Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Метаболический синдром у девушек подросткового возраста

На правах рукописи

ЧУБКИН Иван Викторович

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕВУШЕК ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ииЗ177532

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2007

003177532

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Беляков Николай Алексеевич

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Петрищев Николай Николаевич,

заведующий кафедрой патологической физиологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук, профессор Малахова Маргарита Яковлевна,

профессор кафедры клинической лабораторной диагностики Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени СМ Кирова»

Защита диссертации состоится « » 2007 г в « » часов на за-

седании диссертационного совета Д 208 089 02 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул Кирочная, д 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр , 1/82)

Автореферат разослан « »

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

2007 г

Г Н Горбунов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

В настоящее время проблема метаболического синдрома (МС) является чрезвычайно актуальной Количество больных метаболическим синдромом в два раза превышает число больных сахарным диабетом, при этом в ближайшие 20 лет ожидается увеличение частоты встречаемости МС на 50% [Appel S J et al, 2006] При МС риск развития коронарной болезни сердца и инсульта у женщин в два раза выше, чем без него [NcNeill А М et al, 2005] Несмотря на большое количество изысканий, проблема МС нуждается в дальнейшем исследовании Особенно интересен вопрос изучения нарушений обменных процессов у лиц женского пола, так как колебания гормонального фона на протяжении менструального цикла могут влиять на различные виды обмена [Беляков Н А и соавт, 2005]

Большинство эпидемиологических исследований распространенности МС включает только взрослых людей, хотя было установлено, что при наличии этого синдрома у родителей резко возрастает риск его развития у потомства, особенно в период полового созревания [Dietz W Н, 1998] Наличие маркеров МС при обследовании пациенток в период юности было отмечено в некоторых исследованиях [Gower В A et al, 1999, Ibanez L et al, 1998, Cook S et al, 2003] В последнее время были проведены исследования с целью установления региональных нормативов для выявления компонентов МС, учитывающих возраст, пол и массу тела пациента [Cook S et al, 2003, Goldfarb В , 2005, Jolliffe С J , 2007] В современной литературе мало исследований, посвященных выявлению метаболического синдрома у лиц женского пола в подростковом периоде, что обусловливает актуальность выбора данной популяционной группы для исследований

Распространенность метаболического синдрома в разных странах у пациенток в подростковом периоде, по данным разных зарубежных авторов, составляет от 4% до 10,2% [Cook S et al, 2003, Goldfarb В , 2005, Jolhffe С J , 2007] В России таких исследований ранее не проводилось Своевременное выявление в этой возрастной группе проявлений МС может способствовать улучшению состояния как общего, так и репродуктивного здоровья у девушек и женщин

Цель исследования

Определить особенности проявления и развития метаболического синдрома у девушек в возрастном периоде от 15 до 20 лет и оценить их значимость для улучшения ранней диагностики этого заболевания

Задачи исследования

1 У пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет определить частоту встречаемости различных вариантов МС

2 Оценить взаимосвязь концентрации инсулина и лептина с проявлениями метаболического синдрома у пациенток исследуемой группы

3 Исследовать особенности нарушений липидного обмена в развитии метаболического синдрома у пациенток исследуемой группы

4 Определить участие глобулина, связывающего половые гормоны, в патогенезе метаболического синдрома

5 Исследовать состояние молочных желез и яичников у пациенток с метаболическим синдромом

Научная новизна

В результате проведенного исследования впервые установлена частота встречаемости различных вариантов метаболического синдрома у пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет, выявлена взаимосвязь уровня лептина и глобулина, связывающего половые гормоны, с проявлениями метаболического синдрома Исследовано влияние метаболических нарушений на состояние молочных желез, яичников, и при ультразвуковом исследовании установлен пе-рименопаузальный тип строения железистой ткани молочных желез Установлена высокая частота выявления ультразвуковых маркеров пролиферации, обусловленная хронической гиперинсулинемией, формирующей группу риска по возникновению онкологической патологии. Не обнаружено взаимосвязи между отдельными проявлениями метаболического синдрома и нарушением показателей становления функции репродуктивной системы

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что течение МС у девушек-подростков развивается по общим закономерностям с определенными особенностями, характерными для этого возрастного периода При обнаружении отдельных компонентов МС, в частности абдоминального ожирения, необходимо дальнейшее обследование с целью выявления других проявлений МС (гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, дислипидемии, артериальной гипертензии, повышение уровня мочевой кислоты), а также ультразвуковых маркеров пролиферации, прежде всего со стороны молочных желез Установлена целесообразность определения уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в качестве показателя степени тяжести метаболических нарушений

Положения, выносимые на защиту

1 В процессе диагностики метаболического синдрома у пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет необходимо учитывать различные варианты метаболического синдрома, в составе которого чаще всего отмечаются ожирение, включая андроидное, базальная и постнагрузочная гиперинсулине-мия, дислипидемия, повышение концентрации мочевой кислоты

2 Содержание лептина в крови у пациенток в возрастной группе от 15 до 20 лет, взаимосвязано с большинством проявлений метаболического синдрома Механизмы участия лептина в патогенезе метаболического синдрома необходимо рассматривать в зависимости от массы тела

3 При метаболическом синдроме отмечается снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны Данный показатель наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений в составе синдрома инсулинорезистентности

4 У девушек с подозрением на метаболический синдром и после его выявления, необходимо оценивать состояние молочных желез и яичников, и проводить коррекцию нарушений

Личиый вклад автора в получение результатов

Автор принимал непосредственное участие в процессе клинического и ультразвукового исследования, а также произвел статистическую обработку и анализ всего клинического материала

Апробация работы

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на научной конференции «Метаболический синдром у женщин» (Санкт-Петербург, 2006), Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (Санкт-Петербург, 2007), Российско-Японском международном медицинском семинаре «Профилактика заболеваний, связанных с образом жизни Меры, применяемые в России и Японии» (Санкт-Петербург, 2007), Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней Сердечно-сосудистые заболевания» (Санкт-Петербург, 2007) По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК России

Реализация работы

Полученные результаты внедрены в учебную работу кафедры клинической физиологии и функциональной диагностики, используются в диагностических исследованиях отделения функциональной диагностики и научно-исследовательского отдела лабораторной диагностики ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», отделения ультразвуковой диагностики СПБ ГУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)»

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 44 отечественных и 127 зарубежных источника Текст иллюстрирован 24 рисунками и 14 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Всего было обследовано 102 пациентки в возрастном периоде от 15 до 20 лет Выбран период с 15-летнего возраста, как критический этап перехода от пубертатного к «зрелому» механизму функционирования репродуктивной системы [Коколина В Ф , 2001] Международный симпозиум по возрастной периодизации определил этот возрастной промежуток как «период юности» [Международный симпозиум по возрастной периодизации, 1965, ВихляеваЕМ и со-авт, 2002] Согласно рекомендациям ВОЗ, под термином подросток подразумевается индивид в возрастном периоде от 15 до 20 лет для лиц женского пола, что позволило предположить этот возраст окончательным этапом перехода к взрослому состоянию организма [ВОЗ, 2000, Строев Ю И, Чурилов Л П, 2004] По теме диссертации проведено 1122 ультразвуковых и 2800 лабораторных исследований

В основную группу вошли 70 пациенток, у которых был диагностирован метаболический синдром по критериям Международной Федерации диабетоло-гов (IDF, 2005) с поправками на возраст [Caprio J, 2006, Singh G К, 2006, Jolliffe С J , Janssen 1, 2007, Ng V W S et al, 2007]

Диагноз синдром поликистозных яичников (СПКЯ), как одного из дополнительных критериев MC по рекомендациям Американской Ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ, 2002), устанавливался согласно рекомендациям специального согласительного международного симпозиума объединенной рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM) [The Rotterdam PCOS consensus, 2003] Мультифолликулярное изменение структуры яичников определялось при увеличении количества фолликулов (более 10) без клинических проявлений СПКЯ [Зыкин Б И и соавт, 1997]

С целью исключения других заболеваний, сопровождающихся такими же проявлениями, проведены дополнительные исследования

Так, стертая форма врожденной дисфункции коры надпочечников вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы исключалась при анализе ба-зального утреннего уровня 17-гидроксипрогестерона в крови [Azziz R et al, 1999] При уровне 17-гидроксипрогестерона на верхней границе нормы пациентки направлялись на проведение функциональной пробы (стимуляция с си-нактеном, вычисление индекса дискриминации) Для исключения наличия гиперплазии надпочечников, а также андроген-секретирующих новообразований в надпочечниках всем пациенткам было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) надпочечников, а при наличии изменений рекомендована компьютерная или магнитно-резонансная томография надпочечников

Для исключения синдрома Кушинга пациенткам определяли уровень суточной экскреции свободного кортизола и свободного кортизона с мочой методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хроматографа НРР-4001 с ультрафиолетовым детектором LCD 2563 фирмы «Labora-torni Pristroje Praha» При наличии изменений пациентки направлялись на проведение функциональных проб с дексаметазоном, определения ритма секреции кортизола и вышеуказанных методов визуализации надпочечников

Изменение функции щитовидной железы исключали при анализе уровня тиреотропного гормона в крови, а при необходимости и уровней свободного тироксина, свободного трийодтиронина, антител к тиреоглобулину, антител к тиреопероксидазе Всем пациенткам было проведено УЗИ щитовидной железы Для исключения андроген-секретирующих новообразований в яичниках, а также для подтверждения наличия поликистоза в яичниках всем пациенткам было проведено трансабдоминальное, а при возможности и трансвагинальное УЗИ органов малого таза

Гипогонадотропный гипогонадизм исключали при анализе уровней лю-теинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и эстрадиола При подозрении на скрытую акромегалию определяли уровень соматотропного гормона в крови Для исключения гиперпролактинемии как причины избытка андро-

генов и нарушения менструального цикла у всех пациенток определяли уровень пролактина в крови

Синдромы врожденной инсулинорезистентности (ИР) исключали по отсутствию характерных фенотипических признаков Критерием исключения стромального текоматоза яичников являлось отсутствие выраженной вирилизации и наличие кожных маркеров (папиллярно-пигментной дистрофии кожи) При сборе анамнеза была также исключена лекарственная гиперандрогения

Клиническими признаками избытка андрогенов являлись наличие гирсу-тизма (избыточное оволосение в андроген-зависимых зонах), вульгарных угрей и андрогенного облысения в лобно-теменной области [Slayden S М et al, 2001] Наличие гипертрихоза (избыточное оволосение в андроген-независимых зонах, таких как голени и предплечья) не рассматривалось как критерий избытка андрогенов В качестве биохимических критериев ГА было использовано повышение индекса свободных андрогенов (ИСА), вычисляемое как отношение уровня общего тестостерона в крови к уровню глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), умноженное на 100 [Vermeulen A et al, 1999]

В соответствии с рекомендациями согласительного симпозиума (Роттердам, 2003) с поправками на возраст ультразвуковым критерием поликистозной картины яичников являлось наличие 12 или более фолликулов диаметром 2-9 мм и/или увеличение объема яичников (более 9,8 мл), причем достаточным являлось обнаружение таких изменений хотя бы в одном из яичников [Озерская И А , 2005] С целью установления диагноза оценка фолликулярной структуры и объема яичников проводилась в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла (3-6-й день) Диагноз СПКЯ (как одного из дополнительных критериев по рекомендациям ААСЕ, 2002) устанавливался при наличии двух из следующих условий [The Rotterdam PCOS consensus, 2003] клинические и/или биохимические признаки ГА и ультразвуковая картина поликистоза яичников Исключен критерий наличия олиго- и/или ановуляции, как вариант физиологической нормы в период полового созревания

Средний возраст пациенток в основной группе составил 17,8+1,62 лет (медиана/нижний квартиль/верхний квартиль - 18,0/17,0/19,0 лет)

Контрольную группу составили 32 здоровые пациентки Основанием для включения в контрольную группу являлось соответствие всем нижеперечисленным требованиям- наличие регулярного овуляторного менструального цикла, отсутствие признаков избытка андрогенов, нарушений функции щитовидной железы, артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена, эндокринного бесплодия, отсутствие на момент исследования беременности, а также отсутствие приема пероральных контрацептивов не менее 6 месяцев

Средний возраст в контрольной группе составил 17,7±1,77 лет (медиана/нижний квартиль/верхний квартиль — 18,0/16,5/19,0 лет) Статистически значимых различий среднего возраста пациенток в основной и контрольной группах получено не было (р < 0,001 по U-критерию Манна-Уитни)

Изменение уровня эстрогенов и гестагенов влияет на чувствительность к инсулину, обмен липидов и липопротеидов [Yen S S С et al, 1970, Wenger N К et al, 1993] Вследствие вышеуказанных колебаний исследуемых показателей

на протяжении менструального цикла, все виды исследований были проведены в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла (3-6-й день)

Определение антропометрических показателей. У всех обследуемых было выполнено антропометрическое исследование, включавшее измерение роста, массы тела, окружности талии и окружности бедер Для оценки массы тела был использован индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый как отношение массы тела (в килограммах) к росту (в метрах), возведенному в квадрат Антропометрические измерения включали вычисление ИМТ (кг/м2) и отношения окружности талии к окружности бедер (ОТБ) В качестве критерия повышенной массы тела были использованы центильные таблицы Национального Центра Медицинской Статистики США [NCHS USA, www cdc gov]

Измерение артериального давления. Систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД) измеряли с помощью сфигмоманометра Рива-Роччи методом Короткова на правой руке после 5-минутного отдыха при каждом обследовании не менее 3 раз с расчетом среднего значения При необходимости проводилось суточное мониторирование АД

Определение степени гирсутизма. Степень гирсутизма (избыточное оволосение в андроген-зависимых зонах) определяли по модифицированной шкале Ферримана-Галвея с оценкой степени оволосения в 11 областях тела в баллах от 0 до 4 [Fernman D , Gallwey J D , 1961] При этом степень оволосения от 0 до 7 баллов считалась нормой, от 8 до 11 баллов — пограничными значениями, более 12 баллов — расценивалась как гирсутизм [Дедов ИИ и соавт, 2000]

Проведение перорального глюкозотолерантного теста. Углеводный обмен оценивали по уровню глюкозы в крови утром натощак и по результатам перорального глюкозотолерантного теста, при проведении которого концентрацию глюкозы в плазме венозной крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием набора реактивов «Фотоглюкоза» (ООО «Импакт», Россия) [Мельников В В , 1987] Уровень глюкозы в плазме венозной крови определяли утром натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой из расчета 1,75 г/кг массы тела, но не более 75 г

Определение уровня инсулина и С-пептида. Чувствительность периферических тканей к инсулину оценивали непрямым методом по концентрации иммунореактивного инсулина, которую определяли в плазме венозной крови утром натощак и через 2 часа после пероральной нагрузки 75 г глюкозы методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов «Insulin ELISA» (DRG Diagnostics, Германия) [Fontbonne A et al, 1991]

Определение индексов инсулинорезистентности. Для оценки степени ИР предложено несколько расчетных показателей Одним из них является глю-козо-инсулиновое соотношение (ГИС) как отношение уровня глюкозы (мг/дл) к уровню инсулина (мкед/мл), определяемых утром натощак Согласно данным нашей контрольной группы, снижение индекса ГИС < 8,22 расценивалось как признак ИР Для оценки степени ИР независимо от массы тела использованы гомеостатический индекс ИР (HOMAIR) и гомеостатический индекс функции ß-клеток поджелудочной железы (HOMAß-cell), рассчитываемые на основе ба-

зального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мкед/мл) по формулам HOMAIR = (ИНСУЛИН х ГЛЮКОЗЛ)/22,5 и для HOMAßcell = 20 х ИНСУЛИН/{ГЛЮКОЗА - 3,5) Согласно данным нашей контрольной группы признаком наличия ИР являлось увеличение индекса HOMAIR выше 2,16, а признаком гиперфункции ß-клеток поджелудочной железы - увеличение индекса HOMAß-cell свыше 230,76%

Исследование уровня липидов и лнпопротендов крови. Липидный спектр сыворотки крови определяли на кафедре клинической лабораторной диагностики СПбМАПО Содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы «DiaSys» (Германия) в плазме венозной крови, взятой после 12-часового голодания Уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (мг/дл) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) (мг/дл) рассчитывали по формуле [Friedewald W Т et al, 1972] ХС ЛПНП=ХС-(ХС ЛПВП+ХС ЛПОНП), где ХС ЛПОНП=ТГ/5 Холестериновый коэффициент атерогенности (КА), отражающий баланс между уровнем атерогенных и антиатерогенных липопротеидов, определяли по формуле (Климов А Н , 1977) КА=(ХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП

Уровень мочевой кислоты определяли на кафедре клинической лабораторной диагностики СПбМАПО ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы «Вюсоп» (Германия) в плазме венозной крови, взятой после 12-часового голодания

Исследование репродуктивной системы. Определение гормонов репродуктивной системы проводилось в научно-исследовательском отделе лабораторной диагностики НИИ эндокринологии ГОУ ДПО «СПб МАЛО» под руководством заведующей лабораторией, доктора биологических наук, старшего научного сотрудника, JIИ Великановой

Уровень общего тестостерона в плазме венозной крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов «СтероидИФА-тестостерон-01» (ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург)

Уровень ГСПГ определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов «SHBG ELISA» (DRG Diagnostics, Германия)

Определяли следующие гормональные показатели уровень фоллику-лостимулирующего гормона (ед/л), лютеинизирующего гормона (ед/л), дегид-роэпиандростерон (нмоль/л), дегидроэпиандростерона сульфат (мкмоль/л), пролактина (мкг/л) и базальный уровень кортизола (нмоль/л) в плазме венозной крови Количественное определение экскреции свободного кортизола и свободного кортизона с мочой проводили с использованием метода обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), на жидкостном хроматографе НРР-4001 с ультрафиолетовым детектором LCD 2563 фирма «Laboratorni Pnstroje Praha» в режиме изократического элюирования с УФ-детектированием (254 нм), скорость элюирования — 0,3 мл/мин, колонка Luna (5 мкм), 100Á, 150x2 мм

Определение уровня лептина. Уровень лептина в плазме венозной крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов «Leptm ELISA» (DRG Diagnostics, Германия)

Для определения относительной гипер- или гиполептинемии был использован индекс соотношения лептин/ИМТ [Brannian JD et al, 2001] Имеются данные, что значение индекса лептин/ИМТ>0,7 сопровождается снижением фертильной функции [Brannian JD et al, 2001] Нижний и верхний квартили индекса лептин/ИМТ в контрольной группе составили, соответственно, 0,33 и 0,78 Значение индекса лептин/ИМТ менее 0,33 расценивалось как относительная гиполептинемия, более 0,78 — как относительная гиперлептинемия

Определение нарушений менструального цикла проводили согласно «Рекомендательного письма Министерства Здравоохранения РФ № 2510/379703-32 от 11 04 2003 г», колебания длительности менструального цикла в пределах менее 21 дня и более 35 дней расценивались как нерегулярный менструальный цикл

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось с использованием ультразвукового сканера «Logiq-500 Pro» (General Electric Medical Systems, Япония) Комбинированное трансабдоминально-трансвагинальное исследование выполнялось мультичастотными датчиками конвексным частотой 3,0-3,8-5,0 МГц, внутриполостным мультичастотным датчиком частотой 5,5-6,0-7,0 МГц

Исследование молочных желез. Состояние молочных желез оценивали при опросе, пальпации и ультразвуковом исследовании в раннюю фолликулярную фазу (3-5-й день менструального цикла) Ультразвуковое исследование молочных желез проводилось с использованием ультразвукового сканера «Logiq-500 Pro» (General Electric Medical Systems, США) линейным мультичастотным датчиком 6,0-7,0-9,0 МГц

Ультразвуковое исследование толщины подкожной жировой клетчатки. Ультразвуковое исследование подкожной жировой клетчатки проводилось с использованием ультразвукового сканера «Logiq-500 Pro» (General Electric Medical Systems, США) линейным мультичастотным датчиком 6,0-7,0-9,0 МГц Проводились измерения в двух точках по срединной линии инфраумби-ликальной области передней брюшной стенки пациентки (ПЖК 1), и в месте соединения медиальной и длинной головок трехглавой мышцы плеча (ПЖК 2) [David S et al, 2004, Ward R et al, 2005, Semiz S et al, 2007]

Критерии метаболического синдрома. Вследствие того, что критерии ВОЗ не учитывают возрастную, и в некоторых случаях, этническую вариабельность ИМТ, ОТ, критериев диагностики артериальной гипертензии (АГ) у пациенток в период полового созревания, уровня липидов, проведена оценка наличия метаболического синдрома у пациенток в периоде полового созревания с учетом возрастных уровней [Singh G К, 2006, Jolliffe С J , Janssen 1, 2007] Диагноз MC был поставлен при наличии трех и более из следующих критериев

1 ИМТ, превышающий значение 85-го процентам (учитывая возрастные центильные нормы) [www cdc gov],

2 Окружность талии, превышающая значение 75-го процентиля для данного возраста и пола [www cdc gov],

3 Артериальное давление, равное или превышающее значение 90-го процен-тиля, учитывая пол, возраст и рост

4 Концентрация глюкозы в венозной крови натощак, равная или превышающая 5,6 ммоль/л,

5 Концентрация инсулина венозной крови, равная или превышающая значение 75-го процентиля,

6 ТГ > 1,1 ммоль/л (100 мг/дл) и/или ХС ЛПВП < 1,3 ммоль/л (5 О мг/дл),

7 Поликистозная структура яичников [The Rotterdam PCOS consensus, 2003]

При этом диагноз полного метаболического синдрома устанавливался при наличии нарушения толерантности к глюкозе и/или ИР, а также двух из ранее перечисленных компонентов [Диденко В А , 1999, Бутрова С А , 2002] При наличии ИР и одного компонента устанавливался неполный метаболический синдром При отсутствии ИР диагноз МС был отвергнут

Статистический анализ. Для обработки полученных результатов была использована статистическая программа "STATISTICA 6,0" (StatSoft, Inc, США) Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро-Уилкса Взаимосвязи различных переменных изучали с помощью корреляционного анализа с определением коэффициента корреляции Спирмана Различия между группами оценивали с применением U-теста Манна-Уитни При множественности групп предварительно использовали тест Краскела-Уоллиса [Боровиков В П, 2001]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Компоненты метаболического синдрома Сочетание гиперинсулинемии (ГИ), инсулинорезистентности, ожирения, АГ, нарушения липидного и пурино-вого обменов в составе МС могут повлиять на прогноз качества и продолжительности жизни пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет При анализе уровня статистической значимости показателей МС у пациенток основной и контрольной групп выявлена достоверность различий показателей ИМТ, ОТБ , АД, концентрации инсулина (до- и постнагрузочного), С-пептида (до-и постнагрузочного), ГСПГ, лептина, показателей липидной формулы, концентрации мочевой кислоты, показателей глюкозо-инсулинового соотношения, HOMAIR, HOMAfJ-cell, индекса связанных андрогенов, толщины ПЖК (1, 2) и значения среднего объема яичников (Табл 1)

В основной группе базальную гиперинсулинемию свыше 180 пмоль/л имели 11 пациенток (15,7%), базальную ГИ свыше 74,6 пмоль/л (по верхнему квартилю контрольной группы) имели 56 пациенток (80%) Постнагрузочную ГИ свыше 200 пмоль/л имели 38 пациенток (71,7%), постнагрузочную ГИ свыше 171,1 пмоль/л (по верхнему квартилю контрольной группы) имели 58 пациенток (81,4%). Средние значения уровня базального и постнагрузочного инсулина представлены на рис 1

По результатам исследования как базапьный, так и постнагрузочный уровни инсулина и С-пептида коррелировали с показателями ожирения (ИМТ, ОТ), с уровнем АД (как САД, так и ДАД), а также с ТГ, ХС ЛПОНП, уровнем лептина и мочевой кислоты Высокая частота постнагрузочной ГИ (71,7%) по сравнению с базальной ГИ (15,7%), среди пациенток с МС при пороговых референтных значениях, соответственно, 200 пмоль/л (28 мкед/мл) и 180 пмоль/л и 180 пмоль/л (25 мкед/мл) обусловливает клиническую значимость перорапь-ного глюкозотолерантного теста с одновременным определением уровня инсу-

лина и С-пептида. Если пороговым референтным значением для базального уровня инсулина считать верхний квартиль данного показателя в контрольной группе (в нашем исследовании - 74,6 пмоль/л или 10,4 мкед/мл), то могут быть выявлены почти все пациентки с ИР (81,1 %).

£2 Основная группа

□ Контрольная группа

Инсулин натощак Инсулин через 2 часа Рис. 1. Средние значения уровней инсулина.

Наиболее частыми нарушениями липидного обмена явились снижение концентрации ХС ЛПВП, и увеличение уровня ХС ЛПНП (Рис. 2).

4С/ОГ

е Снижение ХС ЛПВП

□ Повышение ХС ЛПНП

И Повышение коэфициента атерогенноста

□ Повышение ХСЛПОНП

В Гиперхолестеринемия И Гипертриглицеридемия

Рис. 2. Частота выявления нарушений показателей липидного обмена у пациенток с МС в возрастном периоде от 15 до 20 лет.

3253013001010001024848020001000200030001000002020202

Таблица 1

Средние значения показателей метаболического синдрома

Показатели МС Контрольная группа (п = 32) Основная группа (п = 70)

ИМТ (кг/м,!) 20,30+0,38 28,1±0,7*

ОТБ 0,77±0,007 0,83±0,01*

САД (мм рт ст) 106,811,51 114,9+1,3*

ДАД(мм рт ст) 71,0+0,86 76,5±1,3*

ТГ (ммоль/л) 0,73+0,04 0,9410,06*

ХС (ммоль/л) 4,00+0,12 4,74±0,1*

ХСЛПВП (ммоль/л) 1,5710,06 1,4110,05*

ХСЛПНП (ммоль/л) 2,28±0,15 3,1+0,1*

ХСЛПОНП (ммоль/л) 0,14+0,009 0,1910,01*

КА 1,66±0Д4 2,52+0,1*

Мочевая кислота (мкмоль/л) 233,13+1 1,7 301,43+11,45*

Глюкоза натощак (ммоль/л) 4,65±0,09 4,6910,04*

Глюкоза через 2 часа (ммоль/л) 4,6±0,1 5,1910,08*

Инсулин базальный (пмоль/л) 63,63±4,91 130,49+9,62*

Инсулин через 2 часа (пмоль/л) 128,74+946 406,66+37,92*

С-пептид натощак (нмоль/л) 1 97±0,19 2,2410,3*

С-пептид через 2 часа (нмоль/л) 4,17+0,19 6,3210,64*

ГИС 11,1110,88 6,31+0,49*

НОМАШ. 1,87±0,17 3 8110,29*

НОМАр-се11 194,0±25,25 340,49129 65*

ГСПГ (нмоль/л) 91,17±9,65 44,8514,11*

Индекс свободных андрогенов 4,40±0,68 12,0011,44*

Лептин (нг/мл) 13,01±1,74 27,0813,17*

Индекс лептин/ИМТ 0,62±0,07 0,910,09*

Объем яичников (мл) 6,83+0,27 8,1510,41*

ПЖК 1 (мм) 9,54±0,90 26,0211,50*

ПЖК 2 (мм) 8,45±0,92 21,2011,39*

Примечание * - статистически значимые различия между основной и контрольной группами по Ц-критерию Манна-Уитни (р<0,05 в сравнении с контролем), * - различия статистически незначимы

Учитывая результаты корреляционного анализа, можно предположить, что ведущую роль в метаболических нарушениях играет гипоальфахолестери-немия и увеличение ХС ЛПНП, что в свою очередь, может быть связано с абдоминальным ожирением

Средний уровень ГСПГ у пациенток с MC составил 44,85+4,11 нмоль/л (средний уровень ГСПГ у пациенток контрольной группы составил 67,9+9,65 нмоль/л) Уровень ГСПГ менее нижнего квартиля контрольной группы (57,5 нмоль/л) отмечался у 51 пациентки (79,2%), при этом в группе с нормальной массой тела - у 4 пациенток (66,6%), в группе с предожирением (ИМТ в пределах 21,0 - 29,9 кг/м2) - у 26 пациенток (70,3%), в группе с ожирением I степени (ИМТ в пределах 30,0-34,9 кг/м2) - у 16 пациенток (78,9%), в группе с ожирением II степени (ИМТ в пределах 35,0-34,9 кг/м2) - у 4 пациенток (75,0%), в группе с ожирением III степени (ИМТ более 35,0 кг/м2) - у 3 пациенток (100,0%) Была отмечена значимая корреляция снижения уровня ГСПГ с проявлениями метаболического синдрома повышением ИМТ (i=-0,288, р=0,001) и значения ОТБ (г=0,252, р=0,004), гиперхолестеринемией (г=-0,217, р=0,01), ги-пертриглицеридемией (г=0,273, р=0,004), снижением ХС ЛПВП (г=-0,217, р=0,001), повышением уровня мочевой кислоты (г=0,287, р=0,003), базальной ГИ (г=0,280, р=0,002), постнагрузочной ГИ (г=0,281, р=0,003), гиперлептинеми-ей (г=0,345, р=0,001) По результатам нашего исследования уровень ГСПГ наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений у пациенток с метаболическим синдромом

Средний уровень лептина в основной группе составил 27,08+3,17 нг/мл Уровень лептина менее нижнего квартиля контрольной группы (<6,2 нг/мл, абсолютная гиполептинемия) отмечался у 7 пациенток (10,0%) Уровень лептина в пределах 6,2-17,0 нг/мл (абсолютная нормолептинемия) отмечался у 25 пациенток (35%) Уровень лептина более верхнего квартиля контрольной группы (>17,0 нг/мл, абсолютная гиперлептинемия) отмечался у 38 пациенток (55,0%) Уровень лептина был взаимосвязан с ИМТ (г=0,498, р=0,009) и базальным уровнем глюкозы (г=0,434, р=0,03)

В основной группе средний уровень индекса лептин/ИМТ составил 0,89+0,09 (0,75/0,39/1,27) Индекс лептин/ИМТ менее нижнего квартиля контрольной группы (<0,33, относительная гиполептинемия) отмечался у 9 пациенток (13,3%) Индекс лептин/ИМТ в пределах 0,33-0,78 (относительная нормолептинемия) отмечался у 28 пациенток (40,0%) Индекс лептин/ИМТ более верхнего квартиля контрольной группы (>0,78, относительная гиперлептинемия) отмечался у 33 пациенток (46,7%)

Таким образом, как абсолютный, так и относительный уровень лептина у пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет был взаимосвязан с проявлениями метаболического синдрома В основной группе в целом уровень лептина и индекс лептин/ИМТ были выше, чем в контрольной группе Это объясняется тем, что у пациенток с нормальной и повышенной массой тела как абсолютная, так и относительная концентрация лептина в крови резко различается

Как абсолютная, так и относительная гиперлептинемия, может способствовать развитию ановуляции у пациенток с нормальной массой тела, так как лептин, являясь ангиогенным фактором, может участвовать в механизмах селекции доминантного фолликула и образования желтого тела [Sierra-Homgmann MR et al, 1998, Cao R et al, 2001] Можно предполагать, что у пациенток с гиперлептинемией могут чаще встречаться ановуляторные циклы, нарушающие становление и функционирование репродуктивной системы

Уровень АД у пациенток с МС положительно коррелировал с индексом лептин/ИМТ На основании этого можно предполагать, что помимо ИР и ГИ, абсолютная и относительная гиперлептинемия является одним из факторов развития АГ у пациенток с повышенной массой тела Возрастание частоты выявления патологических значений концентрации лептина в зависимости от степени увеличения ИМТ, подразумевает, что механизмы участия лептина в патогенезе метаболического синдрома, должны рассматриваться в зависимости от массы тела

Результаты ультразвукового исследования молочных желез. Общая частота встречаемости патологических изменений в молочных железах по данным УЗИ среди пациенток с метаболическим синдромом составила 88,8%

Первая группа включала 58,57% пациенток с метаболическим синдромом, у которых по данным УЗИ определяется перименопаузальный тип строения молочных желез истончение менее допустимых норм толщины и выраженное повышение эхогенности железистой ткани (УЗ-признаки фиброзно-инволютивных изменений) [Tohno Е et al, 1994] Отсутствие беременностей в анамнезе не позволяло расценить фиброз железистой ткани как результат начавшегося инволюционного процесса [Веропотвелян Н П и соавт , 2003] Обнаружение вышеуказанных изменений может являться клинической манифестацией метаболических нарушений, входящих в состав МС [Глухов Н В , 2007] Жалобы относительно состояния молочных желез у них полностью отсутствовали

Вторую группу (7,14%) составили пациентки с отсутствием фиброза железистой ткани и выраженным кистозным компонентом (наличие жидкостных

включений более 5 мм) Жалобы на боли в молочных железах предъявляли 50% пациенток данной группы

Третью группу (1,42%) составили пациентки с сочетанием фиброзных и кистозных изменений в молочных железах, у 14,2% пациенток была выявлена дуктэктазия, при этом у 50% этой группы не отмечалось клинических проявлений мастопатии

Различия метаболических показателей между первой и второй группами были проанализированы по Ц-критерию Манна-Уитни и по критерию Краске-ла-Уоллиса При этом у пациенток с перименопаузальным типом строения молочных желез и фиброзом железистой ткани статистически значимо выше были ИМТ (р=0,03 по критерию Манна-Уитни, р=0,042 по критерию Краскела-Уоллиса), концентрация постнагрузочного инсулина (р=0,042 по критерию Краскела-Уоллиса), уровень мочевой кислоты (р=0,02 по Ц-критерию Манна-Уитни, р=0,029 по критерию Краскела-Уоллиса), концентрация базального уровня С-пептида (р=0,01 по Ц-критерию Манна-Уитни, р=0,036 по критерию Краскела-Уоллиса), толщина ПЖК 1 (р=0,02 по Ц-критерию Манна-Уитни) и толщина ПЖК 2 (р=0,02 по Ц-критерию Манна-Уитни) Значимо ниже был уровень ХС ЛПВП (р=0,027 по Ц-критерию Манна-Уитни, р=0,04 по критерию Краскела-Уоллиса), выше уровень лептина (р<0,001 по Ц-критерию Манна-Уитни, р<0,001 по критерию Краскела-Уоллиса), индекс лептин/ИМТ (р=0,005 по Ц-критерию Манна-Уитни, р=0,008 по критерию Краскела-Уоллиса)

Учитывая наличие выявленной взаимосвязи между проявлениями метаболического синдрома и типом изменения структуры молочных желез по данным УЗИ, проведено сравнение уровней инсулина и концентрации ХС ЛПВП в группах пациенток с МС, имеющих преимущественно фиброзные и кистозные изменения Была выявлена статистически значимая взаимосвязь проявлений МС с преобладанием фиброзных изменений в структуре молочных желез по данным УЗИ, что позволяет предположить участие гиперинсулинемии и дисли-пидемии в развитии данного заболевания у пациенток в период юности

Таким образом, для пациенток с метаболическим синдромом в возрастном периоде от 15 до 20 лет, характерен перименопаузальный тип строения молочных желез фиброзно-инволютивные изменения железистой ткани, не соответствующие возрастной норме, необходимой для адекватного осуществления репродуктивной функции Для этой категории пациенток с МС характерны олиго- и аменорея за счет удлинения фолликулярной фазы Субъективные жалобы на состояние молочных желез при этом отсутствуют у каждой второй пациентки Целесообразно предположить, что перименопаузальный тип, выра-

женный фиброз и инволютивиые изменения в структуре молочных желез могут являться проявлением метаболического синдрома у пациенток подросткового возраста

Результаты ультразвукового исследования яичников. У пациенток с МС патологический тип строения яичников при УЗИ был выявлен в 59,0% случаев Из них 18,0% имели мультифолликулярный, 37,7% - поликистозный тип строения, у 3,3% выраженность фолликулярного аппарата расценена как недостаточная Наличие мультифолликулярного и поликистозного изменения структуры яичников сопровождалось повышением концентрации постнагрузочного инсулина (г=0,802, р=0,005), С-пептида (г=0,648, р=0,04), уменьшением значения ГИС (г=0,753, р=0,011), увеличением концентрации лептина (г=0,507, р=0,022), уровня мочевой кислоты (г=0,772, р=0,008), увеличением частоты употребления рафинированной пищи с высоким содержанием жиров у углеводов (г=0,535, р=0,006) и увеличением длительности менструального цикла (г=0,518, р=0,009) При оценке метаболических изменений в группе пациенток с поликистозным и мультифолликулярным изменением структуры яичников, ба-зальная ГИ выявлена у 82,4% пациенток, постнагрузочная ГИ - у 93,9% пациенток, повышение индекса HOMAIR у 88,2%, снижение уровня ГСПГ<57,5 нмоль/л у 87,5%, повышенный уровень ТГ обнаружен у 42,6% пациенток

Средний объем яичников у пациенток с МС был значимо выше, чем в контрольной группе Взаимосвязь изменения структуры яичников (накопление персистирующих антральных фолликулов) с компонентами МС может быть обусловлена мультифакториальной основой нарушения работы гипоталамо-гипофизарно-яиниковой системы, одним из компонентов которой могут являться ИР, ГИ и ГА [Ehrmann DA et al, 2005, Essah PA et al, 2007] Таким образом, поликистозная и мультифолликулярная структура яичников может отражать проявления метаболического синдрома у пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет

Частота встречаемости маркеров пролиферации при ультразвуковом скринировании пациенток с метаболическим синдромом. В основной группе у 17 человек (24,3%) при УЗИ были обнаружены следующие маркеры пролиферации филлоидные фиброаденомы молочных желез — у 2 человек (11,8%), кисты молочных желез - у 4 человек (23,5%), фибромиома матки — у 1 пациентки (5,9%), кисты яичников (в том числе параовариальные) — у 7 человек (41,2%), кисты щитовидной железы — у 3 человек (17,6%) Была проанализирована взаимозависимость частоты возникновения маркеров пролиферации с компонентами МС Наличие пролиферативных маркеров сопровождалось по-

вышением ИМТ (г=0,434; р=0,03), уровня постнагрузочного инсулина (г=0,590; р=0,02), индекса ГИС (r=-0,545; р=0,04), HOMAIR (г=0,681; р=0,005), снижением ГСПГ (г=-0,627; р=0,02), повышением частоты выявления патологии молочных желез (г=0,583; р=0,02), более частым нарушением менструальной функции (г=0,712; р=0,001). Высокая частота обнаружения маркеров пролиферации у пациенток с MC предполагает возможность участия гиперинсулинемии в патогенезе неопластических процессов [Dawson S.I., 2004].

Частота выявления метаболического синдрома у пациенток в период юности по различным критериям. Произведено сравнение клинической значимости критериев ВОЗ (1999), ATP III (2001), ААСЕ (2002), IDF (2005) и модифицированных критериев с учетом пола, возраста и массы тела [Singh G.K., 2006; Jolliffe С.J., Janssen I., 2007]. Поправки на региональную, этническую и возрастную вариабельность уровня исследуемых показателей, учитывая данные семейного анамнеза, позволили расценить переходные состояния как прогностически неблагоприятные. Частота выявления метаболического синдрома при использовании региональных нормативных значений для каждого компонента MC (поправки на возраст, пол и массу тела), была достоверно выше среди пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет (Рис. 3).

100,скк-80,00

60,00

40,00

20,00 0,00

АТР 2001 ГОР 2005 ВОЗ модиф. ААСЕ 2002 ГОР 2005 с

поправками на возраст и пол

Рис. 3. Частота выявления метаболического синдрома у лиц женского пола в подростковом периоде по различным критериям.

Поэтому при учете указанных факторов частота полного метаболического синдрома среди пациенток составила 25,8%, неполного метаболического синдрома - 65,7% (по сравнению с 38,6% по критериям IDF, 2005) (Рис. 4).

□ неклассифицированные нарушения

ЕЭ наличие только лабораторных и ультразвуковых проявлений метаболического синдрома

ГШ неполный метаболический синдром

В полный метаболический синдром

Рис. 4. Частота выявляемое™ метаболического синдрома у пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет по критериям EF (200S) и по критериям LDF (2005) с поправками на массу тела, возраст и пол.

Известно, что сочетание ГИ, ИР, ожирения, АГ, нарушения липидного и пуринового обменов могут оказать отрицательное влияние на состояние как общего, так и репродуктивного здоровья [Беляков Н.А. и др., 2005]. Под метаболическим синдромом понимают сочетание вышеперечисленных компонентов, существенно ухудшающих прогноз по отношению качества и продолжительности жизни пациента. До недавнего времени МС считался уделом лиц среднего и старшего возраста, но в настоящее время МС встречается у 4,010,2% подростков, а среди лиц с ожирением - у 30% [Jolliffe C.J. et al., 2007].

Сопоставление полученных данных по проявлениям МС, свидетельствует о том, что оценка различных компонентов по критериям ААСЕ (2002) и IDF (2005) для выявления метаболического синдрома, становится более показательной, если учитывать возрастные, половые и региональные нормативы для выбранной группы пациенток. Поправки на региональную, этническую и возрастную вариабельность уровня исследуемых показателей, учитывая данные семейного анамнеза, позволили расценить переходные состояния как прогностически неблагоприятные. Поэтому при учете указанных факторов частота полного метаболического синдрома среди девушек-подростков составила 25,8%, неполного метаболического синдрома - 65,7% (по сравнению с 38,6% по критериям IDF 2005). Учитывая, что по данным ВОЗ, число хронических заболеваний возрастает при увеличении ИМТ у детей и подростков более 21 кг/м2, нарастание тяжести метаболических нарушений (компонентов МС), может про-

исходить до наступления полной клинически и лабораторно-диагностируемой манифестации заболевания в виде ожирения, АГ, дислипидемии, гиперурике-мии, поликистоза яичников, нарушения менструальной и репродуктивной функции

Согласно данным последних литературных обзоров по данной теме, совокупность нескольких компонентов («pre-metabolic syndrome»), с течением времени может трансформироваться в неполный МС [Denzer С et al, 2003] Можно предполагать, что в дальнейшем неполный МС с высокой степенью вероятности может стать полным, что обусловливает необходимость выделения данных групп [Fuentes L et al, 2007] Для подтверждения этого предположения необходимо проведение проспективного исследования [Jolliffe С J , 2007]

У девушек в возрастном периоде от 15 до 20 лет наиболее частыми клиническими проявлениями МС являются ИР, ГИ, повышенная масса тела (вплоть до тяжелого ожирения) и СГПСЯ Кроме того, среди лиц женского пола, страдающих МС в период юности, увеличивается частота возникновения патологических состояний, формирующих группу риска по возникновению онкологических заболеваний

АГ как компонент МС в период юности встречается реже Одной из возможных причин этого может быть недостаточная альтерация сердечнососудистой системы и высокие резервные возможности молодого организма Вероятно, в отличие от МС взрослых, у девушек-подростков гормональные особенности данного возрастного периода позволяют отсрочить начало АГ

При оценке наличия и степени тяжести каждого компонента МС необходимо учитывать возрастные, половые и региональные особенности клинической, лабораторной и ультразвуковой картины заболевания, которая характеризуется значительной вариабельностью Указанные особенности могут также влиять на дальнейшую тактику коррекции проявлений МС.

ВЫВОДЫ

1. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что частота полного метаболического синдрома у пациенток подросткового возраста составила 26%, частота неполного метаболического синдрома составила 65% У 9% пациенток выявлены лабораторные и ультразвуковые изменения при отсутствии клинических проявлений метаболического синдрома

2. Базальная гиперинсулинемия свыше 74,6 пмоль/л была выявлена у 80% пациенток с метаболическим синдромом, а постнагрузочная гиперинсулинемия -у 81% пациенток Подобные изменения характерны для всех вариантов метаболического синдрома, что показывает высокую значимость гиперинсулинемии и тканевой инсулинорезистентности в развитии МС

3. Характерными нарушениями липидного обмена при метаболическом синдроме явились гипоальфахолестеринемия (34%), гиперхолестеринемия (27%), гипертриглицеридемия (21%)

4. Абсолютная гиперлептинемия (>17,0 нг/мл) отмечалась у 55% пациенток, а относительная гиперлептинемия (>0,78,) отмечалась у 47% пациенток и была взаимосвязана с проявлениями метаболического синдрома.

5. Снижение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, не зависело от ИМТ и не коррелировало с уровнем содержания собственных половых гормонов Снижение уровня ГСПГ (<58 нмоль/л) отмечалось у 79% пациенток с метаболическим синдромом в возрастном периоде от 15 до 20 лет

6. Для пациенток с метаболическим синдромом в возрастном периоде от 15 до 20 лет при наличии метаболических нарушений характерен перименопаузаль-ный тип строения и фиброз железистой ткани, диагностируемый при ультразвуковом исследовании молочных желез Высокая частота выявления ультразвуковых маркеров пролиферации может быть связана с хронической гиперин-сулинемией, формирующей группу риска по возникновению онкологической патологии

7. Отсутствие статистически значимой взаимозависимости между отдельными проявлениями МС и нарушением показателей становления функции репродуктивной системы может быть обусловлено пермиссивными эффектами отдельных метаболических регуляторов, возникающих на различных этапах развития мультифакториального процесса, объединенного понятием «метаболический синдром»

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая частота неполного метаболического синдрома среди пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет обусловливает необходимость их обязательного обследования на предмет наличия у них резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и связанных с ними метаболических нарушений как в периоде юности, так и в раннем репродуктивном периоде жизни 2 Для оценки степени выраженности метаболических нарушений необходимо в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла проводить определение уровня глобулина, связывающего половые гормоны

3. При обнаружении у юных пациенток в 15-летнем возрасте перименопаузаль-ного типа строения молочных желез и/или преобладания фиброзного компонента в структуре железистой ткани, целесообразно проведение обследования на предмет наличия у них гормональных нарушений, характерных для метаболического синдрома

4. При выявлении метаболического синдрома у девушек старше 15 лет, рекомендуется регулярно проходить тщательный ультразвуковой мониторинг репродуктивной системы (органы малого таза и молочные железы) для выявления регуляторных нарушений и профилактики онкологических заболеваний репродуктивной системы

5. Для оценки толщины подкожно-жировой клетчатки, степени ее выраженности и характера динамических изменений рекомендовано проводить ультразвуковую калиперметрию

6. Отсутствие выраженных клинических проявлений метаболического синдрома, при наличии ультразвуковых и/или лабораторных признаков заболевания, требует исследования липидного спектра (ХС, ЛП, ТГ), концентраций инсулина (базального и постнагрузочного), С-пептида, ГСПГ и уровня мочевой кислоты

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Беляков Н А Метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста /НА Беляков, С Ю Чубриева, Н В Глухов, Л И Великанова, И П Серебрякова, 3 Р Шафигуллина, И В Чуб-кин//Медицинский академический журнал —2005 —Т 5, № 1 —С 74-87

2 Беляков Н А Метаболические и гормональные нарушения при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста /НА Беляков, С Ю Чубриева, Н В Глухов, Л И Великанова, И В Чубкин // Российский семейный врач — 2005 — Т 9, № 1 — С 27-33

3 Беляков Н А Роль лептина в патогенезе синдрома поликистозных яичников и метаболического синдрома у женщин /НА Беляков, С Ю Чубриева, Н В Глухов, И В Чубкин // Клиническая патофизиология — 2005 — Т 2, № 1 — С 73-80

4 Беляков Н А Метаболический синдром у девушек в период полового созревания /НА Беляков, С Ю Чубриева, Н В Глухов, И В Чубкин // Эфферентная терапия — 2007 —Т 13, №1 —С 4—6

5 Глухов Н В Андрогенное лобно-теменное облысение как характерное клиническое проявление метаболического синдрома у женщин с синдромом поликистозных яичников / Н В Глухов, С Ю Чубриева, Л И Великанова, И П Серебрякова, И В Чубкин//Эфферентная терапия —2007 —Т 13, №1 —С 90

6 Глухов Н В Преждевременное адренархе в анамнезе как ранний признак инсулинорезистентности и предвестник развития синдрома поликистозных яичников и метаболического синдрома / Н В Глухов, С Ю Чубриева, Л И Великанова, И П Серебрякова, И В. Чубкин // Эфферентная терапия — 2007 — Т 13, № 1 —С 91

7 Глухов Н В Сниженная масса тела при рождении как предиктор склонности к развитию метаболических нарушений у женщин с синдромом поликистозных яичников / Н В Глухов, С Ю Чубриева, Л И Великанова, И П Серебрякова, ИВ Чубкин//Эфферентная терапия —2007 —Т 13, №1 —С 91

8 Чубриева С Ю Влияние метаболических нарушений на уровень лютеи-низирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста /СЮ Чубриева, Н В Глухов, Л И Великанова, И П Серебрякова, И В Чубкин // Эфферентная терапия —2007 — Т 13, № 1 _с 105

9 Чубриева С Ю Эхографические маркеры метаболического синдрома у девушек в период полового созревания /СЮ Чубриева, Н В Глухов, ИВ Чубкин // Невский радиологический форум «Новые горизонты» (7-10 апреля 2007 г) Санкт-Петербург, «ЭЛБИ-СПб» —2007-С 642-643

10 Чубриева С Ю Роль наследственной предрасположенности в развитии метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников по данным семейного анамнеза /СЮ Чубриева, Н В Глухов, Л И Великанова, И П Серебрякова, ИВ Чубкин / Эфферентная терапия — 2007 — Т 13, № 1 — С 106

11 Чубриева С Ю Уровень лептина при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста в зависимости от наличия ожирения / С Ю Чубриева, Н В Глухов, Л И Великанова, И П Серебрякова, И В Чубкин // Эфферентная терапия —2007 — Т 13, №1 —С 106

12 Чубриева С Ю Метаболический синдром у девушек в период полового созревания /СЮ Чубриева, Н А Беляков, Н В Глухов, И В Чубкин // Журнал акушерства и женских болезней —2007 —Т ЬУ1, №3 —С 3-13

13 Чубриева СЮ Влияние малоподвижного образа жизни на метаболические показатели при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста //СЮ Чубриева, Н В Глухов, И В Чубкин / Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней Сердечно-сосудистые заболевания Тезисы Рос науч -практ конф —Санкт-Петербург, 14-16 ноября 2007 г // Вестник Российской военно-медицинской академии — 2007 — № 2(18) — С 169

14 Чубриева С Ю Метаболический синдром и его диагностические критерии //СЮ Чубриева, Н А Беляков, Н В Глухов, И В Чубкин / Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней Сердечно-сосудистые заболевания Тезисы Рос науч-практ конф — Санкт-Петербург, 14—16 ноября 2007 г / Вестник Российской военно-медицинской академии — 2007 — № 2(18) — С 128-133

15 Чубриева СЮ Влияние диеты на метаболические показатели при синдроме поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста //СЮ Чубриева, Н В Глухов, И В Чубкин / Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней Сердечно-сосудистые заболевания Тезисы Рос науч-практ конф — Санкт-Петербург, 14-16 ноября 2007 г / Вестник Российской военно-медицинской академии — 2007 —№2(18) —С 169

Подписано в печать 19.11.07 г. Тормат 60x84 1/16.

□бъем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 431.

Типография "СПбМАГШ" 191015,СПб. ,ул.Учирочнаа д.41

Актуальность исследования.

На сегодняшний день проблема метаболического синдрома (МС) является чрезвычайно актуальной. Число больных метаболическим синдромом в два раза превышает число больных сахарным диабетом (СД), при этом в ближайшие 20 лет ожидается увеличение частоты встречаемости МС на 50% [Appel S.J. et al., 2006]. При МС риск развития коронарной болезни сердца и инсульта у женщин в два раза выше, чем без него [NcNeill A.M. et al., 2005]. Несмотря на большое количество изысканий, проблема МС нуждается в дальнейшем исследовании. Особенно интересен вопрос изучения нарушений обменных процессов у лиц женского пола, так как колебания гормонального фона на протяжении менструального цикла могут влиять на различные виды обмена [Беляков Н.А. и соавт., 2005].

Большинство эпидемиологических исследований распространенности метаболического синдрома включают только взрослых людей, хотя было установлено, что при наличии этого синдрома у родителей резко возрастает риск его развития у потомства, особенно в период полового созревания [Dietz W.H., 1998]. Наличие маркеров метаболического синдрома (МС) при обследовании пациенток в период юности было отмечено в некоторых исследованиях [Gower В.А. et al., 1999; Ibanez L. et al., 1998; Cook S. et al., 2003]. В последнее время были проведены исследования с целью установления региональных нормативов для выявления компонентов МС, учитывающих возраст, пол и массу тела пациента [Cook S. et al., 2003; Goldfarb В. 2005; Jolliffe C.J., 2007]. В современной литературе мало исследований, посвященных выявлению метаболического синдрома у лиц женского пола в возрастном периоде от 15 до 20 лет, что обусловливает актуальность выбора данной популяционной группы.

Распространенность метаболического синдрома в разных странах у пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет, по данным разных авторов, составляет от 4 до 10,2% [Cook S. et al., 2003; Goldfarb В. 2005; Jolliffe C.J., 2007]. В России таких исследований не проводилось. Своевременное раннее выявление в этой возрастной группе проявлений метаболического синдрома может способствовать улучшению состояния как общего, так и репродуктивного здоровья у девушек и женщин.

Цель исследования.

Определить особенности проявления и развития метаболического синдрома у девушек в возрастном периоде от 15 до 20 лет и оценить их значимость для улучшения ранней диагностики этого заболевания.

Задачи исследования.

1. Определить частоту встречаемости различных вариантов метаболического синдрома у пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет.

2. Оценить взаимосвязь концентрации инсулина и лептина с проявлениями метаболического синдрома у пациенток данного возрастного периода.

3. Изучить особенности нарушений липидного, углеводного и пуринового обмена у пациенток исследуемой группы.

4. Определить участие глобулина, связывающего половые гормоны, в патогенезе метаболического синдрома.

5. Исследовать состояние молочных желез и яичников; частоту встречаемости ультразвуковых маркеров пролиферации у пациенток с метаболическим синдромом.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования впервые установлена частота встречаемости различных вариантов метаболического синдрома у пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет, выявлена взаимосвязь уровня лептина и глобулина, связывающего половые гормоны, с проявлениями метаболического синдрома. Исследовано влияние метаболических нарушений на состояние молочных желез, яичников, и при ультразвуковом исследовании установлен перименопаузальный тип строения железистой ткани молочных желез. Установлена высокая частота выявления ультразвуковых маркеров пролиферации, обусловленная хронической гиперинсулинемией, формирующей группу риска по возникновению онкологической патологии. Не обнаружено взаимосвязи между отдельными проявлениями метаболического синдрома и нарушением показателей становления функции репродуктивной системы.

Практическая значимость.

Результаты проведенного' исследования свидетельствуют о том, что течение МС у девушек-подростков развивается по общим закономерностям с определенными особенностями, характерными для этого возрастного периода. При обнаружении отдельных компонентов МС, в частности абдоминального ожирения, необходимо дальнейшее обследование с целью выявления других проявлений МС (гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, дислипидемии, артериальной гипертензии, повышение уровня мочевой кислоты), а также ультразвуковых маркеров пролиферации, прежде всего со стороны молочных желез. Установлена целесообразность определения уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в качестве показателя степени тяжести метаболических нарушений.

Положения, выносимые на защиту.

1. В'процессе диагностики метаболического синдрома у пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет необходимо учитывать различные варианты метаболического синдрома, в составе которого чаще всего отмечаются ожирение, включая андроидное, базальная и постнагрузочная гиперинсулинемия, дислипидемия, повышение концентрации мочевой кислоты.

2. Содержание лептина в крови у пациенток в возрастной группе от 15 до 20 лет, взаимосвязано с большинством проявлений метаболического синдрома. Механизмы участия лептина в патогенезе метаболического синдрома необходимо рассматривать в зависимости от массы тела.

3. При метаболическом синдроме отмечается снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Данный показатель наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений в составе синдрома инсулинорезистентности.

4. У девушек с подозрением на метаболический синдром и после его выявления, необходимо оценивать состояние молочных желез и яичников, и проводить коррекцию нарушений.

Личный вклад автора в получение результатов. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинического и ультразвукового исследования, а также произвел статистическую обработку и анализ всего клинического материала.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на научной конференции «Метаболический синдром у женщин» (Санкт-Петербург, 2006), Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (Санкт-Петербург, 2007), Российско-Японском международном медицинском семинаре «Профилактика заболеваний, связанных с образом жизни. Меры, применяемые в России и Японии» (Санкт-Петербург, 2007).

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 5 — в журналах, рекомендованных ВАК России.

Реализация работы.

Полученные результаты внедрены в учебную работу кафедры клинической физиологии и функциональной диагностики, используются в диагностических исследованиях отделения функциональной диагностики и научно-исследовательского отдела лабораторной диагностики ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», отделения ультразвуковой диагностики СПБ ГУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)».

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 44 отечественных и 127 зарубежных источника. Текст иллюстрирован 24 рисунками и 14 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что частота полного метаболического синдрома у пациенток подросткового возраста составила 26%, частота неполного метаболического синдрома составила 65%. У 9% пациенток выявлены лабораторные и ультразвуковые изменения при отсутствии клинических проявлений метаболического синдрома.

2. Базальная гиперинсулинемия свыше 74,6 пмоль/л была выявлена у 80% пациенток с метаболическим синдромом, а постнагрузочная гиперинсулинемия - у 81% пациенток. Подобные изменения характерны для всех проявлений метаболического синдрома, что показывает высокую значимость гиперинсулинемии и тканевой инсулинорезистентности в развитии МС.

3. Характерными нарушениями липидного обмена при метаболическом синдроме явились гипоальфахолестеринемия (34%), гиперхолестеринемия (27%), гипертриглицеридемия (21%).

4. Абсолютная гиперлептинемия (>17,0 нг/мл) отмечалась у 55% пациенток, а относительная гиперлептинемия (>0,78,) отмечалась у 47%) пациенток. Частота выявления патологических значений концентрации лептина возрастает с увеличением ИМТ.

5. Снижение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, не зависело от ИМТ и не коррелировало с уровнем содержания собственных половых гормонов. Снижение уровня ГСПГ (<58 нмоль/л) отмечалось у 79% пациенток с метаболическим синдромом в возрастном периоде от 15 до 20 лет.

6. Для пациенток с метаболическим синдромом в возрастном периоде от 15 до 20 лет при наличии метаболических нарушений характерен перименопаузальный тип и фиброз железистой ткани, диагностируемый при ультразвуковом исследовании молочных желез. Высокая частота выявления ультразвуковых маркеров пролиферации может быть связана с хронической гиперинсулинемией, формирующей группу риска по возникновению онкологической патологии.

7. Отсутствие статистически значимой взаимозависимости между отдельными проявлениями МС и нарушением показателей становления функции репродуктивной системы может быть обусловлено пермиссивными эффектами отдельных метаболических регуляторов, возникающих на различных этапах развития мультифакториального процесса, объединенного понятием «метаболический синдром».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая частота неполного метаболического синдрома среди пациенток в возрастном периоде от 15 до 20 лет обусловливает необходимость их обязательного обследования на предмет наличия у них резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и связанных с ними метаболических нарушений уже как в периоде юности, так и в раннем репродуктивном периоде жизни.

2. Для оценки степени выраженности метаболических нарушений необходимо в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла проводить определение уровня глобулина, связывающего половые гормоны.

3. При обнаружении у юных пациенток в 15 летнем возрасте перименопаузального типа молочных желез и/или преобладания фиброзного компонента в структуре железистой ткани, целесообразно проведение обследования на предмет наличия у них гормональных нарушений, характерных для метаболического синдрома.

4. При выявлении метаболического синдрома у девушек старше 15 лет рекомендуется регулярно проходить тщательный ультразвуковой мониторинг репродуктивной системы (органы малого таза и молочные железы) для выявления регуляторных нарушений и профилактики онкологических заболеваний репродуктивной системы. Необходимы консультации с онкологом, гинекологом, маммологом.

5. Для оценки толщины подкожно-жировой клетчатки, степени ее выраженности и характера динамических изменений рекомендовано проводить ультразвуковую калиперметрию.

6. Отсутствие выраженных клинических проявлений метаболического синдрома, при наличии ультразвуковых и лабораторных признаков заболевания, требует исследования липидного спектра (ХС, ЛП, ТГ), концентраций инсулина (базального и постнагрузочного), С-пептида, ГСПГ и уровня мочевой кислоты.