. Это может свидетельствовать в пользу того, что кроме ожирения, в патогенезе МС у лиц женского пола существенную роль играют другие факторы, прежде всего, ИР и компенсаторная ГИ. У этих пациенток отмечалось снижение уровня ГСПГ (р<0,001), что может быть связано с сопутствующей гиперан-дрогенией, играющей значимую роль в совокупности метаболических и гормональных нарушений в составе МС.

У пациенток с «метаболическим ожирением при нормальной массе тела» отмечались также более высокие концентрации TNF-a (р=0,03), что может свидетельствовать о высокой секреторной активности жировой ткани у этих пациенток. TNF-a является селективным медиатором апоптоза в опухолевых клетках. Предполагается, что TNF-a может выступать в этом же качестве по отношению к преадипоцитам и адипоцитам человека. Запрограммированная гибель клетки может представлять собой еще один механизм, с помощью которого TNF-a регулирует клеточный состав жировой ткани. Таким образом, у пациенток с МС, TNF-a может уменьшать массу жировой ткани посредством снижения не только объема жировой клетки, но и числа адипоцитов.

Существует и противоположное состояние, когда у тучных пациентов не выявляется метаболических нарушений - «metabolically normal obese или ожирение без метаболических нарушений» [Karelis A.D. et al., 2004]. У 59 (3,3%) лиц женского пола с подозрением на МС, не вошедших в исследование, отмечались избыточная масса тела и ожирение без метаболических нарушений

(концентрации ТГ, ХС ЛПВП, общего ХС, глюкозы и инсулина в крови находились в пределах возрастной нормы). В контрольную группу вошли 2 (0,11%) пациентки подросткового и 3 (0,17%) пациентки репродуктивного возраста, которые имели предожирение (ИМТ 25-30 кг/м") без метаболических нарушений. В целом, «ожирение без метаболических нарушений» отмечалось лишь у 3,6% лиц женского пола. Возможно, причиной отсутствия метаболических нарушений явился молодой возраст обследуемых (от 15 до 28 лет), при котором не успел «развиться» синдром ИР, или существуют определенные протективные (например, высокий уровень ИФР-I) или генетические факторы, препятствующие развитию МС.

Таким образом, у лиц женского пола проявления МС (гипоальфахолесте-ринемия, гнперинсулинемия и др.) могут присутствовать при нормальной массе тела и при гипоидном типе распределения жировой ткани (рис. 3; рис. 4). У пациенток с МС без ожирения и с гипоидным типом распределения жировой ткани отмечались низкие уровни адипонектина и высокие концентрации TNF-a, что указывает на значимую роль этих адипоцитокинов в развитии метаболических и гормональных нарушений, характерных для МС, вне зависимости от абдоминального ожирения (рис. 5). По сравнению с подростковым возрастом у женщин репродуктивного возраста нарастает как количество клинико-лабораторных проявлений МС - появляется АГ (р<0,001), гипертриглицериде-мия (р=0,002), гиперфибриногенемия (р=0,004), так и степень их выраженности.

Концентрация адипонектина в крови отрицательно коррелирует с ИМТ и ОТБ [Weyer С. et а1., 2001] и связана с ИР [Lindsay R.S. et al., 2002]. Возможно, что развитие ИР по мере прогрессирования ожирения может быть следствием снижения секреции адипонектина в жировой ткани. Отмечена взаимосвязь концентрации адипонектина с показателями ожирения - ИМТ (г=-0,515, р=0,007) и окружностью талии (г=-0,332, р=0,03), а также с уровнем лептина (г=-0,443, р=0,001) и с индексом лептин/ИМТ (г=-0,426, р=0,002). При этом степень ожирения, в том числе абдоминального ожирения, с возрастом повышается (i=0,311, р<0,001), а уровень адипонектина — снижается (верхний квартиль уровня адипонектина в контрольной группе составил 4,98 мкг/мл у подростков и 4,30 мкг/мл у женщин репродуктивного возраста). Кроме показателей ожирения, уровень адипонектина был взаимосвязан с постнагрузочным уровнем глюкозы (г=-0,413, р=0,04), а у пациенток с выраженным ожирением - с базальным уровнем инсулина (г=-0,282, р=0,01). Эти результаты позволяют предположить, что адипонектин играет роль в развитии ИР и гипоадипонектинемия может привести к развитию СД. Кроме гипоадипонектинемии, обусловленной накоплением висцерального жира, имеются данные о существовании генетической гипоадипонектинемии, приводящей к развитию клинического фенотипа МС.

0 подростковая

контрольная

ХС общий ммоль/л ХСЛПВП ^моль/л ТГ ммоль/л

□ подростковая основная

Ш репродуктивная контрольная

■ репродуктивная основная

Рис. 3. Средние значения показателей МС в группах без ожирения.

0 подростковая контрольная

Шподростковая основная

В репродуктивная контрольная

И репродуктивная основная

САД мм рт.ст. ги пмоль/л ГСПГ нмоль/л ИФР-1 нг/мл

Рис. 4. Средние значения показателей МС в группах без ожирения.

Адипонектин мкг/мл

Т^-а пг/мл

Рис. 5. Средние значения уровней адипоцитокинов в обследуемых группах с гиноидным типом распределения жировой клетчатки.

TNF-a рассматривается, как фактор, связывающий ожирение и ИР [Rotter V. et al., 2003]. Помимо снижения чувствительности к инсулину, TNF-a участвует в патогенезе воспаления и атеросклероза, в частности, являясь мощным ингибитором синтеза адипонектина. В нашем исследовании не было выявлено взаимосвязей уровня TNF-a с составляющими МС (кроме уровня мочевой кислоты), при этом определялись значимые различия между средними значениями контрольной и основной групп соответствующего возраста. Однако, при выделении групп с избыточной массой тела и ожирением была отмечена взаимосвязь TNF-a с абсолютной и относительной гиперлептинемией (г=0,837, р=0,001) и гипоадипонектинемией (г=-0,823, р=0,008), что позволяет предположить участие TNF-a в стимуляции секреции лептина и угнетении секреции адипонектина у тучных пациенток с МС. Возможно, что TNF-a секретируемый адипоцитами жировой ткани реализует свои эффекты преимущественно локально в местах синтеза: снижает чувствительность жировой ткани к инсулину, стимулирует липогенез и рост адипоцитов. Опосредованно TNF-a может вызывать и системные эффекты путем активации синтеза жирных кислот и повышения их концентрации в крови, а также за счет угнетения секреции адипонектина. В целом, в группах без ожирения (р=0,02) и с гиноидным типом ожирения (р<0,001) уровень TNF-a был значимо выше у лиц женского пола с МС (рис. 6). Можно предположить, что повышенный уровень TNF-a является важным компонентом МС вне зависимости от массы тела, в то время как роль лептина и адипонектина проявляется при избыточной массе тела и ожирении.

эдние ТЫРа у лиц ТЫ Ра у лиц ТМРа у лиц ЫРа без с гиноидным без АГ

ожирения ожирением - ♦ ■ подростковая контрольная ^^^ подростковая основная —— репродуктивная контрольная ^^^^"репродуктивная основная

средние ИФР-1 у лиц ИФР-1 у лиц ИФР-1 у лиц ИФР-1 без с гиноидным без АГ

ожирения ожирением ■ подростковая контрольная ^^ подростковая основная —й репродуктивная контрольная ■■■•^репродуктивная основная

Рис. 6. Концентрации ТОТ-а и ИФР-1 у лиц женского пола (в среднем, у лиц без ожирения, у лиц с гиноидным типом ожирения, у лиц без АГ).

Верхний квартиль уровня лептина у девушек-подростков (15,6 нг/мл) был практически в два раза выше по сравнению с уровнем лептина у женщин репродуктивного возраста (7,6 нг/мл). Более высокий уровень лептина у девушек-

подростков, вероятно, связан с тем, что лептин является пермиссивным (запускающим) фактором для полового созревания и поддержания далее способности к репродукции. В целом, уровень лептина и индекс лептин/ИМТ были выше, чем в контрольных группах соответствующего возраста. Абсолютная и относительная гиперлептинемия отмечалась у 64,3% и 58,6% подростков и у 81,6% и 64,8% женщин репродуктивного возраста с МС. Отмечена взаимосвязь уровня лептина и индекса лептин/ИМТ со всеми составляющими МС: с ожирением, в том числе, с абдоминальным ожирением (г=0,322, р<0,001), с АГ (г=0,346, р<0,001), с гипертриглицеридемией (г=0,334, р<0,001) и гипоальфахолестери-немией (г=-0,258, р=0,005), с ГИ (г=0,254, р=0,005), с гипер-С-пептидемией (г=0,685, р<0,001), с индексами ИР.

При нарастании массы тела наряду с увеличением частоты гиперлептине-мии возрастает и частота АГ. Одним из механизмов влияния лептина на уровень АД может являться наличие у тучных женщин селективной лептинорези-стентности [Correia M.L.G. et al., 2002]. Следовательно, кроме ИР и ГИ, гиперлептинемия является одним из факторов развития АГ при МС. С нарастанием массы тела возрастает частота ановуляции, что может быть обусловлено снижением уровня ГСПГ под действием ГИ с увеличением доли свободных андро-генов, нарушающих фолликулогенез. Другой причиной может являться прямое действие гиперлептинемии на яичники. Повышенный уровень лептина подавляет стимулируемый ФСГ и ИФР рост фолликула [Kikuchi N. et al., 2001] и ин-гибирует овуляцию посредством прямого действия на преовуляторный фолликул [Duggal P.S. et al., 2000]. У женщин репродуктивного возраста с МС без ожирения уровень лептина и значение индекса лептин/ИМТ значимо ниже (р=0,006 и р=0,002), чем в контрольной группе, несмотря на то, что ИМТ у них значимо выше (р<0,001). Это означает абсолютную и относительную недостаточность лептина, что может способствовать развитию у худых женщин с МС ановуляции, так как лептин, являясь ангиогенным фактором, может участвовать в механизмах селекции доминантного фолликула и образования желтого тела [Cao R. et al., 2001]. Следовательно, гиперлептинемия у лиц женского пола с избыточной массой тела и ожирением может участвовать в патогенезе гормонально-метаболических нарушений в составе МС, а гиполептинемия не способствует развитию МС, но может участвовать в патогенезе репродуктивных нарушений.

При исследовании содержания ИФР-I в сыворотке крови было обнаружено достоверное повышение этого показателя во всех группах пациенток по сравнению с контрольной группой (рис. 6). Уровень ИФР-I повышался вне зависи-

мости от ожирения (р<0,001), а также у лиц с гипоидным типом ожирения (р=0,003) и у женщин репродуктивного возраста без АГ (р=0,02). В исследованиях отмечено снижение уровня ИФР-I у пациентов при МС и СД [Gomez J.M. et al., 2003; Sandhu M.S. et al., 2002]. Установлено, что ИФР-I обладает анти-апоптотическими, антиоксидантными, противовоспалительными, вазодилата-ционными, дезагрегационными свойствами [Conti Е et al., 2004]. При этом отмечена способность ИФР-I улучшать тканевую чувствительность к инсулину и ингибировать секрецию инсулина Р-клетками поджелудочной железы. Возможно, что у женщин репродуктивного возраста ИФР-I повышен компенсаторно (усиленная продукция ИФР-I печенью), как приспособительная реакция для уменьшения степени ИР. С возрастом происходит постепенное снижение выработки ИФР-I, уменьшается его продукция печенью, ослабевает протективное действие эстрогенов и появляется дисфункция эндотелия, ишемия миокарда, ИБС, острый коронарный синдром [Vasan R.S. et al., 2003].

D.J.P. Barker и соавт. (1993) выдвинули гипотезу о связи внутриутробной задержки роста и сниженной массы тела плода при рождении с развитием МС и СД 2-го типа в постпубертатном периоде. В исследовании патологическая масса тела при рождении (как низкая, так и высокая) была взаимосвязана со всеми составляющими МС - с развитием АГ, ожирения, нарушением углеводного обмена (ИР, ГИ, гипер-С-пептидемия, гипергликемия), нарушением липидного обмена. При этом у «маловесных» были наиболее высокими значения общего ХС и ХС ЛПНП (р=0,006), в то время как патологически высокая масса тела при рождении у пациенток с МС сопровождалась, кроме гиперхолестеринемии, тенденцией к гипертриглицеридемии и гипоальфахолестеринемии. Прослеживается взаимосвязь абсолютной и относительной гиперлептинемии у пациенток с патологической массой тела при рождении как у «маловесных», так и «крупных». При этом у лиц с патологически высокой массой тела при рождении уровень лептина и индекса лептин/ИМТ был наиболее высок (р<0,001). Следовательно, гиперлептинемия и лептинорезистентность могут быть взаимосвязаны с патологической массой тела при рождении у лиц с МС.

При патологически высокой массе тела при рождении отмечалось повышение базальных концентраций глюкозы (р=0,004), инсулина (р=0,05) и С-пептида (р=0,006), в то время как у пациенток с патологически низкой массой тела при рождении было выявлено повышение постнагрузочных концентраций глюкозы (р=0,009) и инсулина (р=0,05). При сравнении частоты возникновения и степени тяжести метаболических и гемодинамических нарушений в группах, имевших низкую и высокую массу тела при рождении, более выраженные структурно-функциональные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались у пациенток, рожденных с массой тела от 4000 г. У этих пациенток отмечалась наклонность к «ремоделированию» сердца (концентрическая гипер-

трофия ЛЖ, нарушения диаетоличеекой функции), снижение толерантности к физической нагрузке и др.

Возможно, что у пациенток с МС и патологически высокой массой тела при рождении (21-28% лиц женского пола), метаболические и гормональные нарушения предопределены генетически («крупный» плод - это предиктор СД 2-го типа), в то время как у пациенток с патологически низкой массой тела при рождении (25-28% лиц женского пола), изменения, способствующие в будущем возникновению МС, возникают вследствие нарушения внутриутробного питания плода, приводящего к перестройке механизмов регуляции массы тела на более экономичный режим. В дальнейшем при наличии достаточного питания это приводит к положительному энергетическому балансу и может способствовать развитию ожирения со всеми проявлениями МС.

СПКЯ включен в состав МС по рекомендациям ААСЕ (2002). В группе пациенток с мультифолликулярным (18,6% девушек-подростков и 9,9% женщин репродуктивного возраста) и поликистозным типом структуры яичников (30,2% и 46,4% соответственно) корреляционные зависимости в целом не отличались, однако были более выражены у пациенток более старшего возраста, имеющих поликистозную структуру яичников. Последовательность этапов структурной перестройки яичников (мелкокистозной, мультифолликулярной, поликистоз-ной) является частой сочетанной патологией [Coffler M.S., 2007]. Можно предположить, что данная трансформация структуры яичников происходит на фоне ухудшения метаболических показателей. С возрастом становятся более выраженными не только проявления МС, но и поликистозная структура яичников.

Изменения структуры яичников сопровождались многими проявлениями МС, такими как общее (р=0,006) и абдоминальное ожирение (р<0,001), гиперу-рикемия (р<0,001), гипергликемия (р<0,001), базальная (р<0,001) и постнагрузочная (р<0,001) гиперинсулинемия, гиперандрогенемия (р<0,001) с нарушением менструального цикла по типу олигоменореи (р=0,005), гипоадипо-нектинемия (р=0,006). При оценке метаболических нарушений в группе пациенток с СПКЯ отмечены выраженные изменения лабораторных показателей (рис. 7). Преобладание проявлений МС при поликистозной структуре яичников может свидетельствовать об ассоциированности данного типа строения яичников с ИР. Поэтому, хотя многие рекомендации и не относят характер ультразвуковой картины яичников к диагностическим критериям МС, данный признак может свидетельствовать о необходимости обследования пациенток с эхогра-фическими маркерами СПКЯ на предмет наличия у них проявлений МС [Essah Р.А. etal., 2007].

Гиперандрогения может играть роль в развитии ИР [Coviello A.D. et al., 2006]. Уровень общего тестостерона не является отражением тяжести гормональных нарушений у лиц женского пола с МС. Напротив, концентрация свободных андрогенов в крови коррелировала с ИР и ГИ в результате изменения

уровня ГСПГ. Частота сниженного уровня ГСПГ составила 80% у девушек-подростков и 88% у женщин репродуктивного возраста с МС и нарастала при ожирении. Кроме того, у лиц женского пола с МС как в целом (р<0,001), так и в группах без ожирения (р<0,001) и с гипоидным типом отложения жира (р<0,001) уровень ГСПГ был значимо ниже, чем в контрольных группах соответствующего возраста. Так как влияние ожирения в данном случае ограничено, снижение уровня ГСПГ у данной категории лиц, вероятно, обусловлено существующими у них независимо от ожирения ИР и ГИ. Кроме того, отмечена корреляция уровня ГСПГ со многими проявлениями МС - с САД (1=-0,404, р<0,001), ИМТ (г=-0,375, р<0,001), окружностью талии (г=-0,430, р<0,001), уровнем ТГ (г=-0,396, р<0,001) и ХСЛПВП (г=0,239, р<0,001), уровнем глюкозы натощак (г=-0,329, р<0,001), уровнем базального (г=-0,434, р<0,001) и постнагрузочного (г=-0,491, р<0,001) инсулина, уровнем лептина (г=-0,311, р<0,001) и др. Следовательно, из показателей гиперандрогении уровень ГСПГ, наиболее полпо отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений и определение уровня ГСПГ может дополнить картину метаболического дисбаланса.

ГИ

Постнагрузочная ГИ

ГипоГСПГ

ГипсрТГ

ГипоХСЛПВП

Гипсрлептинсмия

Гнпоаднпонсктпнсмня

Рис. 7. Частота встречаемости метаболических нарушений при поликис-тозной структуре яичников у лиц женского пола с МС.

В последние годы ИР и ГИ рассматриваются как новые важные факторы в развитии рака [Ten S., Maclaren N., 2004; Dawson S.I., 2004]. Хотя выявление маркеров пролиферации не являлось задачей нашего исследования, нами было обнаружено увеличение частоты возникновения как непосредственно онкологических заболеваний, так и патологических состояний, формирующих группу риска по их возникновению (рис. 8). Наличие пролиферативных маркеров сопровождалось повышением ИМТ (р=0,008), окружности талии (р=0,03), базального (р=0,05) и постнагрузочного (р<0,001) уровня глюкозы, базального уровня инсулина (р=0,002), уровня лептина (р=0,03), концентрации TNFa (р=0,05) и снижением уровня ХС ЛПВП (р=0,003). Следовательно, высокая частота обна-

О подростковый возраст В репродуктивный возраст

ружения маркеров пролиферации у пациенток с МС предполагает возможность участия ГИ в патогенезе неопластических процессов.

Гиперплазия эндометрия

Узлы и кисты щитовидной железы

Кисты яичников

Фибромиома матки

Киста молочной железы

Фиброаденома молочных желез

Рис. 8. Частота встречаемости маркеров пролиферации при ультразвуковом скринировании пациенток с МС.

Пациентки с МС входят в группу риска по развитию фиброаденоматоза молочных желез [Кампова-Полевая Е.Б. и др., 2006]. Частота встречаемости патологических изменений в молочных железах по данным УЗИ составила в основной подростковой группе 58,2%, в основной репродуктивной группе -83,0% случаев. Выявленная взаимосвязь проявлений МС с преобладанием фиброзных изменений в структуре молочных желез по данным УЗИ (47,7% пациенток подросткового возраста и 63,3% женщин репродуктивного возраста) (рис. 9), позволяет предположить участие ГИ (р=0,003), ожирения (р<0,001), дисли-пидемии (р=0,01) в развитии данного заболевания у лиц женского пола.

без патологии

без патологии

фиброзные

фиброзные

кистозные

кистозные

фиброзно-кистозные

фиброзно-кистозные

Рис. 9. Частота встречаемости изменений в молочных железах по данным ультразвукового исследования у лиц женского пола с МС.

Следовательно, для лиц женского пола репродуктивного возраста с МС, характерен перименопаузальный тип строения молочных желез: выраженный фиброз и инволютивные изменения железистой ткани, что не соответствует возрастной норме, необходимой для адекватного осуществления репродуктив-

ной функции. Вследствие немногочисленности гинекологических жалоб и большей выраженности проявлений МС (ожирение, ГИ, АГ, дислипидемия), пациентки чаще обращаются к эндокринологу и кардиологу. Кроме вышеуказанных изменений у пациенток отмечались гиперлептинемия (р=0,01), гипер-фибрииогенемия (р<0,001), увеличение ТОТа (р=0,007), гипоадипонектинемия (р=0,008) и снижение уровня ГСПГ (р=0,01), что предполагает взаимосвязанные факторы участия ИР, ГИ, гиперандрогении и адипоцитокинов в патогенезе «фиброзно-кистозной мастопатии».

Гипертрофия левого желудочка может рассматриваться как изначально компенсаторный структурный ответ на хроническую гемодинамическую рабочую перегрузку, направленный на увеличение работы сердца и поддержание нормального сердечного выброса. У пациенток подросткового возраста с МС гипертрофия ЛЖ связана с увеличением СИ (г=0,577, р<0,001), в то время как у пациенток репродуктивного возраста гипертрофия ЛЖ взаимосвязана с увеличением как СИ (г=0,239, р=0,008), так и ОПСС (г=0,323, р<0,001). Возможно, что гипертрофия ЛЖ при МС у девушек-подростков исходно представляет собой физиологическую реакцию сердца на нарастание ЧСС и сократимости миокарда из-за повышенной активации симпатической нервной системы с увеличением преднагрузки, а у женщин репродуктивного возраста гипертрофия ЛЖ дополнительно сопровождается увеличением постнагрузки на ЛЖ, связанным с повышением ОПСС вследствие гипертрофии гладкомышечных клеток стенки сосудов при ГИ.

У девушек-подростков с МС чаще отмечается нормальная геометрия ЛЖ (69,8%), в то время как у лиц женского пола репродуктивного возраста с МС -концентрическая гипертрофия миокарда (40,6%) (рис. 10). Присутствие концентрической гипертрофии ЛЖ у пациенток с МС сопровождалось ухудшением большинства метаболических и гормональных показателей. Кроме составляющих МС (ГИ, АГ и др.), структурно-функциональное ремоделирование миокарда ЛЖ может быть обусловлена низким уровнем адипонектина (р=0,04), который способствует ремоделированию кардиомиоцитов, и высоким уровнем ИФР-1 (р=0,001), который может действовать в качестве ростового фактора.

„„,4,65% 2'58"

□ нормальная геометрия ЛЖ

19 концентрическое ремоделирование

□ изолированная гипертрофия МЖП

В концентрическая ГЛЖ

□ эксцентрическая ГЛЖ без дилатации

В эксцентрическая ГЛЖ с дилатацией

□ нормальная геометрия ЛЖ концентрическое

0 ремоделирование О изолированная

гипертрофия МЖП ■ концентрическая ГЛЖ

□ эксцентрическая ГЛЖ без дилатации

В эксцентрическая ГЛЖ с дилатацией

Рис. 10. Типы геометрии левого желудочка у пациенток с МС.

По мере нарастания проявлений МС в ответ на: 1) чрезмерную гемодина-мическую нагрузку (увеличение степени АГ); 2) нарушение метаболизма (ИР, компенсаторная ГИ и увеличение концентрации ИФР-1); 3) нарушение секреции адипоцитокинов, участвующих в ремоделировании кардиомиоциотов (ги-поадипонектинемии), изменяются и геометрические параметры ЛЖ и постепенно развивается концентрическая гипертрофия ЛЖ. По мере снижения компенсаторных возможностей уменьшается уровень инсулина, ИФР-1 и развиваются изменения не только со стороны углеводного обмена (гликемия натощак и НТГ), но и со стороны сердечно-сосудистой системы (тенденция к дилатации полости ЛЖ и эксцентрическая гипертрофия миокарда). Следовательно, дисбаланс адипоцитокинов и факторов роста может лежать в основе трофических процессов, участвующих в формировании ремоделирования сердца. Возможно, что повышение ИФР-1 у лиц женского пола репродуктивного возраста при МС является протективным фактором препятствующим развитию заболеваний связанных с атеросклерозом, в то время как снижение уровня ИФР-1 является одним из неблагоприятных прогностических факторов в отношении риска сердечно-сосудистых исходов.

Пути развития МС у лиц женского пола. НТГ не характерно для девушек-подростков с МС, а базальная гипергликемия встречается довольно редко (14%) (табл. 2). В репродуктивном возрасте частота этих нарушений возрастает (22% и 36%, соответственно). Кроме того, у лиц женского пола с МС часто определяется базальная и постнагрузочная ГИ. При этом постнагрузочная ГИ у женщин репродуктивного возраста отмечается несколько реже, чем у девушек-подростков (87% против 93%). Возможно, это связано с этапностью нарушения углеводного обмена: повышение секреции инсулина как компенсаторный ответ на повышение уровня глюкозы в крови, увеличение нагрузки на р-клетки поджелудочной железы, их повреждение, приводящее к прогрессивному снижению секреции инсулина, и в итоге, к гипергликемии. Снижение секреции инсулина, приводящее к гипергликемии, происходит поздно, что фактически отделяет пациентов с МС от пациентов с СД 2-го типа. Далее существует 2 основных пути развития МС [ТепепЬаиш А. с1. а1., 2003] (рис. 11).

Первый путь - с сохранением функции р-клеток поджелудочной железы и гиперпродукцией инсулина, которая может компенсировать ИР. Данный путь приводит к осложнениям МС, проявляющимся в крупных сосудах. Этот путь у женщин репродуктивного возраста проявляется гораздо реже. Хотя возможные начальные проявления атеросклероза и способствующих ему структурно-функциональных изменений в виде нарушений липидного обмена, увеличения толщины интима-медиа, гипертрофии миокарда, нарушений диастолической функции (8,6% лиц подросткового и 37,9% женщин репродуктивного возраста), нарушений процессов реполяризации на ЭКГ (24,3% и 43,7%, соответственно) отмечались у многих пациенток, только у 4 человек (1,9%) из них выявлены явные атеросклеротические изменения, способствующие развитию ИБС. Воз-

можно, небольшой процент обусловлен тем, что для женщин характерно мало-симптомное течение ИБС [Репина М.А., 2007]. Другим возможным механизмом низкой встречаемости ИБС является протективное действие женских половых гормонов. Следующим фактором может быть протективное действие ИФР-1, который был значимо выше у пациенток как подросткового (р=0,05), так и репродуктивного возраста (р=0,009) в отличие от выявляемого снижения концентрации ИФР-1 у пациентов с MC [Conti Е. et al., 2004].

Второй путь - с массивным повреждением ß-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению секреции инсулина и к гипергликемии. Этот путь ведет к формированию осложнений как на капиллярном уровне, так и в крупных сосудах. У женщин репродуктивного возраста этот путь нарушений встречается чаще, и многие из них уже имеют «скрытый» СД под маской совокупности метаболических нарушений, объединенных понятием MC.

Таким образом, метаболический синдром у лиц женского пола в подростковом и репродуктивном возрасте имеет в основном скрытое течение, но закладывает основы будущего неблагополучия во всех системах организма (сердечно-сосудистой, эндокринной, репродуктивной и др.) и представляет основу для прогрессирования ГИ с последующим снижением секреции инсулина и формированию СД 2-го типа. Атеросклеротические изменения сосудов развиваются медленнее вследствие протективного действия женских половых гормонов и повышенного уровня ИФР-1, и в репродуктивном возрасте реже приводят к возникновению заболеваний сердечно-сосудистой системы.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Рис. 11. Основные пути развития МС у лиц женского пола (непрерывный треугольник - подростковый возраст, прерывистый треугольник - репродуктивный возраст).

ВЫВОДЫ

1. Среди лиц женского пола, обращающихся за медицинской помощью и имеющих признаки метаболического синдрома, данный симптомокомплекс встречается в 17% случаев (у лиц подросткового возраста - в 15% случаев, у лиц репродуктивного возраста - в 18% случаев). Для подросткового возраста более информативными являются модифицированные критерии IDF (2005) по которым частота встречаемости метаболического синдрома составила 58%. Для репродуктивного возраста более информативными являются критерии ААСЕ (2002) и модифицированные критерии IDF (2005) по которым частота встречаемости метаболического синдрома в обследуемой популяции составила 72% и 78%, соответственно.

2. Частота встречаемости полного метаболического синдрома с учетом возрастных и региональных особенностей в исследуемой популяции составила 41% у лиц женского пола подросткового возраста и 70% у лиц женского пола репродуктивного возраста, а частота встречаемости неполного метаболического синдрома — 59% и 30%, соответственно. У лиц женского пола подросткового возраста как полный, так и неполный вариант метаболического синдрома в большинстве случаев сопровождался дополнительными факторами риска (40% и 36%, соответственно). У лиц женского пола репродуктивного возраста чаще отмечается полный вариант МС с дополнительными факторами риска (62%).

3. Наиболее часто при метаболическом синдроме в подростковом возрасте отмечается базальная и постнагрузочная гиперинсулинемия (75% и 93%), ги-поадипонектинемия (81%), избыточная масса тела и ожирение (67%), гиперхо-лестеринемия (73%). В репродуктивном возрасте у лиц женского пола с метаболическим синдромом отмечаются те же нарушения, как и в подростковом возрасте — гиперинсулинемия, гипоадипонектинемия, избыточная масса тела и ожирение, а также гиперфибриногенемия (85%), гиперлептинемия (82%), ги-пертриглицеридемия (83%) в сочетании с гипоальфахолестеринемией (67%).

4. У лиц женского пола проявления метаболического синдрома (гиперхоле-стеринемия, гипоальфахолестеринемия, гиперинсулинемия и др.) могут присутствовать при нормальной массе тела и при гиноидном типе распределения жировой ткани. По сравнению с подростковым возрастом у женщин репродуктивного возраста нарастает как количество клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома (появляется артериальная гипертензия, гипертриг-лицеридемия, гиперфибриногенемия), так и степень их выраженности.

5. Патологическая масса тела плода при рождении (как патологически низкая, так и патологически высокая) у лиц женского пола может являться предиктором развития метаболического синдрома во взрослом возрасте. Патологически высокая масса тела плода при рождении может являться предиктором развития в будущем сахарного диабета 2-го типа, в то время как патологически низкая масса тела плода при рождении, способствует развитию ожирения в составе метаболического синдрома.

6. У лиц женского пола с нормальной массой тела метаболический синдром сопровождается абсолютной и относительной гиполептинемией. Пониженный уровень лептина не способствует развитию метаболического синдрома, но мо-

жет участвовать в патогенезе репродуктивных нарушений. Абсолютная и относительная гиперлептинемия у лиц женского пола с избыточной массой тела и ожиреннем взаимосвязана со всеми компонентами метаболического синдрома и может участвовать в патогенезе гормонально-метаболических нарушений.

7. У лиц женского пола репродуктивного возраста с метаболическим синдромом повышенный уровень ИФР-1 проявляет компенсаторно-протективные свойства в отношении сердечно-сосудистой системы и патологические свойства относительно углеводного обмена. Повышенный уровень ТОТ-а участвует в патогенезе метаболического синдрома вне зависимости от массы тела, в то время как роль лептина и адипонектина проявляется при избыточной массе тела и ожирении.

8. Для пациенток с метаболическим синдромом как подросткового (в 48% случаев), так и репродуктивного возраста (в 63% случаев) характерен периме-нопаузальный тип строения и фиброз железистой ткани молочных желез, диагностируемый при ультразвуковом исследовании. Высокая частота выявления ультразвуковых маркеров пролиферации (15% лиц подросткового возраста и 25% лиц репродуктивного возраста) может быть связана с хронической гипе-ринсулинемией, формирующей группу риска по возникновению онкологических заболеваний.

9. Мультифолликулярная структура яичников (19% лиц подросткового возраста и 10% лиц репродуктивного возраста) и поликистозная структура яичников (30% и 46%, соответственно) может быть одним из компонентов метаболического синдрома у лиц женского пола. По сравнению с мультифолликулярной структурой, при поликистозном изменении структуры яичников отмечаются увеличение количества и степени выраженности проявлений МС - базальная и постнагрузочная гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, гипоальфахоле-стеринемия, гиперлептинемия, снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, фиброзные изменения структуры молочных желез.

10. Из показателей гиперандрогении уровень глобулина, связывающего половые гормоны, наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений у лиц женского пола с метаболическим синдромом. Снижение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (у 80% пациенток подросткового возраста и 88% репродуктивного возраста), не зависело от ожирения и содержания половых гормонов, а было взаимосвязано с инсулино-резистентностью и пшеринсулинемией.

11.У лиц репродуктивного возраста метаболический синдром сопровождается структурно-функциональными изменениями геометрии левого желудочка по типу концентрической гипертрофии (41%) и нарушением диастолической функции миокарда (38%). Кроме составляющих метаболического синдрома (гиперинсулинемии, артериальной гипертензии и др.), концентрическая гипертрофия миокарда может быть обусловлена низким уровнем адипонектина, который способствует ремоделированию кардиомиоцитов и высоким уровнем ИФР-1, который может действовать в качестве ростового фактора.

12.У женщин репродуктивного возраста гиперинсулинемия приводит к прогрессивному снижению секреции инсулина и формированию «скрытого» сахарного диабета под маской метаболического синдрома. Атеросклеротические изменения сосудов развиваются медленнее вследствие протективного действия женских половых гормонов и в репродуктивном возрасте реже приводят к возникновению заболеваний сердечно-сосудистой системы. С целью диагностики ранних отклонений, приводящих к развитию СД 2-го типа и атеросклеротиче-ских заболеваний, целесообразно использовать разработанную нами программу обследования пациенток на предмет наличия у них метаболических и гормональных нарушений уже в подростковом и репродуктивном возрасте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста для диагностики метаболического синдрома необходимо использовать модифицированные критерии IDF (2005), а также применять программу обследования и критерии метаболического синдрома, полученные в настоящей работе.

2. При наличии любых признаков метаболического синдрома у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста диагностику метаболического синдрома необходимо проводить даже при нормальной массе тела и при гипоидном типе распределения жировой ткани.

3. При наличии в анамнезе жизни патологической массы тела при рождении, вследствие врожденной склонности к нарушению углеводного обмена профилактика метаболического синдрома должна начинаться еще в раннем детском возрасте и включать меры по изменению образа жизни и характера питания. При наличии в семейном анамнезе нарушений углеводного обмена у родственников своевременную диагностику и профилактику метаболического синдрома необходимо начинать уже в подростковом возрасте.

4. В случае отсутствия гипсринсулинемии при метаболическом синдроме у лиц женского пола, необходимо определять содержание в крови уровня ИФР-1.

5. У пациенток с одним и более дополнительными факторами риска, но не имеющих полной клинико-лабораторной картины, ранняя диагностика метаболического синдрома должна проводиться с помощью теста толерантности к глюкозе с одновременным определением уровня инсулина.

6. При выявлении проявлений метаболического синдрома у лиц женского пола старше 15 лет, рекомендуется регулярно проходить тщательный ультразвуковой мониторинг репродуктивной системы (органы малого таза и молочные железы) для профилактики онкологических заболеваний репродуктивной системы. Необходимы консультации с онкологом, гинекологом, маммологом.

7. При обнаружении у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста перименопаузалыюго типа строения молочных желез и/или преобладания фиброзного компонента в структуре железистой ткани, целесообразно проведение обследования на предмет наличия у них гормональных нарушений, характерных для метаболического синдрома.

8. Для оценки степени выраженности метаболических нарушений наиболее информативно в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла проводить определение уровня глобулина, связывающего половые гормоны.

9. Снижение общего времени физической нагрузки, патологическое повышение артериального давления на высоте нагрузочной пробы, увеличение длительности восстановления АД после физической нагрузки взаимосвязаны со многими проявлениями метаболического синдрома и могут свидетельствовать о раннем нарушении функционального состояния сердечно-сосудистой системы. При выявлении концентрической гипертрофии миокарда у лиц женского пола репродуктивного возраста целесообразным является проведение обследования на предмет наличия у них метаболических и гормональных нарушений, характерных для метаболического синдрома.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Беляков H.A. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников. Часть I. Исторические данные, распространенность, терминология и классификация, клеточные и молекулярные механизмы, клинические признаки и диагностические критерии / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. // Эфферентная терапия. - 2002. - Т. 8, № 2. - С. 3-11.

2. Беляков H.A. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников. Часть II. Патогенез, роль гиперинсулинемии и гиперандрогенемии, генетическая взаимосвязь / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. // Эфферентная терапия. - 2002. -Т. 8, № 3. - С. 16-29.

3. Беляков H.A. Ишемические изменения миокарда при метаболическом синдроме по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Великанова Л.И. // Вестник аритмологии. - 2000. -№.16. -С. 28-31.

4. Беляков H.A. Синдром поликистозных яичников как фактор риска сосудистых, метаболических и гинекологических заболеваний / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т. 3, Ks 2. - С. 19-35.

5. Беляков H.A. Метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Великанова Л.И., Серебрякова И.П., Чубкин И.В. // Медицинский академический журнал. — 2005. - Т. 5, № 1. - С. 74-87.

6. Беляков H.A. Метаболические и гормональные нарушения при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Великанова Л.И., Чубкин И.В. // Российский семейный врач. - 2005. - Т. 9, № 1. - С. 27-33.

7. Чубриева С.Ю. Роль лептина в развитии метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. // Медицинский академический журнал. - 2006. - Т. 6, № 4. - С. 88-98.

8. Беляков H.A. Метаболический синдром и атеросклероз / Беляков H.A., Чубриева С.Ю. // Медицинский академический журнал. - 2007. -Т. 7, № 1.-С. 45-60.

9. Чубриева С.Ю. Метаболический синдром у девушек-подростков / Чубрие-ва С.Ю., Беляков H.A., Глухов Н.В., Чубкин И.В. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. LVI, Вып. 3. - С. 3-13.

Ю.Чубриева С.Ю. Метаболический синдром и его диагностические критерии / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Чубкин И.В. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 2(18). - С. 128-133.

11 .Чубриева С.Ю. Жировая ткань как эндокринный орган (Обзор литературы) / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик A.M. // Вестник С-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. - 2008. - Вып. 1. - С. 32-43.

12.Беляков H.A. Сахарный диабет как основной компонент патогенеза метаболического синдрома / Беляков H.A., Чубриева С.Ю. // Медицинский академический журнал. - 2008. - Т. 8, № iс. 116 -127.

13.Глухов Н.В. Заболевания, ассоциированные с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом / Глухов Н.В., Чубриева С.Ю., Беляков H.A. // Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 17-19.

14.Беляков H.A. Метаболический синдром у девушек в период полового созревания / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Чубкин И.В. // Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 4-6.

15.Чубриева С.Ю. Диагностические критерии метаболического синдрома у женщин // Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 63-69. 16.Беляков H.A. Роль лептина в патогенезе синдрома поликистозных яичников и метаболического синдрома у женщин / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Чубкин И.В. // Клиническая патофизиология. - 2005. - Т. 2, № 1. - С. 73-80.

17.Чубриева С.Ю. Диагностические критерии метаболического синдрома / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. // Российский семейный врач. - 2007. - Т. 11, № 1. - С. 4-9.

18.Беляков H.A. Метаболический синдром и синдром поликистозных яичников / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. // Доводы и практика: Тезисы докл. Французско-Российского конгресса семейных врачей. - Санкт-Петербург, 29-31 января 2005 г. - С. 7-8.

19.Беляков H.A. Дислипидемия при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / Беляков H.A., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва, 30 окт. - 02 ноября 2006 г. - С. 617.

20.Глухов Н.В. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / Глухов Н.В., Чубриева С.Ю., Беляков H.A. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. -Москва, 30 октября - 02 ноября 2006 г. - С. 577.

21.Глухов Н.В. Преждевременное адренархе в анамнезе как ранний признак ин-сулинорезистентности и предвестник развития синдрома поликистозных яичников и метаболического синдрома / Глухов Н.В., Чубриева С.Ю., Великано-ва Л.И., Серебрякова И.П., Чубкин И.В. // Метаболический синдром у женщин:

Материалы науч. конф. - Санкт-Петербург, 05-06 октября 2006 г. / Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 91.

22.Чубриева С.Ю. Влияние метаболических нарушений на уровень лютеинизи-рующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза при синдроме по-ликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Великанова Л.И., Серебрякова И.П., Чубкин И.В. // Метаболический синдром у женщин: Материалы науч. конф. - Санкт-Петербург, 05-06 октября 2006 г. / Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 105. 23.Чубриева С.Ю. Уровень лсптина при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста в зависимости от наличия ожирения / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Великанова Л.И., Серебрякова И.П., Чубкин И.В. // Метаболический синдром у женщин: Материалы науч. конф.- Санкт-Петербург, 05-06 октября 2006 г. / Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 106. 24.Глухов Н.В. Сниженная масса тела при рождении как предиктор склонности к развитию метаболических нарушений у женщин с синдромом поликистозных яичников / Глухов Н.В., Чубриева С.Ю., Великанова Л.И., Серебрякова И.П., Чубкин И.В. // Метаболический синдром у женщин: Материалы науч. конф. — Санкт-Петербург, 05-06 октября 2006 г. / Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, № 1,-С. 91-92.

25.Чубриева С.Ю. Роль наследственной предрасположенности в развитии метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Великанова Л.И., Серебрякова И.П., Чубкин И.В. // Метаболический синдром у женщин: Материалы науч. конф. - Санкт-Петербург, 05-06 октября 2006 г. / Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 106. 26.Глухов Н.В. Андрогенное лобно-теменное облысение как характерное клиническое проявление метаболического синдрома у женщин с синдромом поликистозных яичников / Глухов Н.В., Чубриева С.Ю., Великанова Л.И., Серебрякова И.П., Чубкин И.В. // Метаболический синдром у женщин: Материалы науч. конф. — Санкт-Петербург, 05-06 октября 2006 г. / Эфферентная терапия. -2007.-Т. 13,№ 1,-С. 90-91.

27.Чубриева С.Ю. Эхографические маркеры метаболического синдрома у девушек в возрастном периоде 15-21 год / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Чубкин И.В. // Невский Радиологический Форум «Новые горизонты»: Сб. науч. трудов. - Санкт-Петербург, 07-10 апреля 2007 г. - «ЭЛБИ-СПб», 2007. - С. 642-643.

28.Глухов Н.В. Влияние диеты на метаболические показатели при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / Глухов Н.В., Чубриева С.Ю., Чубкин И.В. // Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания: Материалы Рос. науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 14-16 ноября 2007 г. / Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 2(18). - С. 168. 29.Чубриева С.Ю. Влияние малоподвижного образа жизни на метаболические показатели при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Чубкин И.В. // Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания:

Материалы Рос. науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург, 14-16 ноября 2007 г. / Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 2(18). - С. 169. ЗО.Чубриева С.Ю. Патологическая масса тела при рождении как предиктор развития метаболических нарушений у лиц женского пола подросткового возраста / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Чубкин И.В. // Здоровье семьи — XXI век, Онкология - XXI век: Материалы XII международной науч. конф. и III международной науч. онкологич. конф. - г.Эйлат, Израиль, 29 апреля - 07 мая 2008 года. - Пермь: Изд-во ПОНИЦАА, 2008. - С. 393-394.

31 .Gloukhov N. V. Sex hormone-binding globulin levels in women of reproductive age with polycystic ovary syndrome / Gloukhov N.V., Tchoubrieva S.Yu., Belya-kov N.A. // Abstracts of the 51'1 International Congress of Pathophysiology, June 28 -July 1, 2006, Beijing, China / Chinese Journal of Pathophysiology. - 2006. - Vol. 22, № 13.-P. 284-285.

32.Tchoubrieva S.Yu. Leptin levels in lean and obese women of reproductive age with polycystic ovary syndrome / Tchoubrieva S.Yu., Gloukhov N.V., Belya-kov N.A. // Abstracts of the 5lh International Congress of Pathophysiology, June 28 -July 1, 2006, Beijing, China / Chinese Journal of Pathophysiology. - 2006. - Vol. 22, № 13.-P. 300.

33.Belyakov N.A. Dyslipidemia in women of reproductive age with polycystic ovary syndrome / Belyakov N.A., Tchoubrieva S.Yu., Gloukhov N.V. // Abstracts of the 5th International Congress of Pathophysiology, June 28 - July 1, 2006, Beijing, China / Chinese Journal of Pathophysiology. - 2006. - Vol. 22, № 13. - P. 12-13.

34.Беляков H.A., СеидоваГ.Б., Чубриева С.Ю., Глухов H.B. Метаболический синдром у женщин. — СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. - 440 с.

35.Беляков Н.А. Метаболический синдром / Беляков Н.А., Чубриева С.Ю. // Гл. 3 в руководстве для врачей: «Ожирение» под редакцией Н.А. Белякова, В.И. Мазурова - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003. - С. 96-116.

36.Беляков Н.А. Лечение метаболического синдрома / Беляков Н.А., Чубриева С.Ю. // Гл. 7 в руководстве для врачей: «Ожирение» под редакцией Н.А. Белякова, В.И. Мазурова - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003. - С. 219-231.

37.Беляков Н.А. Пищевые добавки и природные энтеросорбенты / Беляков Н.А., Чубриева С.Ю. // Гл. 9 в руководстве для врачей: «Ожирение» под редакцией Н.А. Белякова, В.И. Мазурова - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003.-С. 301-317.

38.Чубриева С.Ю. Метаболический синдром (эпидемиология, патогенез, клиническая картина и диагностика) / Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. // Учебное пособие - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2006. - 68 с.

39.Глухов Н.В. Ультразвуковое исследование яичников (эндокринная патология яичников и нарушения овуляции) / Глухов Н.В., Чубриева С.Ю. // Учебно-метод. пособие. - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2006. - 44 с. 40.Чубриева С.Ю. Частота встречаемости и особенности проявлений метаболического синдрома у девушек подросткового возраста / // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. LVIII, Вып. 1. - С. 16-21.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГИ - гиперинсулинемия

ГИС - глюкозо-инсулиновое соотношение

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста -1

КДР, КДО н ИКДО - конечные диастолические размер, объем и индекс

КСР, КСО и ИКСО - конечные систолические размер, объем и индекс

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОК - минутный объем кровообращения

MC - метаболический синдром

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТС - относительная толщина стенок

САД и ДАД - систолическое и диастолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СИ - сердечный индекс

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ -триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ФР - факторы риска

ХС ЛПВП - холестерин липопротеиды высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеиды низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеиды очень низкой плотности

ААСЕ - Американская ассоциация клинических эндокринологов

ATP III - Американские клинические рекомендации по лечению взрослых

EGIR - Европейская группа по изучению инсулинорезистентности

HOMAIR - гомеостатический индекс инсулинорезистентности

IDF - Международная федерация диабетологов

TNF-a - фактор некроза опухоли-а

Лицензия ЛР № 020593 от 07.08.97

Подписано в печать 07.04.2009. Формат 60x84/16. Печать цифровая. Усл. печ. л. 2,0. Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 100. Заказ 4250Ь.

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в Цифровом типографском центре Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29. Тел.: (812) 550-40-14 Тел./факс: (812) 297-57-76

Актуальность проблемы. Метаболический синдром (МС), как сочетание факторов риска (ФР) развития атеросклероза и сахарного диабета (СД) 2-го типа со всеми характерными проявлениями данных заболеваний, в последнее время* активно изучается с целью определения прогностических факторов развития данных заболеваний и разработки методов их ранней диагностики. Клинические проявления атеросклероза и СД 2-го типа появляются на поздней стадии развития, что затрудняет проведение эффективного лечения и профилактику осложнений. Таким образом, МС, протекающий латентно в течение длительного времени, может являться ранней стадией развития атеросклероза и СД 2-го типа, что и определяет необходимость его изучения.

До настоящего момента этиология МС остается до конца не установленной. Впервые на VI- Съезде Международной федерации диабетологов К. Jahnke и соавт. (1967) использовали в докладе понятие-«метаболический синдром», включая в него ассоциацию ожирения, нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемии (ГИ), повышенного уровня свободных жирных кислот и триглицеридов (ТГ). Было предпринято несколько попыток разработки диагностических критериев МС, в частности, критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1999), критерии Европейской группы по изучению инсулинорезистентности (EGIR, 1999), критерии Американских клинических рекомендаций по лечению взрослых (NCEP-ATP III, 2001),, критерии Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ, 2002) и Международной федерации диабетологов (IDF, 2005). Все имеющиеся критерии не в полной мере удовлетворяют специалистов в определении понятия МС, отсутствуют нормативы в отношении метаболических и гормональных показателей, как среди всей популяции жителей России, так, и в частности, среди североевропейской этнической группы. В критериях IDF (2005) для каждой этнической группы уже устанавливаются определенные пороговые значения окружности талии. Однако этническая и возрастная вариабельность уровня липидов и липопротеидов крови все еще не учитывается. Тем не менее, в Декларации IDF (2005) особо подчеркивается актуальность исследования проявлений метаболического синдрома в различных этнических группах по всему миру с целью дальнейшего дополнения и уточнения критериев МС.

До недавнего времени МС считался уделом лиц среднего и старшего возраста, но в настоящее время встречается у 4,0—10,2% подростков, а среди лиц с ожирением - у 30% [Goldfarb В., 2005; Jolliffe C.J., Janssen I., 2007]. Распространенность МС у женщин репродуктивного возраста, по различным критериям составляет от 6% до 35% [Cook S. et al., 2003; Dekker J.M. et al., 2005]. Сочетание инсулинорезистентности (ИР), ГИ, абдоминального ожирения, артериальной гипертензии (АГ), нарушения липидного и пуринового обменов могут оказать отрицательное влияние на состояние как общего, так и репродуктивного здоровья женщины. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) также рассматривается ААСЕ (2002), как фактор риска развития МС. Так, у лиц женского пола подросткового возраста с СПКЯ даже при отсутствии ожирения отмечается НТГ [Palmert M.R. et al.,. 2002], что свидетельствует о возникновении метаболических нарушений с пубертатного периода. При СПКЯ, весьма распространенном в гинекологической практике (4-12% молодых женщин) [Azziz R. et al., 2004], выраженная ИР и ГИ могут приводить к тяжелой АГ, гирсутизму и ожирению, что напоминает «отягощенный» вариант так называемого «гипоталамического синдрома» [Строев Ю.И., 2003]. Обсуждается гипотеза о том, что гипоталамический синдром пубертатного периода представляет своего рода предболезнь или пубертатный дебют синдрома Камю (МС) и синдрома Лесного-Штейна-Левенталя (СПКЯ), так как два этих заболевания имеют патогенетически много общего [Строев Ю.И., Чурилов Л.П., 2004]. Таким образом, широкая распространенность МС и ведущая роль в патогенезе развития ожирения, АГ, СД 2-го типа, ишемической болезни сердца (ИБС) требуют внимания врачей разных специальностей с целью раннего выявления метаболических нарушений и предупреждения их последствий. Возможно, что между этими заболеваниями имеется патогенетическая общность, и с возрастом возможен переход «гипоталамического синдрома» в определенные формы СПКЯ или МС. *

В патогенезе МС играют роль целый ряд факторов, количество которых постоянно увеличивается. Так, наряду с понятием ИР было выдвинуто предположение о существовании селективной лептинорезистентности [Correia M.L.G. et al., 2002; Rahmouni К. et al., 2002]. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), может служить предиктором количества компонентов МС у женщин репродуктивного возраста [Hajamor S. et al., 2003]. Низкий уровень ГСПГ ассоциируется с ИР, ГИ и НТГ [Sherif К. et al., 1998], с ожирением, высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) [Tchernof A. et al., 1999] и является предиктором развития СД 2-го типа. Уровень лептина и ГСПГ, взаимосвязаны с большинством метаболических проявлений у женщин с СПКЯ, а ГСПГ, наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений в составе синдрома ИР [Беляков Н.А. и др., 2005].

Причиной развития ИР в периферических тканях, кроме лептина, могут являться и другие «адипоцитокины», такие как фактор некроза опухоли-а (TNF-а), ингибитор-1 активатора плазминогена, интерлейкины-6 и-8, адипонектин и др. Гипоадипонектинемия вместе с увеличением TNF-a, связанные с висцеральным ожирением, могут быть основным фоном сосудистых нарушений, а также метаболических расстройств, включая1 ИР, которые входят в состав МС [Matsuzawa Y. et al., 2003].

При МС и СД у пациентов отмечено снижение уровня-инсулиноподобного фактора роста -1 (ИФР-I) [Gomez J.M. et al., 2003; Sandhu M.S. et al., 2002]. При этом определена способность ИФР-I улучшать тканевую чувствительность к инсулину и непосредственно ингибировать секрецию инсулина [З-клетками поджелудочной железы. Установлено, что ИФР-I является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Conti Е et al., 2004], и поэтому определение данного показателя у пациенток с метаболическими нарушениями имеет важное значение в отношении прогноза и исходов МС.

Таким образом, изучение особенностей клинических проявлений, диагностики и патогенеза МС и ассоциированных с ним заболеваний с использованием современных методов, доступных здравоохранению, является важным аспектом, определяющим прогноз и профилактику осложнений синдрома. Разработка и совместное использование клинических, лабораторных, функциональных и ультразвуковых диагностических критериев МС позволит улучшить диагностику метаболических нарушений и усовершенствовать диагностику заболеваний, ассоциированных с МС, и представляет собой актуальное научное направление, имеющее большое практическое значение.

Цель исследования

Выявить частоту встречаемости, изучить особенности клинических проявлений и основных звеньев патогенеза метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста, а также разработать программу и критерии ранней диагностики.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости метаболического синдрома и его компонентов у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста.

2. Исследовать выраженность гормональных и метаболических нарушений (липидного, углеводного, пуринового обмена) в зависимости от массы тела, типа распределения жировой ткани, наличия или отсутствия гиперандрогении.

3. Изучить взаимосвязь уровня инсулина, инсулиноподобного фактора роста-1, лептина, адипонектина, глобулина, связывающего половые гормоны, и фактора некроза опухоли-ос с проявлениями метаболического синдрома и их роль в патогенезе инсулинорезистентности.

4. Выявить особенности отклонений со стороны репродуктивной системы при-метаболическом синдроме у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста, в том числе роль патологической массы тела плода при рождении как предиктора развития метаболического синдрома во взрослом возрасте.

5. Исследовать особенности проявлений метаболического синдрома со стороны сердечно-сосудистой системы, их связь с механизмами развития атеросклероза и роль в этом процессе гормонов жировой ткани.

6. Изучить структурно-функциональное ремоделирование миокарда левого желудочка у женщин репродуктивного возраста с метаболическими, гемодинамическими и гормональными нарушениями.

7. Оценить возрастную вариабельность проявлений метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний, в соответствии с этим разработать программу ранней диагностики наиболее распространённых вариантов метаболического синдрома.

Научная новизна

Установлена частота встречаемости метаболического синдрома и его компонентов по различным критериям - ВОЗ (1999), ВОЗ мод., ATP III (2001), IDF (2005), модифицированным критериям IDF с поправками на пол, возраст, процентильные значения для уровня АД, липидного спектра крови и показателей абдоминального ожирения, а также критериям метаболического синдрома на основе полученных данных у лиц женского пола. Впервые определены референтные значения компонентов, входящих в состав метаболического синдрома для лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста.

Определены механизмы участия инсулина, лептина, адипонектина, глобулина, связывающего половые гормоны, и фактора некроза опухоли-ос в патогенезе метаболического синдрома. Впервые установлено, что сниженный уровень адипонектина и глобулина, связывающего половые гормоны могут являться дополнительными компонентами метаболического синдрома у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста.

Впервые выявлена компенсаторно-протективная роль повышенного уровня ИФР-1 в отношении сердечно-сосудистой системы и патологические свойства относительно углеводного обмена у лиц женского пола репродуктивного возраста с метаболическим синдромом.

Установлены особенности клинических проявлений, диагностики и патогенеза метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний у девушек-подростков и женщин репродуктивного возраста при нормальной массе тела и ожирении, а также при андроидном и гиноидном типе распределения жировой ткани. Выявлено, что метаболический синдром может отмечаться при нормальной массе тела и при гиноидном типе распределения жировой ткани.

Доказано влияние метаболических и гормональных нарушений на состояние сердечно-сосудистой системы. Установлено, что при метаболическом синдроме уже в раннем репродуктивном возрасте возможны структурно-функциональные изменения геометрии левого желудочка, которые развиваются по пути неблагоприятного варианта — концентрической гипертрофии миокарда.

Определено влияние метаболических и гормональных нарушений на состояние репродуктивной системы, в результате чего было показано, для лиц женского пола с метаболическим синдромом характерен перименопаузальный тип строения молочных желез. Установлено, что патологическая масса тела плода при рождении может являться предиктором метаболического синдрома.

Оценена возрастная вариабельность проявлений метаболического синдрома, разработана программа ранней диагностики метаболического синдрома в зависимости от возраста, что позволит проводить профилактику заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом.

Практическая значимость

Установлена необходимость обязательного обследования всех пациенток с метаболическим синдромом на предмет наличия у них резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, уровня гормонов жировой ткани и связанных с ними метаболических и структурно-функциональных нарушений, которые могут привести к более раннему развитию СД 2-го типа и атеросклеротических заболеваний уже в подростковом и раннем репродуктивном возрасте.

Доказана целесообразность определения уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в качестве показателя уровня свободных андрогенов и выраженности метаболических нарушений с диагностической целью.

Определена необходимость тщательного исследования репродуктивной системы у пациенток, имеющих проявления метаболического синдрома, на предмет наличия мультифолликулярной и поликистозной структуры яичников, перименопаузального типа молочных желез, маркеров пролиферативных (неопластических) процессов.

Показано, что учет массы тела при рождении в анамнезе жизни позволяет выделить среди лиц женского пола группу риска по развитию метаболического синдрома.

Выявлена целесообразность определения уровня инсулиноподобного фактора роста — I в качестве предиктора заболеваний сердечно-сосудистой системы и его роль в нарушении углеводного обмена.

Установлено, что исследование сердечно-сосудистой системы при метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста позволяет своевременно выявить прогностически неблагоприятные структурно-функциональные изменения геометрии левого желудочка по типу концентрической гипертрофии и нарушение диастолической функции миокарда.

Доказано, что выявленные взаимосвязи между показателями метаболического синдрома и адипоцитокинами позволяют использовать цитокиновый профиль для дополнительной оценки степени метаболических, гормональных и структурно-функциональных нарушений в составе метаболического синдрома.

Положения, выносимые на защиту

1. Для диагностики метаболического синдрома в подростковом возрасте наиболее информативными являются модифицированные критерии IDF (2005), в репродуктивном возрасте - критерии ААСЕ (2002) и модифицированные критерии IDF (2005). При диагностике метаболического синдрома необходимо также учитывать возрастные и региональные особенности клинико-лабораторных показателей исследуемой популяции.

2. У лиц женского пола проявления метаболического синдрома могут присутствовать не только при ожирении и абдоминальном типе распределения жировой ткани, но и при нормальной массе тела и гиноидном типе распределения жировой ткани. По сравнению с подростковым возрастом у женщин репродуктивного возраста нарастает как количество клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома, так и степень их выраженности. Из показателей гиперандрогении уровень глобулина, связывающего половые гормоны, наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений у лиц женского пола с метаболическим синдромом.

3. В анамнезе жизни у лиц женского пола с метаболическим синдромом отмечается патологическая масса тела при рождении. Патологически высокая масса тела плода при рождении является предиктором развития в будущем СД 2-го типа, в то время как патологически низкая масса тела плода при рождении способствует развитию ожирения в составе МС.

4. Механизмы участия лептина в патогенезе метаболического синдрома должны рассматриваться в зависимости от массы тела. Абсолютная и относительная гиполептинемия не способствует развитию метаболического синдрома, но может участвовать в патогенезе репродуктивных нарушений. Гиперлептинемия у лиц женского пола с избыточной массой тела и ожирением может участвовать в патогенезе гормонально-метаболических нарушений.

5. Для пациенток с метаболическим синдромом как подросткового, так и репродуктивного возраста характерен перименопаузальный тип строения и фиброз железистой ткани молочных желез. Высокая частота выявления ультразвуковых маркеров пролиферативных процессов у лиц женского пола может быть связана с хронической гиперинсулинемией, формирующей группу риска по возникновению онкологических заболеваний.

6. Гемодинамические, метаболические и гормональные нарушения принимают участие в формировании структурно-функционального ремоделирования миокарда левого желудочка. Доминирующим типом ремоделирования у женщин репродуктивного возраста является концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка.

7. При метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста более выражены нарушения углеводного обмена, чем атеросклеротические изменения сосудов, вследствие протективного действия женских половых гормонов и компенсаторно-повышенного уровня ИФР-1.

Личный вклад автора в получение результатов

Личное участие автора выразилось в предложении основной' идеи исследования, выработке методологии и методов его выполнения. Автором непосредственно проводился отбор пациентов для включения в исследование. Автор принимала непосредственное участие в процессе клинического, функционального и ультразвукового исследования, а также произвела статистическую обработку и анализ всего клинического материала, разработала программу обследования и критерии диагностики метаболического синдрома.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2002), Французско-Российском конгрессе семейных врачей «Доводы и практика» (Санкт-Петербург, 2005), научно-практической конференции «Ожирение» (Санкт-Петербург, 2005), на 5-м Международном конгрессе патофизиологов (Пекин, 2006), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006), на научной конференции «Метаболический синдром у женщин» (Санкт-Петербург, 2006), научной сессии общего собрания Северо-западного отделения РАМН

Фундаментальные прикладные исследования в области атеросклероза» (Санкт-Петербург, 2006), Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (Санкт-Петербург, 2007), Российско-Японском международном медицинском семинаре «Профилактика заболеваний, связанных с образом жизни. Меры, применяемые в России и Японии» (Санкт-Петербург, 2007), Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» (Санкт-Петербург, 2007), Международной научно-практической конференции «Эндокринная патология в возрастном аспекте» (Харьков, 2007), научной сессии общего собрания Северо-западного отделения РАМН «Актуальные проблемы эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2007), на XII международной научной конференции и III международной научной онкологической конференции «Здоровье семьи — XXI век, Онкология — XXI век» (г.Эйлат, Израиль, 2008).

Основные положения диссертации опубликованы в 40 печатных работах, 12 из которых - в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 1 монография, 3 главы в монографии, 2 учебно-методических пособия.

Реализация и внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в учебную работу кафедры клинической физиологии и функциональной диагностики, используются в диагностических исследованиях отделения функциональной диагностики и лаборатории гормональных исследований, отделения терапии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», отделения ультразвуковой диагностики СПБ ГУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)», женской консультации и отделения ультразвуковой диагностики МУЗ «Гатчинская центральная районная клиническая больница».

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 420 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 57 отечественных и 334 зарубежных источников. Работа содержит 35 таблиц, 9 схем, иллюстрирована 35 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Среди лиц женского пола, обращающихся за медицинской помощью и имеющих признаки метаболического синдрома, данный симптомокомплекс встречается в 17% случаев (у лиц подросткового возраста - в 15% случаев, у лиц репродуктивного возраста — в 18% случаев). Для подросткового возраста более информативными являются модифицированные критерии IDF (2005) по которым частота встречаемости метаболического синдрома составила 58%. Для репродуктивного возраста более информативными являются критерии ААСЕ (2002) и модифицированные критерии IDF (2005) по которым частота встречаемости метаболического синдрома в обследуемой популяции составила 72% и 78%, соответственно.

2. Частота встречаемости полного метаболического синдрома с учетом возрастных и региональных особенностей в исследуемой популяции составила 41% у лиц женского пола подросткового возраста и 70% у лиц женского пола репродуктивного возраста, а частота встречаемости неполного метаболического синдрома — 59% и 30%, соответственно. У лиц женского пола подросткового возраста как полный, так и неполный вариант метаболического синдрома в большинстве случаев сопровождался дополнительными факторами риска (40% и 36%, соответственно). У лиц женского пола репродуктивного возраста чаще отмечается полный вариант МС с дополнительными факторами риска (62%).

3. Наиболее часто при метаболическом синдроме в подростковом возрасте отмечается базальная и постнагрузочная гиперинсулинемия (75% и 93%), гипоадипонектинемия (81%), избыточная масса тела и ожирение (67%), гиперхолестеринемия (73%). В репродуктивном возрасте у лиц женского пола с метаболическим синдромом отмечаются те же нарушения, как и в подростковом возрасте — гиперинсулинемия, гипоадипонектинемия, избыточная масса тела и ожирение, а также гиперфибриногенемия (85%), гиперлептинемия (82%), гипертриглицеридемия (83%) в сочетании с гипоальфахолестеринемией (67%).

4. У лиц женского пола проявления метаболического синдрома (гиперхолестеринемия, гипоальфахолестеринемия, гиперинсулинемия и др.) могут присутствовать при нормальной массе тела и при гиноидном типе распределения жировой ткани. По сравнению с подростковым возрастом у женщин репродуктивного возраста нарастает как количество клиниколабораторных проявлений метаболического синдрома (появляется артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, гиперфибриногенемия), так и степень их выраженности.

5. Патологическая масса тела плода при рождении (как патологически низкая, так и патологически высокая) у лиц женского пола может являться предиктором развития метаболического синдрома во взрослом возрасте. Патологически высокая масса тела плода при рождении может являться предиктором развития в будущем сахарного диабета 2-го типа, в то время как патологически низкая масса тела плода при рождении, способствует развитию ожирения в составе метаболического синдрома.

6. У лиц женского пола с нормальной массой тела метаболический синдром сопровождается абсолютной и относительной гиполептинемией. Пониженный уровень лептина не способствует развитию метаболического синдрома, но может участвовать в патогенезе репродуктивных нарушений. Абсолютная и относительная гиперлептинемия у лиц женского пола с избыточной массой тела и ожирением взаимосвязана со всеми компонентами метаболического синдрома и может участвовать в патогенезе гормонально-метаболических нарушений.

7. У лиц женского пола репродуктивного возраста с метаболическим синдромом повышенный уровень ИФР-1 проявляет компенсаторно-протективные свойства в отношении сердечно-сосудистой системы и патологические свойства относительно углеводного обмена. Повышенный уровень TNF-a участвует в патогенезе метаболического синдрома вне зависимости от массы тела, в то время как роль лептина и адипонектина проявляется при избыточной массе тела и ожирении.

8. Для пациенток с метаболическим синдромом как подросткового (в 48% случаев), так и репродуктивного возраста (в 63% случаев) характерен перименопаузальный тип строения и фиброз железистой ткани молочных желез, диагностируемый при ультразвуковом исследовании. Высокая частота выявления ультразвуковых маркеров пролиферации (15% лиц подросткового возраста и 25% лиц репродуктивного возраста) может быть связана с хронической гиперинсулинемией, формирующей группу риска по возникновению онкологических заболеваний.

9. Мультифолликулярная структура яичников (19% лиц подросткового возраста и 10% лиц репродуктивного возраста) и поликистозная структура яичников (30% и 46%, соответственно) может быть одним из компонентов метаболического синдрома у лиц женского пола. По сравнению с мультифолликулярной структурой, при поликистозном изменении структуры яичников отмечаются увеличение количества и степени выраженности проявлений МС - базальная и постнагрузочная гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, гипоальфахолестеринемия, гиперлептинемия, снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, фиброзные изменения структуры молочных желез.

Ю.Из показателей гиперандрогении уровень глобулина, связывающего половые гормоны, наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений у лиц женского пола с метаболическим синдромом. Снижение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (у 80% пациенток подросткового возраста и 88% репродуктивного возраста), не зависело от ожирения и содержания половых гормонов, а было взаимосвязано с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.

11. У лиц репродуктивного возраста метаболический синдром сопровождается структурно-функциональными изменениями геометрии левого желудочка по типу концентрической гипертрофии (41%) и нарушением диастолической функции миокарда (38%). Кроме составляющих метаболического синдрома (гиперинсулинемии, артериальной гипертензии и др.), концентрическая гипертрофия миокарда может быть обусловлена низким уровнем адипонектина, который способствует ремоделированию кардиомиоцитов и высоким уровнем ИФР-1, который может действовать в качестве ростового фактора.

12.У женщин репродуктивного возраста гиперинсулинемия приводит к прогрессивному снижению секреции инсулина и формированию «скрытого» сахарного диабета под маской метаболического синдрома. Атеросклеротические изменения сосудов развиваются медленнее вследствие протективного действия женских половых гормонов и в репродуктивном возрасте реже приводят к возникновению заболеваний сердечно-сосудистой системы. С целью диагностики ранних отклонений, приводящих к развитию СД 2-го типа и атеросклеротических заболеваний, целесообразно использовать разработанную нами программу обследования пациенток на предмет наличия у них метаболических и гормональных нарушений уже в подростковом и репродуктивном возрасте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста для диагностики метаболического синдрома необходимо использовать модифицированные критерии IDF (2005), а также применять программу обследования и критерии метаболического синдрома, полученные в настоящей работе.

2. При наличии любых признаков метаболического синдрома у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста диагностику метаболического синдрома необходимо проводить даже при нормальной массе тела и при гиноидном типе распределения жировой ткани.

3. При наличии в анамнезе жизни патологической массы тела при рождении, вследствие врожденной склонности к нарушению углеводного обмена профилактика метаболического синдрома должна начинаться еще в раннем детском возрасте и включать меры по изменению образа жизни и характера питания. При наличии в семейном анамнезе нарушений углеводного обмена у родственников своевременную диагностику и профилактику метаболического синдрома необходимо начинать уже в подростковом возрасте.

4. В случае отсутствия гиперинсулинемии при метаболическом синдроме у лиц женского пола, необходимо определять содержание в крови уровня ИФР-1.

5. У пациенток с одним и более дополнительными факторами риска, но не имеющих полной клинико-лабораторной картины, ранняя диагностика метаболического синдрома должна проводиться с помощью теста толерантности к глюкозе с одновременным определением уровня инсулина.

6. При выявлении проявлений метаболического синдрома у лиц женского пола старше 15 лет, рекомендуется регулярно проходить тщательный ультразвуковой мониторинг репродуктивной системы (органы малого таза и молочные железы) для профилактики онкологических заболеваний репродуктивной системы. Необходимы консультации с онкологом, гинекологом, маммологом.

7. При обнаружении у лиц женского пола подросткового и репродуктивного возраста перименопаузального типа строения молочных желез и/или преобладания фиброзного компонента в структуре железистой ткани, целесообразно проведение обследования на предмет наличия у них гормональных нарушений, характерных для метаболического синдрома.

8. Для оценки степени выраженности метаболических нарушений наиболее информативно в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла проводить определение уровня глобулина, связывающего половые гормоны.

9. Снижение общего времени физической нагрузки, патологическое повышение артериального давления на высоте нагрузочной пробы, увеличение длительности восстановления АД после физической нагрузки взаимосвязаны со многими проявлениями метаболического синдрома и могут свидетельствовать о раннем нарушении функционального состояния сердечнососудистой системы. При выявлении концентрической гипертрофии миокарда у лиц женского пола репродуктивного возраста целесообразным является проведение обследования на предмет наличия у них метаболических и гормональных нарушений, характерных для метаболического синдрома.

387